TW202404955A - 用於生產奧希替尼之改進方法 - Google Patents

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亞歷山德羅 波佐利
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瑞典商阿斯特捷利康公司
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Abstract

本說明書關於一種用於生產奧希替尼之改進方法。

Description

用於生產奧希替尼之改進方法
本說明書關於一種用於生產奧希替尼之改進方法。
奧希替尼（AZD9291）係第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑（TKI）。奧希替尼揭露於WO 2013/014448中，將其內容藉由引用併入。奧希替尼具有以下化學結構： 。
甲磺酸奧希替尼被批准用於治療非小細胞肺癌（NSCLC），並且也被稱為TAGRISSO TM。
WO 2013/014448揭露了如下的奧希替尼的合成。
該合成方法包括由具有式 (II) 的化合物和具有式 (III) 的化合物製備具有式 (I) 的化合物（其中R 1= CH 3）的步驟（本文的步驟A）。WO 2013/014448揭露了在該步驟中使用對甲苯磺酸和2-戊醇，在85°C下持續3小時。CN 109134435揭露了在該步驟中將乙腈（MeCN）作為替代性溶劑，其中將反應加熱至85°C持續12小時。 。
在步驟A之後，WO 2013/014448揭露了將具有式 (I) 的化合物（其中R 1= CH 3）分離並在真空下乾燥。WO 2013/014448揭露了然後在140°C下在 N,N-二異丙基乙胺（DIPEA）和2,2,2-三氟乙醇的存在下藉由與具有式 (V) 的化合物（ N,N',N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺）反應1 h將具有式 (I) 的化合物轉化成具有式 (IV) 的化合物（本文的步驟B）。
雖然WO 2013/014448中揭露的合成路線提供了用於生產奧希替尼的可靠方法，但是希望提高該方法用於大規模生產的經濟性，以便使環境影響最小化並降低商品成本。
為此，開發了一種新的精簡的（telescoped）方法以結合步驟A和步驟B。
這種新的精簡的方法避免了分離具有式 (I) 的化合物的需要，提高了生產EGFR TKI（如奧希替尼）的整體經濟性。然而，該方法的一個缺點係需要高相對體積的乙腈（MeCN）。如上所述，形成具有式 (I) 的化合物的第一反應需要25相對體積的乙腈，而第二反應中添加了另外10相對體積的乙腈以形成具有式 (IV) 的化合物。第二反應完成後，將反應混合物用另外15相對體積的乙腈稀釋並藉由熱過濾純化以去除無機物，用另外2相對體積的乙腈洗滌。因此，共計需要52相對體積的乙腈。如果使用較少的乙腈，則觀察到具有式 (IV) 的化合物在熱過濾之前結晶。具有式 (IV) 的化合物的這種不受控的結晶不利於分離的材料的純度。此外，這種不受控的結晶使得更難以藉由過濾將具有式 (IV) 的化合物與在反應結束時存在的任何無機固體分離。
因此，需要用於一種用於合成具有式 (IV) 的化合物的進一步改進的方法，作為生產EGFR TKI（如奧希替尼）的一部分。
根據本說明書之一個方面，提供了一種用於生產具有式 (I) 的化合物： ， 或其鹽的方法，該方法包括使具有式 (II) 的化合物： ， 或其鹽與具有式 (III) 的化合物： ， 或其鹽反應，其中該反應在酸和苯甲腈的存在下進行， 其中R 1係C 1-3烷基或環丙基。
在本說明書之另一個方面，提供了一種用於生產具有式 (IV) 的化合物 或其鹽的方法，該方法包括以下步驟： (i) 生產具有式 (I) 的化合物或其鹽，包括在酸和苯甲腈的存在下，使具有式 (II) 的化合物或其鹽與具有式 (III) 的化合物或其鹽反應；以及 (ii) 生產具有式 (IV) 的化合物或其鹽，包括在苯甲腈的存在下，使具有式 (I) 的化合物或其鹽與具有式 (V) 的化合物 ， 或其鹽反應， 其中R 1係C 1-3烷基或環丙基。
出人意料的是，使用苯甲腈作為溶劑生產具有式 (I) 的化合物產生粗反應混合物，其適合用於生產具有式 (IV) 的化合物而無需分離具有式 (I) 的化合物。步驟A和步驟B的精簡序列降低了環境影響並改善了生產EGFR TKI（如奧希替尼）的商品的整體成本。
此外，與乙腈相比，藉由使用苯甲腈作為溶劑，可以使用較少相對體積的溶劑來精簡該序列。這係因為當使用苯甲腈時，具有式 (IV) 的化合物以明顯更高的濃度保留在溶液中（在使用乙腈的情況下可能如此）。
在實施方式中，具有式 (I) 的化合物或其鹽與具有式 (V) 的化合物或其鹽的反應在DBU的存在下進行。這具有進一步的優勢，即避免了在形成具有式 (IV) 的化合物的反應結束時需要熱過濾以去除固體雜質。因此，可以避免需要專門的熱過濾設備並減少了生產時間。
