CZ2011118A3 - Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esteru, klícových intermediátu syntézy azilsartanu - Google Patents

Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esteru, klícových intermediátu syntézy azilsartanu Download PDF

Info

Publication number
CZ2011118A3
CZ2011118A3 CZ20110118A CZ2011118A CZ2011118A3 CZ 2011118 A3 CZ2011118 A3 CZ 2011118A3 CZ 20110118 A CZ20110118 A CZ 20110118A CZ 2011118 A CZ2011118 A CZ 2011118A CZ 2011118 A3 CZ2011118 A3 CZ 2011118A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
nitrile
methyl
product
mixture
reaction
Prior art date
Application number
CZ20110118A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ306650B6 (cs
Inventor
Rádl@Stanislav
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2011-118A priority Critical patent/CZ306650B6/cs
Priority to KR1020137024025A priority patent/KR20140008371A/ko
Priority to EP12712549.0A priority patent/EP2681201B1/en
Priority to BR112013022544A priority patent/BR112013022544A2/pt
Priority to PCT/CZ2012/000023 priority patent/WO2012119573A1/en
Priority to MX2013010058A priority patent/MX340549B/es
Priority to ES12712549.0T priority patent/ES2604938T3/es
Priority to JP2013555747A priority patent/JP6126019B2/ja
Priority to CN201280018299.2A priority patent/CN103476758B/zh
Priority to HUE12712549A priority patent/HUE031893T2/en
Priority to EA201391268A priority patent/EA023029B1/ru
Priority to UAA201311690A priority patent/UA113057C2/uk
Publication of CZ2011118A3 publication Critical patent/CZ2011118A3/cs
Priority to IL228153A priority patent/IL228153A/en
Priority to ZA2013/06522A priority patent/ZA201306522B/en
Priority to CY20161101208T priority patent/CY1119452T1/el
Publication of CZ306650B6 publication Critical patent/CZ306650B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esteru vzorce I, kde R je bud H nebo (ne)rozvetvený C1-C4 alkyl, ArCH.sub.2.n., Ar.sub.2.n.CH, nebo Ar.sub.3.n.C, kde Ar je (ne)substituovaný fenyl, pricemž reakce odpovídajícího nitrilu vzorce IV, se provádí s vodným hydroxylaminem v polárním aprotickém rozpouštedle, prípadne jejich smesi.

Description

Způsob výroby 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-177benzo[4]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů, klíčových intermediátů syntézy azilsartanu
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-lH-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů (I),
(I) kde R je buď H nebo (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl ArCHi, nebo Ar3C, kde Ar je (ne)substituovaný fenyl, které jsou vhodnými intermediáty syntézy azilsartanu (II), účinného antagonisty angiotensin II na ATI receptorech, který je ve formě proléčiva azilsartan medoxomilu (III) užíván k léčbě hypertense.
(II)
Dosavadní stav techniky
Azilsartan (II) se vyrábí podle zveřejněných patentů (US patent 5,583,141 a EP 0,520,423) z výchozího methyl l-((2'-kyanobifenyI-4-yl)methyl)-2-ethoxy-l//-bcnzo[ď|imidazol-7karboxylátu (IVa). Tato látka, která je známým intermediátem syntézy candesartanu, je nejprve reakcí s hydroxylaminem generovaným in situ z hydrochloridu hydroxylaminu převedena na methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7benzo[c/]imidazol-7-karboxylát (Ia), který je potom převeden na methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/Z-benzo[ď|imidazol-7karboxylát (Va), jehož zmýdelněním se získá azilsartan (II).
NH2OH . HCI MeONa nebo Et^N
LiOH nebo NaOH aq. MeOH
V citovaných patentech je převedení nitrilu (IVa) na amidoxim (la) prováděno čtyřhodinovým zahříváním s hydroxylaminem generovaným in situ reakcí hydroxylamin hydrochloridu s methanolátem sodným v DMSO při teplotě 90 °C, přičemž uvedený výtěžek látky (la) je 90 %. V novějších publikacích titíž autoři (Kohara Y., Imamiya E., Kubo K., Wada T., Inada Y., Naka T.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5(7), 1903-1908; Kohara Y., Kubo K„ Imamiya E., Wada T., Inada Y., Naka T.: J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235) generují hydroxylamin pomocí triethylaminu a reakci provádějí při teplotě 75 °C. Tentokrát je uvedena reakční doba 15 hodin a po zředění reakční směsi vodou je získán surový produkt extrakcí ethylacetátem ve formě organického roztoku, ten je dále promyt zředěnou chlorovodíkovou kyselinou a takto získaný vodný roztok hydrochloridu amidoximu (la) je po alkalizaci zpětně extrahován ethylacetátem a po zpracování je získán amidoxim (la) v 55 % výtěžku.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nového efektivního postupu pro přípravu 2-ethoxy-l-((2'((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-benzo[rZ]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů (I). Tyto sloučeniny jsou důležitými intermediáty v syntéze azilsartanu.
Postup spočívá v reakci sloučenin vzorce (IV) s vodným roztokem hydroxylaminu.
(IV)
Připravené sloučeniny vzorce (I) vznikají ve vysokém výtěžku a tento způsob přípravy potlačuje tvorbu nežádoucích produktů.
Podrobný popis vynálezu
Vynález se týká nového efektivního postupu pro přípravu 2-ethoxy-l-((2'((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-benzo[ď]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů (I), kde R je buď H nebo (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl, ArCH2, AnCH, nebo Ar3C, kde Ar je (ne)substituovaný fenyl. Tyto sloučeniny jsou důležitými intermediáty v syntéze azilsartanu.
(I)
Postup spočívá v reakci sloučenin vzorce (IV)
(IV) s vodným roztokem hydroxylaminu v polárním aprotickém rozpouštědle. Připravené sloučeniny vzorce (I) vznikají ve vysokém výtěžku a tento způsob přípravy potlačuje tvorbu nežádoucích produktů, zejména potlačuje vznik sloučenin vzorce (VI),
(VI) kde R má stejný význam jako výše.
Při reakci se používá vodný roztok hydroxylaminu o koncentraci 20 až 80% hmotnostních, ve výhodném provedení pak roztok o koncentraci 40-60% hmotnostních. Jako polární aprotické rozpouštědlo se používá dimethylsulfoxid (DMSO), A/V-dimethylformamid (DMF), N,Ndimethylacetamid (DMAc), 1-methylpyrrolidon (NMP), 1,1,3,3-tetramethylmočovina (TMU), 1,3-dimethylimidazolidin-2-on (DMI), 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(17/)-pyrimidinon (DMPU)), hexamethylfosforamid (HMPA), nebo jejich směsi, případně směsi s dalšími rozpouštědly. Ve výhodném provedení se pak použije DMSO nebo NMP. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 40 až 100°C, výhodně při teplotě v rozmezí 50-90°C.
