CZ2011208A3 - Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan - Google Patents
Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2011208A3 CZ2011208A3 CZ20110208A CZ2011208A CZ2011208A3 CZ 2011208 A3 CZ2011208 A3 CZ 2011208A3 CZ 20110208 A CZ20110208 A CZ 20110208A CZ 2011208 A CZ2011208 A CZ 2011208A CZ 2011208 A3 CZ2011208 A3 CZ 2011208A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- azilsartan
- process according
- base
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
Vynález se týká zlepšeného zpusobu výroby alkyl 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu vzorce I, spocívající v bazicky inciované cyklizaci N-[(alkoxykarbonyl)oxyl]imidamidu vzorce VI, a jejich prevedení na azilsartan vzorce II. Tato látka je úcinným antagonistou angiotensinu II na AT1 receptorech, která je ve forme proléciva azilsartan medoxomilu užívána k lécbe hypertense.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4- oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7-benzo[íZ]imidazol-7-karboxylátů vzorce I,
(i).
kde R je buď rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl ArCH2, Ar2CH, nebo Ar3C, kde Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, a jejich převedení na azilsartan vzorce II. Tato látka je účinným antagonistou angiotensinu II na ATI receptorech, která je ve formě proléčiva azilsartan medoxomilu vzorce III užívána k léčbě hypertensé.
() (lil)
Dosavadní stav techniky
Azilsartan vzorce II se vyrábí podle zveřejněných patentů US 5 583 141 a EP 0 520 423) z výchozího methyl l-((2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl)-2-ethoxy-177-benzo[íf|imidazol-7- karboxylátu vzorce IVa. Tato látka, která je známým intermediátem syntézy candesartanu, je nejprve reakcí s hydroxylaminem generovanmým in situ z hydrochloridu hydroxylaminu převedena na methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//- . benzo[£/]imidazol-7-karboxylát (Va), který je potom převeden na methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1 //-benzo[í/]imidazol-7- karboxylát vzorce la, jehož zmýdelněním se získá azilsartan vzorce II,
NH2OH . HCI MeONa nebo Et3N
LiOH nebo NaOH aq. MeOH xylen, reflux
CICOOR'
Et3N nebo Py
(II) azlsartan
V citovaných patentech je převedení amidoximu vzorce Va na Ia prováděno reakcí s chlormravenčanem ethylnatým v přítomnosti triethylaminu v dichlormethanu a následnou cyklizací takto vzniklého ethoxykarbonylderivátu vzorce VI 1,5 hodinovým varem v xylenu. Ze směsi byl potom produkt vzorce Ia po zpracování a chromatografií získán ve 23 i’% výtěžku. V novějšíych publikacích titíž autoři (Kohara Y., Imamiya E., Kubo K., Wada T., Inada Y., Naka T.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5(7), 1903-1908; Kohara Y., Kubo K., Imamiya E., Wada T., Inada Y., Naka T.: J Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235) používají místo ethyl; chloro formiátu bud’ methyl ’chloroformiát nebo 3-ethylhexyl '’chloroformiát. Cyklizace intermediátů vzorce VI je opět prováděna termicky dvouhodinovým varem v xylenu. V jediném uvedeném příkladu provedení je v uvedené publikaci Kohara Y., Kubo K„ Imamiya E., Wada T., Inada Y., Naka T.: J. Med. Chem. 1996, 39(26), 5228-5235 při použití 3-oktyl ’chloroformiátu získán produkt vzorce Ia v 52 ,% výtěžku jako bezbarvé krystaly o t.t. 196-197 °C. V publikaci Kohara Y., Imamiya E., Kubo K., Wada T., Inada Y., Naka T.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5(7), 1903-1908 je bez uvedení podrobností zmíněna i možnost cyklizace intermediátů vzorce VI účinkem DBU; není uveden výtěžek ani způsob isolace intermediátů vzorce Ia, popřípadě informace o provedení následné reakce bez isolace látky vzorcela.
Termická cyklizace příslušných jV-[(alkoxykarbonyl]oxy]imidamidů, často prováděná varem ve vysocevroucích rozpouštědlech, např. xylenu, je běžným a široce používaným postupem syntézy 1,2,4-oxadiazol-5(4/3)-onů (např. Unangst P. C., Shrum G. P„ Connor D. T., Dyer R. D., Schriert D. J.: J. Med. Chem. 1992, 35(20), 3691-3698; Reichert A., Frohlich R., Ferguson
R? Kraft A.: J. Chern. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, (11), 1321-1328; Assogba L„ AhamadaHimidi A., Meddad-Bel Hábích N., Aoun D., Boukli L., Massicot F., C. M., Huet J., Lamouri A., Ombetta J.-E., Godfroida J.-J., Dong C.-Z., Francoise Heymans F.: Eur. J. Med. Chern. 2005, 40(9), 850-861).
Podstata vynálezu
Vynález se týká efektivní oxy]imidamidů vzorce VI,
bazicky iniciované cyklizace i V-[(alkoxykarbonyl)(VI)
Tato cyklizace probíhá za mírnějších podmínek než dříve známé termické postupy a minimalizuje vznik nečistot. Sloučeniny vzorce VI se následně hydrolyzují na azilsartan vzorce II nebo jeho soli. Cyklizaci a hydrolýzu lze provést v jednom reakčním stupni, takové uspořádání zefektivni celý proces.