如本文使用的，術語「 莫耳當量」（或「當量」）係指相對於具有式 (II) 的化合物或其鹽的莫耳當量。
如本文使用的，術語「 相對體積」（「 relative volume」或「rel vol」）意指相對於具有式 (II) 的化合物或其鹽（以千克計）的進料所需的溶劑的體積（以升計）。
如本文使用的，術語「 MsOH」係指甲磺酸並且「 MeCN」係指乙腈。
如本文使用的，術語「 C 1-3 烷基」係指具有1、2或3個碳原子數的直鏈和支鏈飽和烴基。C 1-3烷基的實例係甲基、乙基、正丙基和異丙基。
如本文使用的，術語「 精簡」係指相繼進行兩個反應而無需分離第一反應的產物的方法。在本文中，使用方括號來指示在進行序列中的下一個反應之前，沒有分離材料。
單位、前綴和符號以它們的國際單位制（SI）接受的形式表示。數值範圍包括限定該範圍的數字。
如上所述，本書明書提供了一種用於生產具有式 (I) 的化合物： ， 或其鹽的方法，該方法包括使具有式 (II) 的化合物： ， 或其鹽與具有式 (III) 的化合物： ， 或其鹽反應，其中該反應在酸和苯甲腈的存在下進行 其中R 1係C 1-3烷基或環丙基。
在R 1係甲基的情況下，具有式 (I) 的化合物的游離鹼以化學名稱 N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1 H-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺已知。在實施方式中，具有式 (I) 的化合物係 N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1 H-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺。
在R 1係甲基的情況下，具有式 (II) 的化合物的游離鹼以化學名稱3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1 H-吲哚（AZD9291氯嘧啶）已知。在實施方式中，具有式 (II) 的化合物係3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1 H-吲哚。具有式 (II) 的化合物還可以以名稱3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚已知。
具有式 (III) 的化合物的游離鹼以化學名稱4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺（AZD9291硝基苯胺）已知。在實施方式中，具有式 (III) 的化合物係4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺。
合適的酸係布朗斯台德酸，例如羧酸、磺酸和無機酸。
在實施方式中，酸選自磺酸、羧酸和無機酸。
在實施方式中，酸係磺酸。在另外的實施方式中，磺酸選自甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。
在實施方式中，酸係甲磺酸。
在實施方式中，酸係羧酸。在另外的實施方式中，羧酸選自(C 1-7烴基)COOH、甲酸、三氯乙酸和三氟乙酸。(C 3烴基)-COOH的實例係正丁酸。(C 6烴基)COOH的實例係苯甲酸。在另外的實施方式中，羧酸選自乙酸和三氟乙酸。
在實施方式中，酸係無機酸。在另外的實施方式中，無機酸選自鹽酸、硫酸和磷酸。
在實施方式中，使用至少0.02莫耳當量的酸。在另外的實施方式中，使用0.02 - 1莫耳當量的酸。在另外的實施方式中，使用0.02 - 0.30莫耳當量的酸。在另外的實施方式中，使用0.04至0.30莫耳當量的酸。在另外的實施方式中，使用0.02至0.15莫耳當量的酸。在另外的實施方式中，使用0.04至0.15莫耳當量的酸。在另外的實施方式中，使用0.06至0.15莫耳當量的酸。在另外的實施方式中，使用0.04至0.12莫耳當量的酸。在另外的實施方式中，使用0.06至0.12莫耳當量的酸。在另外的實施方式中，使用約0.1莫耳當量的酸。在另外的實施方式中，使用0.1莫耳當量的酸。在另外的實施方式中，使用約0.075莫耳當量的酸。在另外的實施方式中，使用0.075莫耳當量的酸。應該理解，酸的量（莫耳當量）係相對於具有式 (II) 的化合物或其鹽的量。
在實施方式中，具有式 (II) 的化合物或其鹽與具有式 (III) 的化合物或其鹽的反應在至少60°C的溫度下進行。在另外的實施方式中，具有式 (II) 的化合物或其鹽與具有式 (III) 的化合物或其鹽的反應在60°C至130°C範圍內的溫度下進行。在另外的實施方式中，該反應在80°C至130°C範圍內的溫度下進行。在另外的實施方式中，該反應在60°C至120°C範圍內的溫度下進行。在另外的實施方式中，該反應在80°C至120°C範圍內的溫度下進行。在另外的實施方式中，該反應在90°C至110°C範圍內的溫度下進行。在另外的實施方式中，該反應在100°C至110°C範圍內的溫度下進行。在另外的實施方式中，該反應在約100°C的溫度下進行。在另外的實施方式中，該反應在100°C的溫度下進行。在另外的實施方式中，該反應在約105°C的溫度下進行。在另外的實施方式中，該反應在105°C的溫度下進行。