Reakční směs zahřívá po dostatečně dlouhou dobu v rozmezí 12 až 48 hodin, po ukončení reakce se reakční směs zpracuje zředěním vodou nebo nalitím reakční směsi do vody. Vyloučený produkt je pak isolován filtraci nebo centrifugací.
Surové sloučeniny vzorce (I) se získají v čistotě minimálně 95% s nízkým obsahem sloučenin (VI). Surové sloučeniny vzorce (I) lze v případě potřeby přečistit krystalizací z vhodných rozpouštědel zahrnujících estery alifatických kyselin (např. methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát), amidy (V,A-dimethylformamid, jV.jV-dimethylacetamid, 1methylpyrrolidon), ethery (např. tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, l-methoxy-2(2-methoxyethoxy)ethan, popřípadě směsi těchto rozpouštědel.
Opakováním dříve popsaných postupů syntézy amidoximu (la), bylo zjištěno, že kromě požadovaného produktu jev reakční směsi přítomna i výchozí látka a také značné množství desethyl nitrilu (Via). Vedlejší produkt (Via) je formálně produktem hydrolysy ethoxyskupiny v poloze 2 benzimidazolového skeletu nitrilu (IVa).
Kde Me = CH3 (Via)
Reprodukcí postupu podle EP 0,520,423 (viz Příklady 1 a 5) byly připraveny surové produkty s obsahem sloučeniny (Via) 17,6% a 19,7% . Opakování pokusů ve striktně bezvodém prostředí poskytlo srovnatelné výsledky. Vznik odpovídajících desethyl nitrilů byl zjištěn také při stejné reakci ethylesteru (IVb) a benzylesteru (IVc) (viz Příklady 6, 8 a 9). Modifikací uvedených postupů bylo zjištěno, že ani změna teploty, ani změna báze nevede k podstatnému snížení množství tohoto vedlejšího produktu (viz Příklady 3, 6, 7 a 9).
I když ani v původních patentech, ani v citovaných publikacích o vzniku látky (Via) není žádná zmínka, měli sjejí tvorbou autoři zjevně problémy, které vyřešili již výše popsaným čištěním surového produktu, jímž lze tento vedlejší produkt skutečně ze surového produktu odstranit (viz Příklady 2 a 7). Opakováním postupu podle EP 0,520,423 s následnou krystalizací jsme zjistili, že lze významné množství sloučeniny (Via) snížit; např z 18,9% na 1,3%. Takové operace vedou ale k významnému snížení výtěžku
Podstatou tohoto vynálezu je zjištění, že za určitých striktně definovaných podmínek lze dosáhnout téměř úplného potlačení tvorby desethyl nitrilů (VI). Bylo zjištěno, že k tvorbě těchto látek v reakční směsi při in situ generování base hydroxylaminu dochází jak za přítomnosti přebytku soli hydroxylaminu (např. hydroxylamin hydrochloridu), tak za přítomnosti přebytku většiny basí běžně používaných k uvolnění base hydroxylaminu. Při screeningu podmínek jsme zjistili, že uvedený problém lze řešit buď použitím slabých basí k uvolnění hydroxylaminu a provedením následné adice hydroxylaminu v některých rozpouštědlech za pouze mírně zvýšené teploty. Typickým případem je použití NaHCO3 nebo NaOAc v ve vroucím methanolu nebo směsi toluen-methanol. Bohužel za uvedených podmínek je reakce velice pomalá a k dosažení úplné konverze je třeba několikadenního zahřívání. Vzhledem k struktuře vedlejších produktů (IV) je velice překvapivé zjištění, že při provedení reakce s použitím vodného roztoku hydroxylaminu nedochází prakticky vůbec k tvorbě desethyl nitrilů
Při extensivním screeningu různých modifikací uvedených postupů byl jako zdroj hydroxylaminu používán jak hydroxylamin hydrochlorid, tak hydroxylamin sulfát a hydroxylamin fosfát. K uvolnění báze hydroxylaminu byla zkoušena celá řada aminů (např. triethylamin, DIPEA, DBU, l,8-bis-(dimethylamino)naftalen), alkoholátů (např. MeONa, MeOK, EtONa, t-BuONa, t-BuOK, t-AmONa, ,t-AmOK), hydroxidů (NaOH, KOH, CsOH), karbonátů (Na2CO3, K2CO3, CsCO3), hydrogenkarbonátů (NaHCO3, KHCO3) a acetátů (NaOAc, KOAc) v celé řadě rozpouštědel a jejich směsí. Významného snížení tvorby desethyl nitrilů (VI) bylo dosaženo při provedení reakce v methanolu nebo jeho směsi s toluenem při použití slabých basí. Nejlépe se osvědčilo použití NaHCO3 nebo NaOAc v methanolu nebo jeho směsi s toluenem za refluxu. Bohužel za uvedených podmínek je reakce značně pomalá a ještě po 48 hodinách je značná část výchozí látky nezreagovaná.
Značného zlepšení bylo dosaženo použitím vodného roztoku hydroxylaminu. Tato methoda nevyžaduje přidávání žádné anorganické ani organické báze a proto nehrozí znečistění produktu. Provedení reakce je velice jednoduché a spočívá v pouhém zahřívání výchozího nitrilů (IV) s vodným hydroxylaminem ve vhodném rozpouštědle. Po dosažení požadované konverze je pak přidána voda (popřípadě je reakční směs nalita do vody), vzniklý produkt (I) se vyloučí ve formě dobře filtrovatelné sraženiny a po promytí je získán vysoce čistý produkt. Ten může být dále překrystalován, nebo s výhodou použit po vysušení přímo k další reakci.
K. reakci nitrilů (IV) je možné použít vodný hydroxylamin obsahující 20 - 80 váhových procent hydroxylaminu, s výhodou pak 40 - 60 %. Z hlediska komerční dostupnosti je nej výhodnější použití vodného hydroxylaminu obsahujícího 50 váhových % hydroxylaminu.
Reakce probíhá i za laboratorní teploty, vzhledem k délce reakce je ale výhodnější ji provádět za zvýšené teploty, s výhodou v rozmezí 40 až 100 °C. Ani při vyšších teplotách nebyl pozorován vznik významnějšího množství desethyl nitrilů (VI). Nejvýhodnější je provádět reakci při teplotě 50 - 90 °C.
