CN103476758A - 一种制备2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸及其酯的方法 - Google Patents

一种制备2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸及其酯的方法 Download PDF

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Abstract

一种制备2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸及其式I酯的方法，其中R为H或(非)分支C1-C4烷基、ArCH2、Ar2CH、或Ar3C，其中Ar为(未)取代苯基，所述羧酸及其式I酯为合成阿齐沙坦(azilsartan)的关键中间物，相应的式IV腈与含水羟胺的反应在极性非质子溶剂中，或在此溶剂混合物中进行。

Description

一种制备2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸及其酯的方法
技术领域
本发明涉及一种制备2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸及其酯(I)的改良方法，
其中R为H或(非)分支C1-C4烷基、ArCH2、Ar2CH、或Ar3C，其中Ar为(未)取代苯基，所述羧酸及其酯为合成阿齐沙坦(II)(azilsartan(II))的适宜中间物，阿齐沙坦(II)为一种AT1受体中的血管紧张素II的有效拮抗剂，其以前药阿齐沙坦奥美沙坦酯(III)(azilsartan medoxomil(III))的形式用于治疗高血压。
Figure BDA0000389765250000012
背景技术
根据公开专利(美国专利5,583,141和EP0,520,423)，由起始的1-((2′-氰基联苯基-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯(IVa)制备阿齐沙坦(II)。此化合物(Iva)为一种熟知的合成坎地沙坦(candesartan)的中间物，先通过与由盐酸羟胺原位形成的羟胺的反应转化成2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)-亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯(Ia)，然后转化为2-乙氧基-1-((2′-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-
Figure BDA0000389765250000022
二唑-3-基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯(Va)，由此(Va)通过皂化反应得到阿齐沙坦(II)。
Figure BDA0000389765250000021
在上述专利中，将腈(IVa)转化成偕胺肟(Ia)是通过与盐酸羟胺反应原位产生的羟胺及甲醇钠在DMSO中在温度90℃下加热四小时达成，所报道的化合物(Ia)的得率为90％。在近期的出版物中，相同作者(Kohara Y.，Imamiya E.，Kubo K.，Wada T.，Inada Y.，Naka T.：Bioorg.Med.Chem.Lett.1995，5(7)，1903-1908；Kohara Y.，Kubo K.，Imamiya E.，Wada T.，Inada Y.，Naka T.：J.Med.Chem.1996，39(26)，5228-5235)通过三乙胺产生了羟胺并在温度75℃下进行反应。此次，所报道的反应时间为15小时；在反应混合物被水稀释后，通过乙酸乙酯萃取后，得到以有机溶液形式的粗产物，经稀释的盐酸再一次洗涤后，使所得到的盐酸偕胺肟(Ia)的水溶液碱化，并利用乙酸乙酯反萃取，处理后，以55％得率得到偕胺肟(Ia)。
发明内容
本发明提供了一种新的制备2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸及其酯(I)的有效方法。此化合物为合成阿齐沙坦的重要中间物。
Figure BDA0000389765250000031
该方法由式(IV)化合物与羟胺水溶液的反应组成。
Figure BDA0000389765250000032
以高得率制得产生的式(I)化合物，此制法减少了不需要产物的形成。
具体实施方式
本发明涉及一种新的制备2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸及其酯(I)的有效方法，其中R为H或(非)分支C1-C4烷基、ArCH2、Ar2CH、或Ar3C，其中Ar为(未)取代苯基。此化合物为合成阿齐沙坦的重要中间物。
