SI21964A

SI21964A - Priprava tetrazolskega derivata

Info

Publication number: SI21964A
Application number: SI200500004A
Authority: SI
Inventors: Silvo Zupancic; Anica Pecavar; Rok Zupet
Original assignee: Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto
Priority date: 2005-01-05
Filing date: 2005-01-05
Publication date: 2006-08-31
Also published as: UA88501C2

Abstract

Predlozeni izum se nanasa na postopek za pripravoirbesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli, ki vkljucuje sintezo tritil irbesartana zreakcijo 5-(4-(bromometil)bifenil-2-il)- 1-(trifenilmetil)tetrazola in 2-n-butil-4-ciklopentan-2-imidazolin-5-ona ali njegove soli v organskem topiluv prisotnosti katalizatorja faznega prenosa in baze, odstranitev zascitne skupine in izolacijo irbesartana oziroma njegove farmacevtsko sprejemljive soli.

Description

PRIPRAVA TETRAZOLSKEGA DERIVATA

TEHNIČNO PODROČJE

Predloženi izum spada na področje organske kemije in se nanaša na sintezo 2-butil-l-[2'-(l/7tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]spiro[2-imidazolin-4. l'-ciklopentan]-5-ona (v nadaljnjem besedilu imenovanega z njegovim generičnim imenom irbesartan).

TEHNIČNI PROBLEM

Irbesartan ali 2-butil-l-[2'-(l//-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]spiro[2-imidazolin-4 Γciklopentan]-5-on je antagonist receptorjev angiotenzina II oziroma t.i. receptorjev AT-1 in AT-2. S tem, ko se namesto angiotenzina II na te receptorje veže irbesartan, je preprečeno vazokonstriktivno delovanje angiotenzina II, zato irbesartan deluje kot antihipertenzik.

Obstajala je potreba po izboljšanem, v industrijskem merilu uporabnem postopku, ki bi za sintezo irbesartana uporabljal poznane intermediate, kot npr. 5-(4-(bromometil)bifenil-2-il)-l(trifenilmetil)tetrazol, in s katerim bi dosegali visoke izkoristke in visoko stopnjo čistosti končnega proizvoda v primerjavi z obstoječimi postopki.

STANJE TEHNIKE

Sinteza irbesartana je opisana v EP 0 454 511, EP 0 708 103, WO 99/06398, WO 99/38847, WO 2004/007482, WO 2004/065383, WO 2004/072064 ter v člankih.

Osnovni patent za irbesartan EP 0 454 511 opisuje postopek priprave irbesartana iz osnovnih kemikalij (npr. ciklopentanona) preko sedmih reakcijskih stopenj in intermediata 4'-(bromo metil)bifenil-2-karbonitrila. Priprava tetrazolskega obroča poteka v zadnji oziroma predzadnji stopnji sinteze s tributilkositrovim azidom kot virom azidnega iona, ki je za uporabo v večjem merilu zelo problematičen reagent.

W0 2004/007482 opisuje sintezno pot, ki je zajeta že v opisu osnovnega postopka, s tem da pri reakciji alkiliranja 2-n-butil-4-ciklopentan-2-imidazolin-5-ona z 5-(4-(bromometil)bifenil2-il)-l-(trifenilmetil)tetrazololom uporabi nov katalizator faznega prenosa (PTC katalizator), BU4NHSO4. Reakcija poteka v dveh fazah, vodni in organski. Za razliko od ostalih postopkov, ta sinteza ne uporablja azidov v zadnji reakcijski stopnji, pa tudi pogoji so milejši.

EP 0 708 103 ščiti proces za pripravo obeh kristalnih oblik irbesartana, A in B kristalno obliko.

POVZETEK IZUMA

Predloženi izum se nanaša na izboljšano sintezno pot irbesartana iz 5-(4-(bromometil)bifenil2-il)-l-(trifenilmetil)tetrazola po sledeči reakcijski shemi:

V prijavi WO 2004/007482 je opisana reakcija alkiliranja 2-n-butil-4-ciklopentan-2imidazolin-5-ona (1) s 5-(4-(bromometil)bifenil-2-il)-l-(trifenilmetil)tetrazolom (2) z uporabo baze in PTC katalizatorja v dveh fazah, vodni in organski. Ta postopek ne daje optimalnih izkoristkov pretvorbe, zahteva visoke temperature reakcije ter uporabo več topil. Po tem postopku je potrebno tudi posebej izolirati tritil irbesartan (3). Prav tako mora biti pri tem postopku čistota izhodnega intermediata 2 zelo visoka, sicer sta čistota končnega produkta in izkoristek slabša.