Vzhledem k omezené rozpustnosti výchozích nitrilů (IV) je počet vhodných rozpouštědel omezen na polární aprotická rozpouštědla jako jsou sulfoxidy (např. DMSO), amidy (např. MA-dimethylformamid (DMF), A/TV-dimethylacetamid (DMAc), 1-methylpyrrolidon (NMP)), deriváty močoviny (např., 1,1,3,3-tetramethylmočovina (TMU), l,3-dimethylimidazolidÍn-2 on (DMI), l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(l/7)Pyrimidinon (DMPU)), hexamethylfosforamid (HMPA), nebo jejich směsí. Reakci lze také provádět ve směsi výše uvedených rozpouštědel s dalšími kosolventy, jako jsou estery (např. alkyl acetáty jako je methyl acetát nebo ethyl acetát) nebo aromatické uhlovodíky (např. toluen), případně diglym
Při vývoji syntézy alkyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)1 //-benzo[í/]imidazol-7-karboxylátů byly reakce rutinně sledovány pomocí HPLC na přístroji HP 1050 vybaveném kolonou Phenomenex Luna 5μ Cl8(2), 250 x 4,6 mm vybaveném UV detektorem 227 nm. Fáze A: 1,2 g NaHjPOVl 1 vody (pH = 3,0; Fáze B: methanol.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Srovnávací příklady:
Příklad 1
Methyl 2-ethoxy-1 -((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)- 1Hbenzo[íZ]imidazoL7-karboxylát (la) - reprodukce postupu (US 5,583,141; EP 0,520,423)
K. míchané směsi jemně rozetřeného hydroxylamin hydrochloridu (3,5 g, 50 mmol) v suchém DMSO (40 ml) byl přidán 30 % roztok MeONa v MeOH (9,1 g) a směs byla míchána pod dusíkem za laboratorní teploty 10 minut. Poté byl přidán nitril (IVa; 4,11 g, 10 mmol) a směs byla míchána 4 hodiny při teplotě 90 °C. Dle HPLC směs obsahuje 32,3 % produktu (la), 49,9 % výchozího nitrilu (IVa) a 17,6 % desethyl nitrilu (Via). Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, byla přidána voda (25 ml), zředěním ohřátá směs byla ochlazena a míchána za laboratorní teploty 30 minut. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a sušen na vzduchu. Bylo získáno 3,9 g látky obsahující dle HPLC 30,7 % produktu (la), 49,8% výchozího nitrilu (IVa) a 18,9 % desethyl nitrilu (Via).
Příklad 2
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4~yl)methyl)-lWbenzo[t/]imidazol-7-karboxylát (la) - modifikace postupu (US 5,583,141; EP 0,520,423)
Postupem popsaným v Příkladu 1 získaný produkt (3,9 g) byl rozpuštěn v dichlormethanu (400 ml) a vzniklý ještě zakalený roztok byl promyt 4 x 50 ml 5 % HC1. Takto získaný vodný roztok byl zalkalizován koncentrovaným (20 %) roztokem hydroxidu sodného a vzniklá sraženina byla odsáta a promyta vodou. Po vysušení bylo získáno 1,6 g (celkový výtěžek Příkladu 1 a Příkladu 2 je 36,0 %) látky (la) obsahující dle HPLC 96,7 % produktu (la), nedetekovatelné množství výchozího nitrilu (IVa) a 1,3 % desethyl nitrilu (Via).
Příklad 3
Methyl 2-ethoxy-1 -((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1//benzo[t/]imidazol-7-karboxylát (la) - modifikace postupu (US 5,583,141; EP 0,520,423)
Postupem popsaným v Příkladu 1, kdy byla reakce prováděna při teplotě 90 °C po dobu 20 hodin, byla získána reakční směs obsahující dle HPLC 44,7 % produktu (la), 11,4 % výchozího nitrilu (IVa) a 40,5 % desethyl nitrilu (Via).
Příklad 4
Methyl 2-ethoxy- l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//benzo[(/]imidazol-7-karboxylát (la) - modifikace postupu (US 5,583,141; EP 0,520,423)
Postupem popsaným v Příkladu 1 kdy byla reakce prováděna při teplotě 75 °C po dobu 24 hodin byla získána reakční směs obsahující dle HPLC 30,7 % produktu (la), 49,8 % výchozího nitrilu (IVa) a 18,8 % desethyl nitrilu (Via).
Příklad 5
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-((h ydrox yamino)iminomethyl)bi fenyl -4-yl)m ethyl)-1Hbenzo[í/]imidazol-7-karboxylát (la) - reprodukce postupu (J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235)
Ksuspenzi hydroxylamin hydrochloridu (0,85 g, 12,2 mmol) v DMSO (4 ml) byl přidán triethylamin (1,7 ml = 1,24 g) a směs byla míchána za laboratorní teploty 15 minut. Hustá kaše byla poté odsáta a promyta tetrahydrofuranem (10 ml). Filtrát byl ve vakuu zahuštěn (odpařena většina tetrahydrofuranu). K tomuto roztoku byl přidán nitril (IVa; 1,03 g, 2,5 mmol) a směs byla míchána 15 hodiny při teplotě 75 °C. Dle HPLC směs obsahuje 44.2 % produktu (la), 35,2 % výchozího nitrilu (IVa) a 19.7 % desethyl nitrilu (Via).
Příklad 6
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-!//benzo[í/]imidazol-7-karboxylát (Ib) modifikace postupu (US 5,583,141; EP 0,520,423)
Postupem popsaným v Příkladu 1 byla reakce prováděna s ethylesterem (IVb; 8,5 g, 20 mmol) při teplotě 90 °C po dobu 14 hodin byla získána reakční směs obsahující dle HPLC 68,8 % produktu (Ib), 5,2 % výchozího nitrilu (IVb) a 22,9 % desethyl nitrilu (VIb). Po nalití reakční směsi na vodu vytvořené sraženina byla odsáta, promyta vodou a sušena (9,45 g). Roztok této látky v dichlormethanu (900 ml) byl vytřepán 5 % HC1 (4 x 100 ml), spojené vodné podíly byly zalkalizovány konc. NaOH a vzniklá jemná suspenze byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Poté byl nerozpustný podíl odsát, promyt vodou a sušen. Po krystalizaci z ethylacetátu bylo získáno 4,7 g (51,2 %) krémových krystalů obsahujících dle HPLC 96,8 % produktu (Ib), 0 % výchozího nitrilu (IVb) a 0,2 % desethyl nitrilu (VIb).
Příklad 7
Ethyl 2-ethoxy-l-((2’-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//benzo[ď]imidazol-7-karboxylát (lb) - modifikace postupu (US 5,583,141; EP 0,520,423)
Postupem popsaným v Příkladu 4 kdy byla reakce prováděna s ethylesterem (IVb; 1,7 g, 4 mmol) při teplotě 75 °C po dobu 24 hodin byla získána reakční směs obsahující dle HPLC 58,9 % produktu (Ib), 8,3 % výchozího nitrilu (IVb) a 20,7 % desethyl nitrilu (VIb). Po nalití reakční směsi na vodu vytvořená sraženina byla odsáta, promyta vodou a sušena (1,7 g). Roztok této látky v dichlormethanu (300 ml) byl vytřepán 5 % HC1 (3 x 35 ml), spojené vodné podíly byly zalkalizovány koncentrovaným NaOH a vzniklá jemná suspenze byla extrahována dichlormethanem. Po promytí vodou byl extrakt sušen MgSO4 a po odpaření bylo získáno 0,8 g (43,6 %) odparku (dle HPLC 100 % čistý produkt).