此方法由式(IV)化合物
Figure BDA0000389765250000034
与羟胺水溶液在极性非质子溶剂中的反应组成。以高得率制得产生的式(I)化合物，此制法抑制了不需要产物的形成，尤其式(VI)化合物的形成，
Figure BDA0000389765250000041
其中R如上定义。
对于此反应，羟胺水溶液的使用浓度为20至80重量％，在优选实施方案中，溶液浓度为40-60重量％。拟使用的极性非质子溶剂包括二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、1-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，1，3，3-四甲基脲(TMU)、1，3-二甲基咪唑啉-2-酮(DMI)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、六甲基磷酰胺(HMPA)、或其混合物，或与其它溶剂的可能的混合物。在一个优选实施方案中，使用DMSO或NMP。反应在40至100℃范围内的温度下、优选在50-90℃范围内的温度下进行。
使反应混合物加热12至48小时范围内的足够长时间；反应完全后，通过水稀释或将反应混合物倾倒于水中对反应混合物进行处理。然后，通过过滤或离心分离出分离的产物。
以至少95％的纯度得到式(I)粗产物，并且含有低含量的化合物(VI)。必要时，式(I)粗产物可通过自包括以下的适宜溶剂中结晶来纯化：脂族酸的酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、酰胺(N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮)、醚(例如，四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷)、或这些溶剂的混合物。
在重复合成偕胺肟(Ia)的先前所述方法中，发现了除所需产物外，起始化合物以及大量去乙基腈(VIa)也存在于反应混合物中。副产物(VIa)形式上为腈(VIa)的苯并咪唑骨架中2位的乙氧基的水解产物。
Figure BDA0000389765250000051
其中Me=CH3。
通过重现根据EP0,520,423的方法(参见实施例1和5)，制备了分别包括17.6％和19.7％化合物(VIa)的粗产物。在严格的无水环境中重复试验得到相当的结果。在乙酯(IVb)和苄酯(IVc)的相同反应中，也观察到相应的去乙基腈的形成(参见实施例6、8及9)。通过修改上述方法发现，改变温度和改变碱都不会使此副产物量明显减少(参见实施例3、6、7及9)。
虽然最初的专利或所引述的出版物根本没有提及化合物(VIa)的形成，但是它们的作者明显面临着其形成问题，他们通过上述的对粗产物进行纯化来解决这个问题，此纯化实际上可从粗产物中去除此副产物(参见实施例2和7)。通过重复根据EP0,520,423的方法，然后结晶，我们发现可减少大量化合物(VIa)；例如，从18.9％减少到1.3％。但是，此操作使得率大幅度降低。
本发明基于此发现：在某些严格定义条件下，可几乎完全抑制去乙基腈(VI)的形成。已发现，在羟胺碱原位形成期间，在过量羟胺盐(例如，盐酸羟胺)存在下以及在过量常用于释放羟胺碱的大多数碱存在下，反应混合物中形成这些化合物。在筛选条件时，我们发现此问题的解决可通过如下方式进行：使用弱碱以释放羟胺，并通过随后在略微高点的温度下，将羟胺加入一些溶剂中来加以解决。典型的例子使用了含NaHCO3或NaOAc的沸腾甲醇或含NaHCO3或NaOAc的甲苯-甲醇混合物。不幸地是，在这些条件下，反应非常慢，需要加热几天才能达到完全转化。关于副产物(IV)的结构，非常惊讶地发现如果反应使用羟胺水溶液，则实际上根本没有产生去乙基腈。
在广泛筛选上述方法的多种修改方法中，将盐酸羟胺和硫酸羟胺、以及磷酸羟胺用作羟胺来源。为了释放羟胺碱，在多种溶剂以及其混合物中测试了多种物质，包括胺(例如，三乙胺、DIPEA、DBU、1，8-双-(二甲氨基)萘)、醇化物(例如，MeONa、MeOK、EtONa、t-BuONa、t-BuOK、t-AmONa、t-AmOK)、氢氧化物(NaOH、KOH、CsOH)、碳酸盐(Na2CO3、K2CO3、CsCO3)、碳酸氢盐(NaHCO3、KHCO3)和乙酸盐(NaOAc、KOAc)。当反应在甲醇或其与甲苯的混合物中进行并使用弱碱时，去乙基腈(VI)的形成大幅度减小。回流下使用含NaHCO3或NaOAc的甲醇或其与甲苯的混合物被证实最便利。不幸地是，在给定条件下，反应非常缓慢，甚至在48小时后，仍有很大一部分起始化合物未反应。