在實施方式中，具有式 (II) 的化合物或其鹽與具有式 (III) 的化合物或其鹽的反應在60°C至130°C範圍內的溫度下進行最高達24小時。在另外的實施方式中，該反應在80°C至120°C範圍內的溫度下進行3至5小時。在另外的實施方式中，該反應在90°C至110°C範圍內的溫度下進行3至5小時。
在實施方式中，具有式 (II) 的化合物或其鹽與具有式 (III) 的化合物或其鹽的反應在至少4相對體積的苯甲腈的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在4至10相對體積的苯甲腈的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在4至6相對體積的苯甲腈的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在約5相對體積的苯甲腈的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在5相對體積的苯甲腈的存在下進行。
在實施方式中，具有式 (II) 的化合物或其鹽與具有式 (III) 的化合物或其鹽的反應在至少1 L的苯甲腈/莫耳具有式 (II) 的化合物或其鹽的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在1至2.5 L的苯甲腈/莫耳具有式 (II) 的化合物或其鹽的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在1至1.5 L的苯甲腈/莫耳具有式 (II) 的化合物或其鹽的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在約1.2 L的苯甲腈/莫耳具有式 (II) 的化合物或其鹽的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在1.2 L的苯甲腈/莫耳具有式 (II) 的化合物或其鹽的存在下進行。
在實施方式中，具有式 (II) 的化合物或其鹽與具有式 (III) 的化合物或其鹽的反應以至少50毫莫耳的具有式 (II) 的化合物或其鹽進行。在另外的實施方式中，該反應以至少80毫莫耳的具有式 (II) 的化合物或其鹽進行。
在實施方式中，具有式 (II) 的化合物或其鹽與具有式 (III) 的化合物或其鹽的反應以至少1.0莫耳當量的具有式 (III) 的化合物或其鹽進行。在另外的實施方式中，該反應以1.0 - 1.5莫耳當量的具有式 (III) 的化合物或其鹽進行。在另外的實施方式中，該反應以1.0 - 1.3莫耳當量的具有式 (III) 的化合物或其鹽進行。在另外的實施方式中，該反應以1.0 - 1.2莫耳當量的具有式 (III) 的化合物或其鹽進行。在另外的實施方式中，該反應以1.05 - 1.2莫耳當量的具有式 (III) 的化合物或其鹽進行。在另外的實施方式中，該反應以1.05 - 1.15莫耳當量的具有式 (III) 的化合物或其鹽進行。在另外的實施方式中，該反應以約1.1莫耳當量的具有式 (III) 的化合物或其鹽進行。在另外的實施方式中，該反應以1.1莫耳當量的具有式 (III) 的化合物或其鹽進行。應該理解，具有式 (III) 的化合物或其鹽的量（莫耳當量）係相對於具有式 (II) 的化合物或其鹽的量。
在實施方式中，提供了具有式 (II) 的化合物或其鹽與具有式 (III) 的化合物或其鹽的反應，其中R 1係C 1-3烷基，如甲基。
在本說明書之另一個方面，提供了一種用於生產具有式 (IV) 的化合物 或其鹽的方法，該方法包括以下步驟 (i) 生產具有式 (I) 的化合物或其鹽，包括在酸和苯甲腈的存在下，使具有式 (II) 的化合物或其鹽與具有式 (III) 的化合物或其鹽反應；以及 (ii) 生產具有式 (IV) 的化合物或其鹽，包括在苯甲腈的存在下，使具有式 (I) 的化合物或其鹽與具有式 (V) 的化合物 ， 或其鹽反應， 其中R 1係C 1-3烷基或環丙基。
在實施方式中，步驟 (i) 如在前述實施方式中任一項中所述。
在R 1係甲基的情況下，具有式 (IV) 的化合物的游離鹼以化學名稱 N-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基- N-甲基- N'-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]-2-硝基-1,4-苯二胺（AZD9291硝基二胺）已知。在實施方式中，具有式 (IV) 的化合物係 N-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基- N-甲基- N'-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]-2-硝基-1,4-苯二胺。在R 1係甲基的情況下，具有式 (IV) 的化合物還可以以名稱N 1-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-N 1-甲基-N 4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺已知。