Příklad 8
Ethyl 2 - cthox y-1 -((21 - ((hydrox yamino) iminomethyl)b i fenyl-4-yl)methyl)-1Hbenzo[i/]imidazol-7-karboxylát (Ib) - modifikace postupu (J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235)
Postupem popsaným v Příkladu 5 kdy byla reakce prováděna s ethylesterem (IVb) byla získána reakční směs obsahující dle HPLC 42,5 % produktu (Ib), 39,7 % výchozího nitrilu (IVb) a 17.6 % desethyl nitrilu (VIb).
Příklad 9
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l77benzo[í/]imidazol-7-karboxylát (Ib) - modifikace postupu (J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235)
K suspenzi hydroxylamin hydrochloridu (1,7 g, 25 mmol) v DMSO (8 ml) byl přidán triethylamin (3,4 ml = 2,48 g) a směs byla míchána za laboratorní teploty 15 minut. Hustá kaše byla poté odsáta a promyta tetrahydrofuranem (10 ml). Filtrát byl ve vakuu zahuštěn (odpařena většina tetrahydrofuranu). K tomuto roztoku byl přidán nitril (IVa; 2,06 g, 5 mmol) a směs byla míchána 15 minut za laboratorní teploty. Poté byla směs rozdělena do 4 reakčních vialek a tyto byly míchány 48 hodin při laboratorní teplotě (A), při teplotě 50 °C (B), 75 °C (C) a 100 °C (D). Poté byly reakční směsi analyzovány pomocí HPLC. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce I.
Tabulka I - Složení reakční směsi Příkladu 9
Entry Teplota % la % IVa % Via % Ostatní
A 20 °C 3,2 96,1 0,4 0,3
B 50 °C 33,1 49,6 11,7 5,6
C 75 °C 54,4 1,0 32,8 11,8
D 100 °C 29,4 0 27,0 43,6
Příklad 10
Benzyl 2-ethoxy-l-((2’-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)’lM benzo[í/]imidazol-7-karboxylát (Ic) - modifikace postupu (US 5,583,141; EP 0,520,423)
Postupem popsaným v Příkladu 4 kdy byla reakce prováděna s benzylesterem (IVc) při teplotě 75 °C po dobu 24 hodin byla získána reakční směs obsahující dle HPLC 52,8 % produktu (1c), 13,4 % výchozího nitrilu (IVc) a 23,7 % desethyl nitrilu (Víc).
Příklad 11
Ethyl 2-ethoxy-1 -((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l Hbenzo[í/]imidazol-7-karboxylát (Ib) - použití NaHCO3 jako base
K suspenzi hydroxylamin hydrochloridu (0,15 g, 2,2 mmol) v methanolu (10 ml) byl přidán hydrogenuhličitan sodný (0,2 g, 2,4 mmol) a směs byla míchána 10 minut za laboratorní teploty. Poté byl přidán nitril (IVb, 0,43 g, 1 mmol) a směs byla zahřívána za mírného refluxu 24 h. Podle HPLC směs obsahuje 32,1 % produktu (Ib), 65,9 % výchozího nitrilu (IVb) a 2,0 % desethyl nitrilu (VIb). Ke směsi byl přidán další podíl hydrogenuhličitanu sodného (0,2 g, 2,4 mmol) a hydroxylamin hydrochloridu (0,15 g, 2,2 mmol) a směs byla zahřívána za mírného refluxu dalších 24 h. Podle HPLC směs obsahuje 56,2 % produktu (Ib), 33,2 % výchozího nitrilu (IVb) a 5,1 % desethyl nitrilu (VIb). Po ochlazení byla směs nalita do vody (50 ml), nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Po vysušení bylo získáno 0,35 g látky obsahující dle HPLC 54,7 % produktu (Ib), 31,3 % výchozího nitrilu (IVb) a 6,8 % desethyl nitrilu (VIb).
Příklad 12
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-177benzo[í/]imidazol-7-karboxylát (la) — použití NaOAc jako base
K suspenzi hydroxylamin hydrochloridu (0,15 g, 2,2 mmol) v toluenu (10 ml) byl přidán octan sodný (0,2 g, 2,4 mmol) a směs byla míchána 10 minut za laboratorní teploty. Poté byl přidán nitril (IVa, 0,41 g, 1 mmol) a směs byla zahřívána za mírného refluxu 24 h. Podle HPLC směs obsahuje 36,2 % produktu (la), 58,7 % výchozího nitrilu (IVa) a 3,4 % desethyl nitrilu (Via), Ke směsi byl přidán další podíl octanu sodného (0,2 g, 2,4 mmol) a hydroxylamin hydrochloridu (0,15 g, 2,2 mmol) a směs byla zahřívána za mírného refluxu dalších 24 h. Podle HPLC směs obsahuje 58,1 % produktu (la), 32,5 % výchozího nitrilu (IVa) a 7,1 % desethyl nitrilu (Via). Reakční směs byla nalita do vody (50 ml) za míchání, nerozpustný podíl byl odsát a po vysušení bylo získáno 0,26 g látky obsahující dle HPLC 78,3 % produktu (la), 3,6 % výchozího nitrilu (IVa) a 13,2 % desethyl nitrilu (Via). Filtrát byl rozdělen a toluenová vrstva byla analyzována HPLC - obsahuje 10,6 % produktu (la), 85,9 % výchozího nitrilu (IVa) a 2,7 % desethyl nitrilu (Via).
Příklady provedení za použití vodného hydroxylaminu:
Příklad 13
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-177benzo[í/]imidazol-7-karboxylát (la) - použití vodného hydroxylaminu
K roztoku nitrilu (IVa; 0,41 g, 1 mmol v příslušném rozpouštědle (4 ml) byl 50 % vodný hydroxylamin (0,3 ml) a směs byla v reakční vialce míchána při teplotě 75 °C 24 hodin a reakční směsi byly analyzovány HPLC. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce II.
Tabulka II - Složení reakční směsi Příkladu 12
Entry Rozpouštědlo % la % IVa % Via % Ostatní
A DMSO 84,3 7,6 2,2 5,9
B DMF 61,9 16,1 13,7 8,3
C DMAc 45,3 37,1 15,0 2,5
D’ NMP 76,2 15,1 0,6 8,1
E DMI 81,5 12,1 2,1 4,3
F DMPU 86,1 3,6 1,2 9,1
- Po dalších 24 hodinách směs dle HPLC obsahovala 81,6 % produktu (la), 2,7 % výchozího nitrilu (IVa) a 1,2 % desethyl nitrilu (Via).
Příklad 14
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl’4-yl)methy!)-l//benzo[í/]imidazol-7-karboxylát (Ib) - použití vodného hydroxylaminu
K roztoku nitrilu (IVb; 0,43 g, 1 mmol) v příslušném rozpouštědle (4 ml) byl přidán 50 % vodný hydroxylamin (0,3 ml) a směs byla v reakční vialce míchána při teplotě 75 °C 24 hodin a reakční směsi byly analyzovány HPLC. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce III.