Sinteza 2-//-butil-4-ciklopentan-2-imidazolin-5-ona je opisana v članku J. Med. Chem., 1993, 36, 3371-3380 in v US 5,559,233.

Sinteza 5-(4-(bromometil)bifenil-2-il)-l-(trifenilmetil)- tetrazola pa je prav tako poznana iz sintez drugih sartanov in je bila opisana v EP 0 253 310, EP 553879 in J. Med. Chem., 1991, 34, 2525-2547.

V pričujočem izumu smo odpravili pomanjkljivosti postopkov iz stanja tehnike.

PODROBEN OPIS IZUMA

Postopek sinteze irbesartana po predloženem izumu obsega:

sintezo tritil irbesartana (3) v organskem topilu v prisotnosti katalizatorja faznega prenosa in baze, z visokim izkoristkom, odstranitev zaščitne skupine nastalega tritil irbesartana v organskem topilu in - izolacijo irbesartana oziroma njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli.

Prvi predmet izuma je sinteza intermediata tritil irbesartana.

Sintezo tritil irbesartana (3) izvajamo z reakcijo med 5-(4-(bromometil)bifenil-2-il)-l(trifenilmetil)tetrazolom in 2-n-butil-4-ciklopentan-2-imidazolin-5-onom ali njegovo soljo tako, da suspendiramo oziroma raztopimo vse reagente in katalizatorje v organskem topilu in reakcijsko zmes segrejemo. Po končani reakciji odparimo topilo do trdnega preostanka, ki ga uporabimo v naslednji reakciji, brez dodatne izolacije.

Kot topilo pri reakciji uporabljamo organska topila, ki se mešajo z vodo, kot so DMSO, DMF, DMA ali nitrili. Prednostno se uporablja acetonitril.

Katalizatorji reakcije (PTC katalizatorji) so tetraalkilamonijeve soli, kot je npr. tetrabutilamonijev bromid, kronski etri, kot je npr. 18-Crown-6, kriptandi, tris(3,6dioksaheptil)amin (TDA) ali piridil sulfoksid. Prednostno je katalizator tetrabutilamonijev bromid.

Sintezo tritil irbesartana izvajamo pri temperaturi od 15 °C do temperature refluksa topila, prednostno pri temperaturi med 25 °C in 45 °C. Reakcija poteče v času do 6 ur, prednostno do 3 ure.

Kot bazo pri reakciji uporabljamo hidrokside alkalijskih kovin, kot LiOH, NaOH ali KOH, prednostno KOH.

Intermediat 2-n-butil-4-ciklopentan-2-imidazolin-5-on lahko uporabljamo v kateri koli obliki, prednostno v obliki soli z mineralnimi kislinami.

Prednost opisanega postopka je tudi v tem, da za izhodni intermediat 5-(4(bromometil)bifenil-2-il)-l-(trifenilmetil)tetrazol ni zahtevana absolutna čistost, pač pa lahko uporabljamo intermediat nižje stopnje čistote, prednostno pa nad 80 % (HPLC area % metoda). Kljub temu je njegova pretvorba do tritil irbesartana v tej stopnji nad 95 %.

Nadaljnji predmet predloženega izuma je odcep zaščitne skupine tritil irbesartana.

Odstranitev tritilne zaščitne skupine tritil irbesartana lahko izvedemo kot je opisano v članku T W. Greene in P. G. M. Wuts „Protective Groups in Organic Synthesys“, izdanem pri John Wiley and Sons (1981) ali v Protective Groups in Organic Chemistry, izdajatelja J. F. McOmie, objavljeno v Plenum Press.

Presenetljivo pa smo ugotovili, da reakcijo odstranitve tritilne zaščitne skupine, za razliko od poznanih postopkov, kjer odcep poteka v kislem mediju, z visokim izkoristkom izvedemo tudi v alkalnih pogojih. Tritil irbesartan raztopimo oziroma suspendiramo v alkoholu, dodamo trdno mineralno bazo in zmes segrevamo pri povišani temperaturi, med sobno temperaturo in temperaturo refluksa topila, prednostno pri temperaturi refluksa topila. Po končani reakciji, ki traja do 6 ur, prednostno do 3 ure, reakcijsko zmes uparimo.