具有式 (V) 的化合物的游離鹼以化學名稱 N,N,N'-三甲基乙二胺（TriMEDA）已知。在實施方式中，具有式 (V) 的化合物係 N,N,N'-三甲基乙二胺。具有式 (V) 的化合物還可以以名稱N 1,N 1,N 2-三甲基乙烷-1,2-二胺已知。
在實施方式中，具有式 (I) 的化合物或其鹽與具有式 (V) 的化合物或其鹽的反應在鹼的存在下進行。合適的鹼係布朗斯台德鹼，例如有機鹼或無機鹼。
在實施方式中，鹼係脒鹼或胍鹼。
在實施方式中，鹼係1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯（DBU）、1,1,3,3-四甲基胍（TMG）、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯（DBN）、7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環(4.4.0)癸-5-烯（MTBD）、或三氮雜雙環癸烯（TBD）。在另外的實施方式中，鹼係DBU。
在實施方式中，鹼選自碳酸鉀（K 2CO 3）、碳酸氫鉀（KHCO 3）、碳酸鈉（Na 2CO 3）、碳酸氫鈉（NaHCO 3）、氫氧化鈉（NaOH）、氫氧化鉀（KOH）、氫氧化鋰（LiOH）、氫氧化銫（CsOH）、氫氧化鈣（Ca(OH) 2）、碳酸鈣（CaCO 3）、氫氧化鋇（Ba(OH) 2）和碳酸銫（Cs 2CO 3）。
在實施方式中，具有式 (I) 的化合物或其鹽與具有式 (V) 的化合物或其鹽的反應在至少2莫耳當量的鹼的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在至少2.2莫耳當量的鹼的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在2.0至2.5莫耳當量的鹼的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在2.0至2.4莫耳當量的鹼的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在2.2至2.5莫耳當量的鹼的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在2.2至2.4莫耳當量的鹼的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在約2.3莫耳當量的鹼的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在2.3莫耳當量的鹼的存在下進行。應該理解，鹼的量（莫耳當量）係相對於具有式 (II) 的化合物或其鹽的量。
在實施方式中，具有式 (I) 的化合物或其鹽與具有式 (V) 的化合物或其鹽的反應在氟化物清除劑的存在下進行。在另外的實施方式中，氟化物清除劑係鈣鹽。在另外的實施方式中，氟化物清除劑選自氫氧化鈣（Ca(OH) 2）、碳酸鈣（CaCO 3）、丙酸鈣（Ca(C 2H 5COO) 2）、乙酸鈣（Ca(OAc) 2）、檸檬酸鈣、葡萄糖酸鈣和氯化鈣（CaCl 2）。
在實施方式中，具有式 (I) 的化合物或其鹽與具有式 (V) 的化合物或其鹽的反應在至少2莫耳當量的氟化物清除劑的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在至少2.2莫耳當量的氟化物清除劑的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在2.0至2.5莫耳當量的氟化物清除劑的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在2.0至2.4莫耳當量的氟化物清除劑的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在2.2至2.5莫耳當量的氟化物清除劑的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在2.2至2.4莫耳當量的氟化物清除劑的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在約2.3莫耳當量的氟化物清除劑的存在下進行。在另外的實施方式中，該反應在2.3莫耳當量的氟化物清除劑的存在下進行。應該理解，氟化物清除劑的量（莫耳當量）係相對於具有式 (II) 的化合物或其鹽的量。
