CN108017620A - 甲磺酸奥希替尼工艺杂质的制备方法 - Google Patents

甲磺酸奥希替尼工艺杂质的制备方法 Download PDF

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贾慧娟
武凯洋
王艳鑫
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Abstract

本发明涉及一种用于非小细胞肺癌的药物甲磺酸奥希替尼的工艺杂质，其中所述杂质选自化合物A：N‑(2‑{2‑二甲氨基乙基‑甲氨基}‑4‑甲氧基‑5‑{[4‑(1‑甲基吲哚‑3‑基)‑嘧啶‑2‑基]氨基}苯基)‑乙酰胺，化合物B：4‑((2‑((2‑(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)‑4‑甲氧基‑5‑((4‑(1‑甲基‑1‑H‑吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基)氨基)苯基)胺甲酰基)‑4‑亚甲基‑戊酸；化合物C：N1，N1，N2‑三甲基‑N2‑(4‑(1‑甲基‑吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基)‑乙二胺，化合物D：N‑(2‑二甲氨基‑4‑甲氧基‑5‑{[4‑(1‑甲基吲哚‑3‑基)‑嘧啶‑2‑基]氨基}苯基)丙烯酰胺。

Description

甲磺酸奥希替尼工艺杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及原料药生产过程中工艺杂质及其制备，特别涉及一种奥希替尼甲磺酸盐的工艺杂质及制备方法。本申请要求2016年10月31日提交的申请号为201610929934.2的优先权。
背景技术
甲磺酸奥希替尼是由阿斯利康开发的一种靶向抗癌药物，它是一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，用于治疗EGFR-T790突变的阳性非小细胞肺癌。该药于2015年11月13日被美国食品药品管理局(FDA)批准上市，2016年2月2日被欧洲药品管理局(EMA)批准上市，2016年3月被日本药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市，上市商品名为Tagrisso。
奥希替尼甲磺酸盐(Osimertinib Mesylate，研究代码：AZD-9291)的化学名称为：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐，结构式为：
甲磺酸奥希替尼的制备工艺在CN103702990B中有报道，但是该路线报道的制备批量较小，部分工艺条件不适用于工业化生产，我们对该制备工艺进行了改进，改进后的工艺见专利(申请号：201610929934.2，Osimertinib甲磺酸盐的制备)：
以3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(SM1)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(SM2)为起始原料，合成中间体N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-胺；该中间体与N，N’，N’-三甲基-乙二胺进行取代反应得到中间体N4-(2-二甲氨基乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-N1-[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1，4-二胺，该中间体粗品直接进行硝基还原反应得到中间体N1-(2-二甲氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-苯-1，2，4-三胺的粗品；该中间体粗品直接与丙烯酸酐反应得到中间体N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺(粗品)，对粗品进行多次重结晶得到纯品；该纯品与甲磺酸在溶剂中成盐、过滤制得终产品甲磺酸奥希替尼。
反应式为：
目前，对该工艺路线中产生的部分工艺杂质尚无报道，尤其是尚无关于本专利中公开的杂质A、B、C、D的报道。
发明内容
杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响药品的安全性、有效性以及质量可控性。为了给甲磺酸奥希替尼的质量研究提供有关物质对照品，提高甲磺酸奥希替尼的质量标准，为甲磺酸奥希替尼的安全用药提供重要的指导，本发明研究、合成并确认了甲磺酸奥希替尼生产路线中的工艺杂质。
经研究，申请号：201610929934.2中改进后的工艺进行甲磺酸奥西替尼的生产中，会产生如下工艺杂质：
上述杂质的产生途径如下：
化合物A：在制备工艺的步骤四中，起始物料丙烯酸酐(SM4)中含有杂质醋酸酐，醋酸酐会和MRTN-3发生酰化反应生成杂质A(即化合物A)。
化合物B：在制备工艺的步骤四中，起始物料SM4中含有杂质丙烯酸，同时步骤四也会产生副产物丙烯酸，中间体MRTN-4会与丙烯酸发生Baylis-Hillman反应生成杂质B(即化合物B)。
化合物C：在制备工艺的步骤二中，由中间体1引入的杂质SM1，和过量的SM3发生亲核取代反应生成杂质C(即化合物C)。
