CN102702041B - 阿戈美拉汀苯磺酸类复合物及其制备方法 - Google Patents
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Description
技术领域
本发明涉及一种阿戈美拉汀苯磺酸类复合物及其制备方法,以及包含阿戈美拉汀苯苯磺酸复合物的药物组分。
背景技术
阿戈美拉汀,其英文名为Agomelatine,化学名称为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺,CAS号:[138112-76-2],分子式:C15H17NO2,分子量:243.31。结构式:
阿戈美拉汀是法国Servier公司研发的褪黑激素激动剂,兼有拮抗5HT2C受体的作用,商品名为Valdoxan。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药,能有效治疗抑郁症,改善睡眠参数和保持性功能,较少性功能不良反应。
关于阿戈美拉汀的晶型的报道,在EP0447285、CN200510071611.6、CN200610108396.7、CN200610108394.8、CN200610108395.2及CN200910047399.2等专利中均有公开,但是阿戈美拉汀相关酸根盐类复合物的报道,只有在CN201010126254.x公开了阿戈美拉汀氯化氢水合物及其制备方法;CN201010126263.9公开了阿戈美拉汀溴化氢水合物及其制备方法;CN201010187158.6公开了阿戈美拉汀醋酸溶剂化物,其余盐类均无报道。
鉴于阿戈美拉汀的药学价值,获得产品稳定性好、纯度高、具有确定的晶型且重现性极好、适合成品药物制剂使用的化合物是相当重要的。
发明内容
本发明旨在提供一种阿戈美拉汀的苯磺酸类复合物,该类复合物稳定性好、纯度高、具有特定的晶型且制备工艺重现性好,有利于阿戈美拉汀做成药物制剂的实际使用。
本发明的发明人为了获得阿戈美拉汀新的酸根盐类复合物,进行了大量的试验,发现阿戈美拉汀化合物能和苯磺酸类(包括对甲苯磺酸和苯磺酸)化合物进行反应,生成稳定的复合物,其中更以阿戈美拉汀苯磺酸复合物晶型最佳且制备的重现性最好,其物理化学性质能满足药物制剂的需要。
本发明提供的阿戈美拉汀苯磺酸类复合物,如下式(I)所示:
其中R = CH3, H。。
本发明的另一目的是提供上述阿戈美拉汀苯磺酸类复合物的制备方法,该方法是将阿戈美拉汀与所述苯磺酸反应形成复合物。具体步骤为:将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂,然后加入所述苯磺酸,反应结晶析出得产物,再将结晶产物洗涤、干燥;或者将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂,然后加入所述苯磺酸,再加入另外一种不良溶剂,反应结晶析出得产物,再将结晶产物洗涤、干燥。
也可将阿戈美拉汀加入到含有所述苯磺酸的有机溶剂中,反应结晶析出得产物,再将结晶产物洗涤、干燥。
本制备方法的反应温度可以是本领域反应时的常见温度,只要低于制备过程中所使用的有机溶剂的沸点即可,但为了得到更好的结晶及提高反应的收率,我们选择的反应温度为室温或室温以下,一般选择在室温以下,最好在0℃~25℃。
上述阿戈美拉汀苯磺酸类复合物的制备方法,其有机溶剂的选择需要兼能够溶解反应原料阿戈美拉汀及所述苯磺酸,又能使阿戈美拉汀苯磺酸类复合物析出。根据此原则确定有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、C1~C4醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈等常用的有机溶剂,优选二氯甲烷、丙酮、C1~C4醇;所谓“不良溶剂”系指产物阿戈美拉汀苯磺酸类复合物在其中溶解性差。可使用的“不良溶剂”为乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁基酮等,优选为乙酸乙酯、丙酮。
上述阿戈美拉汀苯磺酸复合物(R = H)晶体的晶型,通过X-粉末衍射技术测定并以布拉格2θ角(Bragg 2-Theta)、晶面间距(Interplanar spacing, d)、相对强度(Relative intensity, I)表征如下:(附图1)
2-Theta | d(A) | Relative Intensity (I%) |
6.100 | 14.4769 | 8.7 |
11.342 | 7.7954 | 12.4 |
12.202 | 7.2477 | 11.1 |
13.781 | 6.4207 | 11.9 |
14.278 | 6.1983 | 31.1 |
17.619 | 5.0297 | 16.4 |
18.421 | 4.8125 | 47.3 |
18.820 | 4.7111 | 100.0 |
20.900 | 4.2468 | 15.6 |
21.080 | 4.2109 | 19.1 |
21.440 | 4.1411 | 62.2 |
21.943 | 4.0473 | 11.9 |
22.801 | 3.8969 | 20.0 |
23.820 | 3.7324 | 19.8 |
24.560 | 3.6216 | 84.5 |
26.700 | 3.3360 | 11.5 |
30.858 | 2.8953 | 23.7 |
31.640 | 2.8255 | 10.8 |
上述阿戈美拉汀苯磺酸(R = H)复合物的晶型,其单晶X-衍射显示属正交晶系,空间群为P212121,晶胞参数:a=8.0780(5),b=8.5765(6),c=28.920(2)Å,α=β=γ=90.0º,晶胞体积V=2003.6(2)Å3,晶胞内不对称单位数Z=4。(附图2、3)。