Pri reakciji odstranitve tritilne zaščitne skupine lahko uporabimo različne alkohole, kot so npr. metanol, etanol, izopropanol, propanol ali butanol, prednostno metanol. Mineralna baza je lahko KOH, NaOH ali LiOH, prednostno KOH.

Pretvorba tritil irbesartana do irbesartana je praktično 100 %, stranski produkt je metil tritil eter, oziroma alkil tritil eter, ki ga odstranimo z ekstrakcijo.

Nadaljnji predmet predloženega izuma je tudi postopek izolacije irbesartana in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli.

Izolacijo irbesartana izvedemo tako, da preostanku po uparevanju dodamo vodo in vodno fazo ekstrahiramo s primernim organskim topilom. Primerna organska topila so estri, metilen klorid, heptan, heksan ali toluen, prednostno terc - butil metil eter. Nato ločeno vodno fazo nakisamo s HCI do pH vrednosti med 1,2 in 7, prednostno do pH med 3 in 5. Če ločeno vodno fazo s HCI nakisamo pod pH 1,2 dobimo hidrokloridno sol irbesartana, ki jo lahko pripravimo tudi tako, da izolacijo iz reakcijske zmesi izvedemo po postopkih, opisanih v SI P-200400220 ali SI P-200400292.

Če smo ločeno vodno fazo nakisali s HCI do pH vrednosti med 1,2 in 7, prednostno do pH med 3 in 5, lahko iz vode izpadli surovi irbesartan nadalje odfiltriramo ali ekstrahiramo v organsko topilo. Ekstrahiramo z organskim topilom, v katerem se irbesartan raztaplja in se ne meša z vodo, kot je npr. metilen klorid. Organsko fazo speremo z vodo, sušimo z ustreznim sušilnim sredstvom in jo uparimo do trdnega preostanka, da dobimo surov irbesartan.

Izkoristek celotne sinteze irbesartana iz 5-(4-(bromometil)bifenil-2-il)-l(trifenilmetil)tetrazola po tem postopku je nad 95 %.

Surovi irbesartan lahko dodatno prekristaliziramo. Postopki za kristalizacijo irbesartana so opisani v patentni literaturi kot na primer v EP 0 454 511, EP 0 708 103, WO 99/67236 ali WO 03/050110.

Prekristaliziramo ga lahko iz topil kot so: alkoholi kot so metanol, etanol, izopropanol, npropanol, butanol, izobutanol; fer/-butanol, DMF, DMSO, dioksan, THF, 3-pentanon, 2butanon, 4-metil-2-pentanon, ali kombinacije le-teh topil z vodo.

Nadalje iz irbesartana, sintetiziranega po predloženem izumu, pripravimo tudi njegove farmacevtsko sprejemljive soli. Slednje so lahko alkalijske soli (npr. natrijeva, kalijeva, kalcijeva ali magnezijeva sol) ali kislinske adicijske soli kot so hidroklorid, oksalat, citrat, acetat, laktat, ipd.

Kot farmacevtsko sprejemljivo sol po tem izumu prednostno omenjamo hidroklorid, ki ga lahko pripravimo tudi tako, da izolacijo iz reakcijske zmesi izvedemo po postopkih, opisanih v SI P-200400220 ali SI P-200400292.

Hidroklorid irbesartana lahko pripravimo tudi tako, da

- nakisamo bazično sol irbesartana ali raztopino te soli v vodi ali drugem polarnem topilu s HCI do pH pod 1,2, če raztopino irbesartana v organskem topilu ali mešanici organskega topila in vode nakisamo s HCI do pH pod 1,2.

Predloženi izum je ponazorjen z naslednjimi primeri, ne da bi bil z njimi omejen.

