CN108640911A - 一种阿齐沙坦的新型制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿齐沙坦的新型制备方法，具有较好的收率，以及较高的纯度。不需要采用多次精制或者采用柱层析的方法，也不会导致最终的收率降低。本申请所提供的制备路线，能够有效降低杂质A和杂质B的含量，也减少了精制的次数，使得收率也得到了提高。
Description
技术领域
本发明涉及阿齐沙坦制备领域，具体涉及一种阿齐沙坦的新型制备方法。
背景技术
阿齐沙坦(Azilsartan,TAK-536)为日本武田制药公司(Takeda)研发。中文化学名为2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸，分子式为C25H20N4O5。具有20mg和40mg两种剂量规格，商品名为它作为新一代的血管紧张素II受体阻断剂，可单独使用或与其它降血压药物共同使用，被视作武田公司早先上市的坎地沙坦酯的下一代产品，相对于洛沙坦及奥美沙坦酯等其他沙坦类药物，有更高效的降压效果，并且在合成及代谢方面，也具有更加优良的性质，口服生物利用度更好。
现有技术CN1064044C、CN1067890A均公开了关于阿齐沙坦的制备方法，其反应过程所得到的产物收率较低，也会含有一些难以去除的杂质。
发明内容
为了解决现有技术问题，本发明提供一种阿齐沙坦的新型制备方法，包含如下步骤：
(1)配制羟胺乙醇溶液，将羟胺乙醇溶液和初始原料在反应釜中混合，加热，回流，反应结束后，冷却，过滤，将滤饼加入到0.5N盐酸和乙醇的混合溶液中，搅拌，然后过滤，向滤液中滴加1N氢氧化钠溶液调节pH，直到析出固体，然后过滤，用冷乙醇洗涤，得到中间体1，干燥；
(2)将中间体1、二氯甲烷、三乙胺在反应釜中混合，搅拌，降温，然后滴加氯甲酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液，搅拌，反应结束后，将反应液依次用纯水、饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸镁，过滤，减压蒸馏，得到固体，然后用无水乙醇重结晶，干燥，得到中间体2；
(3)在反应釜中将中间体2和异丙醇混合，加热回流，反应结束后，冷却，减压蒸馏除去溶剂，再加入丙酮回流溶解，加入活性炭，搅拌，过滤，降温，结晶，然后过滤，干燥，得到中间体3；
(4)将中间体3、0.4N NaOH溶液、乙醇加入到反应釜中，搅拌，反应结束后，冷却至室温，过滤，用1N盐酸溶液调节pH，至析出固体，搅拌，过滤，加入乙醇打浆，过滤，将滤饼干燥，得到阿齐沙坦粗品；
(5)向阿齐沙坦粗品中加入N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂，然后加入葡庚糖酸钠，室温下搅拌10min，然后室温下静置30-45min，过滤，得到滤饼；
(6)将滤饼用盐酸溶液调节pH为7，搅拌，过滤，用冷无水乙醇洗涤，得到阿齐沙坦精品；
(7)将阿齐沙坦精品和无水乙醇混合，搅拌，加热至65℃，然后在2min内冷却至45℃，然后保温静置1h，然后在1h内冷却到10℃，再静置2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦。
在一些实施方式中，所述步骤(1)中，羟胺乙醇溶液的配制原料包括盐酸羟胺、乙醇钠、无水乙醇、三乙胺。
在一些实施方式中，所述步骤(1)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
在一些实施方式中，所述步骤(1)中，反应结束的标志为用TLC检测初始原料在反应体系中的含量<5wt％。
在一些实施方式中，所述步骤(2)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体1在反应体系中的含量<0.2wt％。
在一些实施方式中，所述步骤(3)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体2在反应体系中的含量<1wt％。
在一些实施方式中，所述步骤(4)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体3在反应体系中的含量<0.2wt％。
在一些实施方式中，所述步骤(4)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
在一些实施方式中，所述步骤(5)中，所述N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂中，N,N-二甲基乙酰胺和纯水的重量比为5.5：2。
在一些实施方式中，所述步骤(5)中，阿齐沙坦粗品和葡庚糖酸钠的摩尔比为1：1.2-1.3。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
本发明中，所述的初始原料的结构式为：
中间体1的结构式为：
中间体2的结构式为：
中间体3的结构式为：
全球1/3的成年人患有高血压，我国的高血压患病率达33.5％，呈逐年上升，但知晓率还未及50％。虽然专利药到期、价格相对便宜的仿制药涌入一时使得整体市场增速放缓，但显而易见，市场巨大的经济效益仍然诱人。
目前，沙坦类产品由于其产品本身的优势，目前大有挤压国内其他抗高血压药物市场的趋势，这种趋势非常明显，2009年钙拮抗剂占有39.82％的市场，虽有所下滑仍高居榜首。而沙坦类药物的市场份额则从2005年的15.12％快速攀升到2009年的31.74％。另一方面沙坦类产品的生命周期很长，如诺华公司的缬沙坦，早在2001年，仅在美国市场的销售就达到11.13亿美元，而到2010年缬沙坦的销量还排在第18位，销售额为14亿美元，同时缬沙坦+二氢氯噻嗪的复方制剂，也排到第23位，销售额为13亿美元。
阿齐沙坦属于新一代的AT1受体拮抗剂，临床研究显示：较奥美沙坦与坎地沙坦降压作用更强度，更持久，降压效果更稳定。因此，本申请的发明人对阿齐沙坦的制备进行了大量的研究。
本发明提供一种阿齐沙坦的新型制备方法，包含如下步骤：
(1)配制羟胺乙醇溶液，将羟胺乙醇溶液和初始原料在反应釜中混合，羟胺乙醇溶液中羟胺和初始原料的摩尔比为1.1：1，加热至75℃，回流，反应结束后，冷却，过滤，将滤饼加入到0.5N盐酸和乙醇的混合溶液中，盐酸和乙醇的体积比为1：4，搅拌，然后过滤，向滤液中滴加1N氢氧化钠溶液调节pH，直到析出固体，然后过滤，用冷乙醇洗涤，得到中间体1，干燥；