化合物D：在步骤二中，起始原料SM3中含有杂质二甲胺，中间体1(即MRTN-1)会与二甲胺发生取代生成杂质D-1，再经过还原后直接与丙烯酸酐发生酰化反应得到杂质D(即化合物D)。
由此，一个方面，本发明涉及化合物A，其化学名称为：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)-乙酰胺，结构式如下所示：
另一方面，本发明涉及化合物B，其化学名称为：4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1-H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)胺甲酰基)-4-亚甲基-戊酸，结构式如下所示：
另一方面，本发明涉及化合物C，其化学名称为：N1，N1，N2-三甲基-N2-(4-(1-甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-乙二胺，结构式如下所示：
另一方面，本发明涉及化合物D，其化学名称为：N-(2-二甲氨基-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙烯酰胺，结构式如下所示：
在具体的实施方案中，上述化合物A、B、C和D为分离形式，优选为基本纯的形式，更优选具有高于95％的纯度，最优选具有高于98％的纯度。
另一方面，本发明涉及上述化合物A，化合物B、化合物C、化合物D的一种或多种在检测甲磺酸奥希替尼或甲磺酸奥希替尼的药物制剂的样品纯度中作为参比标准或对照品的应用，其中甲磺酸奥希替尼的化学名称为：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐，结构式为：
附图说明
图1：中间体I：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-胺的1H-NMR。
图2：中间体I：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-胺的LC-MS。
图3：中间体II：N4-(2-二甲氨基乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-N1-[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1，4-二胺的1H-NMR。
图4：中间体II：N4-(2-二甲氨基乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-N1-[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1，4-二胺的MS图。
图5：中间体III：N1-(2-二甲氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-苯-1，2，4-三胺的1H-NMR。
图6：中间体III：N1-(2-二甲氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-苯-1，2，4-三胺的MS图。
图7：中间体IV：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺的1H-NMR。
图8：中间体IV：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺的MS图。
图9：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐的1H-NMR。
图10：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐的MS图。
图11：杂质A的1H-NMR图谱。
图12：杂质A的LC-MS图谱，其中图12A为LC-MS棒状图；图12B为液相及离子流图。
图13：杂质B的1H-NMR图谱。
图14：杂质B的LC-MS图谱，其中图14A为LC-MS棒状图；图14B为液相及离子流图。
图15：杂质C的1H-NMR图谱。
图16：杂质C的LC-MS图谱，其中图16A为LC-MS棒状图；图16B为液相及离子流图。
图17：杂质D的1H-NMR图谱。
图18：杂质D的LC-MS图谱，其中图18A为LC-MS棒状图；图18B为液相及离子流图。
具体实施方式
为了进一步对本发明进行说明，下面将通过具体实施例进行说明，但是以下的实施例对本发明的保护范围不构成任何限制。
实施例1：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-胺的制备(MRTN-1)
向5L反应瓶中加入1，4-二氧六环(2.06L)，搅拌下依次加入3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(SM1)(175.90g)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(SM2)(161.20g)和对甲苯磺酸(164.80g)，升温至85～90℃，并在该温度下保温反应5h。降温至室温，滴加25％氨水(147.50g)和水(686.00mL)的混合液，保持温度不超过20℃，滴毕，搅拌2h。抽滤，滤饼用1，4-二氧六环淋洗，得中间体I粗品。将中间体I粗品加入5L三口瓶中，加二氯甲烷(2.00L)，20℃以下搅拌、打浆2h。抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，45℃～50℃鼓风烘料6h～10h，得黄棕色固体(260.00g)，收率：91.50％。即得到MRTN-1：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-胺。HPLC纯度：99.41％(面积归一化法)，收率：91.50％。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：9.117(d，1H)，8.388～8.422(m，3H)，8.335(s，1H)，7.549(d，1H)，7.327～7.408(m，3H)，7.150(d，1H)，4.047(s，3H)，3.906(s，3H)(详见附图1)；LC-MS(ESI源，正离子模式)显示中间体I的质荷比m/z[M+H]+为393.9，与中间体I的理论分子量相符(详见附图2)。
实施例2：N4-(2-二甲氨基乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-N1-[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1，4-二胺的制备(MRTN-2)
氮气氛围下，向反应瓶中依次加入实施例1中制备的N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-胺(200.80g)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA，1.95L)，N，N’，N’-三甲基-乙二胺(SM3)(62.60g)，DIPEA(85.70g)，加毕，升温至85℃，保温85℃～90℃条件下，反应5h～6h，TLC监控反应，中间体I几乎无剩余，反应完全，降温至室温，滴加水(975.00mL)，滴毕，20℃～30℃下搅拌2h。抽滤，滤饼用乙醇(1.00L)淋洗，得浅红色湿料，HPLC归一化纯度为98.44％。即得到MRTN-2：N4-(2-二甲氨基乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-N1-[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1，4-二胺。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：8.641(s，1H)，8.324-8.381(m，3H)，8.106(s，1H)，7.523(d，1H)，7.219～7.282(m，2H)，7.112(t，1H)，6.863(s，1H)，3.970(s，3H)，3.890(s，3H)，3.263(t，2H)，2.874(s，3H)，2.476(，m，2H)，2.172(s，6H)(详见附图3)；LC-MS(ESI源，正离子模式)显示中间体II的质荷比m/z[M+H]+为476.0，与中间体II的理论分子量相符(详见附图4)。
实施例3：N1-(2-二甲氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-苯-1，2，4-三胺的制备(MRTN-3)
将实施例2中的MRTN-2的湿料加入反应瓶中，加入乙醇(3.00L)，置换氮气，加入氯化亚锡(575.41g)，在20～40℃下滴加浓盐酸(163.16mL)，滴毕，搅拌10min。升温至回流，回流反应3h，TLC监控原料无剩余，降温至室温。抽滤，滤饼用乙醇(500.00mL)淋洗，抽干。搅拌的同时将滤饼加入5％氢氧化钠水溶液中，随后加入二氯甲烷(2.00L)，搅拌10min，静置分层。收集有机相，水相过滤，滤液用500.00mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干得到棕黄色固体粗品235.00g。即得到N1-(2-二甲氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-苯-1，2，4-三胺。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：8.429(d，1H)，8.278～8.314(m，2H)，7.795(s，1H)，7.510～7.538(m，2H)，7.154～7.262(m，3H)，6.778(s，1H)，3.893(s，3H)，3.759(s，3H)，2.889(t，2H)，2.645(s，3H)，2.370(t，2H)，2.196(s，6H)(详见附图5)；LC-MS(ESI源，正离子模式)显示中间体III的质荷比m/z[M+H]+为446.1，与中间体III的理论分子量相符(详见附图6)。
实施例4：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺的制备(MRTN-4)