本发明所提供的阿戈美拉汀苯磺酸(R = H)复合物,对其进行药理研究结果显示,可用于治疗褪黑素能系统疾病,睡眠障碍、紧张、焦虑症、季节性情感障碍或严重抑郁症、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、精神分裂症、恐惧症、抑郁症等疾病。
本发明所提供的阿戈美拉汀苯磺酸(R = H)复合物,可与药学上的各种辅料或赋形剂一起制得各种药物剂型,用于口服或注射使用;有效剂量可以根据所治疾病和严重程度性、用药方式、以及患者的年龄和体重进行适当调整;每日的剂量可以在0.1mg~1g范围内不等,可以是单一剂量或者多次间隔给药。
附图说明
为了更清楚理解本发明的目的、特点和优点,以下将结合附图对本发明的较佳实施例进行详细描述,其中:
图1是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的粉末X-衍射图;
图2是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的单晶分子立体结构投影图;
图3是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的晶胞堆积投影图;
图4是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的差示扫描热分析(DSC)图;
图5是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的热重分析(TGA)图;
图6是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的红外光谱图;
图7是结晶型阿戈美拉汀苯磺酸复合物的核磁共振氢谱;
图8是阿戈美拉汀对甲苯磺酸复合物的核磁共振氢谱。
具体实施方式
以下通过实施例进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1:
将10.0g阿戈美拉汀搅拌溶解于50mL二氯甲烷中,常温下加入6.5g苯磺酸,搅拌下缓慢析出晶体,继续搅拌并降温到10℃使析晶完全;过滤,固体用二氯甲烷10mL洗涤2次,80℃下干燥得到白色固体15.6g;纯度99.5%,收率:94.5%。mp:
131.0~136.0℃。1H-NMR(400MHz, CD3OD)δ
7.84~7.87 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44~7.47 (m, 3H),
7.33 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.28 (t,
2H), 2.09 (s, 3H)。
实施例2:
将10.0g阿戈美拉汀搅拌溶解于50mL丙酮中,10℃下加入6.5g苯磺酸,搅拌过夜使析晶完全;过滤,固体用丙酮10mL洗涤2次,80℃下干燥得到白色固体15.4g;纯度99.6%,收率:93.3%。mp: 133.0~135.0℃。另重复上述实验,反应液搅拌均匀后,停止搅拌,静置过夜,次日析出晶体,挑选出单晶用X-衍射测定结构。
实施例3:
将10.0g阿戈美拉汀搅拌溶解于20mL甲醇中,降温至0℃加入6.5g苯磺酸,搅拌溶解,加入40mL丙酮,继续搅拌过夜使析晶完全;过滤,固体用丙酮10mL洗涤2次,80℃下干燥得到白色固体15.0g;纯度99.8%,收率:90.9%。mp: 133.0~135.0℃。
实施例4:
将6.5g苯磺酸搅拌溶解于50mL丙酮中, 25℃下加入10.0g阿戈美拉汀,搅拌析出固体,继续搅拌过夜使析晶完全;过滤,固体用丙酮10mL洗涤2次,80℃下干燥得到白色固体15.8g;纯度99.3%,收率:95.8%。mp: 131.0~136.0℃。
实施例5:
将1.0g阿戈美拉汀搅拌溶解于5mL丙酮中,10℃下加入0.7g对甲苯磺酸,0~5℃搅拌过夜使固体析出完全;过滤,固体用丙酮2mL洗涤2次,60℃下干燥得到类白色固体1.5g;纯度99.0%,收率:88.2%。1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ
12.28 (br-s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.87~7.89 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.64~7.66
(dd, 1H), 7.42~7.48 (m, 3H), 7.20~7.23 (m, 2H), 7.11~7.14 (dd, 1H), 3.81 (s,
3H), 3.65~3.70 (m, 2H), 3.26~3.30 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
实施例6:
将100.0g阿戈美拉汀搅拌溶解于600mL丙酮中,常温以下加入65.0g苯磺酸,维持室温以下搅拌过夜析出晶体;过滤,固体用丙酮100mL洗涤2次,80℃下干燥得到白色固体150.1g;纯度99.9%,收率:91.0%。mp: 133.0~134.5℃
上述实施例中所用的阿戈美拉汀均为市售可得,或者也可以按照现有的制备方法制得。
实施例7:阿戈美拉汀苯磺酸复合物药物组合
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和优化,这些改进和优化也应视为本发明的保护范围。
检测方法和结果:
1. 样品纯度测定
