EA012852B1

EA012852B1 - Получение ирбесартана

Info

Publication number: EA012852B1
Application number: EA200701433A
Authority: EA
Inventors: Сильво Зупанциц; Аница Пецавар; Рок Зупет
Original assignee: Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место
Priority date: 2005-01-05
Filing date: 2006-01-04
Publication date: 2009-12-30
Also published as: EP2049527A2; WO2006073376A3; SI21965A; WO2006073376A2; EA200701433A1; NO20073984L

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения ирбесартана или его фармацевтически приемлемых солей, включающему синтез тритилирбесартана с помощью реакции 5-(4-(бромометил)бифенил-2-ил)-1-(трифенилметил)тетразола и 2-н-бутил-4-циклопентан-2-имидазолин-5-она или его соли в органическом растворителе в присутствии катализатора межфазного переноса и основания, удаление защитной группы и выделение ирбесартана или его фармацевтически приемлемой соли.

Description

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно, к синтезу 2-бутил-1[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил-метил]спиро[2-имидазолин-4,1'-циклопентан]-5-она (далее в описании называемого его непатентованным названием «ирбесартан»).

Техническая проблема

Ирбесартан или 2-бутил-1-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил-метил]спиро[2-имидазолин-4,1'циклопентан]-5-он является блокатором рецепторов ангиотензина II, т.е. антагонистом так называемых АТ-1 и АТ-2 рецепторов. Ирбесартан, связываясь с этими рецепторами вместо ангиотензина II, предотвращает сосудосуживающее действие ангиотензина II и таким образом действует как антигипертензивный агент.

Существует потребность в усовершенствованном способе синтеза ирбесартана, который можно было бы использовать в промышленном масштабе, и при котором применялись бы известные промежуточные соединения, такие как 5-(4-(бромметил)бифенил-2-ил)-1-(трифенилметил)тетразол, и который обеспечивал бы высокие выходы и высокую степень чистоты конечного продукта по сравнению с существующими способами.

Предшествующий уровень техники

Синтез ирбесартана описан в ЕР 0454511, ЕР 0708103, АО 99/38847, АО 2004/065383, АО 2004/072064 и в статьях.

Основополагающий патент на ирбесартан ЕР 0454511 описывает способ получения ирбесартана из основных реагентов (т.е. циклопентанона) в семь стадий и промежуточное соединение 4'(бромметил)бифенил-2-карбонитрил. Тетразольное кольцо получают на последней или предпоследней стадии синтеза, причем источником иона азида является азид трибутилолова, который является очень сложным реагентом для применения при больших объемах синтеза.

АО 2004/007482 раскрывает путь синтеза, который уже содержится в описании основополагающего способа, и в котором в реакции алкилирования 2-н-бутил-4-циклопентан-2-имидазолин-5-она 5-(4(бромметил)бифенил-2-ил)-1-(трифенилметил)тетразолом используют новый катализатор межфазного переноса (КМП катализатор) Β4₄ΝΗ8Ο₄. Реакция проходит в двух фазах, водной и органической. В отличие от других способов, при этом синтезе более мягкие условия и на последней стадии не используются азиды.

В ЕР 0708103 заявлен способ получения двух кристаллических форм ирбесартана, кристаллической формы А и Б.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма для тритилирбесартана.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному пути синтеза ирбесартана из 5-(4(бромметил)бифенил-2-ил)-1-(трифенилметил)тетразола по следующей схеме:

В АО 2004/007482 описана реакция алкилирования 2-н-бутил-4-циклопентан-2-имидазолин-5-она (1) 5-(4-(бромметил)бифенил-2-ил)-1-(трифенилметил)тетразолом (2) с использованием основания и КМП катализатора в двух фазах, водной и органической. Этот способ не дает оптимального выхода при превращении, требует высокой температуры реакции и использования нескольких растворителей. Согласно этому способу также необходимо отдельно выделять тритилирбесартан (3). Этот способ также

- 1 012852 требует высокой чистоты исходного промежуточного соединения (2), поскольку в противном случае, чистота и выход конечного продукта, ирбесартана (4) будут ниже.