PRIMERI Primer 1

V bučko zatehtamo 0,83 g (3,6 mmol) 2-«-butil-4-ciklopentan-2-imidazolin-5-on hidroklorida, 15 ml acetonitrila, 1,84 g (2,94 mmol) 5-(4-(bromometil)bifenil-2-il)-l(trifenilmetil)tetrazola, 1,3 ml IM tetrabutilamonijevega bromida (v acetonitrilu) in 1,1 g (20 mmol) zdrobljenega KOH. Zmes mešamo pri 40 °C v inertni atmosferi 2,5 uri. Pretvorba izhodne spojine 5-(4-(bromometil)bifenil-2-il)-l-(trifenilmetil)tetrazola v tritilirbesartan je 96 %. Zmes ohladimo, uparimo in ji dodamo 17 ml metanola ter 0,33 g (5,9 mmol) zdrobljenega KOH. Reakcijsko zmes refluktiramo 2,5 uri in nato ponovno uparimo. Pretvorba do irbesartana je praktično 100 %. Dodamo 17 ml vode in 50 ml /erc-butil metil etra, mešamo in fazi ločimo. Vodno fazo ponovno ekstrahiramo s 50 ml terc-butil metil etra, nato pa vodno fazo nakisamo z 2 M HC1 do pH = 4,5. Suspenzijo ohladimo na 5°C ter oborino odfiltriramo. Dobimo 1,34 g (96 %) surovega irbesartana.

Primer 2

V bučko damo 0,79 g (3,4 mmol) 2-n-butil-4-ciklopentan-2-imidazolin-5-on hidroklorida, 15 ml acetonitrila, 1,84 g (2,94 mmol) 5-(4-(bromometil)bifenil-2-il)-l-(trifenilmetil)tetrazola, 0,31 g tetrabutilamonijevega bromida in 1,32 g (23,5 mmol) zdrobljenega KOH. Zmes mešamo pri 31 °C v inertni atmosferi 2,5 uri. Pretvorba izhodne spojine 5-(4(bromometil)bifenil-2-il)-l-(trifenilmetil)tetrazola v tritilirbesartan je 95 %. Zmes ohladimo, uparimo in ji dodamo 17 ml metanola ter 0,33 g (5,9 mmol) zdrobljenega KOH. Reakcijsko zmes refluktiramo 2,5 uri in nato ponovno uparimo. Pretvorba do irbesartana je praktično 100 %. Dodamo 17 ml vode in 50 ml ferc-butil metil etra, mešamo in fazi ločimo. Vodno fazo ponovno ekstrahiramo s 50 ml /erc-butil metil etra, nato pa vodno fazo nakisamo s 2 M HC1 do pH = 2. Dodamo 40 ml metilen klorida, zmes mešamo in ločimo. Vodno fazo ponovno ekstrahiramo z 10 ml metilen klorida. Združeni organski fazi speremo 2 krat z 20 ml vode, sušimo z Na₂SO4 in uparimo do suhega. Dobimo 1,4 g (96 %) surovega irbesartana.

Primer 3 g irbesartana suspendiramo pri sobni temperaturi v 20 ml vode in dodamo 2 ml metanola. Nato suspenzijo nakisamo z 2M HCI do pH 1,03. Zmes segrevamo pod refluksom 10 minut, mešamo pri sobni temperaturi luro in 30 minut na ledu. Oborino odfiltriramo in produkt sušimo v vakuumskem sušilniku pri 50 °C 1 uro. Izoliramo 2,25 g seskvihidratne hidrokloridne soli irbesartana.

Claims

ZAHTEVKI

1. Postopek za pripravo irbesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli, označen s tem, da izvedemo

a) sintezo tritil irbesartana z reakcijo 5-(4-(bromometil)bifenil-2-il)-l-(trifenilmetil)tetrazola in 2-«-butil-4-ciklopentan-2-imidazolin-5-ona ali njegove soli v organskem topilu v prisotnosti katalizatorja faznega prenosa in baze,

b) odstranimo zaščitno skupino nastalega tritil irbesartana v organskem topilu in

