CZ306650B6 - Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů, klíčových intermediátů syntézy azilsartanu - Google Patents

Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů, klíčových intermediátů syntézy azilsartanu Download PDF

Info

Publication number
CZ306650B6
CZ306650B6 CZ2011-118A CZ2011118A CZ306650B6 CZ 306650 B6 CZ306650 B6 CZ 306650B6 CZ 2011118 A CZ2011118 A CZ 2011118A CZ 306650 B6 CZ306650 B6 CZ 306650B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
methyl
nitrile
product
mixture
Prior art date
Application number
CZ2011-118A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2011118A3 (cs
Inventor
Stanislav Rádl
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2011-118A priority Critical patent/CZ306650B6/cs
Priority to EP12712549.0A priority patent/EP2681201B1/en
Priority to EA201391268A priority patent/EA023029B1/ru
Priority to HUE12712549A priority patent/HUE031893T2/en
Priority to JP2013555747A priority patent/JP6126019B2/ja
Priority to KR1020137024025A priority patent/KR20140008371A/ko
Priority to MX2013010058A priority patent/MX340549B/es
Priority to PCT/CZ2012/000023 priority patent/WO2012119573A1/en
Priority to CN201280018299.2A priority patent/CN103476758B/zh
Priority to ES12712549.0T priority patent/ES2604938T3/es
Priority to BR112013022544A priority patent/BR112013022544A2/pt
Priority to UAA201311690A priority patent/UA113057C2/uk
Publication of CZ2011118A3 publication Critical patent/CZ2011118A3/cs
Priority to IL228153A priority patent/IL228153A/en
Priority to ZA2013/06522A priority patent/ZA201306522B/en
Priority to CY20161101208T priority patent/CY1119452T1/el
Publication of CZ306650B6 publication Critical patent/CZ306650B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů vzorce I, kde R je buď H nebo Cl-C4 alkyl, ArCH.sub.2.n., Ar.sub.2.n.CH, nebo Ar.sub.3.n.C, kde Ar je fenyl, přičemž reakce odpovídajícího nitrilu vzorce IV, se provádí s vodným hydroxylaminem v polárním aprotickém rozpouštědle, případně jejich směsi.

Description

Způsob výroby 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//benzo[ď|imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů, klíčových intermediátů syntézy azilsartanu
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby 2—ethoxy-l—((2'—((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-lH-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny vzorce a jejích esterů,
(I), kde R je buď H nebo C1-C4 alkyl ArCH2, Ar2CH, nebo Ar3C, kde Ar je fenyl, které jsou vhodnými intermediáty syntézy azilsartanu vzorce II, účinného antagonisty angiotensin II na ATI receptorech, který je ve formě proléčiva azilsartan medoxomilu vzorce III užíván k léčbě hypertenze.
Dosavadní stav techniky (II) (HI)
Azilsartan vzorce II se vyrábí podle zveřejněných patentů (US patent 5 583 141 a EP 0 520 423) z výchozího methyl l-((2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl)-2-ethoxy-l//-benzo[ď|imidazol-7-karboxylátu vzorce IVa. Tato látka, která je známým intermediátem syntézy candesartanu, je nejprve reakcí s hydroxylaminem generovaným in situ z hydrochloridu hydroxylaminu převedena na methyl 2-ethoxy-l-((2A(hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)iriethyl)-l//-benzo[<:/]imidazol-7-karboxylát vzorce la, který je potom převeden na methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-benzo[<7]imidazol-7-karboxylát vzorce Va, jehož zmýdelněním se získá azilsartan vzorce II.
NH2OH . HCI MeONa nebo Et-^N
LiOH nebo NaOH , aq. MeOH
V citovaných patentech je převedení nitrilu vzorce IVa na amidoxim vzorce la prováděno čtyřhodinovým zahříváním s hydroxyl aminem generovaným in situ reakcí hydroxylamin hydrochloridu s methanolátem sodným v DMSO při teplotě 90 °C, přičemž uvedený výtěžek látky vzorce laje 90 %. V novějších publikacích titíž autoři (Kohara Y., Imamiya E., Kubo K., Wada T., Inada Y., Naka T.: Bioorg. Med. Chem. Letí. 1995, 5(7), 1903-1908; Kohara Y., Kubo K., Imamiya E., Wada T., Inada Y., Naka T.: J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235) generují hydroxylamin pomocí triethylaminu a reakci provádějí při teplotě 75 °C. Tentokrát je uvedena reakční doba 15 hodin a po zředění reakční směsi vodou je získán surový produkt extrakcí ethylacetátem ve formě organického roztoku, ten je dále promyt zředěnou chlorovodíkovou kyselinou a takto získaný vodný roztok hydrochloridu amidoximu vzorce la je po alkalizaci zpětně extrahován ethylacetátem a po zpracování je získán amidoxim vzorce la v 55 % výtěžku.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nového efektivního postupu pro přípravu 2-ethoxy-l-((2'-(hydroxyamino)iminomcthyl)biíenyl-4-yl)methyl)-l//-benzo[č/|imidazol-7-karboxylové kyseliny vzorce I a jejích esterů. Tyto sloučeniny jsou důležitými intermediáty v syntéze azilsartanu.
(I)
Postup spočívá v reakci sloučenin vzorce (IV) s vodným roztokem hydroxylaminu.
-2CZ 306650 B6
(•V)
Připravené sloučeniny vzorce I vznikají ve vysokém výtěžku a tento způsob přípravy potlačuje tvorbu nežádoucích produktů.
Podrobný popis vynálezu
Vynález se týká nového efektivního postupu pro přípravu 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-177-benzo[<7]imidazol-7-karboxylové kyseliny vzorce 1 a jejích esterů, kde R je buď H nebo C1-C4 alkyl, ArCH2, Ar2CH, nebo Ar3C, kde Ar je fenyl. Tyto sloučeniny jsou důležitými intermediáty v syntéze azilsartanu.
(I)
Postup spočívá v reakci sloučenin vzorce IV
(IV) s vodným roztokem hydroxylaminu v polárním aprotickém rozpouštědle. Připravené sloučeniny vzorce I vznikají ve vysokém výtěžku a tento způsob přípravy potlačuje tvorbu nežádoucích produktů, zejména potlačuje vznik sloučenin vzorce VI,
(VI), kde R má stejný význam jako výše.
Při reakci se používá vodný roztok hydroxylaminu o koncentraci 20 až 80 % hmotnostních, ve výhodném provedení pak roztok o koncentraci 40 až 60 % hmotnostních. Jako polární aprotické rozpouštědlo se používá dimethylsulfoxid (DMSO), W-dimethylformamid (DMF), W-di methylacetamid (DMAc), 1-methylpyrrolidon (NMP), 1,1,3,3-tetramethylmočovina (TMU), l,3-dimethylimidazolidin-2-on (DMI), l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lř/)-pyrimidinon (DMPU)), hexamethylfosforamid (HMPA), nebo jejích směsi, případně směsi s dalšími rozpouštědly. Ve výhodném provedení se pak použije DMSO nebo NMP. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 40 až 100 °C, výhodně při teplotě v rozmezí 50 až 90 °C.
