ES2604938T3 - Procedimiento de fabricación de ácido 2-etoxi-1-((2'-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxílico y sus ésteres - Google Patents
Procedimiento de fabricación de ácido 2-etoxi-1-((2'-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxílico y sus ésteres Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento de fabricación de ácido 2-etoxi-1-((2'-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1Hbenzo[ d]imidazol-7-carboxílico y sus ésteres de fórmula I,**Fórmula** en la que R es H o un alquilo C1-C4 ramificado o no ramificado, ArCH2, Ar2CH o Ar3C, en la que Ar es un fenilo sustituido o no sustituido, caracterizado porque el nitrilo correspondiente de fórmula IV**Fórmula** en la que R se define como anteriormente, se hace reaccionar con una solución acuosa que contiene del 20 al 80% en peso de hidroxilamina en un disolvente aprótico polar o en una mezcla de disolventes apróticos polares.
Description
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DESCRIPCION
Procedimiento de fabricacion de acido 2-etoxi-1-((2'-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol- 7-carboxilico y sus esteres
Sector tecnico
La presente invencion se refiere a un procedimiento mejorado de fabricacion de acido 2-etoxi-1-((2'- ((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilico y sus esteres (I),
en el que R es H o un alquilo C1-C4 ramificado o no ramificado, ArCH2, Ar2CH o Ar3C, en el que Ar es un fenilo sustituido o no sustituido, que son intermedios adecuados de sintesis de azilsartan (II), un potente antagonista de la angiotensina II en los receptores de AT1, que se utiliza para el tratamiento de la hipertension en forma del profarmaco azilsartan medoxomilo (III).
El azilsartan (II) se fabrica, de acuerdo con las patentes publicadas (patente de EE.UU. No. 5.583.141 y documento EP 0.520.423), a partir de 1-((2’cianobifenil-4-il)metil)-2-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (IVa). Este compuesto, que es un intermedio de sintesis bien conocido del candesartan, se transforma, en primer lugar, mediante una reaccion con hidroxilamina generada in situ a partir de clorhidrato de hidroxilamina, en 2-etoxi-1-((2’- ((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (la), que posteriormente se convierte en 2-etoxi-1 -((2’-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (Va), a partir del cual el azilsartan (II) se obtiene por saponificacion.
J>—O Et
7 OEt
NHjOH, hci
MeONa o Et,N
4
MeO
MeO O
IVa
CICOOR, Et,N o Pv
xileno, reflujo
/—OEt
/ OEt
UOH oiSiaOH
MeOH ac.
MeO
azilsartan
En las patentes mencionadas anteriormente, la transformacion del nitrilo (IVa) en la amidoxima (la) se consigue calentando cuatro horas con hidroxilamina, generada in situ mediante una reaccion del clorhidrato de hidroxilamina, 5 con metanolato sodico en DMSO a la temperatura de 90°C, siendo el rendimiento informado del compuesto (la) del 90%. En publicaciones mas recientes, los mismos autores (Kohara Y., Imamiya E., Kubo K., Wada T., Inada Y., Naka T.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5(7), 1903-1908; Kohara Y., Kubo K., Imamiya E., Wada T., Inada Y., Naka T.: J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235) han generado hidroxilamina por medio de trietilamina y han llevado a cabo la reaccion a la temperatura de 75°C. El tiempo de reaccion informado esta vez es de 15 horas; despues de la 10 dilucion de la mezcla de reaccion con agua, se obtiene el producto impuro por extraccion con acetato de etilo en forma de una solucion organica, que se lava posteriormente con acido clorhidrico diluido y la solucion acuosa resultante de clorhidrato de amidoxima (la) se alcaliniza y se extrae de nuevo con acetato de etilo, para proporcionar, despues del procesamiento, la amidoxima (la) con un rendimiento del 55%.
15 Caracterfsticas de la invencion
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La presente invencion da a conocer un nuevo procedimiento eficiente para la preparacion de acido 2-etoxi-1-((2’- ((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-7-carboxilico y sus esteres (I). Estos compuestos son intermedios importantes en la sintesis de azilsartan.
El procedimiento comprende una reaccion de los compuestos de formula (IV) con una solucion acuosa de hidroxilamina.
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Los compuestos resultantes de formula (I) se producen con un rendimiento elevado y este procedimiento de preparacion reduce la formacion de productos no deseados.
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Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a un nuevo procedimiento eficiente de preparacion de acido 2-etoxi-1-((2’- ((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-7-carboxilico y sus esteres (I), en el que R es H o un 10 alquilo C1-C4 ramificado o no ramificado, ArCH2, Ar2CH, o Ar3C, en el que Ar es un fenilo sustituido o no sustituido. Estos compuestos son intermedios importantes en la sintesis de azilsartan.
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El procedimiento comprende una reaccion de los compuestos de formula (IV)
con una solucion acuosa que contiene del 20 al 80% en peso de hidroxilamina en un disolvente aprotico polar o en 20 una mezcla de disolventes aproticos polares. Los compuestos resultantes de formula (I) se producen con un rendimiento elevado y este procedimiento de preparacion suprime la formacion de productos no deseados, especialmente la formacion de compuestos de formula (VI),
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en la que R es tal como se ha definido anteriormente.