通过使用羟胺水溶液得以大幅度改善。此方法不需要添加任何无机碱或有机碱，因此不存在产物污染的风险。反应组成非常简单，仅在于在适宜溶剂中加热起始腈(IV)与含水羟胺。达到所需转化后，加水(或将反应混合物倾倒于水中)，分离出以孔可过滤的沉淀形式的生成产物(I)，冲洗后，得到高纯度产物。可进一步重结晶，或优选地，在干燥后，直接用于进一步反应。
包含20-80重量％羟胺、优选40-60％的含水羟胺可用于腈(IV)的反应。从商业可用性的角度讲，使用包含50重量％羟胺的含水羟胺最便利。
反应甚至在实验室温度下进行，但鉴于其持续时间，在高温下进行更有利，优选在40至100℃范围内。甚至在更高温度下，没有发现更多量的去乙基腈(VI)。最优选地，反应在温度50-90℃下进行。
因为起始腈(IV)有限的溶解度，所以适宜的溶剂种类限制在极性非质子溶剂，例如亚砜(例如，DMSO)、酰胺(例如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、1-甲基吡咯烷酮(NMP))、脲衍生物(例如，1，1，3，3-四甲基脲(TMU)、1，3-二甲基咪唑啉-2-酮(DMI)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU))、六甲基磷酰胺(HMPA)、或其混合物。反应也可在上述溶剂与其它共溶剂(例如，酯(例如，乙酸烷基酯，例如，乙酸甲酯或乙酸乙酯)或芳香烃(例如，甲苯))、或二甘醇二甲醚)的混合物中进行。
在2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)-亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸烷基酯的合成的进展期间，反应常通过HPLC在配备有Phenomenex Luna5μC18(2)柱，250x4.6mm，及配备了227nm UV检测器的HP1050装置中监测。相A：1.2g NaH2PO4／11水(pH=3.0)；相B：甲醇。
本发明将在以下实施例中具体阐述。阐述根据本发明方法的改良的实施例仅具有阐述特性而不在任一方面限制本发明范围。
实施例
比较实施例：
实施例1：
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸甲酯(Ia)-重现(US5,583,141；EP0,520,423)的方法
将30％MeONa的MeOH溶液(9.1g)加入微细盐酸羟胺(3.5g，50mmol)在无水DMSO(40ml)中的搅拌混合物中，并将该混合物在氮气中在实验室温度下搅拌10分钟。然后，添加腈(IVa；4.11g，10mmol)，并将该混合物在温度90℃下搅拌4小时。根据HPLC，混合物包含32.3％产物(Ia)、49.9％起始腈(IVa)和17.6％去乙基腈(VIa)。将反应混合物冷却到实验室温度，然后加水(25ml)，使通过稀释受热的混合物冷却并在实验室温度下搅拌30分钟。抽吸出不溶性部分，利用水冲洗并空气干燥，得到3.9g物质，根据HPLC，其包含30.7％产物(Ia)，49.8％起始腈(IVa)和18.9％去乙基腈(VIa)。
实施例2
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸甲酯(Ia)-(US5,583,141；EP0,520,423)的方法修改
将根据实施例1的方法得到的产物(3.9g)溶于二氯甲烷(400ml)中，并利用4x50ml5％HCl冲洗所得的仍混浊溶液。利用氢氧化钠浓缩(20％)溶液使因此得到的水溶液碱化，抽吸出所得沉淀并利用水冲洗。干燥后，得到1.6g(实施例1和实施例2的总得率为36.0％)物质(Ia)，根据HPLC，其包含96.7％产物(Ia)，不可检测量的起始腈(IVa)和1.3％去乙基腈(VIa)。
实施例3
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸甲酯(Ia)-(US5,583,141；EP0,520,423)的方法修改
利用实施例1中所述的方法，但使反应在温度90℃下进行20小时，得到反应混合物，根据HPLC，其包含44.7％产物(Ia)，11.4％起始腈(IVa)和40.5％去乙基腈(VIa)。
实施例4
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸甲酯(Ia)-(US5,583,141；EP0,520,423)的方法修改
采用实施例1中所述的方法，但使反应在温度75℃下进行24小时，得到反应混合物，根据HPLC，其包含30.7％产物(Ia)，49.8％起始腈(IVa)和18.8％去乙基腈(VIa)。
实施例5
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸甲酯(Ia)-重现(J.Med.Chem.1996，39(26)，5228-5235)的方法