Reakční směs zahřívá po dostatečně dlouhou dobu v rozmezí 12 až 48 hodin, po ukončení reakce se reakční směs zpracuje zředěním vodou nebo nalitím reakční směsi do vody. Vyloučený produkt je pak izolován filtrací nebo centrifugací.
Surové sloučeniny vzorce 1 se získají v čistotě minimálně 95% s nízkým obsahem sloučenin vzorce VI. Surové sloučeniny vzorce I lze v případě potřeby přečistit krystalizací z vhodných rozpouštědel zahrnujících estery alifatických kyselin (např. methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát), amidy (VAMime Λ',Λ-dimethylacetamid, 1-methylpyrrolidon), ethery (např. tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan, popřípadě směsi těchto rozpouštědel.
Opakováním dříve popsaných postupů syntézy amidoximu vzorce la, bylo zjištěno, že kromě požadovaného produktu je v reakční směsi přítomna i výchozí látka a také značné množství desethyl nitrilu vzorce Via. Vedlejší produkt vzorce Vlaje formálně produktem hydrolýzy ethoxyskupiny v poloze 2 benzimidazolového skeletu nitrilu vzorce IVa.
(Via)
Kde Me = CH3
Reprodukcí postupu podle EP 0 520 423 (viz Příklady 1 a 5) byly připraveny surové produkty s obsahem sloučeniny vzorce Via 17,6 % a 19,7 %. Opakování pokusů ve striktně bezvodém prostředí poskytlo srovnatelné výsledky. Vznik odpovídajících desethyl nitrilu byl zjištěn také při stejné reakci ethylesteru vzorce IVb a benzylesteru vzorce IVc (viz Příklady 6, 8 a 9). Modifikací uvedených postupů bylo zjištěno, že ani změna teploty, ani změna báze nevede k podstatnému snížení množství tohoto vedlejšího produktu (viz Příklady 3, 6, 7 a 9).
I když ani v původních patentech, ani v citovaných publikacích o vzniku látky vzorce Via není žádná zmínka, měli s její tvorbou autoři zjevně problémy, které vyřešili již výše popsaným čištěním surového produktu, jímž lze tento vedlejší produkt skutečně ze surového produktu odstranit (viz Příklady 2 a 7). Opakováním postupu podle EP 0 520 423 s následnou krystalizací jsme zjistili, že lze významné množství sloučeniny vzorce Via snížit; např. z 18,9 % na 1,3 %. Takové operace vedou ale k významnému snížení výtěžku
Podstatou tohoto vynálezu je zjištění, že za určitých striktně definovaných podmínek lze dosáhnout téměř úplného potlačení tvorby desethyl nitrilů vzorce VI. Bylo zjištěno, že k tvorbě těchto látek v reakční směsi při in situ generování base hydroxylaminu dochází jak za přítomnosti přebytku soli hydroxylaminu (např. hydroxylamin hydrochloridu), tak za přítomnosti přebytku většiny basí běžně používaných k uvolnění base hydroxylaminu. Při screeningu podmínek jsme zjistili, že uvedený problém lze řešit buď použitím slabých basí k uvolnění hydroxylaminu a provedením následné adice hydroxylaminu v některých rozpouštědlech za pouze mírně zvýšené teploty. Typickým případem je použití NaHCO3 nebo NaOAc ve vroucím methanolu nebo směsi
-4 CZ 306650 B6 toluen-methanol. Bohužel za uvedených podmínek je reakce velice pomalá a k dosažení úplné konverze je třeba několikadenního zahřívání. Vzhledem k struktuře vedlejších produktů vzorce IV je velice překvapivé zjištění, že při provedení reakce s použitím vodného roztoku hydroxylaminu nedochází prakticky vůbec k tvorbě desethyl nitrilů.
Při extensivním screeningu různých modifikací uvedených postupů byl jako zdroj hydroxylaminu používán jak hydroxylamin hydrochlorid, tak hydroxylamin sulfát a hydroxylamin fosfát. K uvolnění báze hydroxylaminu byla zkoušena celá řada aminů (např. triethylamin, DIPEA, DBU, 1,8bis-(dimethylamino)naftalen), alkoholátů (např. MeONa, MeOK, EtONa, t-BuONa, t-BuOK, t10 AmONa, t-AmOK), hydroxidů (NaOH, KOH, CsOH), karbonátů (Na2CO3, K2CO3, CsCO3), hydrogenkarbonátů (NaHCO3, KHCO3) a acetátů (NaOAc, KOAc) v celé řadě rozpouštědel a jejich směsí. Významného snížení tvorby desethyl nitrilů vzorce VI bylo dosaženo při provedení reakce v methanolu nebo jeho směsi s toluenem při použití slabých basí. Nejlépe se osvědčilo použití NaHCO3 nebo NaOAc v methanolu nebo jeho směsi s toluenem za refluxu. Bohužel za 15 uvedených podmínek je reakce značně pomalá a ještě po 48 hodinách je značná část výchozí látky nezreagovaná.
Značného zlepšení bylo dosaženo použitím vodného roztoku hydroxylaminu. Tato metoda nevyžaduje přidávání žádné anorganické ani organické báze a proto nehrozí znečištění produktu. Pro20 vedení reakce je velice jednoduché a spočívá v pouhém zahřívání výchozího nitrilů vzorce IV s vodným hydroxylaminem ve vhodném rozpouštědle. Po dosažení požadované konverze je pak přidána voda (popřípadě je reakční směs nalita do vody), vzniklý produkt vzorce I se vyloučí ve formě dobře filtrovatelné sraženiny a po promytí je získán vysoce čistý produkt. Ten může být dále překrystalován, nebo s výhodou použit po vysušení přímo k další reakci.
K reakci nitrilů vzorce IV je možné použít vodný hydroxylamin obsahující 20 až 80 % hmotn. hydroxylaminu, s výhodou pak 40 až 60 %. Z hlediska komerční dostupnosti je nejvýhodnější použití vodného hydroxylaminu obsahujícího 50 hmotnostních % hydroxylaminu.
Reakce probíhá i za laboratorní teploty, vzhledem k délce reakce je ale výhodnější ji provádět za zvýšené teploty, s výhodou v rozmezí 40 až 100 °C. Ani při vyšších teplotách nebyl pozorován vznik významnějšího množství desethyl nitrilů vzorce VI. Nejvýhodnější je provádět reakci při teplotě 50 až 90 °C.
Vzhledem k omezené rozpustnosti výchozích nitrilů vzorce IV je počet vhodných rozpouštědel omezen na polární aprotická rozpouštědla jako jsou sulfoxidy (např. DMSO), amidy (např. N,Ndimethylformamid (DMF), V/jV-dimethylacetamid (DMAc), 1-methylpyrrolidon (NMP)), deriváty močoviny (např., 1,1,3,3-tetramethylmočovina (TMU), l,3-dimethylimidazolidin-2-on (DMI), l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(l/f)-pyrimidinon (DMPU)), hexamethylfosfor-amid (HMPA), nebo jejich směsí. Reakci lze také provádět ve směsi výše uvedených rozpouštědel s dalšími kosolventy, jako jsou estery (např. alkyl acetáty jako je methyl acetát nebo ethyl acetát) nebo aromatické uhlovodíky (např. toluen), případně diglym.