Tabulka III - Složení reakční směsi Příkladu 13
Entry Rozpouštědlo % Ib % IVb % VIb % Ostatní
A DMSO 88,0 7,1 1,4 3,5
B DMF 71,2 16,5 5,8 6,5
C DMAc 43,7 41,3 12,5 2,5
D NMP 76,7 17,6 1,0 4,7
E DMI 81,2 15,4 1,5 1,9
F DMPU 87,8 5,3 0,9 6,0
Příklad 15
Ethyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifcnyl-4-yl)methyl)-l.ř/bcnzofí/jimidazol-7-karboxylát (Ib) - použití vodného hydroxylaminu
K roztoku nitrilu (IVb; 0,86 g, 2 mmol) v DMSO (8 ml) byl přidán 25 % vodný hydroxylamin (1,5 ml) a směs byla míchána při teplotě 75 °C 24 hodin. Zchladlá reakční směs byla nalita na vodu (25 ml), nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a sušen. Bylo získáno g produktu obsahujícího dle HPLC 89,6 % produktu (Ib), 6,3 % výchozího nitrilu (IVb) a 2,5 % desethyl nitrilu (VIb).
Příklad 16
Ethyl 2-ethoxy-1 -((2’-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)- 1Hbenzo[rf]imidazol-7-karboxylát (Ib) - použití vodného hydroxylaminu
K míchané směsi nitrilu (IVb, 8,6 g, 20 mmol) a DMSO (60 ml) byl přidán 50 % (w/w) vodný roztok hydroxylaminu (3 ml) a směs byla míchána pod dusíkem při teplotě 75 °C po dobu 17 h. Poté byl přidán další 50 % vodný hydroxylamin (2 ml) a zahřívání pokračovalo dalších 7 h. Podle HPLC směs obsahuje 72,8 % produktu (Ib), 20,2 % výchozího nitrilu (IVb) a 2,3 % desethyl nitrilu (VIb). Po přidání dalšího 50 % vodného hydroxylaminu (2 ml) zahřívání pokračovalo dalších 12 h. Podle HPLC směs obsahuje 91,3 % produktu (Ib), 0,5 % výchozího nitrilu (IVb) a 2,9 % desethyl nitrilu (VIb). Po ochlazení byla přikapána voda (50 ml), směs byla míchána 30 minut a poté byl nerozpustný podíl odsát a promyt vodou (100 ml). Po vysušení bylo získáno 8,9 g produktu (97,1 %) obsahujícího dle HPLC 98,6 % produktu (Ib), 0,3 % výchozího nitrilu (IVb) a 0,2 % desethyl nitrilu (VIb). Krystalizací vzorku z ethylacetátu byl získán dle HPLC zcela čistý produkt o t.t. 209-211 °C. *H NMR spektrum (DMSO-í/6): lH NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 9,19 (bs, 1H, OH), 7,69 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7.46 (dd, J= 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7.45-7.32 (m, 3H, Ar), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar), 7.27 (dd, 7,6, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,19 (t, J= 7,9 Hz, 1H, Ar), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar), 5.55 (bs, 2H, NH2), 5,53 (s, 2H, N-CFL-Ar), 4.62 (q, J = 7,1 Hz, 2H, OCH?CHA 4,22 (q, J= 7.1 Hz, 2H, COOCHZCH3). 1,42 (t, J= 7,1 Hz, 3H, OCH2CIh), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H, COOCH2CH3).
Příklad 17
Methyl 2-ethoxy-1 -((2’-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-177benzo[ď|imidazoL7-karboxylát (Ia) - použití vodného hydroxylaminu
Postupem popsaným v Příkladu 16 za použití nitrilu (IVa) bylo získáno 96,3 % produktu obsahujícího dle HPLC 96,9 % produktu (Ia), 1,6% výchozího nitrilu (IVa) a 0,7 % desethyl nitrilu (Via). Krystalizací vzorku z methylacetátu byl získán dle HPLC zcela čistý produkt o t.t. 208-210 °C. 'H NMR spektrum (DMSO-í/6): 'H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 9,18 (s, 1H, OH), 7.70 (dd, J= 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7.46 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,45-7,33 (m, 3H, Ar), 7.35 (d, J~ 8,3 Hz, 2H, Ar), 7.29 (dd, 7,6, 1.5 Hz, 1H, Ar), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar), 5.55 (bs, 2H, NH2), 5,51 (s, 2H, N-CH^-Ar), 4,62 (q, J = 7,1 Hz, 2H, QCH?CHA, 3.71 (s, 3H, OCH3), 1,42 (t, J = 7.1 Hz, 3H, OCH2CH3)
Přiklad 18
Benzyl 2-ethoxy-1 -((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1Hbenzo[í/]imidazol-7-karboxylát (Ic) použití vodného hydroxylaminu
Postupem popsaným v Příkladu 16 za použití nitrilu (IVc) bylo získáno 89,7 % produktu obsahujícího dle HPLC 87,7 % produktu (Ic), 2,7 % výchozího nitrilu (IVc) a 3,5 % desethyl nitrilu (Víc). Krystalizací vzorku z isopropylacetátu byl získán dle HPLC zcela čistý produkt o t.t. 171-173 °C. 'H NMR spektrum (DMSO-í/6): 9,19 (s, 1H, OH), 7,70 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,51 (dd, J= 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,45-7,29 (m, 8H, Ar), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar), 7,23 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 6,90 (d, J= 8,4 Hz, 2H, Ar), 5,54 (bs, 2H, NH2), 5,53 (s, 2H, N-CH2-Ar), 5,27 (s, 2H, COOCHj-Ph), 4,63 (q, J = 7,1 Hz, 2H, OCH2CH3), 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H, OCH^CHy).
Příklad 19
Benzhydryl 2-ethoxy-l-((2,-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-lHbenzo[í/]imidazol-7-karboxylát (Id) - použití vodného hydroxylaminu
Postupem popsaným v Příkladu 16 za použití nitrilu (IVd) bylo získáno 84,9 % produktu obsahujícího dle HPLC 93,7 % produktu (Id), 4,2 % výchozího nitrilu (IVd) a 2,1 % desethyl nitrilu (Vid). Krystalizací vzorku z isopropylacetátu byl získán dle HPLC zcela čistý produkt o t.t. 234 - 237 °C. 'H NMR spektrum (DMSO-«: 9,19 (s, 1H, OH), 7,76-7,70 (m, 2H, Ar), 7,53-7,44 (m, 4H, Ar), 7,42-7,28 (m, 9H, Ar), 7,25 (t, J= 7.9 Hz, 1H, Ar), 7,17 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar), 7,10-6,99 (m, 2H, Ar), 6,82 (d, 8.3 Hz, 2H, Ar), 5,53 (bs, 2H, NH2), 5,48 (s,
2H, N-CH2-Ar), 4,63 (q, J= 7.1 Hz, 2H, OCH^CHj), 1,43 (t, J= 7.1 Hz, 3H, OCH2CHý);
Příklad 20
Trityl 2-ethoxy-l -((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)- 1Hbenzo[í/]imidazol-7-karboxylát (le) použití vodného hydroxylaminu
Postupem popsaným v Příkladu 16 za použití nitrilu (IVe) bylo získáno 89,2 % produktu obsahujícího dle HPLC 84,4 % produktu (le), 2,1 % výchozího nitrilu (IVe) a 5,2 % desethyl nitrilu (Vle). Krystalizací vzorku z isopropylacetátu byl získán dle HPLC produkt o t.t. 222238 °C (rozkl.) obsahující dle HPLC 92,4 % produktu (le), a 7,6 % desethyl nitrilu (Vle).