将实施例3中制备的MRTN-3粗品(200.00g)加至5L三口瓶中，用二氯甲烷3.00L，氮气环境下，降温至-5～0℃，加入DIPEA(72.50g)，-5～0℃下滴加丙烯酸酐(64.32g)和二氯甲烷(400.00mL)的混合液，-5～0℃搅拌反应1h。TLC显示原料中间体3几乎无剩余，停止反应。加入饱和碳酸氢钠溶液(2.20L)，室温搅拌20min。静置分层，收集有机相，水相用2.00L二氯甲烷萃取，合并有机相，30℃减压浓缩至约600.00mL，加入乙醇(600.00mL)，40℃～45℃下搅拌溶解，降至室温，再降至5℃～10℃搅拌2h。抽滤，滤饼用200.00mL冻乙醇(0℃左右)淋洗，所得固体加入5.00L三口瓶中，加入乙醇400.00mL，60-70℃加热溶清，趁热过滤，滤液缓慢降温至5℃～10℃搅拌2h。抽滤，滤饼用冻乙醇(0℃左右)淋洗，过滤抽干，45℃下鼓风干燥12h，得淡黄色固体162.26g，HPLC纯度：99.83％(面积归一化法)，总收率(以MRTN-1计)：63.68％。即得到MRTN-4：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：10.223(s，1H)，9.160(s，1H)，8.693(s，1H)，8.334(d，1H)，8.244～8.264(d，1H)，7.912(s，1H)，7.527(s，1H)，7.236(m，2H)，7.162(d，1H)，7.054(s，1H)，6.411(dd，1H)，6.265(dd，1H)；5.771(dd，1H)，3.928(s，3H)，3.872(s，3H)，2.886(t，2H)；2.733(s，3H)，2.318(t，2H)，2.222(s，6H)(详见附图7)。LC-MS(ESI源，正离子模式)测得中间体IV的质荷比m/z[M+H]+＝500.0，与中间体IV的理论分子量相符(详见附图8)。
实施例5：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐的制备(甲磺酸奥希替尼)
向反应瓶中加入实施例4中制备的中间体MRTN-460g(0.12mol)，丙酮500ml，置换氮气，搅拌溶解，过滤，滤液转入2L三口瓶中，升温至45～50℃，加入30.00mL水。配制甲磺酸10.15g(0.12mol)的丙酮(100.00mL)溶液，滴加至上述溶液中，滴毕，保温45～50℃搅拌反应1h。降温至室温，抽滤，滤饼用100ml丙酮淋洗，50℃下鼓风烘料12h，得最终产品甲磺酸奥希替尼黄色固体65.85g，HPLC归一化纯度为99.87％，单一杂质小于0.1％，收率：92.13％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.553(s，1H)，9.252(s，1H)，8.812(s，1H)，8.551(s，1H)，8.322～8.349(m，2H)，7.958(s，1H)，7.534(d，1H)，7.244～7.278(m，2H)，7.155(t，1H)，7.058(s，1H)，6.684(dd，1H)，6.326(dd，1H)；5.812(dd，1H)，3.914～3.923(d，6H)，3.292(m，4H)；2.833(s，6H)，2.645(s，3H)，2.361(s，3H)(详见附图9)。LC-MS(ESI源，正离子模式)测得最终产物的质荷比m/z[M+H]+＝500.1，与AZD9291游离碱的理论分子量相符(详见附图10)。
实施例6：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)-乙酰胺的制备(杂质A)
向100mL反应瓶中加入二氯甲烷(48.00mL)，搅拌下依次加入实施例3中制备的MRTN-3粗品(2.00g)，N，N-二异丙基乙基胺(0.64g)，搅拌下降温至-5～5℃，滴加乙酸酐(0.46g)，滴毕，在该温度下保温反应1h。滴加碳酸氢钠水溶液20.00mL，室温搅拌30分钟，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得红棕色油状物，加入10.00mL乙醇溶解，降温至-5～5℃搅拌，滴加水4.00mL，搅拌析晶1小时，抽滤，湿料于45℃～50℃鼓风烘料5h～6h，得粉红色固体1.30g，HPLC纯度：97.09％(面积归一化法)，收率：91.50％。即得到杂质A：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)-乙酰胺。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：9.982(s，1H)，8.996(s，1H)，8.632(s，1H)，8.307～8.320(d，J＝5.2Hz，1H)，8.248～8.268(d，J＝8.0Hz，1H)，7.883(s，1H)，7.524～7.544(d，J＝8.0Hz，1H)，7.160～7.274(m，3H)，7.006(s，1H)，3.915(s，3H)，3.845(s，3H)，3.845(s，3H)，3.319(s，3H)，2.885(s，2H)，2.718(s，3H)，2.307～2.322(d，J＝6.0Hz，3H)，2.242(s，6H)，2.086(s，3H)(详见附图11)；LC-MS(ESI源，正离子模式)显示杂质A的质荷比m/z[M+H]+为487.8，与杂质A的理论分子量相符(详见附图12A)，其液相及离子流图详见附图12B。
实施例7：4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1-H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)胺甲酰基)-4-亚甲基-戊酸的制备(杂质B)