Při vývoji syntézy alkyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminoinethyl)bifenyT-4-\4)methyl)45 l//-benzo[</]imidazol-7-karboxylátů byly reakce rutinně sledovány pomocí HPLC na přístroji
HP 1050 vybaveném kolonou Phenomenex Luna 5u Cl8(2), 250 x 4,6 mm vybaveném UV detektorem 227 nm. Fáze A: 1,2 g NaH2PO4/l I vody (pH = 3,0; Fáze B: methanol.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují 50 zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
-5 CZ 306650 B6
Příklady uskutečnění vynálezu
Srovnávací příklady:
Příklad 1
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/f-benzo[í7]imi10 dazol-7-karboxylát vzorce la - reprodukce postupu (US 5 583 141; EP 0 520 423)
K míchané směsi jemně rozetřeného hydroxylamin hydrochloridu (3,5 g, 50 mmol) v suchém DMSO (40 ml) byl přidán 30 % roztok MeONa v MeOH (9,1 g) a směs byla míchána pod dusíkem za laboratorní teploty 10 minut. Poté byl přidán nitril vzorce IVa; (4,11 g, 10 mmol) a směs 15 byla míchána 4 hodiny při teplotě 90 °C. Dle HPLC směs obsahuje 32,3 % produktu vzorce la, 49,9 % výchozího nitrilu vzorce IVa a 17,6 % desethyl nitrilu vzorce Via. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, byla přidána voda (25 ml), zředěním ohřátá směs byla ochlazena a míchána za laboratorní teploty 30 minut. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a sušen na vzduchu. Bylo získáno 3,9 g látky obsahující dle HPLC 30,7 % produktu vzorce la, 49,8 % 20 výchozího nitrilu vzorce IVa a 18,9 % desethyl nitrilu vzorce Via.
Příklad 2
Methyl 2-ethoxy-l -((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-17f-benzo[//]imidazol-7-karboxylát vzorce la - modifikace postupu (US 5 583 141; EP 0 520 423)
Postupem popsaným v Příkladu 1 získaný produkt (3,9 g) byl rozpuštěn v dichlormethanu (400 ml) a vzniklý ještě zakalený roztok byl promyt 4 x 50 ml 5% HCI. Takto získaný vodný roz30 tok byl zalkalizován koncentrovaným (20%) roztokem hydroxidu sodného a vzniklá sraženina byla odsáta a promyta vodou. Po vysušení bylo získáno 1,6 g (celkový výtěžek Příkladu 1 a Příkladu 2 je 36,0 %) látky vzorce la obsahující dle HPLC 96,7 % produktu vzorce la, nedetekovatelné množství výchozího nitrilu vzorce IVa a 1,3 % desethyl nitrilu vzorce Via.
Příklad 3
Methyl 2-ethoxy-l -((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l 77-benzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce la - modifikace postupu (US 5 583 141; EP 0 520 423)
Postupem popsaným v Příkladu 1, kdy byla reakce prováděna při teplotě 90 °C po dobu 20 hodin, byla získána reakční směs obsahující dle HPLC 44,7 % produktu vzorce la, 11,4 % výchozího nitrilu vzorce IVa a 40,5 % desethyl nitrilu vzorce Via.
Příklad 4
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyM-yl)methyl)-l/f-benzo[d]imidazol-7-karboxylát vzorce la - modifikace postupu (US 5 583 141; EP 0 520 423)
Postupem popsaným v Příkladu 1 kdy byla reakce prováděna při teplotě 75 °C po dobu 24 hodin byla získána reakční směs obsahující dle HPLC 30,7 % produktu vzorce la, 49,8 % výchozího nitrilu vzorce IVa a 18,8 % desethyl nitrilu vzorce Via.
-6CZ 306650 B6
Příklad 5
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyM-yl)methyl)-l/7-benzo[</]imidazol-7-karboxylát vzorce la - reprodukce postupu (J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235)
K suspenzi hydroxylamin hydrochloridu (0,85 g, 12,2 mmol) v DMSO (4 ml) byl přidán triethylamin (1,7 ml = 1,24 g) a směs byla míchána za laboratorní teploty 15 minut. Hustá kaše byla poté odsáta a promyta tetrahydrofuranem (10 ml). Filtrát byl ve vakuu zahuštěn (odpařena většina tetrahydrofuranu). K tomuto roztoku byl přidán nitril vzorce IVa; (1,03 g, 2,5 mmol) a směs byla míchána 15 hodiny při teplotě 75 °C. Dle HPLC směs obsahuje 44,2 % produktu vzorce la, 35,2 % výchozího nitrilu vzorce IVa a 19,7 % desethyl nitrilu vzorce Via.
Příklad 6
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-17/-benzo[</]imidazol-7-karboxylát vzorce Ib - modifikace postupu (US 5 583 141; EP 0 520 423)
Postupem popsaným v Příkladu 1 byla reakce prováděna s ethylesterem vzorce IVb; (8,5 g, 20 mmol) při teplotě 90 °C po dobu 14 hodin byla získána reakční směs obsahující dle HPLC 68,8 % produktu (Ib), 5,2 % výchozího nitrilu vzorce IVb a 22,9 % desethyl nitrilu vzorce Vlb. Po nalití reakční směsi na vodu vytvořené sraženina byla odsáta, promyta vodou a sušena (9,45 g). Roztok této látky v dichlormethanu (900 ml) byl vytřepán 5 % HCI (4 x 100 ml), spojené vodné podíly byly zalkalizovány konc. NaOH a vzniklá jemná suspenze byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Poté byl nerozpustný podíl odsát, promyt vodou a sušen. Po krystalizaci z ethylacetátu bylo získáno 4,7 g (51,2 %) krémových krystalů obsahujících dle HPLC 96,8 % produktu vzorce Ib, 0 % výchozího nitrilu vzorce IVb a 0,2 % desethyl nitrilu vzorce Vlb.
Příklad 7
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyM-yl)methyl)-l//-benzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce Ib - modifikace postupu (US 5 583 141; EP 0 520 423)
Postupem popsaným v Příkladu 4 kdy byla reakce prováděna s ethylesterem vzorce IVb; (1,7 g, 4 mmol) při teplotě 75 °C po dobu 24 hodin byla získána reakční směs obsahující dle HPLC 58,9 % produktu vzorce Ib, 8,3 % výchozího nitrilu vzorce IVb a 20,7 % desethyl nitrilu vzorce Vlb. Po nalití reakční směsi na vodu vytvořená sraženina byla odsáta, promyta vodou a sušena (1,7 g). Roztok této látky v dichlormethanu (300 ml) byl vytřepán 5 % HCI (3 x 35 ml), spojené vodné podíly byly zalkalizovány koncentrovaným NaOH a vzniklá jemná suspenze byla extrahována dichlormethanem. Po promytí vodou byl extrakt sušen MgSO4 a po odpaření bylo získáno 0,8 g (43,6 %) odparku (dle HPLC 100 % čistý produkt).