Příklad 21
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7“ benzo[<7]imidazol-7-karboxylát (la) - použití vodného hydroxylaminu
K míchané směsi nitrilu (IVa, 4,1 g, 10 mmol) a DMSO (30 ml) byl přidán 50 % (w/w) vodný roztok hydroxylaminu (5 ml) a směs byla míchána v uzavřené tlakové baňce teplotě 75 °C po dobu 18 h. Podle HPLC směs obsahuje 78,2 % produktu (la), 0,2 % výchozího nitrilu (IVa) a 2,2 % desethyl nitrilu (Via). Po ochlazení byla směs nalita do vody (50 ml), a poté byl nerozpustný podíl odsát a promyt vodou (50 ml). Po vysušení bylo získáno 4,1 g produktu (92,2 %) obsahujícího dle HPLC 99,1 % produktu (la), nedetekovatelné množství výchozího nitrilu (IVa) a 0,1 % desethyl nitrilu (Via). Krystalizací z isopropylacetátu byl získán produkt o t.t. 206-209 °C obsahující dle HPLC 99,9 % produktu (la).
Příklad 22
Ethyl 2-ethoxy-1 -((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1Hbenzo[r/]imidazol-7-karboxylát (Ib) - použití vodného hydroxylaminu
K míchané směsi nitrilu (IVb, 8,6 g, 20 mmol) a NMP (50 ml) byl přidán 50 % (w/w) vodný roztok hydroxylaminu (5 ml) a směs byla míchána pod dusíkem při teplotě 90 °C po dobu 10 h. Poté byl přidán další 50 % vodný hydroxylamin (3 ml) a zahřívání pokračovalo dalších 5 h. Podle HPLC směs obsahuje 83,6 % produktu (Ib), žádné detekovatelné množství výchozího nitrilu (IVb) a 2,2 % desethyl nitrilu (VIb). Po ochlazení byla směs nalita do vody (100 ml), a poté byl nerozpustný podíl odsát a promyt vodou (100 ml). Po vysušení bylo získáno 8,9 g produktu (97 %) obsahujícího dle HPLC 96,6 % produktu (Ib). Krystalizací z ethylacetátu byl získán produkt o t.t. 209-211 °C obsahující dle HPLC 99,7 % produktu (Ib).
Příklad 23
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//benzo[J]imidazol-7-karboxylát (la) - použití vodného hydroxylaminu
K míchané směsi nitrilu (IVa, 8,2 g, 20 mmol) a DMPU (50 ml) byl přidán 50 % (w/w) vodný roztok hydroxylaminu (6 ml) a směs byla míchána v uzavřené tlakové baňce teplotě 75 °C po dobu 24 h. Podle HPLC směs obsahuje 89,8 % produktu (la), 2,2 % výchozího nitrilu (IVa) a 1,9 % desethyl nitrilu (Via). Po ochlazení byla směs nalita do vody (100 ml), a poté byl nerozpustný podíl odsát a promyt vodou (100 ml). Po vysušení bylo získáno 8,35 g produktu (93,9 %) obsahujícího dle HPLC 99,4 % produktu (la), 0,2 % výchozího nitrilu (IVa) a 0,2 % desethyl nitrilu (VIb).
Příklad 24
Methyl 2-ethoxy-1 -((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-177benzo[í/]imidazol-7-karboxylát (la) použití vodného hydroxylaminu
K míchané směsi nitrilu (IVa, 8,2 g, 20 mmol) a NMP (50 ml) byl přidán 50 % (w/w) vodný roztok hydroxylaminu (10 ml) a směs byla míchána v uzavřené tlakové baňce teplotě 75 °C po dobu 48 h. Podle HPLC směs obsahuje 74,0 % produktu (la), žádné detekovatelné množství výchozího nitrilu (IVa) a 1,5 % desethyl nitrilu (Via). Po ochlazení byla směs nalita do vody (100 ml), a poté byl nerozpustný podíl odsát a promyt vodou (100 ml). Po vysušení bylo získáno 7,1 g produktu (79,9 %) obsahujícího dle HPLC 89,4 % produktu (la), žádné detekovatelné množství výchozího nitrilu (IVa) a 2,2 % desethyl nitrilu (Via). Krystalizací z tetrahydrofuranu byl získán produkt obsahující dle HPLC 98,3 % produktu (la).
Příklad 25
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-177benzo[t/]imidazol-7-karboxylát (la) - použití vodného hydroxylaminu
K míchané směsi nitrilu (IVa, 4,1 g, 10 mmol), NMP (20 ml) a toluenu (5 ml) byl přidán 50 % (w/w) vodný roztok hydroxylaminu (5 ml) a směs byla míchána v uzavřené tlakové baňce teplotě 90 °C po dobu 18 h. Podle HPLC směs obsahuje 76,3 % produktu (Ib), žádné detekovatelné množství výchozího nitrilu (IVb) a 1,8 % desethyl nitrilu (VIb). Po ochlazení byla směs nalita do vody (50 ml), a poté byl nerozpustný podíl odsát a promyt vodou (50 ml). Po vysušení bylo získáno 3,7 g produktu (83,2 %) obsahujícího dle HPLC 88,5 % produktu (Ib), žádné detekovatelné množství výchozího nitrilu (IVb) a 2,7 % desethyl nitrilu (VIb). Krystalizací z 1,2-dimethoxyethanu byl získán produkt obsahující dle HPLC 99,3 % produktu (la).