(2)将中间体1、二氯甲烷、三乙胺在反应釜中混合，中间体1、二氯甲烷、三乙胺的重量比为1：10：2，搅拌，降温至4℃，然后滴加氯甲酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液，氯甲酸乙酯和二氯甲烷的重量比为1：5，中间体1和氯甲酸乙酯的摩尔比为1：1.1，搅拌，反应结束后，将反应液依次用纯水、饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸镁，过滤，减压蒸馏，得到固体，然后用无水乙醇重结晶，干燥，得到中间体2；
(3)在反应釜中将中间体2和异丙醇混合，中间体2和异丙醇的摩尔比为1：1，加热回流，反应结束后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，再加入丙酮回流溶解，加入活性炭，搅拌，过滤，降温至10℃，结晶，然后过滤，干燥，得到中间体3；
(4)将中间体3、0.4N NaOH溶液、乙醇加入到反应釜中，中间体3和NaOH的摩尔比为1：1.05，NaOH溶液和乙醇的体积比为1：1，在75℃下搅拌，反应结束后，冷却至室温，过滤，用1N盐酸溶液调节pH，至析出固体，搅拌，过滤，加入乙醇打浆，过滤，将滤饼干燥，得到阿齐沙坦粗品；
(5)向阿齐沙坦粗品中加入N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂，阿齐沙坦粗品和N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂的重量比为10-15：100，然后加入葡庚糖酸钠，室温下搅拌10min，然后室温下静置30-45min，过滤，得到滤饼；
(6)将滤饼用盐酸溶液调节pH为2，搅拌，过滤，用冷无水乙醇洗涤，得到阿齐沙坦精品；
(7)将阿齐沙坦精品和无水乙醇混合，搅拌，加热至65℃，然后在2min内冷却至45℃，然后保温静置1h，然后在1h内冷却到10℃，再静置2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦。
在一些实施方式中，所述步骤(1)中，羟胺乙醇溶液的配制原料包括盐酸羟胺、乙醇钠、无水乙醇、三乙胺。
所述羟胺乙醇溶液的配制方法为，将盐酸羟胺20g、乙醇钠5g溶于50mL无水乙醇和5mL三乙胺的混合溶液中，搅拌均匀，即得。
在一些实施方式中，所述步骤(1)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
在一些实施方式中，所述步骤(1)中，反应结束的标志为用TLC检测初始原料在反应体系中的含量<5wt％。
在一些实施方式中，所述步骤(2)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体1在反应体系中的含量<0.2wt％。
在一些实施方式中，所述步骤(3)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体2在反应体系中的含量<1wt％。
在一些实施方式中，所述步骤(4)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体3在反应体系中的含量<0.2wt％。
在一些实施方式中，所述步骤(4)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
在一些实施方式中，所述步骤(5)中，所述N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂中，N,N-二甲基乙酰胺和纯水的重量比为5.5：2。
在一些实施方式中，所述步骤(5)中，阿齐沙坦粗品和葡庚糖酸钠的摩尔比为1：1.2-1.3。
使用高效液相色谱仪采用HPLC法进行样品中有关物质检查。
试剂：乙腈为色谱纯，磷酸二氢钾、磷酸为分析纯。0.015mol/L磷酸二氢钾溶液(pH3.4±0.05)：取磷酸二氢钾2.04g，加水1000ml使溶解，用磷酸溶液调节pH值至3.4±0.05，即得。
操作步骤：
①系统适用性：精密称取阿齐沙坦、杂质A、杂质B对照品各适量，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中分别含0.5mg、2.5μg、5μg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。取系统适用性试验溶液10μl，注入液相色谱仪，出峰顺序依次为杂质B、杂质A、阿齐沙坦；杂质A峰与阿齐沙坦峰的分离度应大于5。
②采集时间：梯度洗脱程序50分钟
③试验条件
C18柱(250mm×4.6mm，5μm，使用Inertsil ODS-3色谱柱)
柱温：30℃
紫外检测器(检测波长为250nm)
溶剂：乙腈-水(80：20)
流动相：以0.015mol/L磷酸二氢钾溶液(pH3.4±0.05)-乙腈(80:20)为流动相A，为0.015mol/L磷酸二氢钾溶液(pH3.4±0.05)-乙腈(20:80)为流动相B；流速：1.0ml/min。
按下表进行梯度洗脱：
④操作过程
取样品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20～25％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
(4)结果判定
供试品溶液的色谱图中如有与杂质A、杂质B保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍(0.2％)；各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积0.5倍(0.5％)。
(5)计算公式
式中：A杂质A为供试品溶液色谱图中杂质A的峰面积；
AX为供试品溶液色谱图中其他单个杂质的峰面积；
AR为对照溶液色谱图中主峰峰面积；
∑AX为供试品溶液色谱图中各杂质峰面积的和。
(6)说明
杂质A
结构式：
分子式：C26H26N4O4
分子量：458.5
杂质B
结构式：
分子式：C23H16N4O5
分子量：428.4