Синтез 2-н-бутил-4-циклопентан-2-имидазолин-5-она описан в статье 1.Меб.Сйет., 1993, 36, 33713380 и в И8 5559233.

Синтез с 5-(4-(бромметил)бифенил-2-ил)-1-(трифенилметил)тетразола также известен из синтезов других сартанов и описан в ЕР 0253310, ЕР 0553879 и ЕМеб.Сйет., 1991, 34, 2525-2547.

Настоящее изобретение позволяет избежать недостатков известных из уровня техники способов.

Подробное описание изобретения

Способ синтеза ирбесартана по изобретению включает:

синтез тритилирбесартана (3) с высоким выходом в органическом растворителе в присутствии катализатора межфазного переноса и основания;

удаление защитной группы образовавшегося тритилирбесартана в органическом растворителе и выделение ирбесартана или его фармацевтически приемлемых солей.

Первой целью изобретения является синтез промежуточного соединения тритилирбесартана.

Синтез тритилирбесартана (3) выполняют путем реакции между 5-(4-(бромметил)бифенил-2-ил)-1(трифенилметил)тетразолом и 2-н-бутил-4-циклопентан-2-имидазолин-5-оном или его солью, все реагенты и катализаторы размешивают или растворяют, соответственно, в органическом растворителе и реакционную смесь нагревают. После завершения реакции растворитель упаривают до твердого остатка, который используют в следующей реакции без дополнительного выделения.

В качестве растворителей для реакции используют органические растворители, смешивающиеся с водой, такие как ДМСО (диметилсульфоксид), ДМФ (диметилформамид), ДМА (диметиламин) и нитрилы. Предпочтительно использовать ацетонитрил.

Катализаторами реакции (КМП катализаторами) являются соли тетралкиламмония, такие как тетрабутиламмоний бромид, краун эфиры, такие как 18-краун-6, криптанды, трис(3,6-диоксагептил)амин (ТДА) или пиридил сульфоксид. Предпочтительно использовать в качестве катализатора тетрабутиламмоний бромид.

Синтез тритилирбесартана выполняют при температуре от 15°С до температуры дефлегмации растворителя, предпочтительно при температуре между 25 и 45°С. Реакция полностью протекает в течение 6 часов, предпочтительно в течение 3 ч.

В качестве основания в реакции используют гидроксиды щелочных металлов, такие как ЫОН, ΝαΟΗ или КОН, предпочтительно КОН.

Промежуточное соединение 2-н-бутил-4-циклопентан-2-имидазолин-5-он можно использовать в любой форме, предпочтительно в виде солей неорганических кислот.

Преимуществом описываемого способа является то, что для исходного промежуточного соединения 5-(4-(бромметил)бифенил-2-ил)-1-(трифенилметил)тетразола не предъявляется особых требований по чистоте, и можно использовать промежуточное соединение с низкой степенью чистоты, но все же предпочтительно выше 80% (по способу ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) с определением процента площади). Тем не менее, более 95% этого вещества превращается на этой стадии в тритилирбесартан.

Если требуется, можно выделить тритилирбесартан перекристаллизацией из органического растворителя, такого как ДМА, ДМФ, эфиры, спирты, нитрилы или из смесей этих растворителей или смесей этих растворителей с неполярными растворителями.

Еще одной целью настоящего изобретения является удаление защитной группы тритилирбесартана.

Удаление защитной группы тритилирбесартана можно выполнять согласно способу, описанному в статье Τ/Ψ. Стееие апб Р.С.М. ХУиК РгоЮсйуе Сгоирк ίη Отдашс 8уп1йек18 (Защитные группы в органическом синтезе), опубликованной .Гойи \Убеу апб 8опк (1981) или РгоЮсбуе Сгоирк ίη Отдашс Сйетщйу (Защитные группы в органической химии), под редакцией. ЕЕ. МсОт1е, опубликованной Р1епит Ргекк.

