CZ302272B6

CZ302272B6 - Zpusob výroby 4´-[[4-methyl-6-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-karboxylové kyseliny (telmisartanu)

Info

Publication number: CZ302272B6
Application number: CZ20070457A
Authority: CZ
Inventors: Stach@Jan; Rádl@Stanislav; Cinibulk@Josef; Strelec@Ivo; Jarrah@Kamal
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2007-07-09
Filing date: 2007-07-09
Publication date: 2011-01-19
Also published as: US20100222402A1; ATE554074T1; ES2386678T3; EP2176235A2; PT2176235E; SI2176235T1; WO2009006860A2; EA201000065A1; EA015790B1; WO2009006860A3; RS52426B; CZ2007457A3; PL2176235T3; EP2176235B1; HRP20120501T1; UA99140C2

Abstract

Zpusob spocívá v tom, že se karboxylová kyselina obecného vzorce R.sup.1.n.COOH, kde R.sup.1.n. je atom vodíku nebo C1-C4 alkyl, pridá do roztoku draselné soli telmisartanu v alkoholu vzorce R.sup.2.n.OH, kde R.sup.2.n. je ethyl nebo methyl s obsahem vody nižším než 2 % hmotnostní.

Description

Způsob výroby 4'-[[4-methyl-6-(l-methyl-l//-benziimdazol-2-yl)-2-propyl-lH-benzimidazol-l-yl]methyl]biphenyl-2-karboxylové kyseliny (telmisartanu)

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby 4'-[[4-methy 1-6-(1 -methyl-1 /T-benzimidazol-2yl)-2-propy 1-1 H-benzimidazol-1 -yI]-methyl]biphenyl-2-karboxylové kyseliny (telmisartanu) vzorce I

Telmisartan patří do skupiny antagonistů angiotenzinu II, kteréjsou terapeuticky používány jaké léčiva kardiovaskulárního systému, hlavně pro regulaci vysokého krevního tlaku. Léková forma telmisartanu byla uvedena na trh v roce 1998 firmou Boehringer Ingelheim pod chráněným názvem Micardis^R. Do této skupiny patří významná léčiva jako je losartan (Cozaar^R), irbesartan (Avapro^R), nebo valsartan (Diovan^R). Na rozdíl od těchto látek ale telmisartan vykazuje lepší účinek i poslední hodiny dávkovacího intervalu.

Dosavadní stav techniky

Telmisartan vzorce I se vyrábí podle původního patentu firmy Boehringer Ingelheim (US patent 5 591 762) z tórc-butyl esteru telmisartanu vzorce II. Hydrolýza se provádí pomocí trifluoroctové kyseliny v toxickém rozpouštědle N,N-dimethylformamidu.

Podle dalšího přihlášeného patentu této firmy (US 2004 236113) byla výroba problematická a proto byl tento postup nahrazen hydrolýzou odpovídající nitrilu vzorce III. Při hydrolýze, která se provádí hydroxidem draselným v ethylenglykolu, se však používá vysoké teploty (160 °C), což má za následek hnědnutí produktu, který se poté musí čistit pomocí karborafínu. Rovněž energetická náročnost při mnohatunové výrobě by byla značná.

- 1 CZ 302272 B6

V novější přihlášce firmy Cipla (WO 2005/10837) se spojují poslední dva syntetické kroky (iii+iv) a telmisartan se izoluje po alkalické hydrolýze okyselením reakční směsi ve vodě nebo extrakcí do dichlormethanu a vysrážením acetonem. Oba způsoby izolace jsou vhodné pro průmyslovou výrobu. V případě telmisartanu krystalové formy A je jeho izolace z vody nebo vodných roztoků organických rozpouštědel velmi obtížná, protože vzniká velmi těžce filmovatelný produkt. Extrakce produktu do dichlormethanu a vysrážení acetonem sice přináší dobře fíltrovatelný produkt, nicméně použití dichlormethanu je z hlediska ochrany životního prostředí prakticio ky nemožná.

Jiný postup popsala firma Dr Reddy (WO 2006/044754), která vychází z hydrochloridu methyl15 esteru telmisartanu, který se hydrolyzuje za vzniku draselné soli telmisartanu, která se dále okysel uje ve vodném acetonitrilu, po izolaci krystalu ze směsi dichlormethan/methanol a nakonec ze samotného methanolu, kdy se používá takové aparatury k rozpuštění v methanolu při teplotě nad jeho bodem varu (80 °C). Výsledkem složitého postupu, který nese již výše uvedené nedostatky je nízký výtěžek produktu.

Postup firmy Teva (WO 2006/044648) je v mnohém obdobný výše uvedenému postupu firmy Cipla, kdy se rovněž spojují poslední dva kroky syntézy. Postup obsahuje fázová dělení, která kromě zvýšené pracnosti vedou k nízkým výtěžkům (69 % až 80 %).