现有技术在制备阿齐沙坦的过程中，收率并不高，纯度也较低。收率与成本相关，而纯度与最终的质量相关。发明人在研究中发现，本申请中的杂质A、杂质B是影响最终产品质量的关键杂质，为了除去杂质A、杂质B，需要采用多次精制或者采用柱层析的方法，导致最终的收率降低。本申请所提供的制备路线，能够有效降低杂质A和杂质B的含量，也减少了精制的次数，使得收率也得到了提高。发明人在实验中意外的发现，向阿齐沙坦粗品中加入N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂，然后加入葡庚糖酸钠，室温下搅拌10min，然后室温下静置30-45min，会析出阿齐沙坦产物。在这个溶解到析出的操作过程中，都是在室温下进行，不需要额外的加热或者降温，减少了生产中的能耗。发明人注意到，在室温下静置的时间不能过短或者过长，时间过短会影响到最终的收率，可能会有一部分产物尚未完全析出，而静置时间过长也会引起杂质产生，无法提高纯度。发明人推测，在产物或杂质的结构中，含有羧基或咪唑结构，羧基和咪唑氢均有一定的酸性，在加入葡庚糖酸钠后，利用溶解性的差异，可以得到相应的钠盐。由于羧基和咪唑氢的酸性程度不同，生成相应的钠盐产物也不相同，由于葡庚糖酸结构含有羟基，可能会与产物产生一些弱作用，再加入葡庚糖酸钠的初期，会优先生成动力学稳定产物，而静置时间长了以后，会生成热力学稳定产物，由于钠盐结构的变化，使本方法在室温下就能溶解和析出，并且排除掉杂质的干扰。
下面结合具体实施例进一步阐述本发明。
实施例1
一种阿齐沙坦的制备方法，包含如下步骤：
(1)配制羟胺乙醇溶液，将羟胺乙醇溶液和初始原料在反应釜中混合，羟胺乙醇溶液中羟胺和初始原料的摩尔比为1.1：1，加热至75℃，回流，反应结束后，冷却，过滤，将滤饼加入到0.5N盐酸和乙醇的混合溶液中，盐酸和乙醇的体积比为1：4，搅拌，然后过滤，向滤液中滴加1N氢氧化钠溶液调节pH，直到析出固体，然后过滤，用冷乙醇洗涤，得到中间体1，干燥；
(2)将中间体1、二氯甲烷、三乙胺在反应釜中混合，中间体1、二氯甲烷、三乙胺的重量比为1：10：2，搅拌，降温至4℃，然后滴加氯甲酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液，氯甲酸乙酯和二氯甲烷的重量比为1：5，中间体1和氯甲酸乙酯的摩尔比为1：1.1，搅拌，反应结束后，将反应液依次用纯水、饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸镁，过滤，减压蒸馏，得到固体，然后用无水乙醇重结晶，干燥，得到中间体2；
(3)在反应釜中将中间体2和异丙醇混合，中间体2和异丙醇的摩尔比为1：1，加热回流，反应结束后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，再加入丙酮回流溶解，加入活性炭，搅拌，过滤，降温至10℃，结晶，然后过滤，干燥，得到中间体3；
(4)将中间体3、0.4N NaOH溶液、乙醇加入到反应釜中，中间体3和NaOH的摩尔比为1：1.05，NaOH溶液和乙醇的体积比为1：1，在75℃下搅拌，反应结束后，冷却至室温，过滤，用1N盐酸溶液调节pH，至析出固体，搅拌，过滤，加入乙醇打浆，过滤，将滤饼干燥，得到阿齐沙坦粗品；
(5)向阿齐沙坦粗品中加入N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂，阿齐沙坦粗品和N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂的重量比为12：100，然后加入葡庚糖酸钠，室温下搅拌10min，然后室温下静置35min，过滤，得到滤饼；
(6)将滤饼用盐酸溶液调节pH为2，搅拌，过滤，用冷无水乙醇洗涤，得到阿齐沙坦精品；
(7)将阿齐沙坦精品和无水乙醇混合，搅拌，加热至65℃，然后在2min内冷却至45℃，然后保温静置1h，然后在1h内冷却到10℃，再静置2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦。
所述步骤(1)中，羟胺乙醇溶液的配制原料包括盐酸羟胺、乙醇钠、无水乙醇、三乙胺。
所述羟胺乙醇溶液的配制方法为，将盐酸羟胺20g、乙醇钠5g溶于50mL无水乙醇和5mL三乙胺的混合溶液中，搅拌均匀，即得。
所述步骤(1)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
所述步骤(1)中，反应结束的标志为用TLC检测初始原料在反应体系中的含量<5wt％。
所述步骤(2)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体1在反应体系中的含量<0.2wt％。
所述步骤(3)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体2在反应体系中的含量<1wt％。
所述步骤(4)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体3在反应体系中的含量<0.2wt％。
所述步骤(4)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
所述步骤(5)中，所述N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂中，N,N-二甲基乙酰胺和纯水的重量比为5.5：2。
所述步骤(5)中，阿齐沙坦粗品和葡庚糖酸钠的摩尔比为1：1.25。
实施例2
一种阿齐沙坦的制备方法，包含如下步骤：
(1)配制羟胺乙醇溶液，将羟胺乙醇溶液和初始原料在反应釜中混合，羟胺乙醇溶液中羟胺和初始原料的摩尔比为1.1：1，加热至75℃，回流，反应结束后，冷却，过滤，将滤饼加入到0.5N盐酸和乙醇的混合溶液中，盐酸和乙醇的体积比为1：4，搅拌，然后过滤，向滤液中滴加1N氢氧化钠溶液调节pH，直到析出固体，然后过滤，用冷乙醇洗涤，得到中间体1，干燥；
(2)将中间体1、二氯甲烷、三乙胺在反应釜中混合，中间体1、二氯甲烷、三乙胺的重量比为1：10：2，搅拌，降温至4℃，然后滴加氯甲酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液，氯甲酸乙酯和二氯甲烷的重量比为1：5，中间体1和氯甲酸乙酯的摩尔比为1：1.1，搅拌，反应结束后，将反应液依次用纯水、饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸镁，过滤，减压蒸馏，得到固体，然后用无水乙醇重结晶，干燥，得到中间体2；
(3)在反应釜中将中间体2和异丙醇混合，中间体2和异丙醇的摩尔比为1：1，加热回流，反应结束后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，再加入丙酮回流溶解，加入活性炭，搅拌，过滤，降温至10℃，结晶，然后过滤，干燥，得到中间体3；