Неожиданно было обнаружено, что реакцию удаления тритиловой защитной группы, в отличие от известных способов, в которых расщепление происходит в кислой среде, можно проводить с высоким выходом в щелочных условиях. Тритилирбесартан растворяют или размешивают в спирте, добавляют твердое неорганическое основание и смесь нагревают до значения температуры, находящегося между комнатной температурой и температурой дефлегмации растворителя, предпочтительно до температуры дефлегмации растворителя. После завершения реакции, продолжающейся до 6 ч, предпочтительно до 3 часов, реакционную смесь упаривают.

В реакции удаления защитной тритиловой группы можно использовать разные спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, пропанол или бутанол, предпочтительно использовать метанол. Неорганическим основанием может быть КОН, ШаОН или Ь1ОН, предпочтительно КОН. Также можно применять алкоголяты ШаОК, КОК, Ь1ОК.

Превращение тритилирбесартана составляет практически 100%, побочным продуктом является метилтритиловый эфир, т.е. алкилтритиловый эфир, который удаляют экстракцией.

Еще одной целью настоящего изобретения является способ выделения ирбесартана и его фармацевтически приемлемых солей.

- 2 012852

Выделение ирбесартана проводят, добавляя воду к остатку после упаривания, далее водную фазу экстрагируют подходящим органическим растворителем. Подходящими органическими растворителями являются эфиры, метиленхлорид, гептан, гексан или толуол, предпочтительно трет-бутилметиловый эфир. Затем отделенную водную фазу подкисляют НС1 до значения рН от 1,2 до 7, предпочтительно до рН от 3 до 5. Если отделенную водную фазу подкислить до значения рН ниже 1,2, то образуется соль ирбесартана гидрохлорид, которую также можно получить, проведя выделение из реакционной смеси согласно способу, описанному в §1 Р-200400220 или §1 Р-200400292.

Альтернативно, соль ирбесартана гидрохлорид можно получить, не подкисляя отделенную водную фазу, а непосредственно вливая ее в водный раствор НС1 со значением рН ниже 1,2.

Если отделенную водную фазу подкислять НС1 до значения рН между 1,2 и 7, предпочтительно до рН между 3 и 5, то можно отфильтровать неочищенный ирбесартан, осажденный из воды, или экстрагировать его органическим растворителем. Экстрагировать можно органическим растворителем, в котором ирбесартан растворяется и который не смешивается с водой, например метиленхлоридом. Органическую фазу промывают водой, сушат с подходящим осушителем, и упаривают до твердого осадка, получая неочищенный ирбесартан.

Выход завершенного синтеза относительно 5-(4-(бромметил)бифенил-2-ил)-1(трифенилметил)тетразола по описанному способу превышает 95%.

Неочищенный ирбесартан можно дополнительно перекристаллизовать. Способ кристаллизации ирбесартана описан в патентной литературе, такой как ЕР 0454511, ЕР 0708103, АО 99/67236 или АО 03/050110.

Ирбесартан можно перекристаллизовывать из растворителей, таких как спирты, например, метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол; ДМФ (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), диоксан, ТГФ (тетрагидрофуран), 3-пентанон, 2-бутанон, 4-метил-2-пентанон или из комбинации этих растворителей с водой.

Из ирбесартана, полученного по настоящему изобретению, можно далее получить его фармацевтически приемлемые соли. Они могут быть щелочными солями (например, солями натрия, калия, кальция или магния) или кислыми аддитивными солями, такими как гидрохлорид, оксалат, цитрат, ацетат, лактат и тому подобное.

Авторы изобретения указывают, что предпочтительной фармацевтически приемлемой солью по настоящему изобретению является гидрохлорид, который можно получить, выделяя из реакционной смеси согласно способу, описанному в §1 Р-200400220 или §1 Р-200400292.

Ирбесартана гидрохлорид можно также получить следующим способом:

основную соль ирбесартана или раствор его соли в воде или другом полярном растворителе подкислить НС1 до значения рН ниже 1,2;

раствор ирбесартана в органическом растворителе или смеси органических растворителей и воды подкислить НС1 до значения рН ниже 1,2;

раствор основной соли ирбесартана влить непосредственно в водный раствор НС1, имеющий значение рН ниже 1,2.