Příklad 8
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-17/-benzo[i/]imidazol-7-karboxylát vzorce Ib - modifikace postupu (J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235)
Postupem popsaným v Příkladu 5 kdy byla reakce prováděna s ethylesterem vzorce IVb byla získána reakční směs obsahující dle HPLC 42,5 % produktu vzorce Ib, 39,7 % výchozího nitrilu vzorce IVb a 17,6 % desethyl nitrilu vzorce Vlb.
-7 CZ 306650 B6
Příklad 9
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifěnyl-4-yl)methyl)-l//-benzo[</]imidazol-7-karboxylát (lb) - modifikace postupu (J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235)
K suspenzi hydroxylamin hydrochloridu (1,7 g, 25 mmol) v DMSO (8 ml) byl přidán triethylamin (3,4 ml = 2,48 g) a směs byla míchána za laboratorní teploty 15 minut. Hustá kaše byla poté odsáta a promyta tetrahydrofuranem (10 ml). Filtrát byl ve vakuu zahuštěn (odpařena většina tetrahydrofuranu). K tomuto roztoku byl přidán nitríl vzorce IVa; (2,06 g, 5 mmol) a směs byla míchána 15 minut za laboratorní teploty. Poté byla směs rozdělena do 4 reakěních vialek a tyto byly míchány 48 hodin při laboratorní teplotě (A), při teplotě 50 °C (B), 75 °C (C) a 100 °C (D). Poté byly reakční směsi analyzovány pomocí HPLC. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce I.
Tabulka I - Složení reakční směsi Příkladu 9
Entry Teplota %Ia % IVa % Via % Ostatní
A 20 °C 3,2 96,1 0,4 0,3
B 50 °C 33,1 49,6 11,7 5,6
C 75 °C 54,4 1,0 32,8 11,8
D 100 °C 29,4 0 27,0 43,6
(B), 75 °C (C) a 100 °C (D). Poté byly reakční směsi analyzovány pomocí HPLC. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce I.
Příklad 10
Benzyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-benzo[<7]imidazol-7-karboxylát vzorce 1c - modifikace postupu (US 5 583 141; EP 0 520 423)
Postupem popsaným v Příkladu 4 kdy byla reakce prováděna s benzylesterem vzorce IVc při teplotě 75 °C po dobu 24 hodin byla získána reakční směs obsahující dle HPLC 52,8 % produktu vzorce 1c, 13,4 % výchozího nitrilu vzorce IVc a 23,7 % desethyl nitrilu vzorce Víc.
Příklad 11
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenylM-yl)methyl)-l/7-benzo[<7]imidazol-7-karboxylát vzorce Ib - použití NaHCO3 jako base
K suspenzi hydroxylamin hydrochloridu (0,15 g, 2,2 mmol) v methanolu (10 ml) byl přidán hydrogenuhličitan sodný (0,2 g, 2,4 mmol) a směs byla míchána 10 minut za laboratorní teploty. Poté byl přidán nitril vzorce IVb, (0,43 g, 1 mmol) a směs byla zahřívána za mírného refluxu 24 h. Podle HPLC směs obsahuje 32,1 % produktu vzorce Ib, 65,9 % výchozího nitrilu vzorce IVb a 2,0 % desethyl nitrilu vzorce Vlb. Ke směsi byl přidán další podíl hydrogenuhličitanu sodného (0,2 g, 2,4 mmol) a hydroxylamin hydrochloridu (0,15 g, 2,2 mmol) a směs byla zahřívána za mírného refluxu dalších 24 h. Podle HPLC směs obsahuje 56,2 % produktu vzorce Ib, 33,2 % výchozího nitrilu vzorce IVb a 5,1 % desethyl nitrilu vzorce Vlb. Po ochlazení byla směs nalita do vody (50 ml), nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Po vysušení bylo získáno 0,35 g látky obsahující dle HPLC 54,7 % produktu vzorce Ib, 31,3 % výchozího nitrilu vzorce IVb a 6,8 % desethyl nitrilu vzorce Vlb.
-8CZ 306650 B6
Příklad 12
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-benzo[í7]imidazol-7-karboxylát vzorce la - použití NaOAc jako base
K suspenzi hydroxylamin hydrochloridu (0,15 g, 2,2 mmol) v toluenu (10 ml) byl přidán octan sodný (0,2 g, 2,4 mmol) a směs byla míchána 10 minut za laboratorní teploty. Poté byl přidán nitril vzorce IVa, (0,41 g, 1 mmol) a směs byla zahřívána za mírného refluxu 24 h. Podle HPLC směs obsahuje 36,2 % produktu vzorce la, 58,7 % výchozího nitrilu vzorce IVa a 3,4 % desethyl nitrilu vzorce Via. Ke směsi byl přidán další podíl octanu sodného (0,2 g, 2,4 mmol) a hydroxylamin hydrochloridu (0,15 g, 2,2 mmol) a směs byla zahřívána za mírného refluxu dalších 24 h. Podle HPLC směs obsahuje 58,1 % produktu vzorce la, 32,5 % výchozího nitrilu vzorce IVa a 7,1 % desethyl nitrilu vzorce Via. Reakční směs byla nalita do vody (50 ml) za míchání, nerozpustný podíl byl odsát a po vysušení bylo získáno 0,26 g látky obsahující dle HPLC 78,3 % produktu vzorce la, 3,6 % výchozího nitrilu vzorce IVa a 13,2 % desethyl nitrilu vzorce Via. Filtrát byl rozdělen a toluenová vrstva byla analyzována HPLC - obsahuje 10,6 % produktu vzorce la, 85,9 % výchozího nitrilu vzorce IVa a 2,7 % desethyl nitrilu vzorce Via.
Příklady provedení za použití vodného hydroxylaminu:
Příklad 13
Methyl 2-ethoxy-l-((2’-((hydroxyammo)iminomethyl)bifcnyl-4-yl)methyl)-lH~benzo[č/]imidazol-7-karboxylát vzorce la - použití vodného hydroxylaminu
K roztoku nitrilu vzorce IVa; (0,41 g, 1 mmol) v příslušném rozpouštědle (4 ml) byl 50 % vodný hydroxylamin (0,3 ml) a směs byla v reakční vialce míchána při teplotě 75 °C 24 hodin a reakční směsi byly analyzovány HPLC. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce II.
Tabulka II - Složení reakční směsi Příkladu 13
Entry Rozpouštědlo %Ia % IVa % Via % Ostatní
A DMSO 84,3 7,6 2,2 5,9
B DMF 61,9 16,1 13,7 8,3
C DMAc 45,3 37,1 15,0 2,5
D’ NMP 76,2 15,1 0,6 8,1
E DMI 81,5 12,1 2,1 4,3
F DMPU 86,1 3,6 1,2 9,1
- Po dalších 24 hodinách směs dle HPLC obsahovala 81,6 % produktu vzorce la, 2,7 % výchozího nitrilu vzorce IVa a 1,2 % desethyl nitrilu vzorce Via.