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Para la reaccion, se utiliza una solucion acuosa de hidroxilamina a una concentracion del 20 al 80% en peso, en una realizacion preferente, una solucion con una concentracion del 40 al 60% en peso. Entre los disolventes aproticos polares que se utilizaran se incluyen dimetilsulfoxido (DMSO), A/,A/-dimetilformamida (DMF), A/,A/-dimetilacetamida (DMAc), 1-metilpirrolidona (NMP), 1,1,3,3-tetrametilurea (tMu), 1,3-dimetilimidazolidin-2-ona (DMI), 1,3-dimetil- 3,4,5,6-tetrahidro-2(H)pirimidinona (DMPU), hexametilfosforamida (HMPA), o mezclas de los mismos, o posiblemente una mezcla con otros disolventes. En una realizacion preferente, se utiliza DMSO o NMP. La reaccion se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 40 a 100°C, preferentemente a una temperatura en el intervalo de 50-90°C.
La mezcla de reaccion se calienta durante un tiempo suficientemente largo en el intervalo de 12 a 48 horas; despues de que la reaccion se completa, la mezcla de reaccion se procesa mediante la dilucion con agua o mediante el vertido de la mezcla de reaccion en agua. El producto separado se aisla, a continuacion, por filtracion o centrifugacion.
Los compuestos impuros de formula (I) se obtienen con una pureza, como minimo, del 95% con un bajo contenido de compuestos (VI). Si es necesario, los compuestos impuros de formula (I) se pueden purificar por cristalizacion a partir de disolventes adecuados, entre los que se incluyen esteres de acidos alifaticos (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo), amidas (A/,A/-dimetilformamida, A/,A/-dimetilacetamida, 1- metilpirrolidona), eteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, 1-metoxi-2-(2-metoxietoxi)etano, o una mezcla de estos disolventes.
Se ha descubierto, al repetir los procedimientos descritos anteriores de sintesis de amidoxima (la) que el compuesto de partida, asi como una considerable cantidad de desetil nitrilo (Via), esta presente en la mezcla de reaccion ademas del producto deseado. El producto secundario (Via) es formalmente un producto de hidrolisis del grupo etoxi en la posicion 2 del esqueleto de bencimidazol del nitrilo (IVa).
en la que Me = CH3
Mediante una reproduccion del procedimiento de acuerdo con el documento EP 0.520.423 (vease los ejemplos 1 y 5), se han preparado productos impuros que contienen el 17,6% y el 19,7%, respectivamente del compuesto (VIa). La repeticion de los experimentos en un ambiente estrictamente anhidro proporciono resultados comparables. La formacion de los desetil nitrilos correspondientes tambien se detecto en las mismas reacciones del ester etilico (IVb) y ester bencilico (IVc) (vease los ejemplos 6, 8 y 9). Se ha descubierto, mediante la modificacion de los procedimientos mencionados anteriormente, que ni un cambio de temperatura ni un cambio de la base dio como resultado una reduccion sustancial de la cantidad de este producto secundario (vease los ejemplos 3, 6, 7 y 9).
Aunque las patentes originales o las publicaciones citadas no mencionan en absoluto la formacion del compuesto (VIa), sus autores aparentemente se habian enfrentado con los problemas de esta formacion, que resolvieron mediante la purificacion mencionada anteriormente del producto impuro, que en realidad es capaz de eliminar este producto secundario a partir del producto impuro (vease los ejemplos 2 y 7). Repitiendo el procedimiento de acuerdo con el documento EP 0.520.423, seguido de cristalizacion, se ha descubierto que se puede reducir una cantidad significativa del compuesto (VIa); por ejemplo, del 18,9% al 1,3%. Sin embargo, estas operaciones dan como resultado una reduccion considerable del rendimiento.
La presente invencion se basa en el descubrimiento que, en ciertas condiciones estrictamente definidas, se puede conseguir la supresion casi completa de la formacion de desetil nitrilos (VI). Se ha descubierto que la formacion de estos compuestos en la mezcla de reaccion durante la generacion in situ de la hidroxilamina base se produce tanto en presencia de un exceso de una sal de hidroxilamina (por ejemplo, clorhidrato de hidroxilamina) como en presencia de un exceso de la mayoria de las bases utilizadas habitualmente para liberar la hidroxilamina base. En la exploracion de las condiciones, se ha descubierto que este problema puede ser resuelto, ya sea utilizando bases debiles para liberar hidroxilamina como realizando la adicion posterior de hidroxilamina en algunos disolventes a una temperatura solo ligeramente elevada. Un ejemplo tipico es la utilizacion de NaHCO3 o NaOAc en metanol en ebullicion o en una mezcla de tolueno-metanol. Desafortunadamente, en estas condiciones la reaccion es muy lenta y es necesario calentamiento de varios dias para alcanzar una conversion completa. Con respecto a la estructura de
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los productos secundarios (IV) es muy sorprendente descubrir que si la reaccion se lleva a cabo utilizando una solucion acuosa de hidroxilamina, practicamente no se generan en absoluto desetil nitrilos.
En una exhaustiva exploracion de varias modificaciones de los procedimientos mencionados anteriormente, se utilizaron tanto clorhidrato de hidroxilamina como sulfato de hidroxilamina y fosfato de hidroxilamina como fuentes de hidroxilamina. Para la liberacion de la hidroxilamina base, se han examinado muchas especies, entre las que se incluyen aminas (por ejemplo, trietilamina, DIPEA, DBU, 1,8-bis-(dimetilamino)naftaleno), alcoholatos (por ejemplo, MeONa, MeOK, EtONa, t-BuONa, t-BuOK, t-AmONa, t-AmOK), hidroxidos (NaOH, KOH, CsOH), carbonatos (Na2CO3, K2CO3, CsCO3), carbonatos de hidrogeno (NaHCO3, KHCO3) y acetatos (NaOAc, KOAc), en multiples disolventes y sus mezclas. Se ha conseguido una reduccion considerable de la formacion de desetil nitrilos (VI) cuando la reaccion se llevo a cabo en metanol o su mezcla con tolueno utilizando bases debiles. La utilizacion de NaHCO3 o NaOAc en metanol o su mezcla con tolueno a reflujo ha demostrado ser la mas conveniente. Desafortunadamente, en las condiciones dadas la reaccion es considerablemente lenta y una parte significativa del compuesto de partida permanece sin reaccionar incluso despues de 48 horas.