Ирбесартана гидрохлорид по усмотрению можно перекристаллизовать из органических растворителей, таких как кетоны, эфиры, спирты или нитрилы, добавляя НС1. Размер частиц ирбесартана гидрохлорида в полуторагидратной форме, также как и в безводной форме измеряли с помощью лазерного дифрактометра Макегп-МаЧегмхег Лррата1и8 М§ 2000. Средний диаметр частиц составлял от 10 до 150 мкм.

Рентгеновскую дифрактограмму порошка тритилирбесартана снимали на дифрактометре РЫШр8 РА3040/60 Х'Рей РВО; излучение СиК_а 0,1541874 нм.

Здесь используются следующие сокращения: «т» обозначает высокую относительную интенсивность - от 30 до 100% - и «8» обозначает среднюю относительную интенсивность - от 10 до 30%.

Тритилирбесартан характеризуется следующими данными:

Типичная рентгеновская дифрактограмма представлена следующими значениями 2-тэта, с соответствующими интенсивностями:

- 3 012852

20 (°) (±0.1)	Интенсивность
6,47	т
8,14	т
11,14	8
12,03	8
13,51	т
15,71	8
19,00	т
20,87	т
23,13	т
27,95	8
28,93	8

Предпочтительно тритилирбесартан характеризуется следующими углами 2-тэта: 6,47; 8,14; 13,51; 19,00; 20,87; 23,13±0,1.

Кривую ДСК (Дифференциальной Сканирующей Калориметрии) кристалла тритилирбесартана снимали с помощью дифференциального сканирующего калориметра 1)8С 822 Ме111ег То1ебо. Образцы массой примерно 3 мг регистрировали со скоростью нагревания 10°С/мин в атмосфере азота и в открытых алюминиевых тиглях. Измеренная начальная температура составляла около 148°С. Начальная температура означает начало эндотермического изменения плавления, что означает, что начало интервала плавления (точка плавления) кристалла тритилирбесартана имеет место при этой температуре.

Настоящее изобретение иллюстрируется, но не ограничивается, следующими примерами.

Примеры

Пример 1.

В колбу отвесили гидрохлорид 2-н-бутил-4-циклопентан-2-имидазолин-5-она (0,83 г, 3,6 ммоль), ацетонитрил (15 мл), 5-(4-(бромметил)бифенил-2-ил)-1-(трифенилметил)тетразол (1,84 г, 2,94 ммоль), 1М раствор бромида тетрабутиламмония (в ацетонитриле) (1,3 мл) и измельченный КОН (1,1 г, 20 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в инертной атмосфере в течение 2,5 ч. Превращение исходного соединения 5-(4-(бромметил)бифенил-2-ил)-1-(трифенилметил)тетразола в тритилирбесартан составило 96%. Смесь охладили, упарили и добавили метанол (17 мл) и измельченный КОН (0,33 г, 5,9 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч и снова упарили. Превращение в ирбесартан составило практически 100%. Добавили воду (17 мл) и трет-бутилметиловый эфир (50 мл), перемешивали, и фазы разделили. Водную фазу снова экстрагировали 50 мл трет-бутилметилового эфира, и затем водную фазу подкислили 2М раствором НС1 до рН 4,5. Суспензию охладили до 5°С, осадок отфильтровали. Получили 1,34 г (96%) неочищенного ирбесартана.

Пример 2.

В колбу добавили гидрохлорид 2-н-бутил-4-циклопентан-2-имидазолин-5-она (0,79 г, 3,4 ммоль), ацетонитрил (15 мл), 5-(4-(бромметил)бифенил-2-ил)-1-(трифенилметил)тетразол (1,84 г, 2,94 ммоль), бромид тетрабутиламмония (0,31 г) и измельченный КОН (1,32 г, 23,5 ммоль). Смесь перемешивали при 31°С в инертной атмосфере в течение 2,5 ч. Превращение исходного 5-(4-(бромметил)бифенил-2-ил)-1(трифенилметил)тетразола в тритилирбесартан составило 95%. Смесь охладили, упарили, добавили метанол (17 мл) и измельченный КОН (0,33 г, 5,9 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч и снова упарили. Превращение в ирбесартан составило практически 100%.