Příklad 14
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-benzo|//]imidazol-7-karboxylát (Ib) - použití vodného hydroxylaminu
K roztoku nitrilu vzorce IVb; (0,43 g, 1 mmol) v příslušném rozpouštědle (4 ml) byl přidán 50 % vodný hydroxylamin (0,3 ml) a směs byla v reakční vialce míchána při teplotě 75 °C 24 hodin a reakční směsi byly analyzovány HPLC. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce III.
-9CZ 306650 B6
Tabulka III - Složení reakční směsi Příkladu 14
Entry Rozpouštědlo %Ib % IVb % Vlb % Ostatní
A DMSO 88,0 7,1 1,4 3,5
B DMF 71,2 16,5 5,8 6,5
C DMAc 43,7 41,3 12,5 2,5
D NMP 76,7 17,6 1,0 4,7
E DMI 81,2 15,4 1,5 1,9
F DMPU 87,8 5,3 0,9 6,0
Příklad 15
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-177-benzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce 1b - použití vodného hydroxylaminu
K roztoku nitrilu vzorce IVb; (0,86 g, 2 mmol) v DMSO (8 ml) byl přidán 25% vodný hydroxylamin (1,5 ml) a směs byla míchána při teplotě 75 °C 24 hodin. Zchladlá reakční směs byla nalita na vodu (25 ml), nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a sušen. Bylo získáno 0,8 g produktu obsahujícího dle HPLC 89,6 % produktu vzorce Ib, 6,3 % výchozího nitrilu vzorce IVb a 2,5 % desethyl nitrilu vzorce Vlb.
Příklad 16
Ethyl 2-ethoxy-14(2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifěnyl-4-yl)methyl)-l/7-benzo[<7]imidazol-7-karboxylát vzorce 1b - použití vodného hydroxylaminu
K míchané směsi nitrilu vzorce IVb, (8,6 g, 20 mmol) a DMSO (60 ml) byl přidán 50% (hmotn./hmotn.) vodný roztok hydroxylaminu (3 ml) a směs byla míchána pod dusíkem při teplotě 75 °C po dobu 17 h. Poté byl přidán další 50% vodný hydroxylamin (2 ml) a zahřívání pokračovalo dalších 7 h. Podle HPLC směs obsahuje 72,8 % produktu vzorce Ib, 20,2 % výchozího nitrilu vzorce IVb a 2,3 % desethyl nitrilu vzorce Vlb. Po přidání dalšího 50% vodného hydroxylaminu (2 ml) zahřívání pokračovalo dalších 12 h. Podle HPLC směs obsahuje 91,3 % produktu vzorce Ib, 0,5 % výchozího nitrilu vzorce IVb a 2,9 % desethyl nitrilu vzorce Vlb. Po ochlazení byla přikapána voda (50 ml), směs byla míchána 30 minut a poté byl nerozpustný podíl odsát a promyt vodou (100 ml). Po vysušení bylo získáno 8,9 g produktu (97,1 %) obsahujícího dle HPLC 98,6 % produktu vzorce Ib, 0,3 % výchozího nitrilu vzorce IVb a 0,2 % desethyl nitrilu vzorce Vlb. Krystalizací vzorku z ethylacetátu byl získán dle HPLC zcela čistý produkt o t.t. 209 až 211 °C. 'H NMR spektrum (DMSO-ď6): 'H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 9,19 (bs, 1H, OH), 7,69 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,46 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,45-7,32 (m, 3H, Ar), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar), 7,27 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,19 (t, J= 7,9 Hz, 1H, Ar), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar), 5,55 (bs, 2H, NH2), 5,53 (s, 2H, N-CHZ-Ar), 4,62 (q, J= 7,1 Hz, 2H, OCH^CHA 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H, COOCH2CH3), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,18 (t’j= 7,1 Hz, 3H, COOCH2CH3).
- 10CZ 306650 B6
Příklad 17
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l 7/-benzo[<7jimi5 dazol-7-karboxylát vzorce la - použití vodného hydroxylaminu
Postupem popsaným v Příkladu 16 za použití nitrilu vzorce IVa bylo získáno 96,3 % produktu obsahujícího dle HPLC 96,9 % produktu vzorce la, 1,6% výchozího nitrilu vzorce IVa a 0,7 % desethyl nitrilu vzorce Via. Krystalizací vzorku z methylacetátu byl získán dle HPLC zcela čistý 10 produkt o t.t. 208 až 210 °C. 'H NMR spektrum (DMSO-í/6): 'Η NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 9,18 (s, 1H, OH), 7,70 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,46 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,45-7,33 (m, 3H, Ar), 7,35 (d, J= 8,3 Hz, 2H, Ar), 7,29 (dd, J= 7,6, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar), 5,55 (bs, 2H, NH2), 5,51 (s, 2H, N-CH^Ar). 4,62 (q, J= 7,1 Hz, 2H, OCH2CHA 3,71 (s, 3H, OCH3), 1,42 (t, J= 7,1 Hz, 3H, OCHAH2)
Příklad 18
Benzyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-benzo[<7]imi20 dazol-7-karboxylát vzorce Ic - použití vodného hydroxylaminu
Postupem popsaným v Příkladu 16 za použití nitrilu vzorce IVc bylo získáno 89,7 % produktu obsahujícího dle HPLC 87,7 % produktu vzorce Ic, 2,7 % výchozího nitrilu vzorce IVc a 3,5 % desethyl nitrilu vzorce Víc. Krystalizací vzorku z isopropylacetátu byl získán dle HPLC zcela 25 čistý produkt o t.t. 171 až 173 °C. 'H NMR spektrum (DMSO-ď6): 9,19 (s, 1H, OH), 7,70 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,51 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,45-7,29 (m, 8H, Ar), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar), 7,23 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar), 5,54 (bs, 2H, NH2), 5,53 (s, 2H, N-CH2-Ar), 5,27 (s, 2H, COOCH2-Ph), 4,63 (q, J= 7,1 Hz, 2H, COOCH2-Ph), 1,43 (t, J= 7,1 Hz, 3H’OCH2CH3). ’
Příklad 19
Benzhydryl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyW-yl)methyl)-12/-benzo[d]35 imidazol-7-karboxylát vzorce Id - použití vodného hydroxylaminu
Postupem popsaným v Příkladu 16 za použití nitrilu vzorce IVd bylo získáno 84,9 % produktu obsahujícího dle HPLC 93,7 % produktu vzorce Id, 4,2 % výchozího nitrilu vzorce IVd a 2,1 % desethyl nitrilu vzorce Vid. Krystalizací vzorku z isopropylacetátu byl získán dle HPLC zcela 40 čistý produkt o t.t. 234 až 237 °C. 'H NMR spektrum (DMSO-c/6): 9,19 (s, 1H, OH), 7,76-7,70 (m, 2H, Ar), 7,53-7,44 (m, 4H, Ar), 7,42-7,28 (m, 9H, Ar), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar), 7,10-6,99 (m, 2H, Ar), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar), 5,53 (bs, 2H, NH2), 5,48 (s, 2H, N-CH2-Ar), 4,63 (q, J = 7,1 Hz, 2H, OCH2CH3), 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H, OCH2CH2). ’
Příklad 20
Trityl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyM-yl)methyl)-l//-benzo[d]imida50 zol-7-karboxylát vzorce le - použití vodného hydroxylaminu
Postupem popsaným v Příkladu 16 za použití nitrilu vzorce IVe bylo získáno 89,2 % produktu obsahujícího dle HPLC 84,4 % produktu vzorce le, 2,1 % výchozího nitrilu vzorce IVe a 5,2 % desethyl nitrilu vzorce Vie. Krystalizací vzorku z isopropylacetátu byl získán dle HPLC produkt
- 11 CZ 306650 B6 o t.t. 222 až 238 °C (rozkl.) obsahující dle HPLC 92,4 % produktu vzorce le, a 7,6 % desethyl nitrilu vzorce Vie.