c) izoliramo irbesartan oziroma njegove farmacevtsko sprejemljive soli.
2. Postopek za odstranitev zaščitne skupine tritil irbesartana, označen s tem, da izvedemo reakcijo v alkoholu, z dodatkom mineralne baze in pri povišani temperaturi.
3. Postopek po zahtevku la), označen s tem, da je katalizator faznega prenosa tetraalkilamonijeva sol, kronski eter, kriptand, tris(3,6-dioksaheptil)amin ali piridil sulfoksid.
4. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da je katalizator prednostno tetrabutilamonijev bromid.
5. Postopek po zahtevku la), označen s tem, da je organsko topilo, v kateren izvajamo reakcijo, topilo, ki se meša z vodo, kot so DMSO, DMF, DMA ali nitrili.
6. Postopek po zahtevku 5, označen s tem, daje organsko topilo prednostno acetonitril.
7. Postopek po zahtevku la), označen s tem, da reakcija poteka pri temperaturi od 15 °C do temperature refluksa topila.
8. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da reakcija poteka prednostno pri temperaturi med 25 °C in 45 °C.
9. Postopek po zahtevku la), označen s tem, da kot bazo uporabimo hidrokside alkalijskih kovin.
10. Postopek po zahtevku 9, označen s tem, daje baza prednostno KOH.
11. Postopek po zahtevku la), označen s tem, da lahko uporabimo 5-(4-(bromometil)bifenil2-il)-l-(trifenilmetil)tetrazol nižjih stopenj čistote, prednostno nad 80 %.
12. Postopek po zahtevku lb) in 2, označen s tem, daje baza KOH, NaOH ali LiOH in da kot alkohol uporabimo metanol, etanol, izopropanol, propanol ali butanol.
13. Postopek po zahtevku 12, označen s tem, daje baza prednostno KOH.
14. Postopek po zahtevku 12, označen s tem, da kot alkohol prednostno uporabimo metanol.
15. Postopek po zahtevku lb) in 2, označen s tem, da reakcija poteka pri povišani temperaturi, med sobno temperaturo in temperaturo refluksa topila.
16. Postopek po zahtevku 15, označen s tem, da reakcija poteka prednostno pri temperaturi refluksa topila.
17. Postopek po zahtevku lc), označen s tem, daje izolirani irbesartan v katerikoli obliki, kot polimorf, hidrat ali sol.
18. Postopek izolacije po zahtevku lc), označen s tem, preostanku po uparevanju reakcijske zmesi dodamo vodo in vodno fazo ekstrahiramo z organskim topilom, ki se malo ali sploh ne meša z vodo.
19. Postopek po zahtevku 18, označen s tem, da se za ekstrakcijo uporabijo organska topila kot so estri, terc - butil metil eter, metilen klorid, heptan, heksan ali toluen.
20. Postopek po zahtevku 19, označen s tem, da se za ekstrakcijo prednostno uporabi tercbutil metil eter.
21. Postopek po zahtevku 18, označen s tem, da se ločeno vodno fazo nakisa s HCI do pH vrednosti med 1,2 in 7, prednostno do pH med 3 in 5.
22. Postopek po zahtevku 18, označen s tem, da se ločeno vodno fazo nakisa s HCI do pH vrednosti pod pH 1,2 in izoliramo hidrokloridno sol irbesartana.
23. Postopek po zahtevku 21, označen s tem, da iz vode izpadli surovi irbesartan nadalje odfiltriramo ali ekstrahiramo v primerno organsko topilo, v katerem se irbesartan raztaplja in ki se ne meša z vodo.
24. Postopek po zahtevku 23, označen s tem, da kot topilo za ekstrakcijo uporabimo metilen klorid.
25. Postopek po zahtevku 23, označen s tem, da organsko fazo speremo z vodo, sušimo z ustreznim sušilnim sredstvom in jo uparimo do trdnega preostanka, da dobimo surov irbesartan.
26. Postopek po zahtevku 23, označen s tem, da organsko fazo po ekstrakciji nakisamo s HCI do pH vrednosti pod 1,2 in izoliramo hidrokloridno sol irbesartana.
27. Postopek po zahtevku 23, označen s tem, da odfiltrirani izpadli irbesartan prekristaliziramo iz topil kot so: alkoholi kot so metanol, etanol, izopropanol, «-propanol, butanol, izobutanol, /er/-butanol; DMF, DMSO, dioksan, THF, 3-pentanon, 2-butanon, 4metil-2-pentanon, ali kombinacije le-teh topil z vodo.
28. Postopek po zahtevku 18, označen s tem, da bazično sol irbesartana ali raztopino te soli v vodi ali organskem topilu ali mešanici obeh nakisamo do pH vrednosti pod 1,2 in izoliramo hidrokloridno sol irbesartana.