Se ha conseguido una mejora considerable mediante la utilizacion de una solucion acuosa de hidroxilamina. Este procedimiento no requiere la adicion de bases inorganicas u organicas y, por lo tanto, no hay riesgo de contaminacion del producto. El tratamiento de la reaccion es muy simple y comprende solo el calentamiento del nitrilo de partida (IV) con hidroxilamina acuosa en un disolvente adecuado. Despues de la consecucion de la conversion deseada se anade agua (o la mezcla de reaccion se vierte en agua), se separa el producto resultante (I) en forma de un precipitado facilmente filtrable y, despues del lavado, se obtiene un producto de pureza elevada. Se puede recristalizar posteriormente, o utilizar preferentemente, despues del secado, directamente en una reaccion posterior.
Se puede utilizar hidroxilamina acuosa que contiene el 20-80 por ciento en peso de hidroxilamina, preferentemente el 40-60%, para la reaccion de los nitrilos (IV). La utilizacion de hidroxilamina acuosa que contiene el 50% en peso de hidroxilamina es la mas conveniente desde el punto de vista de disponibilidad comercial.
La reaccion se lleva a cabo incluso a la temperatura del laboratorio, pero con respecto a su duracion es mas ventajoso llevarla a cabo a una temperatura elevada, preferentemente en el intervalo de 40 a 100°C. Incluso a temperaturas mas elevadas, no se ha observado ninguna aparicion de una cantidad mas importante de desetil nitrilos (VI). Lo mas preferente es llevar a cabo la reaccion a una temperatura de 50-90°C.
Debido a la solubilidad limitada de los nitrilos de partida (IV) el numero de disolventes adecuados se limita a disolventes aproticos polares, tales como sulfoxidos (por ejemplo, DMSO), amidas (por ejemplo, N,N- dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAc), 1 -metilpirrolidona (NMP)), derivados de urea (por ejemplo, 1,1,3,3-tetrametilurea (TmU), 1,3-dimetilimidazolidin-2-ona (DMI), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)pirimidinona (DMPU)), hexametilfosforamida (HMPA), o sus mezclas. La reaccion puede llevarse a cabo tambien en una mezcla de los disolventes mencionados anteriormente con otros codisolventes, tales como esteres (por ejemplo, acetatos de alquilo, tales como acetato de metilo o acetato de etilo) o hidrocarburos aromaticos (por ejemplo tolueno), o diglima.
Durante el desarrollo de la sintesis de 2-etoxi-1-((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol- 7-carboxilatos de alquilo, las reacciones se monitorizaron rutinariamente por medio de HPLC en un dispositivo HP 1050 equipado con una columna Phenomenex Luna 5 p C18(2), 250 x 4,6 mm, equipado con un detector de UV de 227 nm. Fase A: 1,2 g de NaH2PO4 /1 l de agua (pH = 3,0; fase B: metanol).
La presente invencion se explica con mas detalle en los siguientes ejemplos de trabajo. Los ejemplos, que ilustran la mejora del procedimiento segun la presente invencion, tienen solo caracter ilustrativo y no constituyen limitacion del alcance de la presente invencion en ningun aspecto.
Ejemplos de trabajo
Ejemplos comparativos:
Ejemplo 1
2-Etoxi-1 -((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (la),
reproduccion del proceso (documentos US 5.583.141; EP 0.520.423)
Se anadio una solucion de MeONa al 30% en MeOH (9,1 g) a una mezcla agitada de clorhidrato de hidroxilamina finamente dividido (3,5 g, 50 mmol) en DMSO seco (40 ml) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a la temperatura de laboratorio durante 10 minutos. A continuacion, se anadio el nitrilo (IVa; 4,11 g, 10 mmol) y la mezcla se agito a la temperatura de 90°C durante 4 horas. Segun el analisis por HPLC, la mezcla contenia el 32,3% del producto (la), el 49,9% del nitrilo de partida (IVa) y el 17,6% del desetil nitrilo (VIa). La mezcla de reaccion se enfrio a la temperatura del laboratorio, a continuacion se anadio agua (25 ml), la mezcla, que se calento por la dilucion, se enfrio y se agito a la temperatura del laboratorio durante 30 minutos. La fraccion insoluble se aspiro, se lavo con agua y se seco al aire.
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Se obtuvieron 3,9 g de una sustancia, que contenia, segun el analisis por HPLC, el 30,7% del producto (la), el 49,8% del nitrilo de partida (IVa) y el 18,9% del desetil nitrilo (Via).
Ejemplo 2
2-Etoxi-1 -((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (la),
modificacion del proceso (documentos US 5.583.141; Ep 0.520.423)
El producto obtenido utilizando el procedimiento del ejemplo 1 (3,9 g) se disolvio en diclorometano (400 ml) y la solucion resultante, todavia turbia, se lavo con 4 x 50 ml de HCl al 5%. La solucion acuosa obtenida de este modo se alcalinizo con una solucion concentrada (20%) de hidroxido sodico y el precipitado resultante se aspiro y se lavo con agua. Despues de secar se obtuvieron 1,6 g (el rendimiento total del ejemplo 1 y el ejemplo 2 es del 36,0%) de la sustancia (la), que contenia, segun el analisis por HPLC, el 96,7% del producto (la), una cantidad no detectable del nitrilo de partida (IVa) y el 1,3% del desetil nitrilo (Via).
