CN110117305B - 一种瑞加德松纯化方法及其新晶型 - Google Patents

一种瑞加德松纯化方法及其新晶型 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种瑞加德松纯化方法及其新晶型，所述方法包括以下步骤：将瑞加德松粗品加热溶解于混合溶剂中，然后搅拌降温，析晶，过滤干燥；其中，混合溶剂选自乙醇、甲醇、乙腈、水的混合溶剂，或者，所述方法包括以下步骤：将瑞加德松粗品加热溶解于一种良溶剂中，再加入一种不良溶剂，然后搅拌降温，析晶，过滤干燥；其中，所述良溶剂选自DMF、NMP、环丁砜或者它们的混合物，其中，不良溶剂选自乙醇、甲醇、水或者它们的混合物。

Description

一种瑞加德松纯化方法及其新晶型
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别是一种用于心脏诊断的药物瑞加德松的纯化方法，以及产生的新晶型。
背景技术：
瑞加德松用于不能充分运动患者的心脏灌注成像测试，辅助诊断冠状动脉疾病，它们通过扩张冠脉增加血流来识别冠脉血管中的斑块及其他障碍物。2008年4月10日获得FDA批准，结构为瑞加德松一水合物，商品名为“Lexiscan”。
其结构如下：
Figure BDA0001570530190000011
心肌灌注成像是一种用来发现和描绘冠状动脉疾病的试验,而瑞加德松注射液则为迄今全球范围内获准用作心肌灌注成像用药物应激剂的第一个A2A腺苷受体激动剂。相对于腺苷(Adenoscan)，瑞加德松作为一种腺苷类似物，以快速推注(约10秒)而不需要依据体重对剂量进行调整，同时具有比腺苷更长的半衰期。本品和腺苷注射液(Adenoscan)在检测可逆性损伤存在与否方面达到一致的效果，为需要采用心脏灌注成像的患者提供这一重要的新选择。
专利WO2008/143667提供了瑞加德松的几种制备方法，其一如下：
Figure BDA0001570530190000021
/>
已有的专利文献也报道了多种关于瑞加德松的纯化方法和晶型，其中包括瑞加德松无水物、水合物、以及乙醇、三氟乙醇、1,2-丙二醇等溶剂合物的晶型。其中满足可药用的晶型为专利WO2008/143667描述的A晶型，晶型A是通过将瑞加德松在极性溶剂如二甲亚砜/水中结晶而形成，晶型A为一水合物，也是稳定的结晶物。
采用现有技术制备瑞加德松的过程中常常伴随有一个副产物，也是水解产物，结构如下式6：
Figure BDA0001570530190000022
该产物使用现有技术，如WO2008/143667描述的A晶型的制备方法等方法均无法有效去除到0.10％(药用的一般要求)，因此为了得到质量更好的、用药更加安全的瑞加德松，有必要研究一种瑞加德松的纯化方法以去除瑞加德松中的上述式6的杂质。
发明内容：
本发明的目的是提供一种瑞加德松的纯化方法。
本发明进一步提供用本发明的方法制备的一种瑞加德松一水合物新晶型，我们定义为晶型Ⅰ。
本发明通过对新结晶的研究，采用HPLC和XRD等研究手段，意外地得到一种稳定的、可药用的新结晶。
为此，本发明提供一种瑞加德松的纯化方法，所述方法包括以下步骤：
将瑞加德松粗品加热溶解于混合溶剂中，然后搅拌降温，析晶，过滤干燥。
其中，混合溶剂选自乙醇、甲醇、乙腈、水的两两混合物。
优选的，本发明的混合溶剂为乙醇和水的混合溶剂，比例为5:1-1:5。
或者将瑞加德松粗品加热溶解于一种良溶剂中，再加入一种不良溶剂，然后搅拌降温，析晶，过滤干燥。
其中，所述良溶剂选自DMF、NMP、环丁砜或者它们的混合物。
其中，不良溶剂选自乙醇、甲醇、水或者它们的混合物。
优选的，本发明所述良溶剂为DMF，所述不良溶剂为水。
其中瑞加德松粗品为任何包括式6杂质的未经本发明纯化方法纯化的瑞加德松粗品，包括从市场上购买的产品，以及用现有技术方法制备的产品。
本发明所述纯化方法，其中瑞加德松粗品和良溶剂的比例关系为：1:3-1:10,其中，不良溶剂和良溶剂的比例关系为：1:1-1:5。
本发明所述纯化方法，降温0-30℃放置析晶，过滤，40-70℃真空干燥。
本发明所得新晶型，为瑞加德松一水合物。
本发明所得新晶型纯度经过检测大于99.9％，其中式6杂质含量小于0.1％。
本发明采用国际公认的X-射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征瑞加德松的晶型。
其中所用仪器设备为Bruker D8advance型X-射线粉末衍射仪。
测定条件和方法：Cu/K-alphal(靶)，40KV-40mA(工作电压和电流)，2θ＝3-40度(扫描范围)，0.1s/step(扫描速度)，λ＝1.54056。
本发明采用热重分析(TG)来研究和表征了瑞加德松晶型的水分含量。仪器设备：TGAQ500V20.13Build 39。测试条件和方法：升温速率：10℃/min。
本发明对得到的高纯度的瑞加德松一水合物新晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
其中各特征峰的数据如下：
Figure BDA0001570530190000041
本发明对得到的高纯度的瑞加德松一水合物新晶型，其差热分析数据如下：
样品在50-150℃失重5％左右，失重比例与本品一水合物中结晶水的比例相符，说明本品为瑞加德松一水合物。
进一步的，本发明提供一种采用HPLC方法检测瑞加德松原料药及其杂质含量。本发明采用HPLC方法检测瑞加德松原料药及其杂质含量，所述方法步骤如下：
方法：中国药典2015年版四部通则0512高效液相色谱法(SOP10)。
仪器：Agilent 1260高效液相色谱，Agilent OpenLAB色谱工作站。
试剂：乙腈 色谱纯 sigma-aldrich
甲醇 色谱纯 sigma-aldrich
醋酸铵 色谱级 Fisher Chemical
氨水 分析纯 国药集团化学试剂有限公司
水Millipore
色谱条件：
Figure BDA0001570530190000042
Figure BDA0001570530190000051
本发明进一步对本发明新晶型开展了稳定性考察实验，结果表明，本发明得到的瑞加德松一水合物具有良好的稳定性，适合长期储存。
瑞加德松稳定性研究数据如下：
Figure BDA0001570530190000052