Добавили воду (17 мл) и трет-бутилметиловый эфир (50 мл), перемешали и фазы разделили. Водную фазу снова экстрагировали 50 мл трет-бутилметилового эфира и затем водную фазу подкислили 2М раствором НС1 до рН = 2. Добавили метиленхлорид (40 мл), затем смесь перемешали и разделили. Водную фазу снова экстрагировали 10 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои дважды промыли водой (20 мл), сушили над Ха₂8О₄ и упарили досуха. Получили 1,4 г (96%) неочищенного ирбесартана.

Пример 3.

Ирбесартан (2 г) размешали при комнатной температуре в воде (20 мл) и добавили метанол (2 мл). Затем суспензию подкислили 2М раствором НС1 до рН 1,03. Смеси нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 10 мин, перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и во льду в течение 30 мин. Осадок отфильтровали и продукт сушили в вакуумной сушилке при 50°С в течение одного часа. Выделили 2,25 г полуторного гидрата соли ирбесартана гидрохлорида.

Пример 4.

В колбу взвесили тритилирбесартан (11,5 г, 17,1 ммоль), метанол (140 мл) и измельченный КОН (3,07 г, 54,8 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч и упарили, затем добавили воду (170 мл) и трет-бутилметиловый эфир (170 мл). Фазы перемешали, разделили и ор

- 4 012852 ганическую фазу отбросили. Водную фазу подкислили 1М раствором НС1 до рН = 0,99. Осадок перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем отфильтровали. Получили 7,55 г (90%) неочищенного ирбесартана гидрохлорида.

Пример 5.

Полуторный гидрат гидрохлорида ирбесартана растворили при повышенной температуре в 18 мл смеси этилметилкетон/ЗМ НС1 (10:1). Затем смесь охладили и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при 0°С в течение 30 мин. Осадок отфильтровали и сушили при 40°С в течение 2 часов. Получили 5,З г (75%) полуторного гидрата ирбесартана гидрохлорида.

Пример 6.

Тритилирбесартан (28 г) растворили в ДМФ (25 мл) при повышенной температуре. Смесь охладили до комнатной температуры и затем образовавшуюся суспензию перемешивали в течение 30 мин во льду. Полученный продукт отфильтровали и промыли свежим ДМФ. Получили 26 г продукта (93%).

Claims

1. Способ получения ирбесартана или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что выполняют следующие стадии:

а) синтез тритилирбесартана путем реакции между 5-(4-(бромметил)бифенил-2-ил)-1(трифенилметил)тетразолом и 2-н-бутил-4-циклопентан-2-имидазолин-5-оном или его солью в органическом растворителе в присутствии катализатора межфазного переноса и основания,

б) удаление защитной группы образовавшегося тритилирбесартана в органическом растворителе и

в) выделение ирбесартана или его фармацевтически приемлемых солей.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию удаления защитной группы тритилирбесартана проводят в спирте с добавлением неорганического основания и при повышенной температуре.

3. Способ по п.1а, отличающийся тем, что катализатором межфазного переноса является соль тетралкиламмония, краун-эфир, криптанд, трис(3,6-диоксагептил)амин или пиридилсульфоксид.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что катализатором предпочтительно является бромид тетрабутиламмония.

5. Способ по п.1а, отличающийся тем, что органическим растворителем, в котором проводят реакцию, является растворитель, смешивающийся с водой, такой как ДМСО (диметилсульфоксид), ДМФ (диметилформамид), ДМА (диметиламин) или нитрилы.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что органическим растворителем предпочтительно является ацетонитрил.

7. Способ по п.1а, отличающийся тем, что реакцию приводят при температуре от 15°С до температуры дефлегмации растворителя.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что реакцию проводят предпочтительно при температуре от 25 до 45°С.

9. Способ по п.1а, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидроксиды щелочных металлов.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что основанием предпочтительно является КОН.

11. Способ по п.1а, отличающийся тем, что используют 5-(4-(бромметил)бифенил-2-ил)-1(трифенилметил)тетразол малой степени чистоты, предпочтительно выше 80%.

12. Способ по пп.1б и 2, отличающийся тем, что основанием является КОН, ΝαΟΗ или ЬЮН, а в качестве спирта используют метанол, этанол, изопропанол, пропанол или бутанол.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что основанием предпочтительно является КОН.