Příklad 21
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7--benzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce la - použití vodného hydroxylaminu
K míchané směsi nitrilu vzorce IVa, (4,1 g, 10 mmol) a DMSO (30 ml) byl přidán 50% (hmotn./hmotn.) vodný roztok hydroxylaminu (5 ml) a směs byla míchána v uzavřené tlakové baňce teplotě 75 °C po dobu 18 h. Podle HPLC směs obsahuje 78,2 % produktu (la), 0,2 % výchozího nitrilu vzorce IVa a 2,2 % desethyl nitrilu vzorce Via. Po ochlazení byla směs nalita do vody (50 ml), a poté byl nerozpustný podíl odsát a promyt vodou (50 ml). Po vysušení bylo získáno 4,1 g produktu (92,2 %) obsahujícího dle HPLC 99,1 % produktu vzorce la, nedetekovatelné množství výchozího nitrilu vzorce IVa a 0,1 % desethyl nitrilu vzorce Via. Krystalizací z isopropylacetátu byl získán produkt o t.t. 206 až 209 °C obsahující dle HPLC 99,9 % produktu vzorce la.
Příklad 22
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-177-benzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce Ib - použití vodného hydroxylaminu
K míchané směsi nitrilu vzorce IVb, (8,6 g, 20 mmol) a NMP (50 ml) byl přidán 50% (hmotn./hmotn.) vodný roztok hydroxylaminu (5 ml) a směs byla míchána pod dusíkem při teplotě 90 °C po dobu 10 h. Poté byl přidán další 50% vodný hydroxylamin (3 ml) a zahřívání pokračovalo dalších 5 h. Podle HPLC směs obsahuje 83,6 % produktu (Ib), žádné detekovatelné množství výchozího nitrilu vzorce IVb a 2,2 % desethyl nitrilu vzorce VIb. Po ochlazení byla směs nalita do vody (100 ml), a poté byl nerozpustný podíl odsát a promyt vodou (100 ml). Po vysušení bylo získáno 8,9 g produktu (97 %) obsahujícího dle HPLC 96,6 % produktu vzorce Ib. Krystalizací z ethylacetátu byl získán produkt o t.t. 209 až 211 °C obsahující dle HPLC 99,7 % produktu vzorce Ib.
Příklad 23
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-17/-benzo[íZ]imidazol—7—karboxylát vzorce la — použití vodného hydroxylaminu
K míchané směsi nitrilu vzorce IVa, (8,2 g, 20 mmol) a DMPU (50 ml) byl přidán 50% (hmotn./hmotn.) vodný roztok hydroxylaminu (6 ml) a směs byla míchána v uzavřené tlakové baňce teplotě 75 °C po dobu 24 h. Podle HPLC směs obsahuje 89,8 % produktu vzorce la, 2,2 % výchozího nitrilu vzorce IVa a 1,9 % desethyl nitrilu vzorce Via. Po ochlazení byla směs nalita do vody (100 ml), a poté byl nerozpustný podíl odsát a promyt vodou (100 ml). Po vysušení bylo získáno 8,35 g produktu (93,9 %) obsahujícího dle HPLC 99,4 % produktu vzorce la, 0,2 % výchozího nitrilu vzorce IVa a 0,2 % desethyl nitrilu vzorce VIb.
- 12CZ 306650 B6
Příklad 24
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-benzo[c/]imidazol-7-karboxylát vzorce la - použití vodného hydroxylaminu
K míchané směsi nitrilu vzorce IVa, (8,2 g, 20 mmol) a NMP (50 ml) byl přidán 50% (hmotn./hmotn.) vodný roztok hydroxylaminu (10 ml) a směs byla míchána v uzavřené tlakové baňce teplotě 75 °C po dobu 48 h. Podle HPLC směs obsahuje 74,0 % produktu vzorce la, žádné detekovatelné množství výchozího nitrilu vzorce IVa a 1,5 % desethyl nitrilu vzorce Via. Po ochlazení byla směs nalita do vody (100 ml), a poté byl nerozpustný podíl odsát a promyt vodou (100 ml). Po vysušení bylo získáno 7,1 g produktu (79,9 %) obsahujícího dle HPLC 89,4 % produktu vzorce la, žádné detekovatelné množství výchozího nitrilu vzorce IVa a 2,2 % desethyl nitrilu vzorce Via. Krystalizací z tetrahydrofuranu byl získán produkt obsahující dle HPLC 98,3 % produktu vzorce la.
Příklad 25
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyM-yl)methyl)-l/f-benzo[íZ]imidazol-7-karboxylát vzorce la - použití vodného hydroxylaminu
K míchané směsi nitrilu vzorce IVa, (4,1 g, 10 mmol), NMP (20 ml) a toluenu (5 ml) byl přidán 50% (hmotn./hmotn.) vodný roztok hydroxylaminu (5 ml) a směs byla míchána v uzavřené tlakové baňce teplotě 90 °C po dobu 18 h. Podle HPLC směs obsahuje 76,3 % produktu vzorce Ib, žádné detekovatelné množství výchozího nitrilu vzorce IVb a 1,8 % desethyl nitrilu vzorce VIb. Po ochlazení byla směs nalita do vody (50 ml), a poté byl nerozpustný podíl odsát a promyt vodou (50 ml). Po vysušení bylo získáno 3,7 g produktu (83,2 %) obsahujícího dle HPLC 88,5 % produktu vzorce Ib, žádné detekovatelné množství výchozího nitrilu vzorce IVb a 2,7 % desethyl nitrilu vzorce VIb. Krystalizací z 1,2-dimethoxyethanu byl získán produkt obsahující dle HPLC 99,3 % produktu vzorce la.
