CN107840827A - 一种阿齐沙坦中间体的合成方法 - Google Patents

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蒋海松
王红喜
吴小刚
黄双
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    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract

本发明公开了一种阿齐沙坦中间体的合成方法，属于药品制造领域，以化合物a为起始原料，先将盐酸羟胺碱离，再与化合物进行反应。本发明反应快，产品纯度达到99％以上，收率达到90％以上，所用溶剂安全环保，便宜易得且实验操作简单，适合工业化生产。

Description

一种阿齐沙坦中间体的合成方法
技术领域：
本发明属于药品制造领域，具体涉及一种血管紧张素II受体拮抗剂阿齐沙坦的重要中间体的合成方法。
背景技术：
本发明涉及一种2-乙氧基-1-[[2′-(羟基脒基)-联苯基]-4-基]甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸及其酯(化合物b)的制备方法。
其中R为H或C1-C4烷基或苯甲基、二苯甲基、三苯甲基。
阿齐沙坦(Azilsartan)是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂(ARBS)类抗高血压药，具有平稳降压、药效持久、耐受性高、副作用小等优点，由日本武田制药开发，2012年1月首次在日本获得上市。该药是坎地沙坦酯的下一代产品，既可单用，也可与其他降压药联合用于高血压及相关并发症的治疗，具有优于同类产品氯沙坦和奥美沙坦酯的临床效果。而化合物b作为阿齐沙坦的重要中间体，也受到越来越多的重视。
根据文献查阅，目前阿齐沙坦中间体b一般以化合物a为起始原料。
其合成方法大致分为两类，一类是化合物a直接与羟胺发生反应，例如世界专利WO2012119573A1中化合物a直接与羟胺的水溶液在二甲基亚砜溶剂中反应。该方法产生的杂质较多，且羟胺水溶液价格较贵，不易存放。文献阿齐沙坦的合成，881-883,2010,41(12)中国医药工业杂志报道了直接使用羟胺水溶液与三乙胺，化合物II在乙醇中反应的条件。该方法反应时间长，杂质较多，特别是酰胺(化合物c)，且所用50％羟胺水溶液价格较贵，不适用于生产。
另一类是盐酸羟胺在碱性条件下得到羟胺溶液后再与化合物a发生反应。例如：
中国专利CN92105152中化合物a在盐酸羟胺和28％甲醇钠作用下，以二甲基亚砜(DMSO)为溶剂制备。该方法反应时间长，而且会产生大量酰胺副产物(化合物c)，导致收率低，而且需要后处理。
中国专利CN201410116645.1中羟胺盐在质量百分数为90％-95％的乙醇中经碱解离，干燥剂脱水，过滤得羟胺溶液，羟胺溶液中加入化合物a、缚酸剂和乙醇回流反应。该方法中干燥剂用量较大且会产生8％左右的酰胺杂质(化合物c)。
中国专利CN106478515 A中盐酸羟胺在加入吸水剂的溶剂中碱离，再与化合物a反应。该方法反应纯度较高，但实际操作时发现反应中吸水剂用量太大，后期加水析晶时产生的废水不易处理。
发明内容：
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种合成方法简单，纯度和产率高，安全环保的阿齐沙坦中间体b的合成方法。
本发明的反应方程式如下：
本发明采用的方法是先将盐酸羟胺碱离，再与化合物进行反应。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种阿齐沙坦中间体的合成方法，包括如下步骤：
溶剂中加入盐酸羟胺、无机碱和吸水剂，40～80℃搅拌反应2～3h，过滤，制得羟胺溶液，羟胺溶液中加入化合物a，控制温度70～90℃，加压0.5～0.6MPa，搅拌反应4～8h，反应结束，降温至20～30℃搅拌析晶，过滤，滤饼无水乙醇润洗，得化合物b。
根据本发明所提供的一种阿齐沙坦中间体的合成方法，采用的是，所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾。
所述无机碱优先选择碳酸氢钠。
根据本发明所提供的一种阿齐沙坦中间体的合成方法，采用的是，所述吸水剂为无水硫酸钠。
根据本发明所提供的一种阿齐沙坦中间体的合成方法，采用的是，所述溶剂为乙二醇。
所述化合物a与盐酸羟胺的摩尔比为1∶6～9，优先选择1∶7.2。
所述化合物a与弱碱的摩尔比为1∶8～10，优先选择1∶8.5。
所述制得羟胺溶液pH值为弱碱性。
根据本发明所提供的一种阿齐沙坦中间体的合成方法，采用的是，惰性气体加压0.5～0.6MPa。
最优合成方法如下：
200g乙二醇中加入17.4g盐酸羟胺、26.0g碳酸氢钠和20g无水硫酸钠，50℃搅拌反应3h，过滤，制得羟胺溶液，羟胺溶液中加入15g化合物a，控制温度90℃，加压0.5～0.6MPa，搅拌反应6～8h，反应结束，降温至20～30℃搅拌析晶，过滤，滤饼20g无水乙醇润洗，得化合物b。
本发明所提供的一种阿齐沙坦中间体的合成方法的优势在于：
(1)反应速度快，产品纯度达到99％以上，收率达到90％以上。
(2)所用溶剂安全环保且便宜易得。
(3)操作简单，适合工业化生产。
(4)本发明反应体系中添加了吸水剂，有效控制并排除了反应过程中生成的水对反应的影响，大大提高了反应速度，同时反应时间的缩短也减少了体系中杂质的生成。
(5)本发明选用的碱为分析纯的碱，有效减少了酰胺杂质的生成，产品纯度达到99％以上。
(6)本发明采用加压的方式，提高了反应的速度，大大缩短了反应时间。同时压力不高，适合工业化生产，安全高效。
具体实施方式：
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明。
HPLC检测方法
1、仪器：高效液相色谱仪
2、试剂：乙腈，三氟乙酸
流动相A：水-乙腈-三氟乙酸(65∶35∶0.1)