本发明进一步对本发明新晶型和现有技术中公开的各种晶型进行了各项技术指标的比较，比较结果如下：
Figure BDA0001570530190000053
/>
Figure BDA0001570530190000061
另外WO2014167046报道了E、F、G三种晶型。晶型E为1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基]吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的三氟乙醇合物，晶型F为1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基]吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的半乙醇合物。这两种晶型显然是不适合药用的。
因此，鉴于上述指标的比较结果显示，本发明所得产品效果最佳。
附图说明：
图1是本发明制备的瑞加德松粗品的HPLC谱图。
图2是本发明实施例1制备的瑞加德松纯品的HPLC谱图。
图3是本发明制备的瑞加德松纯品的1HNMR谱图。
图4是本发明制备的瑞加德松纯品的热重分析谱图。
图5是本发明制备的瑞加德松纯品的XRPD谱图。
图6是晶型A的HPLC谱图。
图7是晶型A的XRPD谱图。
具体实施方式：
本发明实施例公开了一种高纯度、新晶型的瑞加德松一水合物及其制备方法。本领域人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动(包括但不限于溶剂比例和量、加料顺序、温度的改变)对本领域技术人员来说是显而易见的，它们被视为包括在本发明内。下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明不限于以下具体实施例。所述原材料如无特别说明，均能从公开商业途径获得。
实施例1瑞加德松粗品纯化及晶型I的制备
反应瓶中加入纯化水(3450mL)和无水乙醇(3450mL)，搅拌，加入参考文献制备的瑞加德松粗品(115.0g，纯度见附图1)，加热至固体溶解。然后缓慢降温并继续搅拌析晶1-2小时。过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，滤饼真空干燥(50℃，0.1M Pa)至恒重。得瑞加德松纯品96.4g，收率：83.8％，纯度99.9％(HPLC，式6杂质小于0.1％，见附图2)。
该物质的结构通过1HNMR确认(参见附图3)。热分析(见附图4)结果证明该物质含有一份子的水，为一水合物。
也开展了X-射线粉末衍射测试，见附图5；谱图数据显示，该产品是一种新的晶型，定义为晶型I。
同时我们对本发明的瑞加德松一水合物新晶型I的稳定进行了初步考查，结果表明本发明制备的一水合物晶型I具有良好的稳定性。
实施例2瑞加德松粗品纯化及晶型I的制备
反应瓶中加入DMF(75ml)和瑞加德松粗品(5g)，搅拌加热至70-80℃溶清，加入预热到80℃的水(150ml)，然后降温至室温，搅拌析晶1-2小时，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，滤饼真空干燥(50℃，0.1M Pa)至恒重。得到瑞加德松纯品4.3g，收率86.0％，纯度99.95％。
实施例3瑞加德松粗品纯化及晶型I的制备
反应瓶中加入DMF(75ml)和瑞加德松粗品(5g)，搅拌加热至70-80℃溶清，加入预热到80℃的水(225ml)，然后降温至室温，搅拌析晶1-2小时，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，滤饼真空干燥(50℃，0.1M Pa)至恒重。得到瑞加德松纯品4.4g，收率88.0％，纯度99.98％。
实施例4瑞加德松粗品纯化及晶型I的制备
反应瓶中加入NMP(75ml)和瑞加德松粗品(5g)，搅拌加热至70-80℃溶清，加入预热到80℃的水(150ml)，然后降温至室温，搅拌析晶1-2小时，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，滤饼真空干燥(50℃，0.1M Pa)至恒重。得到瑞加德松纯品4.3g，收率86.0％，纯度99.95％。
实施例5瑞加德松粗品纯化及晶型I的制备
反应瓶中加入NMP(75ml)和瑞加德松粗品(5g)，搅拌加热至70-80℃溶清，加入预热到80℃的水(225ml)，然后降温至室温，搅拌析晶1-2小时，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，滤饼真空干燥(50℃，0.1M Pa)至恒重。得到瑞加德松纯品4.3g，收率86.0％，纯度99.96％。
实施例6瑞加德松粗品纯化及晶型I的制备
反应瓶中加入NMP(75ml)和瑞加德松粗品(5g)，搅拌加热至70-80℃溶清，缓慢加入乙醇(150ml)和水(75ml)的混合溶剂，然后降温至室温，搅拌析晶1-2小时，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，滤饼真空干燥(50℃，0.1M Pa)至恒重。得到瑞加德松纯品3.9g，收率78.0％，纯度99.92％。
实施例7瑞加德松粗品纯化及晶型I的制备
反应瓶中加入DMF(75ml)和瑞加德松粗品(5g)，搅拌加热至70-80℃溶清，缓慢加入乙醇(150ml)和水(75ml)的混合溶剂，然后降温至室温，搅拌析晶1-2小时，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，滤饼真空干燥(50℃，0.1M Pa)至恒重。得到瑞加德松纯品4.0g，收率80.0％，纯度99.93％。
对比实施例：
反应瓶中加入DMSO(18ml)和瑞加德松粗品(6.0g)，50±5℃搅拌至溶清，缓慢滴加入25±5℃的水(60ml)中，搅拌析晶1-2小时，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，滤饼真空干燥(50℃，0.1M Pa)至恒重。得到瑞加德松纯品4.2g，收率70.0％，纯度99.74％(HPLC，式6杂质0.14％，见附图6)，X-射线粉末衍射图见附图7。