色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-乙腈-磷酸盐缓冲液(10mM/L,磷酸调pH至2.7)= 40:20:40的混合液作为流动相;柱温为40℃,检测波长为220nm。用内标法分别测定上述实施例中产物的纯度。
用流动相分别配置成1mg/mL的溶液,各取10μL注入液相色谱仪,记录色谱图,所得纯度结果如上述实施例所示。
2. 样品的稳定性测定
取本发明提供的阿戈美拉汀苯磺酸复合物三个批次在加速试验条件下进行测试,即在温度(40±2)℃、相对湿度(75±5)%的恒温恒湿箱中储存6个月,通过高效液相色谱法对各批次晶型的稳定性进行研究,分别测定除阿戈美拉汀峰和苯磺酸峰以外的总有关物质含量百分比,测定结果如下表所示:
通过上表可以得知本发明制得的阿戈美拉汀苯磺酸复合物在加速试验条件下,总有关物质含量随时间没有显著变化,说明本发明制备得到的阿戈美拉汀苯磺酸复合物稳定性好,这对于评价一个药物安全性方面是非常有利的。
3. 晶体的结构分析:
3.1 衍射实验:
晶体制备使用实施例2中制得的单晶。衍射实验用晶体呈无色透明块状,晶体大小为0.13×0.16×0.25mm,属正交晶系,空间群为P212121,晶胞参数:a=8.0780(5),b=8.5765(6),c=28.920(2)Å,α=β=γ=90.0º,晶胞体积V=2003.6(2)Å3,晶胞内不对称单位数Z=4。
用Bruker SMART APEX-II衍射仪收集衍射强度数据,CuKα辐射,石墨单色器,单导管直径ф=0.50mm,晶体与CCD探测器距离d=60.3mm,管压40kV,管流30mA,扫描方式:Ф/ω扫描,收集总衍射点数为9647个,独立衍射点数为3395个,可观察点数(|F|2≥2 ϭ |F|2)为3221个。
3.2 结构解析:
采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构,获得全部28个非氢原子位置,使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类,使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置,最终可靠因子R1= 0.0480,wR2=0.1379(w=1/
ϭ |F|2),S=1.067。最终确定1个不对称单位内化学计量式为C15H17NO2·C6H6O3S,计算晶体密度为1.331g/cm3。
分子立体结构投影图参阅图2,晶胞堆积投影图请参阅图3。
Claims (16)
2.一种式II所示的阿戈美拉汀苯磺酸复合物晶体:
其晶体的晶型通过X-粉末衍射技术测定并以布拉格2θ角(Bragg2-Theta)、晶面间距(Interplanar spacing,d)、相对强度(Relative intensity,I)表征如下:
也包含衍射峰的角度符合误差范围在±0.2°以内的晶体。
4.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀苯磺酸类复合物的制备方法,其包括:将阿戈美拉汀与苯磺酸类化合物反应形成复合物。
5.根据权利要求4所述的阿戈美拉汀苯磺酸类复合物的制备方法,其包括:将阿戈美拉汀与所述苯磺酸类化合物在有机溶剂中反应形成复合物。
6.根据权利要求4所述的阿戈美拉汀苯磺酸类复合物的制备方法,其包括:将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂,然后加入所述苯磺酸类化合物,反应过程中结晶或固体析出得产物。
7.根据权利要求4所述的阿戈美拉汀苯磺酸类复合物的制备方法,其包括:将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂,然后加入所述苯磺酸类化合物,再加入另外一种不良溶剂,反应过程中结晶或固体析出得产物。
8.根据权利要求4所述的阿戈美拉汀苯磺酸类复合物的制备方法,其包括:将阿戈美拉汀加入到含有所述苯磺酸类化合物的有机溶剂中,反应过程中结晶或固体析出得产物。
9.根据权利要求5、6、7或8所述的阿戈美拉汀苯磺酸类复合物的制备方法,其还包括:将析出的结晶或固体洗涤、干燥。
10.根据权利要求5、6、7或8所述的阿戈美拉汀苯磺酸类复合物的制备方法,其特征在于:所述反应的反应温度为0~25℃。
11.根据权利要求5、6、7或8所述的阿戈美拉汀苯磺酸类复合物的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、C1~C4醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈。
12.根据权利要求11所述的阿戈美拉汀苯磺酸类复合物的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、C1~C4醇。
13.根据权利要求7所述的阿戈美拉汀苯磺酸类复合物的制备方法,其特征在于:所述不良溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁基酮。
14.根据权利要求13所述的阿戈美拉汀苯磺酸类复合物的制备方法,其特征在于:所述不良溶剂为乙酸乙酯、丙酮。
15.一种药物组合物,由有效量的权利要求2或3所述的阿戈美拉汀苯磺酸复合物和一种或多种药学上可接受的辅料组成。
16.权利要求2或3所述的阿戈美拉汀苯磺酸复合物晶体在制备治疗褪黑素能系统疾病,睡眠障碍、紧张、焦虑症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、疲劳、精神分裂症、恐惧症、抑郁症疾病的药物中的应用。
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