14. Способ по п.12, отличающийся тем, что в качестве спирта предпочтительно используют метанол.

15. Способ по пп.1б и 2, отличающийся тем, что реакцию проводят при повышенной температуре, находящейся в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре дефлегмации растворителя.

17. Способ по п.1в, отличающийся тем, что ирбесартан выделяют в любой форме, такой как полиморфная форма, гидрат или соль.

18. Способ выделения по п.1в, отличающийся тем, что после упаривания реакционной смеси к остатку добавляют воду и водную фазу экстрагируют органическим растворителем, плохо смешивающимся или полностью не смешивающимся с водой.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что для экстракции используют такие органические растворители, как сложные эфиры, трет-бутилметиловый эфир, метиленхлорид, гептан, гексан или толуол.

20. Способ по п.19, отличающийся тем, что для экстракции предпочтительно используют третбутилметиловый эфир.

21. Способ по п.18, отличающийся тем, что отделенную водную фазу подкисляют НС1 до значения рН, составляющего от 1,2 до 7, предпочтительно до рН от 3 до 5.

- 5 012852

22. Способ по п.18, отличающийся тем, что водную фазу подкисляют НС1 до значения рН, составляющего менее 1,2, и выделяют соль ирбесартана гидрохлорид.

23. Способ по п.18, отличающийся тем, что отделенную водную фазу ирбесартана непосредственно вливают в водный раствор НС1, значение рН которого составляет менее 1,2.

24. Способ по п.21, отличающийся тем, что неочищенный ирбесартан, осажденный из воды, далее отфильтровывают и экстрагируют подходящим органическим растворителем, в котором ирбесартан является растворимым и который не смешивается с водой.

25. Способ по п.24, отличающийся тем, что в качестве растворителя для экстракции используют метиленхлорид.

26. Способ по п.24, отличающийся тем, что органическую фазу промывают водой, сушат подходящим осушителем и упаривают до твердого остатка, получая неочищенный ирбесартан.

27. Способ по п.24, отличающийся тем, что после экстракции органическую фазу подкисляют НС1 до значения рН менее 1,2 и выделяют соль ирбесартана гидрохлорид.

28. Способ по п.24, отличающийся тем, что отфильтрованный осажденный ирбесартан перекристаллизовывают из растворителей, таких как спирты, например метанол, этанол, изопропанол, нпропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол; ДМФ, ДМСО, диоксан, ТГФ (тетрагидрофуран), 3пентанон, 2-бутанон, 4-метил-2-пентанон, или комбинация этих растворителей с водой.

29. Способ по п.18, отличающийся тем, что основную соль ирбесартана или раствор этой соли в воде или органическом растворителе, либо в смеси воды и органического растворителя подкисляют до значения рН менее 1,2 и выделяют соль ирбесартана гидрохлорид.

30. Способ по п.1, отличающийся тем, что твердый тритилирбесартан имеет температуру его точки плавления около 148°С

31. Способ по п.1, отличающийся тем, что твердый тритилирбесартан имеет начальную температуру около 148°С.

32. Способ по п.1, отличающийся тем, что твердый тритилирбесартан имеет рентгеновскую дифрактограмму на порошке с пиками при 6,47; 8,14; 11,14; 12,03; 13,51; 15,71; 19,00; 20,87; 23,13; 27,95; 28,93 ± 0,1° 2 тэта.

33. Способ по п.1, отличающийся тем, что твердый тритилирбесартан предпочтительно имеет рентгеновскую дифрактограмму на порошке с пиками при 6,47; 8,14; 13,51; 19,00; 20,87; 23,13 ± 0,1° 2 тэта.

34. Способ по п.1, отличающийся тем, что тритилирбесартан используют для получения ирбесартана гидрохлорида.

35. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают ирбесартана гидрохлорид, при этом раствор щелочной соли ирбесартана подкисляют до значения рН менее 1,2.

36. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают ирбесартана гидрохлорид, при этом раствор основной соли ирбесартана вливают непосредственно в водный раствор НС1, имеющий значение рН ниже 1,2.