(4)将中间体3、0.4N NaOH溶液、乙醇加入到反应釜中，中间体3和NaOH的摩尔比为1：1.05，NaOH溶液和乙醇的体积比为1：1，在75℃下搅拌，反应结束后，冷却至室温，过滤，用1N盐酸溶液调节pH，至析出固体，搅拌，过滤，加入乙醇打浆，过滤，将滤饼干燥，得到阿齐沙坦粗品；
(5)向阿齐沙坦粗品中加入N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂，阿齐沙坦粗品和N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂的重量比为12：100，然后加入葡庚糖酸钠，室温下搅拌10min，然后室温下静置35min，过滤，得到滤饼；
(6)将滤饼用盐酸溶液调节pH为2，搅拌，过滤，用冷无水乙醇洗涤，得到阿齐沙坦精品；
(7)将阿齐沙坦精品和无水乙醇混合，搅拌，加热至65℃，然后在2min内冷却至45℃，然后保温静置1h，然后在1h内冷却到10℃，再静置2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦。
所述步骤(1)中，羟胺乙醇溶液的配制原料包括盐酸羟胺、乙醇钠、无水乙醇、三乙胺。
所述羟胺乙醇溶液的配制方法为，将盐酸羟胺20g、乙醇钠5g溶于50mL无水乙醇和5mL三乙胺的混合溶液中，搅拌均匀，即得。
所述步骤(1)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
所述步骤(1)中，反应结束的标志为用TLC检测初始原料在反应体系中的含量<5wt％。
所述步骤(2)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体1在反应体系中的含量<0.2wt％。
所述步骤(3)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体2在反应体系中的含量<1wt％。
所述步骤(4)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体3在反应体系中的含量<0.2wt％。
所述步骤(4)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
所述步骤(5)中，所述N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂中，N,N-二甲基乙酰胺和纯水的重量比为5.5：1。
所述步骤(5)中，阿齐沙坦粗品和葡庚糖酸钠的摩尔比为1：1.25。
实施例3
一种阿齐沙坦的制备方法，包含如下步骤：
(1)配制羟胺乙醇溶液，将羟胺乙醇溶液和初始原料在反应釜中混合，羟胺乙醇溶液中羟胺和初始原料的摩尔比为1.1：1，加热至75℃，回流，反应结束后，冷却，过滤，将滤饼加入到0.5N盐酸和乙醇的混合溶液中，盐酸和乙醇的体积比为1：4，搅拌，然后过滤，向滤液中滴加1N氢氧化钠溶液调节pH，直到析出固体，然后过滤，用冷乙醇洗涤，得到中间体1，干燥；
(2)将中间体1、二氯甲烷、三乙胺在反应釜中混合，中间体1、二氯甲烷、三乙胺的重量比为1：10：2，搅拌，降温至4℃，然后滴加氯甲酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液，氯甲酸乙酯和二氯甲烷的重量比为1：5，中间体1和氯甲酸乙酯的摩尔比为1：1.1，搅拌，反应结束后，将反应液依次用纯水、饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸镁，过滤，减压蒸馏，得到固体，然后用无水乙醇重结晶，干燥，得到中间体2；
(3)在反应釜中将中间体2和异丙醇混合，中间体2和异丙醇的摩尔比为1：1，加热回流，反应结束后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，再加入丙酮回流溶解，加入活性炭，搅拌，过滤，降温至10℃，结晶，然后过滤，干燥，得到中间体3；
(4)将中间体3、0.4N NaOH溶液、乙醇加入到反应釜中，中间体3和NaOH的摩尔比为1：1.05，NaOH溶液和乙醇的体积比为1：1，在75℃下搅拌，反应结束后，冷却至室温，过滤，用1N盐酸溶液调节pH，至析出固体，搅拌，过滤，加入乙醇打浆，过滤，将滤饼干燥，得到阿齐沙坦粗品；
(5)向阿齐沙坦粗品中加入N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂，阿齐沙坦粗品和N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂的重量比为12：100，然后加入葡庚糖酸钠，室温下搅拌10min，然后室温下静置35min，过滤，得到滤饼；
(6)将滤饼用盐酸溶液调节pH为2，搅拌，过滤，用冷无水乙醇洗涤，得到阿齐沙坦精品；
(7)将阿齐沙坦精品和无水乙醇混合，搅拌，加热至65℃，然后在2min内冷却至45℃，然后保温静置1h，然后在1h内冷却到10℃，再静置2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦。
所述步骤(1)中，羟胺乙醇溶液的配制原料包括盐酸羟胺、乙醇钠、无水乙醇、三乙胺。
所述羟胺乙醇溶液的配制方法为，将盐酸羟胺20g、乙醇钠5g溶于50mL无水乙醇和5mL三乙胺的混合溶液中，搅拌均匀，即得。
所述步骤(1)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
所述步骤(1)中，反应结束的标志为用TLC检测初始原料在反应体系中的含量<5wt％。
所述步骤(2)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体1在反应体系中的含量<0.2wt％。
所述步骤(3)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体2在反应体系中的含量<1wt％。
所述步骤(4)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体3在反应体系中的含量<0.2wt％。
所述步骤(4)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
所述步骤(5)中，所述N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂中，N,N-二甲基乙酰胺和纯水的重量比为5.5：3。