Ejemplo 3
2-Etoxi-1 -((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (la),
modificacion del proceso (documentos US 5.583.141; Ep 0.520.423)
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, pero llevando a cabo la reaccion a la temperatura de 90°C durante 20 horas, se obtuvo una mezcla de reaccion, que contenia, segun el analisis por HPLC, el 44,7% del producto (la), el 11,4% del nitrilo de partida (IVa) y el 40,5% del desetil nitrilo (Via).
Ejemplo 4
2-Etoxi-1 -((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (la),
modificacion del proceso (documentos US 5.583.141; Ep 0.520.423)
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, pero llevando a cabo la reaccion a la temperatura de 75°C durante 24 horas, se obtuvo una mezcla de reaccion, que contenia, segun el analisis por HPLC, el 30,7% del producto (la), el 49,8% del nitrilo de partida (IVa) y el 18,8% del desetil nitrilo (Via).
Ejemplo 5
2-Etoxi-1 -((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (la),
reproduccion del proceso (J. Med. Ohem, 1996, 39 (26), 5.228-5.235)
Se anadio trietilamina (1,7 ml = 1,24 g) a una suspension de clorhidrato de hidroxilamina (0,85 g, 12,2 mmol) en DMSO (4 ml) y la mezcla se agito a la temperatura del laboratorio durante 15 minutos. A continuacion, la suspension espesa se aspiro y se lavo con tetrahidrofurano (10 ml). El filtrado se concentro al vacio (la mayoria de tetrahidrofurano se evaporo). Se anadio a esta solucion el nitrilo (IVa; 1,03 g, 2,5 mmol) y la mezcla se agito a la temperatura de 75°C durante 15 horas. Segun el analisis por HPLC, la mezcla contenia el 44,2% del producto (la), el 35,2% del nitrilo de partida (IVa) y el 19,7% del desetil nitrilo (VIa).
Ejemplo 6
2-Etoxi-1-((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de etilo (lb), modificacion del proceso (documentos uS 5.583.141; EP 0.520.423)
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1, pero llevando a cabo la reaccion con el ester etilico (IVb; 8,5 g, 20 mmol) a la temperatura de 90°C durante 14 horas, se obtuvo una mezcla de reaccion que contenia, segun el analisis por HPLC, el 68,8% del producto (lb), el 5,2% del nitrilo de partida (IVb) y el 22,9% del desetil nitrilo (VIb). Despues de verter la mezcla de reaccion sobre agua, se aspiro el precipitado resultante, se lavo con agua y se seco (9,45 g). Una solucion de esta sustancia en diclorometano (900 ml) se agito con HCl al 5% (4 x 100 ml), las fracciones acuosas combinadas se alcalinizaron con NaOH concentrado y la suspension fina resultante se agito a la temperatura del laboratorio durante la noche. A continuacion se aspiro la fraccion insoluble, se lavo con agua y se seco. Despues de la cristalizacion en el acetato de etilo se obtuvieron 4,7 g (51,2%) de cristales de color crema, que contenian, segun el analisis por HPLC, 96,8% del producto (Ib), 0% del nitrilo de partida (IVb) y 0,2% del desetil nitrilo (VIb).
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2-Etoxi-1-((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de etilo (lb), modificacion del proceso (documentos US 5.583.141; EP 0.520.423)
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 4, pero llevando a cabo la reaccion con el ester etilico (IVb; 1,7 g, 4 mmol) a la temperatura de 75°C durante 24 horas, se obtuvo una mezcla de reaccion que contenia, segun el analisis por HPLC, el 58,9% del producto (Ib), el 8,3% del nitrilo de partida (IVb) y el 20,7% del desetil nitrilo (VIb). Despues de verter la mezcla de reaccion sobre agua, se aspiro el precipitado resultante, se lavo con agua y se seco (1,7 g). Una solucion de esta sustancia en diclorometano (300 ml) se agito con HCl al 5% (3 x 35 ml), las fracciones acuosas combinadas se alcalinizaron con NaOH concentrado y la suspension fina resultante se extrajo con diclorometano. Despues de lavar con agua, el extracto se seco con MgSO4 y, despues de la evaporacion, se obtuvieron 0,8 g (43,6%) del producto de evaporacion (producto 100% puro) segun el analisis por HPLC.
Ejemplo 8
2-Etoxi-1-((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de etilo (lb), modificacion del proceso (J. Med. Chem. 1996, 39 (26), 5.228-5.235)
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 5, pero llevando a cabo la reaccion con el ester etilico (IVb), se obtuvo una mezcla de reaccion que contenia, segun el analisis por HPLC, el 42,5% del producto (Ib), el 39,7% del nitrilo de partida (IVb) y el 17,6% del desetil nitrilo (VIb).
Ejemplo 9
2-Etoxi-1-((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de etilo (lb), modificacion del proceso (J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5.228-5.235)
Se anadio trietilamina (3,4 ml = 2,48 g) a una suspension de clorhidrato de hidroxilamina (1,7 g, 25 mmol) en DMSO (8 ml) y la mezcla se agito a la temperatura del laboratorio durante 15 minutos. Despues, la suspension espesa se aspiro y se lavo con tetrahidrofurano (10 ml). El filtrado se concentro al vacio (la mayoria del tetrahidrofurano se evaporo). Se anadio el nitrilo (IVa; 2,06 g, 5 mmol) a esta solucion y la mezcla se agito a la temperatura del laboratorio durante 15 minutos. A continuacion, la mezcla se repartio en 4 viales de reaccion y estos se agitaron a la temperatura del laboratorio (A), a la temperatura de 50°C (B), 75°C (C) y 100°C (D) durante 48 horas. A continuacion, las mezclas de reaccion se analizaron mediante HpLC. Los resultados se resumen en la Tabla I.