在實施方式中，具有式 (I) 的化合物或其鹽與具有式 (V) 的化合物或其鹽的反應以至少1莫耳當量的具有式 (V) 的化合物或其鹽進行。在實施方式中，該反應以至少1.3莫耳當量的具有式 (V) 的化合物或其鹽進行。在實施方式中，該反應以1.3至3莫耳當量的具有式 (V) 的化合物或其鹽進行。在實施方式中，該反應以1.5至2.5莫耳當量的具有式 (V) 的化合物或其鹽進行。在實施方式中，該反應以1.5至2.2莫耳當量的具有式 (V) 的化合物或其鹽進行。在實施方式中，該反應以1.8至2.5莫耳當量的具有式 (V) 的化合物或其鹽進行。在實施方式中，該反應以1.8至2.2莫耳當量的具有式 (V) 的化合物或其鹽進行。在實施方式中，該反應用約2莫耳當量的具有式 (V) 的化合物或其鹽進行。在實施方式中，該反應以2莫耳當量的具有式 (V) 的化合物或其鹽進行。應該理解，具有式 (V) 的化合物或其鹽的量（莫耳當量）係相對於具有式 (II) 的化合物或其鹽的量。
在實施方式中，具有式 (I) 的化合物或其鹽與具有式 (V) 的化合物或其鹽的反應在至少40°C、如至少60°C的溫度下進行。在另外的實施方式中，該反應在40°C至100°C範圍內的溫度下進行。在另外的實施方式中，該反應在60°C至100°C範圍內的溫度下進行。在另外的實施方式中，該反應在60°C至90°C範圍內的溫度下進行。在另外的實施方式中，該反應在70°C至100°C範圍內的溫度下進行。在另外的實施方式中，該反應在70°C至90°C範圍內的溫度下進行。在另外的實施方式中，該反應在70°C至85°C範圍內的溫度下進行。在另外的實施方式中，該反應在約70°C的溫度下進行。在另外的實施方式中，該反應在約70°C的溫度下進行。在另外的實施方式中，該反應在約80°C的溫度下進行。在另外的實施方式中，該反應在約80°C的溫度下進行。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 的化合物或其鹽與具有式 (V) 的化合物或其鹽的反應，其中R 1係C 1-3烷基，如甲基。
在實施方式中，步驟 (i) 和步驟 (ii) 相繼進行而無需將具有式 (I) 的化合物或其鹽與步驟 (i) 的苯甲腈分離。在另外的實施方式中，在無需添加另外的苯甲腈的情況下進行步驟 (ii)。
在實施方式中，步驟 (i) 和步驟 (ii) 精簡。 實例
實例 1 ： N -[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ]-5- 甲氧基 - N- 甲基 - N'-[4-(1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 嘧啶基 ]-2- 硝基 -1,4- 苯二胺（ AZD9291 硝基二胺）的精簡合成 步驟A
向60°C下的3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1 H-吲哚（AZD9291氯嘧啶，25.00 g，1.00莫耳當量）和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺（AZD9291硝基苯胺，21.00 g，1.10莫耳當量）在苯甲腈（125 mL，5.0 rel vol）中的攪拌混合物中加入甲磺酸（0.99 g，0.1莫耳當量）。將所得混合物加熱至100°C持續3.5-4小時。然後將反應混合物冷卻至40°C。 步驟B
然後，向反應混合物中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯（DBU，37.8 g，37.1 ml，2.30莫耳當量），將溫度保持在45°C以下。然後，向反應混合物中加入 N,N,N'-三甲基乙二胺（TriMEDA，21.0 g，26.3 mL，2.0莫耳當量），將溫度保持在45°C以下。然後將反應混合物加熱至80°C持續1小時，並且然後冷卻至70°C並加入AZD9291硝基二胺晶種。然後將混合物保持在70°C下持續1小時，然後在11小時內以0.1°C/min的速率冷卻至5°C。將固體材料藉由真空過濾分離，用異丙醇洗滌兩次（125 mL，然後75 mL）。在50°C真空下乾燥固體材料以得到標題化合物（42.1 g，86.3%）； 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27°C)：9.55, 8.38, 8.37, 8.26, 8.16, 8.15, 7.52, 7.40, 7.38, 7.32, 7.31, 7.30, 7.30, 7.29, 7.27, 7.26, 7.26, 7.18, 7.17, 6.66, 3.97, 3.93, 3.29, 3.28, 3.26, 2.90, 2.58, 2.57, 2.55, 2.26, 1.80。 13C NMR (126 MHz, CDCl3, 27°C)：161.50, 158.97, 157.61, 151.98, 142.66, 137.79, 133.66, 132.76, 125.48, 122.93, 122.06, 121.03, 120.41, 116.02, 113.40, 109.85, 107.90, 101.38, 56.78, 55.76, 53.90, 45.61, 40.93, 33.16。[M+H] +：476.32。