Příklad 26
2-Ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyM-yl)methyl)-l/Z-benzo[íZ]imidazol-7karboxylová kyselina vzorce If — použití vodného hydroxylaminu
K míchané směsi kyseliny vzorce IVf, (0,4 g, 1 mmol) a DMSO (3 ml) byl přidán 50% (hmotn./hmotn.) vodný roztok hydroxylaminu (0,3 ml) a směs byla míchána ve vialce při teplotě 50 °C po dobu 24 h. Po ochlazení byla směs nalita do vody (10 ml) a po okyselení kyselinou octovou vyloučený nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Po vysušení bylo získáno 0,4 g produktu (91,6 %) obsahujícího dle HPLC 86,5 % produktu vzorce If. Opakovanou krystalizací z ethylacetátu byl získán produkt obsahující dle HPLC 98,7 % produktu vzorce If o t. t. 208 až 212 °C. 'H NMR spektrum (DMSO-ď6): 13,19 (bs, 1H, COOH), 9,22 (bs, 1H, OH), 7,65 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,53 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,45-7,32 (m, 3H, Ar), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar), 7,29 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,17 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 6,99 (d, J= 8,4 Hz, 2H, Ar), 5,65 (s, 2H, N-CH,-Ar), 5,57 (bs, 2H, NH2), 4,61 (q, J = 7,1 Hz, 2H, OCH7CHA 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H, OC~H7CHA

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/fbenzo[J]imidazol7karboxylové kyseliny a jejích esterů vzorce I,
    kde Rje buď H nebo C1-C4 alkyl, ArCH2, Ar2CH, nebo Ar3C, kde Ar je fenyl, vyznačující se tím, že reakce odpovídajícího nitrilu vzorce IV,
    (IV) se provádí s vodným hydroxylaminem v polárním aprotickém rozpouštědle, případně jejich směsi.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R je H, methyl, ethyl, benzyl, benzhydryl, nebo trityl.
  3. 3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí svodným roztokem hydroxylaminu obsahujícím 20 až 80 % hmotnostních hydroxylaminu.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí s vodným roztokem hydroxylaminu obsahujícím 40 až 60 % hmotnostních hydroxylaminu.
  5. 5. Způsob podle nároků I až 4, vyznačující se tím, že je reakce prováděna při teplotě 40 až 100 °C.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se polární aprotické rozpouštědlo zvolí z řady dimethylsulfoxid - DMSO, V,V-dimethylformamid - DMF, V.V-dimethylacetamid - DMAc, 1-methylpyrrolidon - NMP, 1,1,3,3-tetramethylmočovina - TMU, 1,3-dimethylimidazolidin-2-on - DMI, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(l/7)-pyrimidinon - DMPU, nebo hexamethylfosforamid - HMPA, případně jejich směsi.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se tí m , že jako rozpouštědlo se zvolí DMSO nebo NMP.
  8. 8. Způsob podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se reakční směs zředí vodou nebo se reakční směs nalije do vody a následně se nerozpustný produkt izoluje filtrací nebo centrifugací.
    - 14CZ 306650 B6
  9. 9. Způsob čištění sloučenin vzorce I získaných způsobem podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se krystalizují z vhodných rozpouštědel zahrnujících estery alifatických kyselin, např. methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, amidy, např. A/AMimethylform
    A'A'-dimethylacetamid, 1-methylpyrrolidon, ethery, např. tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-di5 methoxyethan, l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan, popřípadě směsi těchto rozpouštědel.
CZ2011-118A 2011-03-04 2011-03-04 Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů, klíčových intermediátů syntézy azilsartanu CZ306650B6 (cs)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2011-118A CZ306650B6 (cs) 2011-03-04 2011-03-04 Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů, klíčových intermediátů syntézy azilsartanu
PCT/CZ2012/000023 WO2012119573A1 (en) 2011-03-04 2012-03-05 A method of manufacturing 2-ethoxy-1-((2'-((hydroxyamino) iminomethyl)biphenyl-4- yl)methyl)-1h-benzo [d] imidazole-7-carboxylic acid and its esters
CN201280018299.2A CN103476758B (zh) 2011-03-04 2012-03-05 一种制备2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸及其酯的方法
HUE12712549A HUE031893T2 (en) 2011-03-04 2012-03-05 Process for the preparation of 2-ethoxy-1- (2 '- ((hydroxyamino) iminomethyl) biphenyl-4-yl) methyl) -1H-benzo (d) imidazole-7-carboxylic acid and its esters
JP2013555747A JP6126019B2 (ja) 2011-03-04 2012-03-05 ２−エトキシ−１−（（２’−（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸及びそのエステルの製造方法
KR1020137024025A KR20140008371A (ko) 2011-03-04 2012-03-05 2-에톡시-1-((2''-((히드록시아미노)이미노메틸)비페닐-4-일)메틸)-1ｈ-벤조[ｄ]이미다졸-7-카르복시산과 그 에스테르를 제조하는 방법
MX2013010058A MX340549B (es) 2011-03-04 2012-03-05 Un metodo para manufacturar el acido 2-etoxi-1-((2'-((hidroxiamino )iminometil)bifenil-4-il)metil)-1h-benzo[d]imidazol-7-carboxilico y sus esteres.
EP12712549.0A EP2681201B1 (en) 2011-03-04 2012-03-05 A method of manufacturing 2-ethoxy-1-(2'-((hydroxyamino)iminomethyl)biphenyl-4-yl) methyl)-1h-benzo(d)imidazole-7-carboxylic acid and its esters
EA201391268A EA023029B1 (ru) 2011-03-04 2012-03-05 Способ получения 2-этокси-1-((2'-((гидроксиамино)иминометил)дифенил-4-ил)метил)-1h-бензо[d]имидазол-7-карбоновой кислоты и ее сложных эфиров
ES12712549.0T ES2604938T3 (es) 2011-03-04 2012-03-05 Procedimiento de fabricación de ácido 2-etoxi-1-((2'-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxílico y sus ésteres
BR112013022544A BR112013022544A2 (pt) 2011-03-04 2012-03-05 método de fabricação e de purificação de composto, e, composto
UAA201311690A UA113057C2 (xx) 2011-03-04 2012-05-03 СПОСІБ ВИРОБНИЦТВА 2-ЕТОКСИ-1-((2'-((ГІДРОКСІАМІНО)ІМІНОМЕТИЛ)БІФЕНІЛ-4-ІЛ)МЕТИЛ)-1Н-БЕНЗО$d]ІМІДАЗОЛ-7-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ ТА ЇЇ ЕСТЕРІВ
IL228153A IL228153A (en) 2011-03-04 2013-08-28 METHOD FOR PRODUCING CARBOXYLIC ACID 2 Ethoxy-1 - ((2 '- ((Hydroxyamino) Imminomethyl) Biphenyl-4-Yl) Methyl) - H1 - Benzo [d] Imidazole-7, and Its Esters
ZA2013/06522A ZA201306522B (en) 2011-03-04 2013-08-29 A method of manufacturing-2-ethoxy-1-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)biphenyl-4-yl)methyl)-1h-benzo[d] imidazole-7-carboxylic acid and its esters
CY20161101208T CY1119452T1 (el) 2011-03-04 2016-11-23 Μια μεθοδος παρασκευης 2-αιθοξυ-1-(2'-((υδροξυamino) ιμινομεθυλο) διφαινυλ-4-υλο) μεθυλο)-1η- βενζο (d) ιμιδαζολο-7-καρβοξυλικο οξυ και τους εστερες αυτου