将三乙胺(1.7ml=1.24g)加入盐酸羟胺(0.85g，12.2mmol)在DMSO(4ml)中的悬浮液中，并将该混合物在实验室温度下搅拌15分钟。然后，抽吸出浓稠浆液，并利用四氢呋喃(10ml)冲洗。真空下浓缩滤液(大部分四氢呋喃蒸发)。将腈(IVa；1.03g，2.5mmol)加入此溶液中，并将该混合物在温度75℃下搅拌15小时。根据HPLC，该混合物包含44.2％产物(Ia)，35.2％起始腈(IVa)和19.7％去乙基腈(VIa)。
实施例6
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸乙酯(Ib)-(US5,583,141；EP0,520,423)的方法修改
采用实施例1中所述的方法，但是与乙酯(IVb；8.5g，20mmol)在温度90℃下进行14小时的反应，得到反应混合物，根据HPLC，其包含68.8％产物(Ib)、5.2％起始腈(IVb)和22.9％去乙基腈(VIb)。将反应混合物倾倒于水中后，抽吸出所得沉淀，水洗并干燥(9.45g)。将此物质的二氯甲烷(900ml)溶液与5％HCl(4x100ml)一起振荡，利用浓NaOH使合并的含水部分碱化，并将所得的微细悬浮液在实验室温度下搅拌过夜。然后，抽吸出不溶性部分，水洗并干燥。从乙酸乙酯中结晶出后，得到4.7g(51.2％)奶油状晶体，根据HPLC，其包含96.8％产物(Ib)，0％起始腈(IVb)和0.2％去乙基腈(VIb)。
实施例7
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸乙酯(Ib)-(US5,583,141；EP0,520,423)的方法修改
采用实施例4中所述的方法，但是与乙酯(IVb；1.7g，4mmol)在温度75℃下进行24小时的反应，得到反应混合物，根据HPLC，其包含58.9％产物(Ib)，8.3％起始腈(IVb)和20.7％去乙基腈(VIb)。将反应混合物倾倒于水中后，抽吸出所得沉淀，水洗并干燥(1.7g)。将此物质的二氯甲烷(300ml)溶液与5％HCl(3x35ml)一起振荡，利用浓NaOH使合并的含水部分碱化，并利用二氯甲烷萃取所得的微细悬浮液。水洗后，利用MgSO4使萃取物干燥，蒸发后，根据HPLC，得到0.8g(43.6％)蒸发产物(100％纯产物)。
实施例8
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸乙酯(Ib)-(J.Med.Chem.1996，39(26)，5228-5235)的方法修改
采用实施例5中所述方法，但是与乙酯(IVb)反应，得到反应混合物，根据HPLC，其包含42.5％产物(Ib)，39.7％起始腈(IVb)和17.6％去乙基腈(VIb)。
实施例9
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸乙酯(Ib)-(J.Med.Chem.1996，39(26)，5228-5235)的方法修改
将三乙胺(3.4ml=2.48g)加入盐酸羟胺(1.7g，25mmol)在DMSO(8ml)中的悬浮液中，并将该混合物在实验室温度下搅拌15分钟。然后，抽吸出浓稠浆液，并利用四氢呋喃(10ml)冲洗。真空下浓缩滤液(大部分四氢呋喃蒸发)。将腈(IVa；2.06g，5mmol)加入此溶液中，并将该混合物在实验室温度下搅拌15分钟。然后，将混合物分配到4个反应小瓶中，将它们在实验室温度(A)、温度50℃(B)、75℃(C)以及100℃(D)下搅拌48小时。然后，利用HPLC分析反应混合物。结果总结在表I中。
表I-实施例9的反应混合物的组成
条目 温度 Ia％ IVa％ VIa％ 其它％
A 20℃ 3.2 96.1 0.4 03
B 50℃ 33.1 49.6 11.7 5.6
C 75℃ 54.4 1.0 32.8 11.8
D 100℃ 29.4 0 27.0 43.6
实施例10
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸苄基酯(Ic)-(US5,583,141；EP0,520,423)的方法修改
采用实施例4中所述的方法，但是与苄酯(IVc)在75℃下进行24小时的反应，得到反应混合物，根据HPLC，其包含52.8％产物(Ic)，13.4％起始腈(IVc)以及23.7％去乙基腈(VIc)。
实施例11
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸乙酯(Ib)-将NaHCO3用作碱