AZD9291硝基二胺晶種可以藉由將AZD9291硝基二胺（根據WO 2013/014448可獲得）在苯甲腈中重結晶來製備。例如，可以在70°C下將AZD9291硝基二胺溶解在最少量的苯甲腈中，然後在11小時內以0.1°C/min的速率冷卻至5°C。
說明性實施方式的以上描述僅旨在使本領域其他技術人員認識申請人的說明書、其原理和其實際應用，使得本領域其他技術人員可以容易地按其許多形式改編和應用本說明書，因為它們可能最適合特定用途的要求。本說明書和它的特定實例，儘管表明了本說明書之實施方式，但是僅旨在用於說明的目的。因此本說明書並不受限於在本說明書中描述的說明性實施方式，並且可以被不同地修改。此外，應理解的是，為清楚起見，還可以將在分開的實施方式的上下文中描述的本說明書之不同特徵進行組合，以形成單個的實施方式。相反地，為簡潔起見，還可以將在單個實施方式的上下文中描述的本說明書之不同特徵進行組合，以形成它們的子組合。
無
無
無

Claims (18)

  1. 一種用於生產具有式 (I) 的化合物： ， 或其鹽的方法，該方法包括使具有式 (II) 的化合物： ， 或其鹽與具有式 (III) 的化合物： ， 或其鹽反應，其中該反應在酸和苯甲腈的存在下進行， 其中R 1係C 1-3烷基或環丙基。
  2. 如請求項1所述之方法，其中，該反應在0.02至0.3莫耳當量的該酸、如0.05至0.15莫耳當量的該酸的存在下進行。
  3. 如請求項1或請求項2所述之方法，其中，該酸係磺酸。
  4. 如請求項1或請求項2所述之方法，其中，該酸係甲磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸。
  5. 如請求項1或請求項2所述之方法，其中，該酸係甲磺酸。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之方法，其中，該反應在60°C至130°C、如90°C至110°C範圍內的溫度下進行。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之方法，其中，該反應在3至10相對體積的苯甲腈、如4至6相對體積的苯甲腈的存在下進行。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之方法，其中，該反應以1.0至1.5莫耳當量的具有式 (III) 的該化合物或其鹽進行。
  9. 一種用於生產具有式 (IV) 的化合物 或其鹽的方法，該方法包括以下步驟 (i) 生產如請求項1至8中任一項所述之具有式 (I) 的化合物或其鹽；以及 (ii) 生產具有式 (IV) 的化合物或其鹽，包括在苯甲腈的存在下，使具有式 (I) 的化合物或其鹽與具有式 (V) 的化合物 ， 或其鹽反應， 其中R 1係C 1-3烷基或環丙基。
  10. 如請求項9所述之方法，其中，具有式 (I) 的該化合物或其鹽與具有式 (V) 的化合物或其鹽的反應在鹼的存在下進行。
  11. 如請求項10所述之方法，其中，具有式 (I) 的該化合物或其鹽與具有式 (V) 的化合物或其鹽的反應在2.0至2.5莫耳當量的該鹼的存在下進行。
  12. 如請求項10或請求項11所述之方法，其中，該鹼係1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯（DBU）、1,1,3,3-四甲基胍（TMG）、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯（DBN）、7-甲基-1,5,7-三氮雜雙環(4.4.0)癸-5-烯（MTBD）、或三氮雜雙環癸烯（TBD）。
  13. 如請求項10或請求項11所述之方法，其中，該鹼係DBU。
  14. 如請求項9至13中任一項所述之方法，其中，具有式 (I) 的該化合物或其鹽與具有式 (V) 的化合物或其鹽的反應在氟化物清除劑的存在下進行。
  15. 如請求項9至14中任一項所述之方法，其中，具有式 (I) 的該化合物或其鹽與具有式 (V) 的化合物或其鹽的反應以1.8至2.2莫耳當量的具有式 (V) 的該化合物或其鹽進行。
  16. 如請求項9至15中任一項所述之方法，其中，具有式 (I) 的該化合物或其鹽與具有式 (V) 的化合物或其鹽的反應在40°C至100°C、如70°C至90°C範圍內的溫度下進行。
  17. 如請求項9至16中任一項所述之方法，其中，步驟 (i) 和步驟 (ii) 相繼進行而無需將具有式 (I) 的該化合物或其鹽與步驟 (i) 的苯甲腈分離。
  18. 如請求項1至17中任一項所述之方法，其中，R 1係甲基。
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