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2011-118A CZ306650B6 (cs) 2011-03-04 2011-03-04 Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů, klíčových intermediátů syntézy azilsartanu

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2011118A3 CZ2011118A3 (cs) 2012-10-10
CZ306650B6 true CZ306650B6 (cs) 2017-04-19

Family

ID=45932060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2011-118A CZ306650B6 (cs) 2011-03-04 2011-03-04 Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů, klíčových intermediátů syntézy azilsartanu

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP2681201B1 (cs)
JP (1) JP6126019B2 (cs)
KR (1) KR20140008371A (cs)
CN (1) CN103476758B (cs)
BR (1) BR112013022544A2 (cs)
CY (1) CY1119452T1 (cs)
CZ (1) CZ306650B6 (cs)
EA (1) EA023029B1 (cs)
ES (1) ES2604938T3 (cs)
HU (1) HUE031893T2 (cs)
IL (1) IL228153A (cs)
MX (1) MX340549B (cs)
UA (1) UA113057C2 (cs)
WO (1) WO2012119573A1 (cs)
ZA (1) ZA201306522B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103664920B (zh) * 2012-09-24 2016-03-09 上海医药工业研究院 阿奇沙坦中间体及其与阿奇沙坦的制备方法
CN103664792B (zh) * 2012-09-24 2016-03-30 上海医药工业研究院 阿奇沙坦中间体及其制备方法
CN104119326B (zh) * 2013-04-25 2017-04-26 正大天晴药业集团股份有限公司 一种阿齐沙坦的制备方法
CN103408500B (zh) * 2013-07-25 2016-03-16 上海博志研新药物技术有限公司 一种血管紧张素ⅱ受体拮抗剂及其关键中间体的制备方法
CN104418807A (zh) * 2013-09-09 2015-03-18 天津药物研究院 一种2-乙氧基-1-[[2`-(羟基脒基)-联苯基]-4-基]甲基-1h-苯并咪唑-7-羧酸及其酯衍生物的制备方法
CN103554031B (zh) * 2013-11-01 2015-04-15 深圳科兴生物工程有限公司 阿齐沙坦中间体的制备方法
CN103880756B (zh) * 2014-03-26 2016-06-01 四川奥邦药业有限公司 一种阿齐沙坦中间体的制备方法
WO2016022626A1 (en) * 2014-08-06 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cgrp receptor antagonists
IN2015CH01330A (cs) * 2015-03-18 2015-08-14 Smilax Lab Ltd
CN107840827A (zh) * 2017-11-06 2018-03-27 江苏中邦制药有限公司 一种阿齐沙坦中间体的合成方法
CN108640911B (zh) * 2018-04-03 2020-03-27 科兴生物制药股份有限公司 一种阿齐沙坦的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0520423A2 (en) * 1991-06-27 1992-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use as angiotensin II antagonists
US5438063A (en) * 1993-06-07 1995-08-01 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Imidazopyridines as angiotensin II antagonists
WO2000032565A1 (en) * 1998-11-24 2000-06-08 Silicon Valley Chemlabs, Inc. Method of manufacturing high purity amidoximes from hydroxylamine and nitriles

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1064044C (zh) * 1991-06-27 2001-04-04 武田药品工业株式会社 杂环化合物，其制备及应用
TW251288B (cs) * 1991-06-27 1995-07-11 Takeda Dharm Industry Co Ltd
JP4549461B2 (ja) * 1998-08-31 2010-09-22 富山化学工業株式会社 ７−ブロモ−キノロンカルボン酸誘導体の製造法
CN1568187A (zh) * 2001-08-15 2005-01-19 Icos股份有限公司 2h－2,3－二氮杂萘－1－酮和其使用方法
JP5024851B2 (ja) * 2004-10-28 2012-09-12 第一三共株式会社 光学活性４，４−二置換オキサゾリジン誘導体とその製造方法
ES2350948T3 (es) * 2005-03-30 2011-01-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Derivado de bencimidazol y su uso.
US8501750B2 (en) * 2007-05-21 2013-08-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
CN102344415B (zh) * 2010-07-29 2016-04-13 上海医药工业研究院 阿奇沙坦中间体的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0520423A2 (en) * 1991-06-27 1992-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use as angiotensin II antagonists
US5438063A (en) * 1993-06-07 1995-08-01 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Imidazopyridines as angiotensin II antagonists
WO2000032565A1 (en) * 1998-11-24 2000-06-08 Silicon Valley Chemlabs, Inc. Method of manufacturing high purity amidoximes from hydroxylamine and nitriles

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Kohara, Y. et al: A new class of angiotensin II receptor antagonists with a novel acidic bioisostere. Bioorg. Medic. Chem. Lett. 1995 (5), 17, str. 1903-1908; slouc. 5 ve schématu na str.1904, tab. 1, slouc. 8e *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201391268A1 (ru) 2014-02-28
KR20140008371A (ko) 2014-01-21
CZ2011118A3 (cs) 2012-10-10
EP2681201A1 (en) 2014-01-08
MX2013010058A (es) 2013-10-01
BR112013022544A2 (pt) 2016-07-19
CY1119452T1 (el) 2018-03-07
ZA201306522B (en) 2014-05-28
EP2681201B1 (en) 2016-08-24
JP6126019B2 (ja) 2017-05-10
CN103476758A (zh) 2013-12-25
ES2604938T3 (es) 2017-03-10
MX340549B (es) 2016-07-14
IL228153A (en) 2015-04-30
EA023029B1 (ru) 2016-04-29
JP2014506898A (ja) 2014-03-20
HUE031893T2 (en) 2017-08-28
IL228153A0 (en) 2013-11-25
UA113057C2 (xx) 2016-12-12
CN103476758B (zh) 2016-06-08
WO2012119573A1 (en) 2012-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ306650B6 (cs) Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů, klíčových intermediátů syntézy azilsartanu
CZ304252B6 (cs) Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátů a jejich převedení na azilsartan
CA2840818C (en) An improved process for the preparation of azilsartan medoxomil
BRPI0610150A2 (pt) composto, pró-droga, processo para produzir o composto, composição farmacêutica, antagonista do receptor de crf, e, uso do antagonista do receptor de crf
CZ303505B6 (cs) Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan
EP3619199B1 (en) Preparation of 2-([1,2,3]triazol-2-yl)-benzoic acid derivatives
WO2012088776A1 (zh) 2-(n-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法
CA2693513A1 (en) An improved process for the preparation of candesartan cilexetil
CZ305318B6 (cs) Způsob přípravy vysoce čisté draselné soli azilsartanu medoxomilu
JPH05279341A (ja) ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
JP5881837B2 (ja) テトラゾール化合物の脱保護方法
Cai et al. Design, synthesis and biological activity of tetrazole-bearing uric acid transporter 1 inhibitors
CZ2007110A3 (cs) Zpusob prípravy 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-1H-indolu
SI21965A (sl) Priprava tetrazolskega derivata
US20110071302A1 (en) Process for preparing intermediate compound for synthesizing an antiulcerant
BR112012029363B1 (pt) Processo para preparar 1-alquil-3-difluorometil-5 -hidroxipirazóis
Reddy et al. Improved synthesis of azilsartan: Development and control of process related impurities
KR20000069132A (ko) 2-아미노-2-이미다졸린, 구아니딘 및 2-아미노-3,4,5,6-테트라히드로피리미딘 유도체의 제조 방법
KR800001138B1 (ko) 카보닐-치환-1-설포닐 벤즈이미다졸류의 제조방법
CZ307277B6 (cs) Způsob výroby 2-(5-brom-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu
SI21964A (sl) Priprava tetrazolskega derivata

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190304