CN105175468A - 一种瑞加德松晶型b的制备方法 - Google Patents

一种瑞加德松晶型b的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及晶型制备领域，特别涉及一种瑞加德松晶型B的制备方法。该制备方法包括步骤：取瑞加德松与第一有机溶剂混合，经反相高效液相色谱纯化，收集保留时间为15min的组分，获得第一中间产物；取第一中间产物与第二有机溶剂混合，获得有机相，经浓缩，获得第二中间产物；取第二中间产物与三氟乙醇混合，经析晶，即得。本发明提供的制备方法可大大提高瑞加德松晶型B的纯度。

Description

一种瑞加德松晶型B的制备方法
技术领域
本发明涉及晶型制备领域，特别涉及一种瑞加德松晶型B的制备方法。
背景技术
心肌灌注显像(MPI)是对于冠心病的检测和表征很有用的诊断技术。灌注显像利用诸如放射性核素物质来确定血流量不足的区域。在MPI中，检测静止时的血流量，并将该结果与进行踏车锻炼(心脏压力试验)过程中检测到的血流量进行比较。许多患者由于诸如外周血管疾病而不能够提供充足血流量进行心脏压力试验。因此，短时期内增加心脏血流量的药剂是必不可少的，尤其是不会引起外周血管舒张的药剂。
腺苷是一种有效的血管舒张剂，它通过与腺苷受体(表征为亚型A1、A2A、A2B和A3的腺苷受体家族)相互作用而产生生理效应。其中，A2A受体是G蛋白偶联受体(GPCR)家族的成员，其具有七个跨膜α-螺旋，通过G蛋白介导。A2A受体负责通过扩张冠状动脉而调节心肌血管流，可增加向心肌的血流量。
瑞加德松是一种具有高度选择性的腺苷A2A受体激动剂，其化学名称为(1-{9[4S,2R,3R,5R]-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺，结构式如式I所示。它是由CV治疗公司与阿斯特拉斯制药美国公司联合开发的A2A腺苷受体激动剂产品，商品名为Lexiscan，通过激活A2A腺苷受体促进冠脉舒张和增加冠脉血流量，用作在放射性核素MPI时的药理应激剂，以检测和确定不能接受适当运动应激患者的冠脉疾病。在MPI研究中显示瑞加德松作为药理应激剂安全、有效。
药物在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，形成晶体结构(晶型)。药物晶型会直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。目前，瑞加德松已知存在多种晶型，包括晶型A，晶型B，晶型C，晶型D以及无定型。其中，晶型B是瑞加德松在常温条件下溶解在三氟乙醇溶剂中，经过减压浓缩获得的晶型。但通过该制备方法获得的晶型B的纯度不高。因此，提供一种产品纯度高的瑞加德松晶型B的制备方法，具有重要的现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种瑞加德松晶型B的制备方法。该制备方法通过反相高效液相色谱纯化，所得第一中间产物与第二有机溶剂混合，获得有机相，再与三氟乙醇混合，经析晶，可制得高纯度的瑞加德松晶型B，纯度可高达99.59％。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种瑞加德松晶型B的制备方法，包括如下步骤：
取瑞加德松与第一有机溶剂混合，经反相高效液相色谱纯化，收集保留时间为15min的组分，获得第一中间产物；
取第一中间产物与第二有机溶剂混合，获得有机相，经浓缩，获得第二中间产物；
取第二中间产物与三氟乙醇混合，经析晶，即得。
在本发明中，瑞加德松经过反相高效液相色谱纯化，所得第一中间产物与第二有机溶剂混合，获得有机相，再与三氟乙醇混合，经析晶制得瑞加德松晶型B。通过该制备方法制得的晶型B的含量可高达99％，大大提高了瑞加德松晶型B的纯度。
作为优选，反相高效液相色谱的条件为：色谱柱为C18，250×4.6mm；紫外波长254nm；流动相的B相为乙腈，流动相的A相为水相，流速1mL/min；梯度洗脱。
在本发明提供的一些实施例中，梯度洗脱的方法为：
时间 B相比例
0-5min 5％
5-10min 5％-10％
10-20min 15％
20-40min 15％-50％
40-45min 50％-90％
作为优选，第一有机溶剂为DMSO或DMF中的一种或两者的混合物。
作为优选，第二有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯中的一种或两者以上的混合物。
优选地，第二有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
在本发明提供的一些实施例中，以mg/mL计，瑞加德松与第一有机溶剂的质量体积比为(10～50)：(0.5～2.5)。
在本发明提供的一些实施例中，以mg/mL计，瑞加德松与第二有机溶剂的质量体积比为(10～50)：(5～50)。
在本发明提供的一些实施例中，获得有机相与获得第二中间体之间的浓缩为减压浓缩。
作为优选，获得有机相与获得第二中间体之间的浓缩的温度为30℃。
在本发明提供的一些实施例中，以mg/mL计，瑞加德松与三氟乙醇的质量体积比为(10～50)：(1～10)。
在本发明提供的一些实施例中，析晶的方法为减压浓缩。
作为优选，析晶的温度为40℃。