Claims (4)

1.一种瑞加德松的纯化方法，所述方法包括以下步骤：
反应瓶中加入DMF 75ml 和瑞加德松粗品 5g，搅拌加热至70-80℃溶清，加入预热到80℃的水 150ml ，然后降温至室温，搅拌析晶1-2小时，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，滤饼真空干燥 50℃，0.1M Pa 至恒重。
2.一种瑞加德松的纯化方法，所述方法包括以下步骤：
反应瓶中加入DMF 75ml 和瑞加德松粗品 5g，搅拌加热至70-80℃溶清，加入预热到80℃的水 225ml ，然后降温至室温，搅拌析晶1-2小时，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，滤饼真空干燥 50℃，0.1M Pa 至恒重。
3.一种瑞加德松的纯化方法，所述方法包括以下步骤：
反应瓶中加入NMP 75ml 和瑞加德松粗品 5g，搅拌加热至70-80℃溶清，加入预热到80℃的水 150ml ，然后降温至室温，搅拌析晶1-2小时，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，滤饼真空干燥 50℃，0.1M Pa 至恒重。
4.一种瑞加德松的纯化方法，所述方法包括以下步骤：
反应瓶中加入NMP 75ml 和瑞加德松粗品 5g，搅拌加热至70-80℃溶清，加入预热到80℃的水 225ml ，然后降温至室温，搅拌析晶1-2小时，过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，滤饼真空干燥 50℃，0.1M Pa 至恒重。
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