将碳酸氢钠(0.2g，2.4mmol)加入盐酸羟胺(0.15g，2.2mmol)在甲醇(10ml)中的悬浮液中，并将该混合物在实验室温度下搅拌10分钟。然后，添加腈(IVb，0.43g，1mmol)，并在温和回流下，将该混合物加热24小时。根据HPLC，混合物包含32.1％产物(Ib)，65.9％起始腈(IVb)和2.0％去乙基腈(VIb)。将另一份碳酸氢钠(0.2g，2.4mmol)和盐酸羟胺(0.15g，2.2mmol)加入该混合物中，并将该混合物在温和回流下再加热24小时。根据HPLC，该混合物包含56.2％产物(Ib)，33.2％起始腈(IVb)和5.1％去乙基腈(VIb)。冷却后，将该混合物倾倒于水(50ml)中，抽吸出不溶性部分，并利用水冲洗。干燥后，得到0.35g物质，根据HPLC，其包含54.7％产物(Ib)，31.3％起始腈(IVb)和6.8％去乙基腈(VIb)。
实施例12
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸甲酯(Ia)-将NaOAc用作碱
将乙酸钠(0.2g，2.4mmol)加入盐酸羟胺(0.15g，2.2mmol)在甲苯(10ml)中的悬浮液中，并将该混合物在实验室温度下搅拌10分钟。然后，添加腈(IVa，0.41g，1mmol)，并将该混合物在温和回流下加热24小时。根据HPLC，该混合物包含36.2％产物(Ia)，58.7％起始腈(IVa)和3.4％去乙基腈(VIa)。将另一份乙酸钠(0.2g，2.4mmol)和盐酸羟胺(0.15g，2.2mmol)加入该混合物中，并将该混合物在温和回流下再加热24小时。根据HPLC，该混合物包含58.1％产物(Ia)，32.5％起始腈(IVa)和7.1％去乙基腈(VIa)。在搅拌下，将该反应混合物倾倒于水(50ml)中，抽吸出不溶性部分，干燥后，得到0.26g物质，根据HPLC，其包含78.3％产物(Ia)，3.6％起始腈(IVa)和13.2％去乙基腈(VIa)。分配滤液并利用HPLC分析甲苯层-其包含10.6％产物(Ia)，85.9％起始腈(IVa)和2.7％去乙基腈(VIa)。
利用含水羟胺的实施例
实施例13
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸甲酯(Ia)-使用含水羟胺
将50％含水羟胺(0.3ml)加入腈(IVa；0.41g，1mmol)在相应溶剂(4ml)中的溶液中，并将该混合物在反应小瓶中在温度75℃下搅拌24小时，利用HPLC分析反应混合物。结果总结在表II中。
表II-实施例12的反应混合物的组成
条目 溶剂 Ia％ IVa％ VIa％ 其它％
A DMSO 84.3 7.6 2.2 5.9
B DMF 61.9 16.1 13.7 8.3
C DMAc 45.3 37.1 15.0 2.5
D* NMP 76.2 15.1 0.6 8.1
E DMI 81.5 12.1 2.1 4.3
F DMPU 86.1 3.6 1.2 9.1
*-再过24小时后，根据HPLC，混合物包含81.6％产物(Ia)，2.7％起始腈(IVa)和1.2％去乙基腈(VIa)。
实施例14
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸乙酯(Ib)-使用含水羟胺
将50％含水羟胺(0.3ml)加入腈(IVb；0.43g，1mmol)在相应溶剂(4ml)中的溶液中，并将该混合物在反应小瓶中在温度75℃下搅拌24小时，利用HPLC分析反应混合物。结果总结在表III中。
表III-实施例13的反应混合物的组成
条目 溶剂 Ib％ IVb％ VIb％ 其它％
A DMSO 88.0 7.1 1.4 3.5
B DMF 71.2 16.5 5.8 6.5
C DMAc 43.7 41.3 12.5 2.5
D NMP 76.7 17.6 1.0 4.7
E DMI 81.2 15.4 1.5 1.9
F DMPU 87.8 5.3 0.9 6.0
实施例15
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸乙酯(Ib)-使用含水羟胺
将25％含水羟胺(1.5ml)加入腈(IVb；0.86g，2mmol)在DMSO(8ml)中的溶液中，并将该混合物在温度75℃下搅拌24小时。将冷却的反应混合物倾倒于水(25ml)中，抽吸出不溶性部分，利用水冲洗并干燥。得到g产物，根据HPLC，其包含89.6％产物(Ib)，6.3％起始腈(IVb)和2.5％去乙基腈(VIb)。
实施例16
2-乙氧基-1-（(2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸乙酯(Ib)-使用含水羟胺