在本发明提供的一些实施例中，在取瑞加德松与第一有机溶剂混合和反相高效液相色谱纯化之间还包括过滤的步骤。
作为优选，过滤的孔径为0.45μm。
本发明提供了一种瑞加德松晶型B的制备方法。该制备方法包括步骤：取瑞加德松与第一有机溶剂混合，经反相高效液相色谱纯化，收集保留时间为15min的组分，获得第一中间产物；取第一中间产物与第二有机溶剂混合，获得有机相，经浓缩，获得第二中间产物；取第二中间产物与三氟乙醇混合，经析晶，即得。通过对制得的瑞加德松晶型B进行纯度检测，结果显示瑞加德松晶型B的纯度可高达99.80％。结果表明本发明提供的制备方法可大大提高瑞加德松晶型B的纯度。
附图说明
图1示实施例1提供的瑞加德松晶型B的XRD图谱；其通过用铜Kα射线照射获得；
图2示实施例1提供的瑞加德松晶型B的TGA图谱；
图3示实施例1提供的瑞加德松晶型B的DSC图谱；
图4示实施例1提供的瑞加德松晶型B的红外光谱；
图5示实施例1提供的瑞加德松晶型B的HPLC图谱。
具体实施方式
本发明公开了一种瑞加德松晶型B的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
说明书和权利要求书中所使用的缩写及英文具体含义如下：
本发明提供的瑞加德松晶型B的制备方法中所用原料或试剂均可由市场购得。
本发明涉及的XRD检测方法、TGA检测方法、DSC检测方法、红外光谱检测方法的检测条件如下：
XRD检测方法：仪器设备为D/MAX-1200型X-射线粉末衍射仪；测定条件与方法：Cu/K-alpha1(靶)，40KV-40mA(工作电压与电流)，I(max)＝2244，2θ＝5-60度(扫描范围)，0.005/0.06sec.(扫描速度)，λ＝1.54056。
TGA检测方法：检测仪器为美国Pyris1TGA热重分析仪；样品量为3.7990mg；氮气保护下升温速度为10℃/min；温度范围30℃到600℃；氮气流速：20mL/min。
差示扫描量热分析(DSC)检测方法：检测仪器为DSC204F1(德国)差示扫描量热仪；样品重量为3.7990mg；升温速率：2℃/min；最高温250℃；氮气流速：20mL/min。
红外光谱检测方法：检测仪器为BRUKERTENSOR27傅立叶变换中红外光谱仪(德国布鲁克公司)；测定方法：KBr压片法，光谱范围400cm-1-4000cm-1，分辨率为4cm-1。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1瑞加德松晶型B的制备
将40mg瑞加德松，溶于2mL的DMSO中，得到20mg/mL的溶液。以0.45μm的滤膜过滤，液体经进样针打入反相色谱系统的2mL定量环中，反相色谱条件为：色谱柱为C18，250×4.6mm；紫外波长254nm；流动相，B相为乙腈，A相为水相，流速1mL/min；采用梯度洗脱的方法，梯度洗脱程序具体为：
时间 B相比例
0-5min 5％
5-10min 5％-10％
10-20min 15％
20-40min 15％-50％
40-45min 50％-90％
按照上述既定程序分离，收集保留时间15min的主峰样品，获得乙腈和水的混合液。向获得的混合液加入10mL的二氯甲烷，分得有机相，30℃减压浓缩，残余液加入3mL三氟乙醇，溶清后，40℃减压浓缩，得到固体。对所得的固体进行定性检测，检测方法包括XRD、TGA、DSC、红外光谱，XRD图谱如图1所示，XRD图谱数据见表1，TGA图谱如图2所示，DSC图谱如图3所示，红外光谱如图4所示。由图1～4可知，获得的固体为瑞加德松晶型B。
表1瑞加德松晶型B的XRD图谱数据
由图2可知，在109.46℃时失重9.81％；在175.12℃时失重14.61％；当温度达到237.48℃时，出现持续失重，之后失重比例迅速提高。分析结果认为109.46℃应为样品中低沸点极性溶剂残留，175.12℃应为样品中结晶水，而237.48℃失重应该是样品开始分解。结果表明本发明提供的瑞加德松晶型B热在237.48℃才分解，稳定性好，适合长期储存。
由图3可知，温度达到72.44℃时，样品中有热量吸收；温度达到219.96℃时，可能因为晶型转换或结晶水的变化，导致热量的波动；温度达到275.80℃时，有明显的吸收。
对该瑞加德松晶型B进行含量检测，其HPLC图谱如图5所示，HPLC图谱数据见表2。
表2瑞加德松晶型B的HPLC图谱数据
结果显示瑞加德松晶型B的含量为99.59％，表明制得的瑞加德松晶型B的纯度高。
实施例2瑞加德松晶型B的制备
将10mg瑞加德松，溶于1mL的DMF中，得到27mg/mL的溶液。以0.45μm的滤膜过滤，液体经进样针打入反相色谱系统的2mL定量环中，反相色谱条件为：色谱柱为C18，250×4.6mm；紫外波长254nm；流动相，B相为乙腈，A相为水相，流速1mL/min；采用梯度洗脱的方法，梯度洗脱程序具体为：
时间 B相比例
0-5min 5％
5-10min 5％-10％
10-20min 15％
20-40min 15％-50％
40-45min 50％-90％
按照上述既定程序分离，收集保留时间15min的主峰样品，获得乙腈和水的混合液。向获得的混合液加入50mL的乙酸乙酯，分得有机相，30℃减压浓缩，残余液加入1mL三氟乙醇，溶清后，40℃减压浓缩，得到固体。对所得的固体进行定性检测，检测方法包括X-射线衍射(XRD)、红外光谱、TGA、DSC，检测结果与实施例1的检测结果相近，可知获得的固体为瑞加德松晶型B。对该瑞加德松晶型B进行含量检测，其HPLC图谱与实施例的检测结果相近。结果显示瑞加德松晶型B的含量为99.80％，表明制得的瑞加德松晶型B的纯度高。