Tabla I. Composicion de la mezcla de reaccion del ejemplo 9
- Entrada
- Temperatura % Ia % IVa % VIa % Otros
- A
- 20°C 3,2 96,1 0,4 0,3
- B
- 50°C 33,1 49,6 11,7 5,6
- C
- 75°C 54,4 1,0 32,8 11,8
- D
- 100°C 29,4 0 27,0 43,6
Ejemplo 10
2-Etoxi-1 -((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de bencilo (Ic),
modificacion del proceso (documentos US 5.583.141; Ep 0.520.423)
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 4, pero llevando a cabo la reaccion con el ester de bencilo (IVc) a 75°C durante 24 horas, se obtuvo una mezcla de reaccion que contenia, segun el analisis por HPLC, el 52,8% del producto (Ic), el 13,4% del nitrilo de partida (IVc) y el 23,7% del desetil nitrilo (VIc).
Ejemplo 11
2-Etoxi-1-((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de etilo (Ib), utilizando NaHCO3 como la base
Se anadio hidrogenocarbonato sodico (0,2 g, 2,4 mmol) a una suspension de clorhidrato de hidroxilamina (0,15 g, 2,2 mmol) en metanol (10 ml) y la mezcla se agito a la temperatura del laboratorio durante 10 minutos. Despues, se anadio el nitrilo (IVb, 0,43 g, 1 mmol) y la mezcla se calento a reflujo moderado durante 24 h. Segun el analisis por HPLC, la mezcla contenia el 32,1% del producto (Ib), el 65,9% del nitrilo de partida (IVb) y el 2,0% del desetil nitrilo (VIb). Otra parte de hidrogenocarbonato sodico (0,2 g, 2,4 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0,15 g, 2,2 mmol) se anadieron a la mezcla y la mezcla se calento a reflujo moderado durante otras 24 h. Segun el analisis por HPLC, la mezcla contenia el 56,2% del producto (Ib), el 33,2% del nitrilo de partida (IVb) y el 5,1% del desetil nitrilo (VIb). Despues de enfriar, la mezcla se vertio en agua (50 ml), la fraccion insoluble se aspiro y se lavo con agua. Despues
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del secado, se obtuvieron 0,35 g de una sustancia que contenia, segun el analisis por HPLC, el 54,7% del producto (Ib), el 31,3% del nitrilo de partida (IVb) y el 6,8% del desetil nitrilo (VIb).
Ejemplo 12
2-Etoxi-1-((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (la), utilizando NaOAc como la base
Se anadio acetato sodico (0,2 g, 2,4 mmol) a una suspension de clorhidrato de hidroxilamina (0,15 g, 2,2 mmol) en tolueno (10 ml) y la mezcla se agito a la temperatura del laboratorio durante 10 minutos. Despues, se anadio el nitrilo (IVa, 0,41 g, 1 mmol) y la mezcla se calento a reflujo moderado durante 24 h. Segun el analisis por HPLC, la mezcla contenia el 36,2% del producto (la), el 58,7% del nitrilo de partida (IVa) y el 3,4% del desetil nitrilo (VIa). Se anadio otra parte de acetato sodico (0,2 g, 2,4 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0,15 g, 2,2 mmol) a la mezcla y la mezcla se calento a reflujo moderado durante otras 24 h. Segun el analisis por HPLC, la mezcla contenia el 58,1% del producto (la), el 32,5% del nitrilo de partida (IVa) y el 7,1% del desetil nitrilo (VIa). La mezcla de reaccion se vertio en agua (50 ml) con agitacion, la fraccion insoluble se aspiro y, despues del secado, se obtuvieron 0,26 g de una sustancia que contenia, segun el analisis por HPLC, el 78,3% del producto (la), el 3,6% del nitrilo de partida (IVa) y el 13,2% del desetil nitrilo (VIa). Se extrajo el filtrado y la fase de tolueno se analizo por HPLC y contenia el 10,6% del producto (la), el 85,9% del nitrilo de partida (IVa) y el 2,7% del desetil nitrilo (VIa).
Ejemplos de trabajo utilizando hidroxilamina acuosa:
Ejemplo 13
2-Etoxi-1-((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (la), utilizando hidroxilamina acuosa
Se anadio hidroxilamina acuosa al 50% (0,3 ml) a una solucion del nitrilo (IVa; 0,41 g, 1 mmol) en el disolvente correspondiente (4 ml) y la mezcla se agito en un vial de reaccion a la temperatura de 75°C durante 24 horas y las mezclas de reaccion se analizaron con HPLC. Los resultados se resumen en la Tabla II.
- Tabla II-Composicion de la mezcla de reaccion del e jemplo 12
- Entrada
- Disolvente % Ia % IVa % VIa % Otros
- A
- DMSO 84,3 7,6 2,2 5,9
- B
- DMF 61,9 16,1 13,7 8,3
- C
- DMAc 45,3 37,1 15,0 2,5
- D *
- NMP 76,2 15,1 0,6 8,1
- E
- DMI 81,5 12,1 2,1 4,3
- F
- DMPU 86,1 3,6 1,2 9,1
- Despues de otras 24 horas la mezcla contenia, segun el analisis por HPLC, el 81,6% del producto (la), el 2,7% del nitrilo de partida (IVa) y el 1,2% del desetil nitrilo (VIa).