所述步骤(5)中，阿齐沙坦粗品和葡庚糖酸钠的摩尔比为1：1.25。
实施例4
一种阿齐沙坦的制备方法，包含如下步骤：
(1)配制羟胺乙醇溶液，将羟胺乙醇溶液和初始原料在反应釜中混合，羟胺乙醇溶液中羟胺和初始原料的摩尔比为1.1：1，加热至75℃，回流，反应结束后，冷却，过滤，将滤饼加入到0.5N盐酸和乙醇的混合溶液中，盐酸和乙醇的体积比为1：4，搅拌，然后过滤，向滤液中滴加1N氢氧化钠溶液调节pH，直到析出固体，然后过滤，用冷乙醇洗涤，得到中间体1，干燥；
(2)将中间体1、二氯甲烷、三乙胺在反应釜中混合，中间体1、二氯甲烷、三乙胺的重量比为1：10：2，搅拌，降温至4℃，然后滴加氯甲酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液，氯甲酸乙酯和二氯甲烷的重量比为1：5，中间体1和氯甲酸乙酯的摩尔比为1：1.1，搅拌，反应结束后，将反应液依次用纯水、饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸镁，过滤，减压蒸馏，得到固体，然后用无水乙醇重结晶，干燥，得到中间体2；
(3)在反应釜中将中间体2和异丙醇混合，中间体2和异丙醇的摩尔比为1：1，加热回流，反应结束后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，再加入丙酮回流溶解，加入活性炭，搅拌，过滤，降温至10℃，结晶，然后过滤，干燥，得到中间体3；
(4)将中间体3、0.4N NaOH溶液、乙醇加入到反应釜中，中间体3和NaOH的摩尔比为1：1.05，NaOH溶液和乙醇的体积比为1：1，在75℃下搅拌，反应结束后，冷却至室温，过滤，用1N盐酸溶液调节pH，至析出固体，搅拌，过滤，加入乙醇打浆，过滤，将滤饼干燥，得到阿齐沙坦粗品；
(5)向阿齐沙坦粗品中加入N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂，阿齐沙坦粗品和N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂的重量比为12：100，然后加入葡庚糖酸钠，室温下搅拌10min，然后室温下静置35min，过滤，得到滤饼；
(6)将滤饼用盐酸溶液调节pH为2，搅拌，过滤，用冷无水乙醇洗涤，得到阿齐沙坦精品；
(7)将阿齐沙坦精品和无水乙醇混合，搅拌，加热至65℃，然后在2min内冷却至45℃，然后保温静置1h，然后在1h内冷却到10℃，再静置2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦。
所述步骤(1)中，羟胺乙醇溶液的配制原料包括盐酸羟胺、乙醇钠、无水乙醇、三乙胺。
所述羟胺乙醇溶液的配制方法为，将盐酸羟胺20g、乙醇钠5g溶于50mL无水乙醇和5mL三乙胺的混合溶液中，搅拌均匀，即得。
所述步骤(1)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
所述步骤(1)中，反应结束的标志为用TLC检测初始原料在反应体系中的含量<5wt％。
所述步骤(2)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体1在反应体系中的含量<0.2wt％。
所述步骤(3)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体2在反应体系中的含量<1wt％。
所述步骤(4)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体3在反应体系中的含量<0.2wt％。
所述步骤(4)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
所述步骤(5)中，所述N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂中，N,N-二甲基乙酰胺和纯水的重量比为5.5：2。
所述步骤(5)中，阿齐沙坦粗品和葡庚糖酸钠的摩尔比为1：1。
实施例5
一种阿齐沙坦的制备方法，包含如下步骤：
(1)配制羟胺乙醇溶液，将羟胺乙醇溶液和初始原料在反应釜中混合，羟胺乙醇溶液中羟胺和初始原料的摩尔比为1.1：1，加热至75℃，回流，反应结束后，冷却，过滤，将滤饼加入到0.5N盐酸和乙醇的混合溶液中，盐酸和乙醇的体积比为1：4，搅拌，然后过滤，向滤液中滴加1N氢氧化钠溶液调节pH，直到析出固体，然后过滤，用冷乙醇洗涤，得到中间体1，干燥；
(2)将中间体1、二氯甲烷、三乙胺在反应釜中混合，中间体1、二氯甲烷、三乙胺的重量比为1：10：2，搅拌，降温至4℃，然后滴加氯甲酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液，氯甲酸乙酯和二氯甲烷的重量比为1：5，中间体1和氯甲酸乙酯的摩尔比为1：1.1，搅拌，反应结束后，将反应液依次用纯水、饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸镁，过滤，减压蒸馏，得到固体，然后用无水乙醇重结晶，干燥，得到中间体2；
(3)在反应釜中将中间体2和异丙醇混合，中间体2和异丙醇的摩尔比为1：1，加热回流，反应结束后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，再加入丙酮回流溶解，加入活性炭，搅拌，过滤，降温至10℃，结晶，然后过滤，干燥，得到中间体3；
(4)将中间体3、0.4N NaOH溶液、乙醇加入到反应釜中，中间体3和NaOH的摩尔比为1：1.05，NaOH溶液和乙醇的体积比为1：1，在75℃下搅拌，反应结束后，冷却至室温，过滤，用1N盐酸溶液调节pH，至析出固体，搅拌，过滤，加入乙醇打浆，过滤，将滤饼干燥，得到阿齐沙坦粗品；
(5)向阿齐沙坦粗品中加入N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂，阿齐沙坦粗品和N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂的重量比为12：100，然后加入葡庚糖酸钠，室温下搅拌10min，然后室温下静置35min，过滤，得到滤饼；
(6)将滤饼用盐酸溶液调节pH为2，搅拌，过滤，用冷无水乙醇洗涤，得到阿齐沙坦精品；
(7)将阿齐沙坦精品和无水乙醇混合，搅拌，加热至65℃，然后在2min内冷却至45℃，然后保温静置1h，然后在1h内冷却到10℃，再静置2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦。