Firma Matrix vychází z /erc-butyl esteru telmisartanu vzorce II, který nejprve převádí na dihydrochlorid telmisartanu, který poté vodným čpavkem v methanolu poskytuje telmisartan s nízkým celkovým výtěžkem 73 %.

-2CZ 302272 B6

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je zlepšený způsob výroby 4'-[[4-methyl-6-(l-methyl-l//-benzimidazol2~yl)-2-propyl-l//-benzimidazol-l-yl]-methyl]biphenyI-2-karboxylové kyseliny (telmisarta5 nu) vzorce 1. Podstata spočívá v překvapivém zjištění, že filtrovatelnost krystalové formy A telmisartanu v alkoholech je závislá na obsahu vody, a tudíž nej lepší je jeho izolace z bezvodého rozpouštědla. Navíc bylo překvapivě zjištěno, že filtrovatelnost lze zlepšit přítomností draselných solí karboxylových kyselin, což navíc dále významně zvyšuje výtěžek procesu. Při použití karboxylových kyselin pro získání telmisartanu z jeho draselné soli je navíc dosaženo velmi dobré io čistoty produktu.

Následuje podrobný popis vynálezu:

Firma Boehringer Ingelheim popsala v patentu US 6 410 742 přípravu nového polymorfu B, který má údajně lepší filmovatelnost než původně popsaná forma A. Nicméně srovnávací experiment obsahuje krystalizaci z ethanolu, kdy se telmisartan převádí na ammoniovou sůl pomocí vodného čpavku a poté telmisartan krystaluje přidáním kyseliny octové. Při krystalizaci je tak v systému 2.5 % vody, což významně zhoršuje filtrovatelnost. V našem případě bylo překvapivě nalezeno, že obsah vody v ethanolu je klíčový pro filtrovatelnost reakční směsi. Bylo zjištěno, že

2o filtrovatelnost silně závisí na obsahu vody a také na obsahu anorganických solí. Byl proveden experiment, kdy byl měřen čas filtrace produktu za stejných podmínek v závislosti na obsahu vody a na obsahu anorganických solí (konec filtrace je měřen jako vymizení rozpouštědlové fáze nad odsávanými krystaly) (Tabulka 1). Krystalizace byla prováděna přidáním kyseliny octové nebo kyseliny mravenčí do ethanolického nebo methanolického roztoku ammoniové nebo draselné soli telmisartanu podle patentu US 6 410 742.

Tabulka i

Navážka telmisartanu	Rozpouštědlo	Obsah vody	Obsah anorganické soli (sůl/telmisartan)	Doba filtrace (minuty)	Výtěžek
10g	ethanol	2,5 % (US 6410742)	23 % (octan amonný)	10	90%
10 g	ethanol	10%	23 % (octan amonný)	155	91 %
10g	ethanol	1%	23 % (octan amonný)	5	89%
10 g	ethanol	0,1 %	23 % (octan amonný)	2	87%
10g	methanol	2,5 %	23 % (octan amonný)	11	91 %
10 g	methanol	1 %	66 % (octan draselný)	2	95%
10 s	methanol	1 %	90 % (octan draselný)	2	97%
lOg	methanol	0,5 %	66% (mravenčan draselný)	1	95%

Procenta jsou míněna hmotnostně

Z tabulky je zřejmé, že v průmyslovém měřítku bude množství vody a anorganických solí klíčovým parametrem procesu. Množství vody má zásadní vliv na filtrovatelnost produktu a zvýšené

-3CZ 302272 B6 množství draselných solí karboxylových kyselin zase snižuje rozpustnost telmisartanu a tudíž má pozitivní vliv na výtěžek procesu. Jestliže příprava telmisartanu vychází z odpovídajícího methylesteru, je ovšem také klíčové dostat produkt, který neobsahuje anorganické látky. Použité anorganické soli tak musí vykazovat vysokou rozpustnost v použitých alkoholech.

V průběhu experimentů bylo nalezeno, že hydrolýzu methylesteru telmisartanu je možno nejvhodnější provést v bezvodém methanolu hydroxidem draselným, po proběhnutí reakce se krystalická forma A telmisartanu získá přidáním kyseliny octové nebo mravenčí. Třebaže produkt obsahuje značné množství octanu nebo mravenčanu draselného, bylo zjištěno, že reakce poskyI» tuje produkt s nízkým obsahem octanu nebo mravenčanu draselného vyjádřeného nízkým obsahem síranového popela. Takové provedení reakce poté splňuje nároky na syntézu prováděnou v průmyslovém měřítku.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 4

4'-[[4-Methy 1-6-( 1-methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-] //-benzimidazol-l -yl]~ methyl]biphenyl-2-karboxylová kyselina (telmisartanu)

Methylester telmisartanu (VI) (40 g) byl refluxován v methanolu (440 ml) s hydroxidem draselným (14,0 g) 24 h. K roztoku se dále za varu přidal methanol (240 ml) a poté kyselina octová (45,5 g). Směs byla míchána za varu ještě 1 h, po ochlazení na 4 °C byl během 1 h odsát produkt, který byl promyt methanolem (2 x 80 ml). Po vysušení za laboratorní teploty (24 h) bylo získáno 35,18 g (90%) produktu.