Ejemplo 14
2-Etoxi-1-((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de etilo (lb), utilizando hidroxilamina acuosa
Se anadio hidroxilamina acuosa al 50% (0,3 ml) a una solucion del nitrilo (IVb; 0,43 g, 1 mmol) en el disolvente correspondiente (4 ml) y la mezcla se agito en un vial de reaccion a la temperatura de 75°C durante 24 horas y las mezclas de reaccion se analizaron con HPLC. Los resultados se resumen en la Tabla III.
Tabla III. Composicion de la mezcla de reaccion del ejemplo 13
- Entrada
- Disolvente % Ib % IVb % VIb % Otros
- A
- DMSO 88,0 7,1 1,4 3,5
- B
- DMF 71,2 16,5 5,8 6,5
- C
- DMAc 43,7 41,3 12,5 2,5
- D
- NMP 76,7 17,6 1,0 4,7
- E
- DMI 81,2 15,4 1,5 1,9
- F
- DMPU 87,8 5,3 0,9 6,0
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Se anadio hidroxilamina acuosa al 25% (1,5 ml) a una solucion del nitrilo (IVb; 0,86 g, 2 mmol) en DMSO (8 ml) y la mezcla se agito a la temperatura de 75°C durante 24 horas. La mezcla de reaccion enfriada se vertio en agua (25 ml), se aspiro la fraccion insoluble, se lavo con agua y se seco. Se obtuvieron g de un producto que contenia, segun el analisis por HPLC, el 89,6% del producto (Ib), el 6,3% del nitrilo de partida (IVb) y el 2,5% del desetil nitrilo (vib).
Ejemplo 16
2-Etoxi-1-((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de etilo (lb), utilizando hidroxilamina acuosa
Se anadio una solucion acuosa de hidroxilamina al 50% (p/p) (3 ml) a una mezcla agitada del nitrilo (IVb, 8,6 g, 20 mmol) y DMSO (60 ml) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a la temperatura de 75°C durante 17 h. Despues, se anadio otra cantidad de hidroxilamina acuosa al 50% (2 ml) y el calentamiento continuo durante otras 7 h. Segun el analisis por HPLC, la mezcla contenia el 72,8% del producto (Ib), el 20,2% del nitrilo de partida (IVb) y el 2,3% del desetil nitrilo (VIb). Despues de la adicion de otra cantidad de hidroxilamina acuosa al 50% (2 ml) el calentamiento se continuo durante otras 12 h. Segun el analisis por HPLC, la mezcla contenia el 91,3% del producto (Ib), el 0,5% del nitrilo de partida (IVb) y el 2,9% del desetil nitrilo (VIb). Despues de enfriar, se anadio agua (50 ml) gota a gota, la mezcla se agito durante 30 minutos y posteriormente se aspiro la fraccion insoluble y se lavo con agua (100 ml). Despues del secado, se obtuvieron 8,9 g del producto (97,1%) que contenia, segun el analisis por HPLC, el 98,6% del producto (Ib), el 0,3% del nitrilo de partida (IVb) y el 0,2% del desetil nitrilo (VIb). Mediante cristalizacion de una muestra en acetato de etilo, se obtuvo un producto absolutamente puro (segun HPLC), con un punto de fusion de 209-211 °C. Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6): RMN 1H (500 MHz, DMSO) 6 (ppm): 9,19 (sa, 1H, OH), 7,69 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,46 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,45-7,32 (m, 3H, Ar), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar), 7,27 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 6,93 (d ,J = 8,4 Hz, 2H, Ar), 5,55 (sa, 2H, NH2), 5,53 (s, 2H, N- CHp-Ar). 4,62 (c, J = 7,1 Hz, 2H, OCH2CH3), 4,22 (c, J = 7,1 Hz, 2H, COOCH2CH3), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H, OCH2CH3 ), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H, COOCH2CH3).
Ejemplo 17
2-Etoxi-1-((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (la), utilizando hidroxilamina acuosa
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 16 utilizando el nitrilo (IVa), se obtuvo el 96,3% del producto que contenia, segun el analisis por HPLC, el 96,9% del producto (la), el 1,6% del nitrilo de partida (IVa) y el 0,7% del desetil nitrilo (VIa). Mediante cristalizacion de una muestra a partir de acetato de metilo, se obtuvo un producto absolutamente puro (segun HPLC), con un punto de fusion de 208-210°C. Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6): RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 6 (ppm): 9,18 (s, 1H, OH), 7,70 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,46 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,45-7,33 (m, 3H, Ar), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar), 7,29 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 6,94 (d J= 8,3 Hz, 2H, Ar), 5,55 (sa, 2H, NH2), 5,51 (s, 2H, N-CHp-Ar), 4,62 (c, J = 7,1 Hz, 2H, OHCH2CH3), 3,71 (s, 3H, OCH3), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H, OCH2CH3).
Ejemplo 18
2-Etoxi-1-((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de bencilo (lc), utilizando hidroxilamina acuosa
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 16 utilizando el nitrilo (IVc), se obtuvo el 89,7% del producto que contenia, segun el analisis por HPLC, el 87,7% del producto (Ic), el 2,7% del nitrilo de partida (IVc) y el 3,5% del desetil nitrilo (VIc). Mediante cristalizacion de una muestra en acetato de isopropilo, se obtuvo un producto absolutamente puro (segun HPLC), con un punto de fusion de 171-173°C. Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6): 9,19 (s, 1H, OH), 7,70 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,51 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,45-7,29 (m, 8H, Ar), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar), 7,23 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar), 5,54 (sa, 2H, NH2), 5,53 (s, 2H, N-CH?-Ar), 5,27 (s, 2H, COOCH?-Ph), 4,63 (c, J = 7,1 Hz, 2H, OHCH2CH3), 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H, OCH2CH3).