所述步骤(1)中，羟胺乙醇溶液的配制原料包括盐酸羟胺、乙醇钠、无水乙醇、三乙胺。
所述羟胺乙醇溶液的配制方法为，将盐酸羟胺20g、乙醇钠5g溶于50mL无水乙醇和5mL三乙胺的混合溶液中，搅拌均匀，即得。
所述步骤(1)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
所述步骤(1)中，反应结束的标志为用TLC检测初始原料在反应体系中的含量<5wt％。
所述步骤(2)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体1在反应体系中的含量<0.2wt％。
所述步骤(3)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体2在反应体系中的含量<1wt％。
所述步骤(4)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体3在反应体系中的含量<0.2wt％。
所述步骤(4)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
所述步骤(5)中，所述N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂中，N,N-二甲基乙酰胺和纯水的重量比为5.5：2。
所述步骤(5)中，阿齐沙坦粗品和葡庚糖酸钠的摩尔比为1：1.5。
实施例6
一种阿齐沙坦的制备方法，包含如下步骤：
(1)配制羟胺乙醇溶液，将羟胺乙醇溶液和初始原料在反应釜中混合，羟胺乙醇溶液中羟胺和初始原料的摩尔比为1.1：1，加热至75℃，回流，反应结束后，冷却，过滤，将滤饼加入到0.5N盐酸和乙醇的混合溶液中，盐酸和乙醇的体积比为1：4，搅拌，然后过滤，向滤液中滴加1N氢氧化钠溶液调节pH，直到析出固体，然后过滤，用冷乙醇洗涤，得到中间体1，干燥；
(2)将中间体1、二氯甲烷、三乙胺在反应釜中混合，中间体1、二氯甲烷、三乙胺的重量比为1：10：2，搅拌，降温至4℃，然后滴加氯甲酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液，氯甲酸乙酯和二氯甲烷的重量比为1：5，中间体1和氯甲酸乙酯的摩尔比为1：1.1，搅拌，反应结束后，将反应液依次用纯水、饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸镁，过滤，减压蒸馏，得到固体，然后用无水乙醇重结晶，干燥，得到中间体2；
(3)在反应釜中将中间体2和异丙醇混合，中间体2和异丙醇的摩尔比为1：1，加热回流，反应结束后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，再加入丙酮回流溶解，加入活性炭，搅拌，过滤，降温至10℃，结晶，然后过滤，干燥，得到中间体3；
(4)将中间体3、0.4N NaOH溶液、乙醇加入到反应釜中，中间体3和NaOH的摩尔比为1：1.05，NaOH溶液和乙醇的体积比为1：1，在75℃下搅拌，反应结束后，冷却至室温，过滤，用1N盐酸溶液调节pH，至析出固体，搅拌，过滤，加入乙醇打浆，过滤，将滤饼干燥，得到阿齐沙坦粗品；
(5)向阿齐沙坦粗品中加入N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂，阿齐沙坦粗品和N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂的重量比为12：100，然后加入葡庚糖酸钠，室温下搅拌10min，然后室温下静置15min，过滤，得到滤饼；
(6)将滤饼用盐酸溶液调节pH为2，搅拌，过滤，用冷无水乙醇洗涤，得到阿齐沙坦精品；
(7)将阿齐沙坦精品和无水乙醇混合，搅拌，加热至65℃，然后在2min内冷却至45℃，然后保温静置1h，然后在1h内冷却到10℃，再静置2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦。
所述步骤(1)中，羟胺乙醇溶液的配制原料包括盐酸羟胺、乙醇钠、无水乙醇、三乙胺。
所述羟胺乙醇溶液的配制方法为，将盐酸羟胺20g、乙醇钠5g溶于50mL无水乙醇和5mL三乙胺的混合溶液中，搅拌均匀，即得。
所述步骤(1)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
所述步骤(1)中，反应结束的标志为用TLC检测初始原料在反应体系中的含量<5wt％。
所述步骤(2)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体1在反应体系中的含量<0.2wt％。
所述步骤(3)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体2在反应体系中的含量<1wt％。
所述步骤(4)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体3在反应体系中的含量<0.2wt％。
所述步骤(4)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
所述步骤(5)中，所述N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂中，N,N-二甲基乙酰胺和纯水的重量比为5.5：2。
所述步骤(5)中，阿齐沙坦粗品和葡庚糖酸钠的摩尔比为1：1.25。
实施例7
一种阿齐沙坦的制备方法，包含如下步骤：
(1)配制羟胺乙醇溶液，将羟胺乙醇溶液和初始原料在反应釜中混合，羟胺乙醇溶液中羟胺和初始原料的摩尔比为1.1：1，加热至75℃，回流，反应结束后，冷却，过滤，将滤饼加入到0.5N盐酸和乙醇的混合溶液中，盐酸和乙醇的体积比为1：4，搅拌，然后过滤，向滤液中滴加1N氢氧化钠溶液调节pH，直到析出固体，然后过滤，用冷乙醇洗涤，得到中间体1，干燥；
(2)将中间体1、二氯甲烷、三乙胺在反应釜中混合，中间体1、二氯甲烷、三乙胺的重量比为1：10：2，搅拌，降温至4℃，然后滴加氯甲酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液，氯甲酸乙酯和二氯甲烷的重量比为1：5，中间体1和氯甲酸乙酯的摩尔比为1：1.1，搅拌，反应结束后，将反应液依次用纯水、饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸镁，过滤，减压蒸馏，得到固体，然后用无水乙醇重结晶，干燥，得到中间体2；