Analytické hodnocení:

Čistota HPLC: 99,90 %,

Obsah zbytkových rozpouštědel: methanol (pod mezí detekce) kyselina octová (360 ppm)

Obsah titračně: 100,9 %

Obsah síranového popela: 0,04 %

DSC: forma A

Příklad 2

4'-[[4-Methy 1-6-( 1-methyl-1 //-benzimidazol-2-yl)-2-propy 1-1//-benzimidazol-l -yl]methyl] btphenyl-2-karboxylová kyselina (telmisartan)

Methylester telmisartanu (VI) (20 g) byl refluxován v methanolu (300 ml) s hydroxidem draselným (7 g) 24 h. Po přidání kyseliny mravenčí (17 g) a po ochlazení na 4 °C byl během 1 h odsát produkt, který byl promyt methanolem (2 x 80 ml). Po vysušení za laboratorní teploty (24 h) bylo získáno 18,7 g (96 %) produktu.

-4CZ 302272 B6

Příklad 3

4'-[[4-Methy 1-6-( 1 -methy 1-1 H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1 H-benzimidazoI- 1-y 1]5 methyl]biphenyl-2-karboxylová kyselina (telmisartan)

Methylester telmisartanu (VI) (20 kg) byl refluxován v methanolu (400 ml) s hydroxidem draselným (7 kg) 24 h. Po přidání kyseliny octové (20 kg) a po ochlazení na 4 °C byl během 1 h odsát produkt, který byl promyt methanolem (2 x 80 1). Po vysušení za laboratorní teploty (24 h) bylo io získáno 18,5 kg (95 %) produktu.

Příklad 4

4'-[[4-Methy 1-6-( 1 -methyl-17/-benzimidazol-2-y l)-2-propyl-l 77-benzimidazol-1 -y 1]methyl]biphenyl-2-karboxylová kyselina (telmisartan)

Methylester telmisartanu (40 g) byl refluxován v methanolu (240 ml) s hydroxidem draselným (14,9 g) 24 h. K roztoku se dále za varu přidal methanol (240 mi) a poté kyselina octová (45,5 g). zo Po ochlazení na 4 °C byl během 1 h odsát produkt, který byl promyt methanolem (2 x 80 ml). Po vysušení za laboratorní teploty (24 h) bylo získáno 36 g (92 %) produktu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby krystalové formy A telmisartanu vzorce 1

0).

vyznačují se tím, že se karboxylová kyselina obecného vzorce R*COOH, kde R^l je atom vodíku nebo C1-C4 alkyl, přidá do roztoku draselné soli telmisartanu vzorce VII (Vil) v alkoholu vzorce R²OH s obsahem vody nižším než
2 % hmotn., kde R² je ethyl nebo methyl, následně se směs ochladí a produkt ze směsi se izoluje promytím methanolem a poté se výsledný produkt vysuší.

5 2. Způsob podle nároku 1, vyznačují se tím, že se draselná sůl telmisartanu získá hydrolýzou alkylesteru telmisartanu obecného vzorce Vlil (Vlil), io kde R je methyl nebo ethyl, hydroxidem draselným v alkoholu vzorce R²OH, kde R² je ethyl nebo methyl.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačují se tím, že draselná sůl telmisartanu se získá neutralizací telmisartanu vzorce I hydroxidem draselným.
4. Způsob podle nároku l, vyznačují se tím, že obsah vzniklé draselné soli karboxylové kyseliny R’COOH, vyjádřený jako hmotnostní poměr sůl/telmisartan, je při krystalizaci 20 % až 150 %.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačují se tím, žije kyselina octová nebo kyselina mravenci.

že se jako karboxylová kyselina pou25
6. Způsob podle nároku 1, vyznačují se tím, 1 % hmotn.

že obsah vody v systému je nižší než
7. Způsob podle nároku 1, vyznačují se tím, že se ester telmisartanu vzorce Vlil společně s hydroxidem draselným ohřívá v metanolu s obsahem vody nižším než 1 % hmotn. na teplotu varu po dobu 12 až 48 hodin, k roztoku se přidá kyselina mravenčí nebo octová a po ochlazení se oddělí krystalický produkt formy A.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačují se tím, že telmisartan formy A se krystalizuje při teplotě -10 až + 10 °C.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačují se tím, že poměr telmisartanu, hydroxidu 35 draselného a kyseliny mravenčí nebo octové je volen tak, aby byl výsledný hmotnostní poměr draselné soli zvolené organické kyseliny ke vznikajícímu telmisartanu 1 : 2 až 6 : 5.