将50％(w／w)羟胺水溶液(3ml)加入腈(IVb，8.6g，20mmol)和DMSO(60ml)的搅拌混合物中，并将该混合物在氮气中在温度75℃下搅拌17小时。然后，添加另一份50％含水羟胺(2ml)并再继续加热7小时。根据HPLC，该混合物包含72.8％产物(Ib)，20.2％起始腈(IVb)和2.3％去乙基腈(VIb)。添加另一份50％含水羟胺(2ml)后，再持续加热12小时。根据HPLC，该混合物包含91.3％产物(Ib)，0.5％起始腈(IVb)和2.9％去乙基腈(VIb)。冷却后，逐滴加水(50ml)，将该混合物搅拌30分钟，然后，抽吸出不溶性部分并用水(100ml)冲洗。干燥后，得到8.9g产物(97.1％)，根据HPLC，其包含98.6％产物(Ib)，0.3％起始腈(IVb)和0.2％去乙基腈(VIb)。从乙酸乙酯中结晶出样品后，得到绝对纯净的产物(根据HPLC)，其具有209-211℃的熔点。1H NMR光谱(DMSO-d6)：1H NMR(500MHz，DMSO)
Figure BDA0000389765250000131
9.19(bs，1H，OH)，7.69(dd，J=7.9，1.2Hz，1H，Ar)，7.46(dd，J=7.9，1.2Hz，1H，Ar)，7.45-7.32(m，3H，Ar)，7.35(d，J=8.4Hz，2H，Ar)，7.27(dd，J=7.6，1.5Hz，1H，Ar)，7.19(t，J=7.9Hz，1H，Ar)，6.93(d，J=8.4Hz，2H，Ar)，5.55(bs，2H，NH2)，5.53(s，2H，N-CH 2 -Ar)，4.62(q，J=7.1Hz，2H，OCH 2 CH3)，4.22(q，J=7.1Hz，2H，COOCH 2 CH3)，1.42(t，J=7.1Hz，3H，OCH2 CH 3 )，1.18(t，J=7.1Hz，3H，COOCH2 CH 3 )。
实施例17
2-乙氧基-1-（(2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸甲酯(Ia)-使用含水羟胺
使用腈(IVa)，按照实施例16中所述的步骤，得到96.3％产物，根据HPLC，其包含96.9％产物(Ia)，1.6％起始腈(IVa)和0.7％去乙基腈(VIa)。从乙酸甲酯结晶出样品后，得到绝对纯净的产物(根据HPLC)，其具有208-210℃的熔点。1H NMR光谱(DMSO-d6)：1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)：9.18(s，1H，OH)，7.70(dd，J=7.9，1.2Hz，1H，Ar)，7.46(dd，J=7.9，1.2Hz，1H，Ar)，7.45-7.33(m，3H，Ar)，7.35(d，J=8.3Hz，2H，Ar)，7.29(dd，J=7.6，1.5Hz，1H，Ar)，7.19(t，J=7.9Hz，1H，Ar)，6.94(d，J=8.3Hz，2H，Ar)，5.55(bs，2H，NH2)，5.51(s，2H，N-CH 2 -Ar)，4.62(q，J=7.1Hz，2H，OCH 2 CH3)，3.71(s，3H，OCH3)，1.42(t，J=7.1Hz，3H，OCH2 CH 3 )
实施例18
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸苄基酯(Ic)-使用含水羟胺
使用腈(IVc)，按照实施例16中所述的步骤，得到89.7％产物，根据HPLC，其包含87.7％产物(Ic)，2.7％起始腈(IVc)和3.5％去乙基腈(VIc)。从乙酸异丙酯中结晶出样品后，得到绝对纯净的产物(根据HPLC)，其具有171-173℃的熔点。1H NMR光谱(DMSO-d6)：9.19(s，1H，OH)，7.70(dd，J=7，9，1.2Hz，1H，Ar)，7.51(dd，J=7.9，1.2Hz，1H，Ar)，7.45-7.29(m，8H，Ar)，7.31(d，J=8.4Hz，2H，Ar)，7.23(dd，J=7.6，1.5Hz，1H，Ar)，7.19(t，J=7.9Hz，1H，Ar)，6.90(d，J=8.4Hz，2H，Ar)，5.54(bs，2H，NH2)，5.53(s，2H，N-CH 2 -Ar)，5.27(s，2H，COOCH 2 -Ph)，4.63(q，J=7.1Hz，2H，OCH 2 CH 3 )，1.43(t，J=7.1Hz，3H，OCH2 CH 3 )。
实施例19
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并-[d]咪唑-7-羧酸二苯甲基酯(Id)-使用含水羟胺
使用腈(IVd)，按照实施例16中所述的步骤，得到84.9％产物，根据HPLC，其包含93.7％产物(Id)，4.2％起始腈(IVd)和2.1％去乙基腈(VId)。从乙酸异丙酯中结晶出样品后，得到绝对纯净的产物(根据HPLC)，其具有234-237℃的熔点。1H NMR光谱(DMSO-d6)：9.19(s，1H，OH)，7.76-7.70(m，2H，Ar)，7.53-7.44(m，4H，Ar)，7.42-7.28(m，9H，Ar)，7.25(t，J=7.9Hz，1H，Ar)，7.17(d，J=8.3Hz，2H，Ar)，7.10-6.99(m，2H，Ar)，6.82(d，J=8.3Hz，2H，Ar)，5.53(bs，2H，NH2)，5.48(s，2H，N-CH 2 -Ar)，4.63(q，J=7.1Hz，2H，OCH 2 CH3)，1.43(t，J=7.1Hz，3H，OCH2 CH 3 )。