(3)在反应釜中将中间体2和异丙醇混合，中间体2和异丙醇的摩尔比为1：1，加热回流，反应结束后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，再加入丙酮回流溶解，加入活性炭，搅拌，过滤，降温至10℃，结晶，然后过滤，干燥，得到中间体3；
(4)将中间体3、0.4N NaOH溶液、乙醇加入到反应釜中，中间体3和NaOH的摩尔比为1：1.05，NaOH溶液和乙醇的体积比为1：1，在75℃下搅拌，反应结束后，冷却至室温，过滤，用1N盐酸溶液调节pH，至析出固体，搅拌，过滤，加入乙醇打浆，过滤，将滤饼干燥，得到阿齐沙坦粗品；
(5)向阿齐沙坦粗品中加入N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂，阿齐沙坦粗品和N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂的重量比为12：100，然后加入葡庚糖酸钠，室温下搅拌10min，然后室温下静置60min，过滤，得到滤饼；
(6)将滤饼用盐酸溶液调节pH为2，搅拌，过滤，用冷无水乙醇洗涤，得到阿齐沙坦精品；
(7)将阿齐沙坦精品和无水乙醇混合，搅拌，加热至65℃，然后在2min内冷却至45℃，然后保温静置1h，然后在1h内冷却到10℃，再静置2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦。
所述步骤(1)中，羟胺乙醇溶液的配制原料包括盐酸羟胺、乙醇钠、无水乙醇、三乙胺。
所述羟胺乙醇溶液的配制方法为，将盐酸羟胺20g、乙醇钠5g溶于50mL无水乙醇和5mL三乙胺的混合溶液中，搅拌均匀，即得。
所述步骤(1)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
所述步骤(1)中，反应结束的标志为用TLC检测初始原料在反应体系中的含量<5wt％。
所述步骤(2)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体1在反应体系中的含量<0.2wt％。
所述步骤(3)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体2在反应体系中的含量<1wt％。
所述步骤(4)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体3在反应体系中的含量<0.2wt％。
所述步骤(4)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
所述步骤(5)中，所述N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂中，N,N-二甲基乙酰胺和纯水的重量比为5.5：2。
所述步骤(5)中，阿齐沙坦粗品和葡庚糖酸钠的摩尔比为1：1.25。
实施例8
一种阿齐沙坦的制备方法，包含如下步骤：
(1)配制羟胺乙醇溶液，将羟胺乙醇溶液和初始原料在反应釜中混合，羟胺乙醇溶液中羟胺和初始原料的摩尔比为1.1：1，加热至75℃，回流，反应结束后，冷却，过滤，将滤饼加入到0.5N盐酸和乙醇的混合溶液中，盐酸和乙醇的体积比为1：4，搅拌，然后过滤，向滤液中滴加1N氢氧化钠溶液调节pH，直到析出固体，然后过滤，用冷乙醇洗涤，得到中间体1，干燥；
(2)将中间体1、二氯甲烷、三乙胺在反应釜中混合，中间体1、二氯甲烷、三乙胺的重量比为1：10：2，搅拌，降温至4℃，然后滴加氯甲酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液，氯甲酸乙酯和二氯甲烷的重量比为1：5，中间体1和氯甲酸乙酯的摩尔比为1：1.1，搅拌，反应结束后，将反应液依次用纯水、饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸镁，过滤，减压蒸馏，得到固体，然后用无水乙醇重结晶，干燥，得到中间体2；
(3)在反应釜中将中间体2和异丙醇混合，中间体2和异丙醇的摩尔比为1：1，加热回流，反应结束后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，再加入丙酮回流溶解，加入活性炭，搅拌，过滤，降温至10℃，结晶，然后过滤，干燥，得到中间体3；
(4)将中间体3、0.4N NaOH溶液、乙醇加入到反应釜中，中间体3和NaOH的摩尔比为1：1.05，NaOH溶液和乙醇的体积比为1：1，在75℃下搅拌，反应结束后，冷却至室温，过滤，用1N盐酸溶液调节pH，至析出固体，搅拌，过滤，加入乙醇打浆，过滤，将滤饼干燥，得到阿齐沙坦粗品；
(5)将阿齐沙坦粗品和无水乙醇混合，搅拌，加热至65℃，然后在2min内冷却至45℃，然后保温静置1h，然后在1h内冷却到10℃，再静置2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦。
所述步骤(1)中，羟胺乙醇溶液的配制原料包括盐酸羟胺、乙醇钠、无水乙醇、三乙胺。
所述羟胺乙醇溶液的配制方法为，将盐酸羟胺20g、乙醇钠5g溶于50mL无水乙醇和5mL三乙胺的混合溶液中，搅拌均匀，即得。
所述步骤(1)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
所述步骤(1)中，反应结束的标志为用TLC检测初始原料在反应体系中的含量<5wt％。
所述步骤(2)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体1在反应体系中的含量<0.2wt％。
所述步骤(3)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体2在反应体系中的含量<1wt％。
所述步骤(4)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体3在反应体系中的含量<0.2wt％。
所述步骤(4)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
用液相色谱对实施例1-8所得的阿齐沙坦进行表征，测定收率、纯度以及杂质含量。
试剂：乙腈为色谱纯，磷酸二氢钾、磷酸为分析纯。0.015mol/L磷酸二氢钾溶液(pH3.4±0.05)：取磷酸二氢钾2.04g，加水1000ml使溶解，用磷酸溶液调节pH值至3.4±0.05，即得。