Příklad 26
2-Ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-lH-benzo[íZ]imidazol-7karboxylová kyselina (II) - použití vodného hydroxylaminu
K míchané směsi kyseliny (IVf, 0,4 g, 1 mmol) a DMSO (3 ml) byl přidán 50 % (w/w) vodný roztok hydroxylaminu (0,3 ml) a směs byla míchána ve vialce při teplotě 50 °C po dobu 24 h. Po ochlazení byla směs nalita do vody (10 ml) a po okyselení kyselinou octovou vyloučený nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Po vysušení bylo získáno 0,4 g produktu (91,6 %) obsahujícího dle HPLC 86,5 % produktu (If). Opakovanou krystalizací z ethylacetátu byl získán produkt obsahující dle HPLC 98,7 % produktu (If) o t. t. 208-212 °C. ’H NMR spektrum (DMSO-t/6): 13,19 (bs, 1H, COOH), 9,22 (bs, 1H, OH), 7,65 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,53 (dd, J= 7,9, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,45-7,32 (m, 3H, Ar), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H, Ar), 7,29 (dd, J= 7,6, 1,5 Hz, 1H, Ar), 7,17 (t, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 6,99 (d, J= 8,4 Hz, 2H, Ar), 5,65 (s, 2H, N-CH2-Ar), 5,57 (bs, 2H, NH2), 4,61 (q, J= 7,1 Hz, 2H, OCH?CHA 1,42 (t, J= 7,1 Hz, 3H, OCH2CH3).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)lZ/-benzo[tZ]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů vzorce I,
    kde R je bud’ H nebo (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl, ArCH2, A^CH, nebo Ar3C, kde Ar je (ne)substituovaný fenyl, vyznačující se tím, že reakce odpovídajícího nitrilu vzorce IV,
    se provádí s vodným hydroxylaminem v polárním aprotickém rozpouštědle, případně jejich směsi.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R je H, methyl, ethyl, benzyl, benzhydryl, nebo trityl.
  3. 3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí s vodným roztokem hydroxylaminem obsahujícím 20 až 80 hmotnostních % hydroxylaminu.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí s vodným roztokem hydroxylaminem obsahujícím 40 až 60 hmotnostních % hydroxylaminu.
  5. 5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, zeje reakce prováděna při teplotě 40 až 100 °C.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se polární aprotické rozpouštědlo zvolí z řady dimethylsulfoxid-DMSO, A,7V-dimethylformamid-DMF, A,A-dimethylacetamid-DMAc, 1-methylpyrrolidon-NMP, 1,1,3,3- tetramethylmočovina-TMU, 1,3-dimethylimidazolidin-2-on-DMI, 1,3-dimethyl3,4,5,6-tetrahydro-2( 17/)-pyrimidinon-DMPU, nebo hexamethylfosforamid-HMPA, případně jejich směsi.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se zvolí DMSO nebo NMP.
  8. 8. Způsob podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se reakční směs zředí vodou nebo se reakční směs nalije do vody a následně se nerozpustný produkt, isoluje filtrací nebo centrifugací.
  9. 9. Způsob čištění sloučenin vzorce I získaných způsobem podle nároků 1 až 8, spočívající v krystalizaci z vhodných rozpouštědel zahrnujících estery alifatických kyselin, např. methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, amidy, např. TV^Vdimethylformamid, AA-dimethylacetamid, 1-methylpyrrolidon, ethery, např. tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan, popřípadě směsi těchto rozpouštědel.
  10. 10. Sloučeniny vzorce I ,kde R je buď H nebo (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl, ArCH2, Ar2CH, nebo Ar3C, kde Ar je (ne)substituovaný fenyl, získané způsobem podle nároků 1 až 9.
CZ2011-118A 2011-03-04 2011-03-04 Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů, klíčových intermediátů syntézy azilsartanu CZ306650B6 (cs)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2011-118A CZ306650B6 (cs) 2011-03-04 2011-03-04 Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů, klíčových intermediátů syntézy azilsartanu
JP2013555747A JP6126019B2 (ja) 2011-03-04 2012-03-05 ２−エトキシ−１−（（２’−（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸及びそのエステルの製造方法
CN201280018299.2A CN103476758B (zh) 2011-03-04 2012-03-05 一种制备2-乙氧基-1-((2′-((羟氨基)亚氨基甲基)联苯基-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸及其酯的方法
BR112013022544A BR112013022544A2 (pt) 2011-03-04 2012-03-05 método de fabricação e de purificação de composto, e, composto
PCT/CZ2012/000023 WO2012119573A1 (en) 2011-03-04 2012-03-05 A method of manufacturing 2-ethoxy-1-((2'-((hydroxyamino) iminomethyl)biphenyl-4- yl)methyl)-1h-benzo [d] imidazole-7-carboxylic acid and its esters
MX2013010058A MX340549B (es) 2011-03-04 2012-03-05 Un metodo para manufacturar el acido 2-etoxi-1-((2'-((hidroxiamino )iminometil)bifenil-4-il)metil)-1h-benzo[d]imidazol-7-carboxilico y sus esteres.
ES12712549.0T ES2604938T3 (es) 2011-03-04 2012-03-05 Procedimiento de fabricación de ácido 2-etoxi-1-((2'-((hidroxiamino)iminometil)bifenil-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxílico y sus ésteres
KR1020137024025A KR20140008371A (ko) 2011-03-04 2012-03-05 2-에톡시-1-((2''-((히드록시아미노)이미노메틸)비페닐-4-일)메틸)-1ｈ-벤조[ｄ]이미다졸-7-카르복시산과 그 에스테르를 제조하는 방법
EP12712549.0A EP2681201B1 (en) 2011-03-04 2012-03-05 A method of manufacturing 2-ethoxy-1-(2'-((hydroxyamino)iminomethyl)biphenyl-4-yl) methyl)-1h-benzo(d)imidazole-7-carboxylic acid and its esters
HUE12712549A HUE031893T2 (en) 2011-03-04 2012-03-05 Process for the preparation of 2-ethoxy-1- (2 '- ((hydroxyamino) iminomethyl) biphenyl-4-yl) methyl) -1H-benzo (d) imidazole-7-carboxylic acid and its esters
EA201391268A EA023029B1 (ru) 2011-03-04 2012-03-05 Способ получения 2-этокси-1-((2'-((гидроксиамино)иминометил)дифенил-4-ил)метил)-1h-бензо[d]имидазол-7-карбоновой кислоты и ее сложных эфиров
UAA201311690A UA113057C2 (xx) 2011-03-04 2012-05-03 СПОСІБ ВИРОБНИЦТВА 2-ЕТОКСИ-1-((2'-((ГІДРОКСІАМІНО)ІМІНОМЕТИЛ)БІФЕНІЛ-4-ІЛ)МЕТИЛ)-1Н-БЕНЗО$d]ІМІДАЗОЛ-7-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ ТА ЇЇ ЕСТЕРІВ