流动相B：乙腈-水-三氟乙酸(65∶35∶0.1)
梯度洗脱程序见下表：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
8 100 0
20 0 100
25 0 100
26 100 0
35 100 0
3、溶液配制
空白溶液：流动相A
样品溶液：取本品，用流动相A溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为样品溶液。
4、色谱条件
色谱柱：C18(250*4.6mm，5μm)
流速：1.0ml/min
检测波长：250nm
进样体积：20μl
保留时间：记录色谱图至供试品溶液珠峰保留时间的3倍
实施例1
500ml反应瓶中加入200g乙二醇，17.4g盐酸羟胺、26.0g碳酸氢钠和20g无水硫酸钠，50℃搅拌反应3h，过滤，滤液中加入15g化合物a，控制温度90℃，加压0.5～0.6MPa，搅拌反应6～8h，中控至原料≤1.0％，梯度降温至20～30℃搅拌析晶，过滤，滤饼20g无水乙醇润洗，得化合物b。收率94.3％，纯度99.4％。
实施例2
500ml反应瓶中加入200g乙二醇，22.0g盐酸羟胺、31.7g碳酸氢钠和20g无水硫酸钠，50℃搅拌反应3h，过滤，滤液中加入15g化合物a，控制温度90℃，加压0.5～0.6MPa，搅拌反应6～8h，中控至原料≤1％，降温至20～30℃搅拌析晶，过滤，滤饼20g无水乙醇润洗，得化合物b。收率90.5％，纯度99.7％。
实施例3
500ml反应瓶中加入200g乙二醇，14.8g盐酸羟胺、25.4g碳酸氢钠和20g无水硫酸钠，50℃搅拌反应3h，过滤，滤液中加入15g化合物a，控制温度90℃，加压0.5～0.6MPa，搅拌反应6～8h，中控至原料≤1％，降温至20～30℃搅拌析晶，过滤，滤饼20g无水乙醇润洗，得化合物b。收率93.6％，纯度99.3％。
实施例4
1L反应瓶中加入600g乙二醇，52.2g盐酸羟胺、78.0g碳酸氢钠和60g无水硫酸钠，50℃搅拌反应3h，过滤，滤液中加入45g化合物a，控制温度90℃，加压0.5～0.6MPa，搅拌反应6～8h，中控至原料≤1.0％，梯度降温至20～30℃搅拌析晶，过滤，滤饼60g无水乙醇润洗，得化合物b。收率95.0％，纯度99.6％。
实施例5
500ml反应瓶中加入200g二甲基亚砜(DMSO)，14.8g盐酸羟胺、25.4g分析纯碳酸氢钠和20g无水亚硫酸钠，50℃搅拌反应3h，过滤，滤液中加入15g化合物a，控制温度90℃，加压0.5～0.6MPa，搅拌反应6～8h，中控至原料≤1.0％，降温至20～30℃搅拌析晶，过滤，滤饼20g水洗3次，20g无水乙醇润洗，得化合物b。收率93.6％，纯度99.3％。
实施例6
1L反应瓶中加入600gN，N-二甲基甲酰胺(DMF)，52.2g盐酸羟胺、78.0g碳酸氢钠和60g无水亚硫酸钠，50℃搅拌反应3h，过滤，滤液中加入45g化合物a，控制温度90℃，加压0.5～0.6MPa，搅拌反应6～8h，中控至原料≤1.0％，梯度降温至20～30℃，加水600g搅拌析晶，过滤，滤饼滤饼60g水洗3次，60g无水乙醇润洗，得化合物b。收率95.0％，纯度99.2％。
实施例7
1L反应瓶中加入400g二甲基亚砜(DMSO)和200g乙醇，52.2g盐酸羟胺、78.0g碳酸氢钠和60g无水亚硫酸钠，50℃搅拌反应3h，过滤，滤液中加入45g化合物a，控制温度90℃，加压0.5～0.6MPa，搅拌反应6～8h，中控至原料≤1.0％，梯度降温至20～30℃，加水600g搅拌析晶，过滤，滤饼滤饼60g水洗3次，60g无水乙醇润洗，得化合物b。收率92.1％，纯度99.6％。

Claims (9)

1.一种阿齐沙坦中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
溶剂中加入盐酸羟胺、无机碱和吸水剂，40～80℃搅拌反应2～3h，过滤，制得羟胺溶液，羟胺溶液中加入如式(a)所示的化合物，控制温度70～90℃，加压0.5～0.6MPa，搅拌反应4～8h，反应结束，降温至20～30℃搅拌析晶，过滤，滤饼无水乙醇润洗，得到如式(b)所示的化合物；
所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾；
所述吸水剂为无水硫酸钠或无水亚硫酸钠；
所述溶剂为乙二醇、乙醇、DMSO、DMF中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的无机碱为碳酸氢钠，吸水剂为无水硫酸钠，溶剂为乙二醇。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述如式(a)所示的化合物与盐酸羟胺的摩尔比为1∶6～9。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述如式(a)所示的化合物与盐酸羟胺的摩尔比为1∶7.2。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述如式(a)所示的化合物与弱碱的摩尔比为1∶8～10。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述如式(a)所示的化合物与弱碱的摩尔比为1∶8.5。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述制得羟胺溶液pH值为弱碱性。
8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述制得羟胺溶液pH值为pH值8～10。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的加压是惰性气体加压。
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