实施例3瑞加德松晶型B的制备
将30mg瑞加德松，溶于2.5mL的DMSO中，得到16mg/mL的溶液。以0.45μm的滤膜过滤，液体经进样针打入反相色谱系统的2mL定量环中，反相色谱条件为：色谱柱为C18，250×4.6mm；紫外波长254nm；流动相，B相为乙腈，A相为水相，流速1mL/min；采用梯度洗脱的方法，梯度洗脱程序具体为：
时间 B相比例
0-5min 5％
5-10min 5％-10％
10-20min 15％
20-40min 15％-50％
40-45min 50％-90％
按照上述既定程序分离，收集保留时间15min的主峰样品，获得乙腈和水的混合液。向获得的混合液加入20mL的甲苯，分得有机相，30℃减压浓缩，残余液加入5mL三氟乙醇，溶清后，40℃减压浓缩，得到固体。对所得的固体进行定性检测，检测方法包括X-射线衍射(XRD)、红外光谱、TGA、DSC，检测结果与实施例1的检测结果相近，可知获得的固体为瑞加德松晶型B。对该瑞加德松晶型B进行含量检测，其HPLC图谱与实施例的检测结果相近。结果显示瑞加德松晶型B的含量为99.35％，表明制得的瑞加德松晶型B的纯度高。
实施例4瑞加德松晶型B的制备
将50mg瑞加德松，溶于0.5mL的DMF中，得到22mg/mL的溶液。以0.45μm的滤膜过滤，液体经进样针打入反相色谱系统的2mL定量环中，反相色谱条件为：色谱柱为C18，250×4.6mm；紫外波长254nm；流动相，B相为乙腈，A相为水相，流速1mL/min；采用梯度洗脱的方法，梯度洗脱程序具体为：
时间 B相比例
0-5min 5％
5-10min 5％-10％
10-20min 15％
20-40min 15％-50％
40-45min 50％-90％
按照上述既定程序分离，收集保留时间15min的主峰样品，获得乙腈和水的混合液。向获得的混合液加入5mL的甲苯，分得有机相，30℃减压浓缩，残余液加入10mL三氟乙醇，溶清后，40℃减压浓缩，得到固体。对所得的固体进行定性检测，检测方法包括X-射线衍射(XRD)、红外光谱、TGA、DSC，检测结果与实施例1的检测结果相近，可知获得的固体为瑞加德松晶型B。对该瑞加德松晶型B进行含量检测，其HPLC图谱与实施例的检测结果相近。结果显示瑞加德松晶型B的含量为99.45％，表明制得的瑞加德松晶型B的纯度高。
对比例1瑞加德松晶型B的制备
将50mg瑞加德松样品在50℃溶解在5mL三氟乙醇溶剂中，经过减压浓缩获得的晶型B。
对上述获得的晶型B进行含量检测，结果显示纯度为95％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种瑞加德松晶型B的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
取瑞加德松与第一有机溶剂混合，经反相高效液相色谱纯化，收集保留时间为15min的组分，获得第一中间产物；
取所述第一中间产物与第二有机溶剂混合，获得有机相，经浓缩，获得第二中间产物；
取所述第二中间产物与三氟乙醇混合，经析晶，即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反相高效液相色谱的条件为：色谱柱为C18，250×4.6mm；紫外波长254nm；流动相的B相为乙腈，流动相的A相为水相，流速1mL/min；梯度洗脱。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述梯度洗脱的方法为：
时间 B相比例 0-5min 5％ 5-10min 5％-10％ 10-20min 15％ 20-40min 15％-50％ 40-45min 50％-90％
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为DMSO或DMF中的一种或两者的混合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯中的一种或两者以上的混合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以mg/mL计，所述瑞加德松与所述第一有机溶剂的质量体积比为(10～50)：(0.5～2.5)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以mg/mL计，所述瑞加德松与所述第二有机溶剂的质量体积比为(10～50)：(5～50)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以mg/mL计，所述瑞加德松与所述三氟乙醇的质量体积比为(10～50)：(1～10)。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述析晶的方法为减压浓缩。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述析晶的温度为40℃。
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