IL228153A IL228153A (en) 2011-03-04 2013-08-28 METHOD FOR PRODUCING CARBOXYLIC ACID 2 Ethoxy-1 - ((2 '- ((Hydroxyamino) Imminomethyl) Biphenyl-4-Yl) Methyl) - H1 - Benzo [d] Imidazole-7, and Its Esters
ZA2013/06522A ZA201306522B (en) 2011-03-04 2013-08-29 A method of manufacturing-2-ethoxy-1-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)biphenyl-4-yl)methyl)-1h-benzo[d] imidazole-7-carboxylic acid and its esters
CY20161101208T CY1119452T1 (el) 2011-03-04 2016-11-23 Μια μεθοδος παρασκευης 2-αιθοξυ-1-(2'-((υδροξυamino) ιμινομεθυλο) διφαινυλ-4-υλο) μεθυλο)-1η- βενζο (d) ιμιδαζολο-7-καρβοξυλικο οξυ και τους εστερες αυτου

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2011-118A CZ306650B6 (cs) 2011-03-04 2011-03-04 Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů, klíčových intermediátů syntézy azilsartanu

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2011118A3 true CZ2011118A3 (cs) 2012-10-10
CZ306650B6 CZ306650B6 (cs) 2017-04-19

Family

ID=45932060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2011-118A CZ306650B6 (cs) 2011-03-04 2011-03-04 Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esterů, klíčových intermediátů syntézy azilsartanu

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP2681201B1 (cs)
JP (1) JP6126019B2 (cs)
KR (1) KR20140008371A (cs)
CN (1) CN103476758B (cs)
BR (1) BR112013022544A2 (cs)
CY (1) CY1119452T1 (cs)
CZ (1) CZ306650B6 (cs)
EA (1) EA023029B1 (cs)
ES (1) ES2604938T3 (cs)
HU (1) HUE031893T2 (cs)
IL (1) IL228153A (cs)
MX (1) MX340549B (cs)
UA (1) UA113057C2 (cs)
WO (1) WO2012119573A1 (cs)
ZA (1) ZA201306522B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103664920B (zh) * 2012-09-24 2016-03-09 上海医药工业研究院 阿奇沙坦中间体及其与阿奇沙坦的制备方法
CN103664792B (zh) * 2012-09-24 2016-03-30 上海医药工业研究院 阿奇沙坦中间体及其制备方法
CN104119326B (zh) * 2013-04-25 2017-04-26 正大天晴药业集团股份有限公司 一种阿齐沙坦的制备方法
CN103408500B (zh) * 2013-07-25 2016-03-16 上海博志研新药物技术有限公司 一种血管紧张素ⅱ受体拮抗剂及其关键中间体的制备方法
CN104418807A (zh) * 2013-09-09 2015-03-18 天津药物研究院 一种2-乙氧基-1-[[2`-(羟基脒基)-联苯基]-4-基]甲基-1h-苯并咪唑-7-羧酸及其酯衍生物的制备方法
CN103554031B (zh) * 2013-11-01 2015-04-15 深圳科兴生物工程有限公司 阿齐沙坦中间体的制备方法
CN103880756B (zh) * 2014-03-26 2016-06-01 四川奥邦药业有限公司 一种阿齐沙坦中间体的制备方法
WO2016022626A1 (en) * 2014-08-06 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cgrp receptor antagonists
WO2016147120A1 (en) * 2015-03-18 2016-09-22 Smilax Laboratories Limited An improved process for the preparation of substantially pure azilsartan
CN107840827A (zh) * 2017-11-06 2018-03-27 江苏中邦制药有限公司 一种阿齐沙坦中间体的合成方法
CN108640911B (zh) * 2018-04-03 2020-03-27 科兴生物制药股份有限公司 一种阿齐沙坦的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW251288B (cs) * 1991-06-27 1995-07-11 Takeda Dharm Industry Co Ltd
CN1064044C (zh) * 1991-06-27 2001-04-04 武田药品工业株式会社 杂环化合物，其制备及应用
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
DE4318813A1 (de) * 1993-06-07 1994-12-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
JP4549461B2 (ja) * 1998-08-31 2010-09-22 富山化学工業株式会社 ７−ブロモ−キノロンカルボン酸誘導体の製造法
US6166254A (en) * 1998-11-24 2000-12-26 Silicon Valley Chemlabs, Inc. Method of manufacturing high purity amidoximes from hydroxylamine and nitriles
US6924284B2 (en) * 2001-08-15 2005-08-02 Icos Corporation PARP inhibitors
JP5024851B2 (ja) * 2004-10-28 2012-09-12 第一三共株式会社 光学活性４，４−二置換オキサゾリジン誘導体とその製造方法
CN101151260B (zh) * 2005-03-30 2011-06-29 武田药品工业株式会社 苯并咪唑衍生物及其作为血管紧张素ⅱ拮抗剂的用途
EP2151440A4 (en) * 2007-05-21 2010-10-20 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compound and its use
CN102344415B (zh) * 2010-07-29 2016-04-13 上海医药工业研究院 阿奇沙坦中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP6126019B2 (ja) 2017-05-10
BR112013022544A2 (pt) 2016-07-19
IL228153A (en) 2015-04-30
EP2681201A1 (en) 2014-01-08
MX2013010058A (es) 2013-10-01
KR20140008371A (ko) 2014-01-21
CN103476758B (zh) 2016-06-08
JP2014506898A (ja) 2014-03-20
EP2681201B1 (en) 2016-08-24
IL228153A0 (en) 2013-11-25
MX340549B (es) 2016-07-14
EA023029B1 (ru) 2016-04-29
ES2604938T3 (es) 2017-03-10
UA113057C2 (xx) 2016-12-12
EA201391268A1 (ru) 2014-02-28
CZ306650B6 (cs) 2017-04-19
HUE031893T2 (en) 2017-08-28
ZA201306522B (en) 2014-05-28
CY1119452T1 (el) 2018-03-07
CN103476758A (zh) 2013-12-25
WO2012119573A1 (en) 2012-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2011118A3 (cs) Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylové kyseliny a jejích esteru, klícových intermediátu syntézy azilsartanu
CA2840818C (en) An improved process for the preparation of azilsartan medoxomil
CZ2011209A3 (cs) Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan
CZ2011208A3 (cs) Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan
CZ288624B6 (cs) Způsob přípravy formy A 2-n-butyl-3-[[2´-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl] methyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-onu
EP2707364B1 (en) Process for the manufacture of dabigatran etexilate and intermediates thereof
EP3619199B1 (en) Preparation of 2-([1,2,3]triazol-2-yl)-benzoic acid derivatives
US20080214637A1 (en) Process for the Synthesis of Tetrazoles
CA2693513A1 (en) An improved process for the preparation of candesartan cilexetil
JP5881837B2 (ja) テトラゾール化合物の脱保護方法
SI21965A (sl) Priprava tetrazolskega derivata
WO2019058271A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF ELUXADOLINE
CZ2007110A3 (cs) Zpusob prípravy 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-1H-indolu
AU2010313521B2 (en) Methods of preparing 1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-1H-imidazol-2-yl)ethanone
US20110071302A1 (en) Process for preparing intermediate compound for synthesizing an antiulcerant
Reddy et al. Improved synthesis of azilsartan: Development and control of process related impurities
KR101009404B1 (ko) (에스)-엔-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-엔-펜타노일-엔-[2&#39;-(1에이취-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민화합물의 고순도 제조방법
SI21964A (sl) Priprava tetrazolskega derivata

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190304