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Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 16 usando el nitrilo (IVd), se obtuvo el 84,9% del producto que contenia, segun el analisis por HPLC, el 93,7% del producto (Id), el 4,2% del nitrilo de partida (IVd) y el 2,1% del desetil nitrilo (VId). Mediante cristalizacion de una muestra en acetato de isopropilo, se obtuvo un producto absolutamente puro (segun HPLC), con un punto de fusion de 234-237°C. Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6): 9,19 (s, 1H, OH), 7,76 7,70 (m, 2H, Ar) 7,53-7,44 (m, 4H, Ar), 7,42-7,28 (m, 9H, Ar), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar), 7,10-6,99 (m, 2H, Ar), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar), 5,53 (sa, 2H, NH2), 5,48 (s, 2H, N-CH?-Ar). 4,63 (c, J = 7,1 Hz 2H, OHCH2CH3), 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H, OCH2CH3);
Ejemplo 20
2-Etoxi-1-((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de tritilo (le), utilizando hidroxilamina acuosa
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 16 utilizando el nitrilo (IVe), se obtuvo el 89,2% del producto que contenia, segun el analisis por HPLC, el 84,4% del producto (Ie), el 2,1% del nitrilo de partida (IVe) y el 5,2% del desetil nitrilo (VIe). Mediante cristalizacion de una muestra en acetato de isopropilo, se obtuvo un producto (segun HPLC), con un punto de fusion de 222-238°C (desc.), que contenia el 92,4% del producto (Ie) y el 7,6% del desetil nitrilo (VIe) segun el analisis por HPLC.
Ejemplo 21
2-Etoxi-1-((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (la), utilizando hidroxilamina acuosa
Se anadio una solucion acuosa de hidroxilamina al 50% (p/p) (5 ml) a una mezcla agitada del nitrilo (IVa, 4,1 g, 10 mmol) y DMSO (30 ml) y la mezcla se agito en un matraz de presion cerrado a la temperatura de 75°C durante 18 h. Segun el analisis por HPLC, la mezcla contenia el 78,2% del producto (la), el 0,2% del nitrilo de partida (IVa) y el 2,2% del desetil nitrilo (VIa). Despues de enfriar, la mezcla se vertio en agua (50 ml) y posteriormente se aspiro la fraccion insoluble y se lavo con agua (50 ml). Despues del secado, se obtuvieron 4,1 g del producto (92,2%) que contenia, segun el analisis por HPLC, el 99,1% del producto (la), una cantidad no detectable del nitrilo de partida (IVa) y el 0,1% del desetil nitrilo (VIa). La cristalizacion en acetato de isopropilo proporciono un producto con el punto de fusion de 206 a 209°C, que contenia, segun el analisis por HPLC, el 99,9% del producto (la).
Ejemplo 22
2-Etoxi-1-((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de etilo (lb), utilizando hidroxilamina acuosa
Se anadio una solucion acuosa de hidroxilamina al 50% (p/p) (5 ml) a una mezcla agitada del nitrilo (IVb, 8,6 g, 20 mmol) y NMP (50 ml) y la mezcla se agito bajo nitrogeno a la temperatura de 90°C durante 10 h. Despues, se anadio otra cantidad de hidroxilamina acuosa al 50% (3 ml) y el calentamiento se continuo durante otras 5 h. Segun el analisis por HPLC, la mezcla contenia el 83,6% del producto (Ib), ninguna cantidad detectable del nitrilo de partida (IVb) y el 2,2% del desetil nitrilo (VIb). Despues de enfriar, la mezcla se vertio en agua (100 ml) y posteriormente se aspiro la fraccion insoluble y se lavo con agua (100 ml). Despues del secado, se obtuvieron 8,9 g del producto (97%), que contenia, segun el analisis por HPLC, el 96,6% del producto (Ib). La cristalizacion en acetato de etilo proporciono un producto con el punto de fusion de 209-211°C, que contenia, segun el analisis por HPLC, el 99,7% del producto (Ib).
Ejemplo 23
2-Etoxi-1-((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (la), utilizando hidroxilamina acuosa
Se anadio una solucion acuosa de hidroxilamina al 50% (p/p) (6 ml) a una mezcla agitada del nitrilo (IVa, 8,2 g, 20 mmol) y DMPU (50 ml) y la mezcla se agito en un matraz de presion cerrado a la temperatura de 75°C durante 24 h. Segun el analisis por HPLC, la mezcla contenia el 89,8% del producto (la), el 2,2% del nitrilo de partida (IVa) y el 1,9% del desetil nitrilo (VIa). Despues de enfriar, la mezcla se vertio en agua (100 ml), y posteriormente se aspiro la fraccion insoluble y se lavo con agua (100 ml). Despues del secado, se obtuvieron 8,35 g de un producto (93,9%), que contenia, segun el analisis por HPLC, el 99,4% del producto (la), el 0,2% del nitrilo de partida (IVa) y el 0,2% del desetil nitrilo (VIb).