操作步骤：
①系统适用性：精密称取阿齐沙坦、杂质A、杂质B对照品各适量，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中分别含0.5mg、2.5μg、5μg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。取系统适用性试验溶液10μl，注入液相色谱仪，出峰顺序依次为杂质B、杂质A、阿齐沙坦；杂质A峰与阿齐沙坦峰的分离度应大于5。
②采集时间：梯度洗脱程序50分钟
③试验条件
C18柱(250mm×4.6mm，5μm，使用Inertsil ODS-3色谱柱)
柱温：30℃
紫外检测器(检测波长为250nm)
溶剂：乙腈-水(80：20)
流动相：以0.015mol/L磷酸二氢钾溶液(pH3.4±0.05)-乙腈(80:20)为流动相A，为0.015mol/L磷酸二氢钾溶液(pH3.4±0.05)-乙腈(20:80)为流动相B；流速：1.0ml/min。
按下表进行梯度洗脱：
④操作过程
取样品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20～25％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
| 纯度 | 收率 | 杂质A | 杂质B | |
| 例1 | 99.98％ | 37％ | 未检出 | 未检出 |
| 例2 | 99.91％ | 26％ | 未检出 | 未检出 |
| 例3 | 99.87％ | 36％ | 0.05％ | 0.05％ |
| 例4 | 99.78％ | 32％ | 0.06％ | 0.14％ |
| 例5 | 99.75％ | 31％ | 0.12％ | 0.08％ |
| 例6 | 99.92％ | 23％ | 未检出 | 未检出 |
| 例7 | 99.72％ | 35％ | 0.11％ | 0.09％ |
| 例8 | 99.68％ | 22％ | 0.15％ | 0.12％ |
上述的实例仅是说明性的，用于解释本申请的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制，而且在科技上的进步将形成由于语言表达的不准确的原因而未被目前考虑的可能的等同物或子替换，且这些变化也应在可能的情况下被解释为被所附的权利要求覆盖。
Claims (10)
1.一种阿齐沙坦的新型制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
(1)配制羟胺乙醇溶液，将羟胺乙醇溶液和初始原料在反应釜中混合，加热，回流，反应结束后，冷却，过滤，将滤饼加入到0.5N盐酸和乙醇的混合溶液中，搅拌，然后过滤，向滤液中滴加1N氢氧化钠溶液调节pH，直到析出固体，然后过滤，用冷乙醇洗涤，得到中间体1，干燥；
(2)将中间体1、二氯甲烷、三乙胺在反应釜中混合，搅拌，降温，然后滴加氯甲酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液，搅拌，反应结束后，将反应液依次用纯水、饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸镁，过滤，减压蒸馏，得到固体，然后用无水乙醇重结晶，干燥，得到中间体2；
(3)在反应釜中将中间体2和异丙醇混合，加热回流，反应结束后，冷却，减压蒸馏除去溶剂，再加入丙酮回流溶解，加入活性炭，搅拌，过滤，降温，结晶，然后过滤，干燥，得到中间体3；
(4)将中间体3、0.4N NaOH溶液、乙醇加入到反应釜中，搅拌，反应结束后，冷却至室温，过滤，用1N盐酸溶液调节pH，至析出固体，搅拌，过滤，加入乙醇打浆，过滤，将滤饼干燥，得到阿齐沙坦粗品；
(5)向阿齐沙坦粗品中加入N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂，然后加入葡庚糖酸钠，室温下搅拌10min，然后室温下静置30-45min，过滤，得到滤饼；
(6)将滤饼用盐酸溶液调节pH为7，搅拌，过滤，用冷无水乙醇洗涤，得到阿齐沙坦精品；
(7)将阿齐沙坦精品和无水乙醇混合，搅拌，加热至65℃，然后在2min内冷却至45℃，然后保温静置1h，然后在1h内冷却到10℃，再静置2h，过滤，干燥，得到阿齐沙坦。
2.如权利要求1所述的阿齐沙坦的新型制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，羟胺乙醇溶液的配制原料包括盐酸羟胺、乙醇钠、无水乙醇、三乙胺。
3.如权利要求1所述的阿齐沙坦的新型制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
4.如权利要求1所述的阿齐沙坦的新型制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应结束的标志为用TLC检测初始原料在反应体系中的含量<5wt％。
5.如权利要求1所述的阿齐沙坦的新型制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体1在反应体系中的含量<0.2wt％。
6.如权利要求1所述的阿齐沙坦的新型制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体2在反应体系中的含量<1wt％。
7.如权利要求1所述的阿齐沙坦的新型制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，反应结束的标志为用TLC检测中间体3在反应体系中的含量<0.2wt％。
8.如权利要求1所述的阿齐沙坦的新型制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，干燥为在40℃下鼓风干燥。
9.如权利要求1所述的阿齐沙坦的新型制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，所述N,N-二甲基乙酰胺和纯水的混合溶剂中，N,N-二甲基乙酰胺和纯水的重量比为5.5：2。
10.如权利要求1所述的阿齐沙坦的新型制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，阿齐沙坦粗品和葡庚糖酸钠的摩尔比为1：1.2-1.3。
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