实施例20
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸三苯甲基酯(Ie)-使用含水羟胺
使用腈(IVe)，按照实施例16中所述的步骤，得到89.2％产物，根据HPLC，其包含84.4％产物(Ie)，2.1％起始腈(IVe)和5.2％去乙基腈(VIe)。从乙酸异丙酯中结晶出样品后，得到产物(根据HPLC)，其具有222-238℃的熔点，根据HPLC，其包含92.4％产物(Ie)，和7.6％去乙基腈(VIe)。
实施例21
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸甲酯(Ia)-使用含水羟胺
将50％(w／w)羟胺水溶液(5ml)加入腈(IVa，4.1g，10mmol)和DMSO(30ml)的搅拌混合物中，并将该混合物在密闭的耐压烧瓶中在温度75℃下搅拌18小时。根据HPLC，该混合物包含78.2％产物(Ia)，0.2％起始腈(IVa)和2.2％去乙基腈(VIa)。冷却后，将混合物倾倒于水(50ml)中，然后抽吸出不溶性部分并用水(50ml)冲洗。干燥后，得到4.1g产物(92.2％)，根据HPLC，其包含99.1％产物(Ia)，不可检测量的起始腈(IVa)和0.1％去乙基腈(VIa)。从乙酸异丙酯中结晶，得到具有206-209℃的熔点的产物，根据HPLC，其包含99.9％产物(Ia)。
实施例22
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸乙酯(Ib)-使用含水羟胺
将50％(w／w)羟胺水溶液(5ml)加入腈(IVb，8.6g，20mmol)和NMP(50ml)的搅拌混合物中，并将该混合物在氮气中在温度90℃下搅拌10小时。然后，添加另一份50％含水羟胺(3ml)并再继续加热5小时。根据HPLC，该混合物包含83.6％产物(Ib)，不可检测量的起始腈(IVb)和2.2％去乙基腈(VIb)。冷却后，将该混合物倾倒于水(100ml)中，然后抽吸出不溶性部分并利用水(100ml)冲洗。干燥后，得到8.9g产物(97％)，根据HPLC，其包含96.6％产物(Ib)。从乙酸乙酯中结晶，得到具有209-211℃的熔点的产物，根据HPLC，其包含99.7％产物(Ib)。
实施例23
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸甲酯(Ia)-使用含水羟胺
将50％(w／w)羟胺水溶液(6ml)加入腈(IVa，8.2g，20mmol)和DMPU(50ml)的搅拌混合物中，并将该混合物在密闭的耐压烧瓶中在温度75℃下搅拌24小时。根据HPLC，该混合物包含89.8％产物(Ia)，2.2％起始腈(IVa)和1.9％去乙基腈(VIa)。冷却后，将该混合物倾倒于水(100ml)中，然后，抽吸出不溶性部分并用水(100ml)冲洗。干燥后，得到8.35g产物(93.9％)，根据HPLC，其包含99.4％产物(Ia)，0.2％起始腈(IVa)和0.2％去乙基腈(VIb)。
实施例24
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸甲酯(Ia)-使用含水羟胺
将50％(w／w)羟胺水溶液(10ml)加入腈(IVa，8.2g，20mmol)和NMP(50ml)的搅拌混合物中，并将该混合物在密闭的耐压烧瓶中在温度75℃下搅拌48小时。根据HPLC，该混合物包含74.0％产物(Ia)，不可检测量的起始腈(IVa)和1.5％去乙基腈(VIa)。冷却后，将该混合物倾倒于水(100ml)中，然后，抽吸出不溶性部分并利用水(100ml)冲洗。干燥后，得到7.1g产物(79.9％)，根据HPLC，其包含89.4％产物(Ia)，不可检测量的起始腈(IVa)和2.2％去乙基腈(VIa)。从四氢呋喃中结晶，得到产物，根据HPLC，其包含98.3％产物(Ia)。
实施例25
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]-咪唑-7-羧酸甲酯(Ia)-使用含水羟胺
将50％(w／w)羟胺水溶液(5ml)加入腈(IVa，4.1g，10mmol)、NMP(20ml)和甲苯(5ml)的搅拌混合物中，并将该混合物在密闭的耐压烧瓶中在温度90℃下搅拌18小时。根据HPLC，该混合物包含76.3％产物(Ib)，不可检测量的起始腈(IVb)和1.8％去乙基腈(VIb)。冷却后，将该混合物倾倒于水(50ml)中，然后抽吸出不溶性部分并利用水(50ml)冲洗。干燥后，得到3.7g产物(83.2％)，根据HPLC，其包含88.5％产物(Ib)，不可检测量的起始腈(IVb)和2.7％去乙基腈(VIb)。从1，2-二-甲氧基乙烷中结晶，得到产物，根据HPLC，其包含99.3％产物(Ia)。