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Se anadio una solucion acuosa de hidroxilamina al 50% (p/p) (10 ml) a una mezcla agitada del nitrilo (IVa, 8,2 g, 20 mmol) y NMP (50 ml) y la mezcla se agito en un matraz de presion cerrado a la temperatura de 75°C durante 48 h. Segun el analisis por HPLC, la mezcla contenia el 74,0% del producto (la), ninguna cantidad detectable del nitrilo de partida (IVa) y el 1,5% del desetil nitrilo (Via). Despues de enfriar, la mezcla se vertio en agua (100 ml) y posteriormente se aspiro la fraccion insoluble y se lavo con agua (100 ml). Despues del secado, se obtuvieron 7,1 de un producto (79,9%), que contenia, segun el analisis por HpLc, el 89,4% del producto (la), ninguna cantidad detectable del nitrilo de partida (IVa) y el 2,2% del desetil nitrilo (Via). La cristalizacion en tetrahidrofurano proporciono un producto que contenia, segun el analisis por HPLC, el 98,3% del producto (la).
Ejemplo 25
2-Etoxi-1-((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo (la), utilizando hidroxilamina acuosa
Se anadio una solucion acuosa de hidroxilamina al 50% (p/p) (5 ml) a una mezcla agitada del nitrilo (IVa, 4,1 g, 10 mmol), NMP (20 ml) y tolueno (5 ml) y la mezcla se agito en un matraz de presion cerrado a la temperatura de 90°C durante 18 h. Segun el analisis por HPLC, la mezcla contenia el 76,3% del producto (Ib), ninguna cantidad detectable del nitrilo de partida (IVb) y el 1,8% del desetil nitrilo (VIb). Despues de enfriar, la mezcla se vertio en agua (50 ml), y posteriormente se aspiro la fraccion insoluble y se lavo con agua (50 ml). Despues del secado, se obtuvieron 3,7 g de un producto (83,2%), que contenia, segun el analisis por HPLC, el 88,5% del producto (Ib), ninguna cantidad detectable del nitrilo de partida (IVb) y el 2,7% del desetil nitrilo (VIb). La cristalizacion en 1,2- dimetoxietano proporciono un producto, que contenia, segun el analisis por HPLC, el 99,3% del producto (la).
Ejemplo 26
Acido 2-etoxi-1-((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-7-carboxilico (lf), utilizando hidroxilamina acuosa
Se anadio una solucion acuosa de hidroxilamina al 50% (p/p) (0,3 ml) a una mezcla agitada del acido (IVf, 0,4 g, 1 mmol) y DMSO (3 ml) y se agito la mezcla en un vial a la temperatura de 50°C durante 24 h. Despues de enfriar, la mezcla se virtio en agua (10 ml) y despues de la acidificacion con acido acetico, la fraccion insoluble se separo y se lavo con agua. Despues de secar, se obtuvieron 0,4 g de un producto (91,6%), que contenia, segun el analisis por HPLC, el 86,5% del producto (If). La cristalizacion repetida en acetato de etilo proporciono un producto que contenia, segun el analisis por HPLC, el 98,7% del producto (If) con el punto de fusion entre 208-212°C. Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6): 13,19 (sa, 1H, COOH), 9,22 (sa, 1H, OH), 7,65 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,53 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,45-7,32 (m, 3H, Ar), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar), 7,29 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,17 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar), 5,65 (s, 2H, N-CHp-Ar). 5,57 (sa, 2H, NH2), 4,61 (c, J = 7,1 Hz, 2H, OHCH2CH3), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H, OCH2CH3).
Claims (8)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Procedimiento de fabricacion de acido 2-etoxi-1-((2’-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H- benzo[d]imidazol-7-carboxilico y sus esteres de formula I,
imagen1 en la que R es H o un alquilo C1-C4 ramificado o no ramificado, ArCH2, Ar2CH o Ar3C, en la que Ar es un fenilo sustituido o no sustituido, caracterizado porque el nitrilo correspondiente de formula IVimagen2 en la que R se define como anteriormente, se hace reaccionar con una solucion acuosa que contiene del 20 al 80% en peso de hidroxilamina en un disolvente aprotico polar o en una mezcla de disolventes aproticos polares. - 2. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, caracterizado porque R es H, metilo, etilo, bencilo, bencidrilo o tritilo.
- 3. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, caracterizado porque la reaccion se lleva a cabo con una solucion acuosa de hidroxilamina que contiene del 40 al 60% en peso de hidroxilamina.
- 4. Procedimiento, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la reaccion se lleva a cabo a una temperatura de 40 a 100°C.
- 5. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el disolvente aprotico polar se selecciona entre el grupo que comprende dimetilsulfoxido, A/,A/-dimetilformamida, A/,A/-dimetilacetamida, 1-metilpirrolidona, 1,1,3,3- tetrametilurea, 1,3-dimetilimidazolidin-2-ona, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona, hexametilfosforamida y mezclas de los mismos.
- 6. Procedimiento, segun la reivindicacion 5, caracterizado porque dicho disolvente es DMSO o NMP.
- 7. Procedimiento, segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la mezcla de reaccion se diluye con agua, o la mezcla de reaccion se vierte en agua y posteriormente el producto insoluble se aisla por filtracion o centrifugacion.
- 8. Procedimiento de purificacion de los compuestos de formula I, caracterizado porque estos se obtienen mediante el procedimiento, segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado ademas por la cristalizacion en disolventes adecuados seleccionado entre el grupo que incluye esteres de acidos alifaticos, por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, amidas, por ejemplo, A/,A/-dimetilformamida, W,A/-dimetilacetamida, 1- metilpirrolidona, eteres, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, 1-metoxi-2-(2-metoxietoxi)etano y mezclas de los mismos.
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