向250mL反应瓶中加入实施例4中制备的MRTN-4(2.00g)，乙腈(40.00mL)，搅拌，冰水浴降温至5℃左右，加入丙烯酸(0.86g)，三丁基膦(2.00g)，保温0℃～5℃反应6～8小时。粗品旋干后制备、分离得纯品：0.65g。HPLC纯度：98.88％(面积归一化法)。即得到杂质B：4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1-H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)胺甲酰基)-4-亚甲基-戊酸。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)δ：10.125(s，1H)，8.657(s，1H)，8.507(s，1H)，8.327～8.341(d，J＝5.6Hz，2H)，7.872(s，1H)，7.517～7.540(t，J＝9.2Hz，1H)，7.226～7.256(m，3H)，6.918～6.928(d，J＝4.0Hz，2H)，6.207～6.249(t，J＝16.8Hz，1H)，5.763(s，1H)，5.668～5.698(t，J＝12Hz，1H)，3.905～3.920(d，J＝6.0Hz，6H)，3.552～3.591(t，J＝15.6Hz，2H)，3.419(s，3H)，3.016(s，6H)，2.587～2.617(d，J＝12.0Hz，4H)，2.245～2.284(t，J＝15.6Hz，2H)(详见附图13)；LC-MS(ESI源，正离子模式)显示杂质B的质荷比m/z[M+H]+为571.8，与理论分子量相符(详见附图14A)，其液相及离子流图，详见附图14B。
实施例8：N1，N1，N2-三甲基-N2-(4-(1-甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-乙二胺的制备(杂质C)
向50mL三口瓶中加入SM1(2.00g)，N，N-二甲基乙酰胺(20.00mL)，DIPEA(0.82g)，SM3(0.51g)，升温至80℃反应7小时，降温至室温，向体系中滴加20.00mL水，析出固体，过滤，固体用水淋洗，干燥得到固体2.01g，收率79.13％，HPLC归一化纯度97.67％。即得到杂质C：N1，N1，N2-三甲基-N2-(4-(1-甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-乙二胺。1H-NMR(400Mz，CDCl3)δ：8.390～8.408(d，J＝7.2Hz，1H)，8.097～8.110(d，J＝5.2Hz，1H)，7.515～7.520(d，J＝2.0Hz，1H)，7.120～7.170(m，3H)，6.623～6.639(dd，1H)，3.766～3.803(t，J＝14.8Hz，2H)，3.603～3.609(d，J＝2.4Hz，3H)，3.165～3.187(d，J＝8.8Hz，3H)，2.510～2.547(t，J＝14.8Hz，2H)，2.249～2.275(d，J＝10.4Hz，6H)，(详见附图15)；LC-MS(ESI源，正离子模式)显示杂质C的质荷比m/z[M+H]+为309.9，与理论分子量相符(详见附图16A)，其液相及离子流图详见附图16B。
实施例9：2-甲氧基-N4，N4-二甲基-N1-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2基)-5-硝基苯-1，4-二胺的制备(杂质D-1)
向50mL三口瓶中加入MRTN-1(3.93g)，二甲胺水溶液(1.35g)，N，N-二异丙基乙基胺(1.29g)，N，N-二甲基乙酰胺(39.30mL)，升温至75℃密封反应17小时，降温至室温，向体系中滴加39.30mL水，析出固体，过滤，固体用水淋洗，干燥得到固体粗品3.60g。即得到杂质D-1：2-甲氧基-N4，N4-二甲基-N1-(4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-5-硝基苯-1，4-二胺。
实施例10：N-(2-二甲氨基-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙烯酰胺的制备(杂质D)
向50mL三口瓶中加入实施例9中制备的化合物D-1粗品(3.60g)，氯化亚锡二水合物(11.28g)，在20～40℃下滴加浓盐酸(3.34mL)，滴毕，搅拌升温至70℃反应2h，降温至室温，抽滤，滤饼用乙醇(20.00mL)淋洗，抽干。搅拌的同时将滤饼加入30.00mL的5％氢氧化钠水溶液中，随后加入二氯甲烷(50.00L)，搅拌10min，静置分层。收集有机相，水相再用20.00mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干。随后加入二氯甲烷51.00mL，N，N-二异丙基乙基胺(1.42g)，冰水浴下滴加丙烯酸酐(1.37g)，冰水浴下反应1小时，随后升温至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液50.00mL，搅拌分液，收集有机相，水相再用20.00mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干，使用硅胶柱层析纯化得到红色固体0.85g。收率：19.23％，HPLC归一化纯度98.61％，即得到杂质D：N-(2-二甲氨基-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙烯酰胺。1H-NMR(400Mz，d-DMSO)δ：9.296(s，1H)，8.781(s，1H)，8.554(s，1H)，8.268～8.315(m，2H)，7.876(s，1H)，7.511～7.531(d，J＝8.0Hz，1H)，7.152～7.245(m，3H)，6.879(s，1H)，6.752(s，1H)，6.225～6.267(d，J＝16.8Hz，1H)，5.707～5.732(d，J＝10.0Hz，1H)，3.904(s，3H)，3.877(s，3H)，2.674(s，6H)(详见附图17)；LC-MS(ESI源，正离子模式)显示杂质D的质荷比m/z[M+H]+为442.8，与理论分子量相符(详见附图18A)，其液相及离子流图详见附图18B。