实施例26
2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(If)-使用含水羟胺
将50％(w／w)羟胺水溶液(0.3ml)加入酸(IVf,0.4g，1mmol)和DMSO(3ml)的搅拌混合物中，并将该混合物在小瓶中在温度50℃下搅拌24小时。冷却后，将该混合物倾倒于水(10ml)中，在乙酸酸化后，抽吸出分离的不溶性部分并利用水冲洗。干燥后，得到0.4g产物(91.6％)，根据HPLC，其包含86.5％产物(If)。反复地从乙酸乙酯中结晶，得到产物，根据HPLC，其包含98.7％具有208-212℃的熔点的产物(If)。1H NMR光谱(DMSO-d6)：13.19(bs，1H，COOH)，9.22(bs，1H，OH)，7.65(dd，J=7.9，1.2Hz，1H，Ar)，7.53(dd，J=7.9，1.2Hz，1H，Ar)，7.45-7.32(m，3H，Ar)，7.35(d，J=8.4Hz，2H，Ar)，7.29(dd，J=7，6，1.5Hz，1H，Ar)，7.17(t，J=7.9Hz，1H，Ar)，6.99(d，J=8.4Hz，2H，Ar)，5.65(s，2H，N-CH 2 -Ar)，5.57(bs，2H，NH2)，4.61(q，J=7.1Hz，2H，OCH 2 CH3)，1.42(t，J=7.1Hz，3H，OCH2 CH 3 )。

Claims (10)

1.一种制备2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸及其式I酯的方法，
Figure FDA0000389765240000011
其中R为H或(非)分支C1-C4烷基、ArCH2、Ar2CH、或Ar3C，其中Ar为(未)取代苯基，
其特征在于使相应的式IV腈
Figure FDA0000389765240000012
与含水羟胺在极性非质子溶剂中或极性非质子溶剂的混合物中反应，其中R如上定义。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于R为H、甲基、乙基、苄基、二苯甲基、或三苯甲基。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的方法，其特征在于所述反应用包含20重量％至80重量％羟胺的羟胺水溶液进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述反应用包含40重量％至60重量％羟胺的羟胺水溶液进行。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于所述反应在40℃至100℃的温度下进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的极性非质子溶剂选自由以下组成的组：二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮、1，1，3，3-四甲基脲、1，3-二甲基咪唑啉-2-酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、和六甲基磷酰胺、以及其混合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述溶剂为DMSO或NMP。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于所述反应混合物用水稀释，或将所述反应混合物倾倒于水中，随后通过过滤或离心将不溶产物分离出来。
9.一种纯化通过权利要求1至8中任一项所述的方法得到的式I化合物的方法，其特征在于从选自包括以下的组中的适宜溶剂中结晶：脂族酸的酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；酰胺，例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基吡咯烷酮；醚，例如，四氢呋喃、二烷、1，2-二甲氧基乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷；以及它们的混合物。
10.一种通过权利要求1至9中任一项所述的方法得到的式I化合物，其中R为H或(非)分支C1-C4烷基、ArCH2、Ar2CH、或Ar3C，其中Ar为(未)取代苯基。
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