实施例11：杂质A、B、C、D在奥希替尼原料药有关物质的检测中作为杂质对照品的应用
(1)对照品混合溶液的配制
取上述制备的杂质A～D对照品适量，精密称定，分别加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，作为各成分母液，精密量取各成分母液1.0ml，置10ml量瓶中，加乙腈-水(50∶50，V/V)稀释至刻度，摇匀，作为对照品混合溶液。
(2)供试品溶液的配制
取按照实施例5制备的甲磺酸奥希替尼适量，精密称定，加乙腈-水(50∶50，V/V)适量，超声使溶解，再用乙腈-水(50∶50，V/V)定量稀释制成每1m1中约含1mg的溶液作为供试品溶液。
(3)色谱条件如下
以辛烷基硅烷键合硅胶柱(4.6×250mm，2.7μm)作为色谱柱(购自安捷伦科技)，流动相为：0.1％甲酸水溶液(流动相A)和乙腈(流动相B)，流速为1.0ml/min，检测波长210nm，柱温25℃，梯度洗脱，洗脱程序如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 95 5
25 65 35
28 30 70
28.01 95 5
35 95 5
(4)试验步骤：取上述混合对照品溶液和供试品溶液10μl，分别注入液相色谱仪(购自美国Agilent公司，型号1260)或液质联用仪(美国Agilent公司，Agilent 6120)，记录色谱图。按照外标法(中国药典2015年版四部通则0512)计算杂质A-D的含量。
(4)试验结果：
①混合对照品溶液各成分定位
序号 [MW+H]+ 杂质归属 保留时间(min)
检测到的杂质1 309.9 C 5.43
检测到的杂质2 244.5/487.8 A 7.43
检测到的杂质3 442.8 D 14.77
检测到的杂质4 286.5/571.8 B 20.75
②实施例5制备的甲磺酸奥希替尼原料药的有关物质分析及杂质归属
序号 含量(％) [MW+H]+ 杂质归属 保留时间(min)
检测到的杂质1 0.01 309.9 C 5.43
检测到的杂质2 0.05 417.9 E 6.47
检测到的杂质3 0.04 244.5/487.8 A 7.42
检测到的杂质4 0.06 404.8 F 13.83
检测到的杂质5 0.02 442.8 D 14.77
检测到的杂质6 0.03 553.8 未知杂质 19.65
检测到的杂质7 0.05 286.5/571.8 B 20.76
检测到的杂质8 0.04 499.9 未知杂质 27.01
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施列及所运用的技术原理，在阅读了本发明的内容后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (9)

1.化合物A，化学名称为：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)-乙酰胺，并具有如下结构：
。
2.化合物B，化学名称为：4-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1-H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)胺甲酰基)-4-亚甲基-戊酸，并具有如下结构：
。
3.化合物C，化学名称为：N1，N1，N2-三甲基-N2-(4-(1-甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-乙二胺，并具有如下结构：
。
4.化合物D，化学名称为：N-(2-二甲氨基-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙烯酰胺，并具有如下结构：
。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物，为分离形式。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物，为基本纯的形式。
7.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物，其为高于95％的纯度。
8.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物，其具有高于98％的纯度。
9.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物的一种或多种在检测甲磺酸奥希替尼或其药物制剂的样品纯度中作为对照品的应用，其中，甲磺酸奥希替尼的化学名称为：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐，结构式为：
。
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