Podrobný popis vynálezu:
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)- lH-benzo[í/]imidazol-7-karboxylátů vzorce I,
kde R je buď rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl ArCH2, Ar2CH, nebo AmC, kde Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, ve výhodném provedení je R methyl, ethyl nebo benzyl, přičemž příslušné alkoxykarbonylderiváty vzorce VI,
(VI) kde R‘ je rozvětvený nebo nerozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C8 alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, cyklizují za pomoci báze ve vhodném rozpouštědle. Vhodným rozpouštědle může být polární aprotické rozpouštědlo vybrané ze skupiny dimethylsulfoxid (DMSO), jV,jV-dimethyl form amid (DMF), N,N dimethylacetamid (DMAc), 1-methylpyrrolidon (NMP), 1,1,3,3-tetramethylmočovina (TMU), l,3-dimethylimidazolidin-2-on (DMI), l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(l//)-pyrimidinon (DMPU)), nebo hexamethylfosforamid (HMPA), s výhodou pak DMSO.
Cyklizace se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota varu použitého rozpouštědla.
Předložený způsob se provádí tak, že se reakční směs zpracuje zředěním vodou nebo nalitím reakční směsi do vody, okyselením a následnou isolací nerozpustného produktu filtrací nebo centrifugací. Způsob čištění sloučenin vzorce I, získaných předloženým způsobem, se provádí krystalizací z vhodných rozpouštědel zahrnující alkoholy např. methanol, ethanol, isopropanol, estery alifatických kyselin, např. methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, amidy, např. A,yV-dimethyl form amid, XTV-dimethylacetamid, 1-methylpyrrolidon, ethery, např. dioxan, 1,2-dimethoxyethan, l-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan, popřípadě směsi těchto rozpouštědel.
Dalším předmětem je použití alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3— yl)bifenyl-4-yl)methyl)-177-benzo[í/]imidazol-7-karboxylátů vzorce I, kde R je buď rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl ArCH2, Ar2CH, nebo Ar3C, kde Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, pro-řípravu azilsartanu vzorce II,
(ID
Dalším předmětem je způsob výroby azilsartanu vzorce II spočívající v bázicky iniciované cyklizaci příslušných alkoxykarbonylderivátů vzorce VI,
(VI).
přičemž se bázicky iniciované cyklizace alkoxykarbonylderivátů vzorce VI provádí mícháním roztoku výchozích látek ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodné báze a primárně vzniklé estery vzorce I se použitou bází převedou přímo na sůl azilsartanu a po vhodném zpracování přímo na azilsartan vzorce II.
Při způsobu výroby azilsartanu vzorce II se jako rozpouštědlo použije s výhodou dipolámí aprotické rozpouštědlo, nejvýhodněji DMSO nebo NMP.
Jako báze se použije minimálně dvou molámích ekvivalentů alkalického alkoholátu R“OM, kde R“ je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C8 alkyl a M je alkalický kov.
Cyklizace a převod na sůl azilsartanu se provádějí při teplotě 0 °C až teplota varu směsi, s výhodou při teplotě 20 až 25 °C.
Dalším provedením je, jestliže se způsob výroby azilsartanu vzorce II spočívající v bazicky iniciované cyklizaci příslušných alkoxykarbonylderivátů vzorce VI provádí v jednom reakčním stupni, tzn. že se bázicky iniciované cyklizace alkoxykarbonylderivátů vzorce VI provádí mícháním roztoku výchozích látek ve vhodném rozpouštědle, s výhodou v dipolámím aprotickém rozpouštědle, nejvýhodněji v DMSO za přítomnosti minimálně dvou moiámích ekvivalentů alkalického alkoholátu R“OM, kde R“ je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C8 alkyl a M je alkalický kov, za teploty v rozmezí 0 °C až k bodu varu použitého rozpouštědla, s výhodou při teplotě 0 °C až 50 °C, nejvýhodněji za laboratorní teplotyrl(
Způsob čištění azilsartanu vzorce 11* se provádí krystalizací z vhodných rozpouštědel zahrnující alkoholy, např. methanol, ethanol, isopropanol, estery alifatických kyselin, např. methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, amidy např.AA-dirnethylformamid, N.N-dimethylacetamid, 1-methylpyrrolidon, ethery, např. dioxan, 1,2-dimethoxyethan, 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan, popřípadě směsi těchto rozpouštědel.
Opakováním dříve popsaných termických postupů syntézy vzorce la (viz Příklady 1-3) bylo zjištěno, že kromě požadovaného produktu je v reakční směsi přítomna i výchozí látka a také několik dalších nečistot, včetně desethylderivátu vzorce Vila, přestože byl použit bezvodý xylen.
I když látka vzorce Vila je formálně produktem hydrolysy ethoxyskupiny v poloze 2 benzimidazolového skeletu příslušného derivátu vzorce la, musí vznikat jiným mechanismem. Již dříve jsme popsali podobnou reakci u candesartan cilexetiiu, kde docházelo k deethylaci a intermolekulámí ethylaci další molekuly candesartan cilexetiiu (Havlíček J., Mandelová Z., Weisemann R., Střelec I., Plaček L., Rádi S.: Collect. Czech. Chem. Commun. 2009, 74(2), 347-362).
Ve snaze snížit množství uvedených desethylderivátu, zkoušeli jsme použít řadu jiných rozpouštědel (např. difenylether, dimethylsulfoxid, dim ethyl sulfon, diglym, PEG, toluen, a další). Ani tyto modifikace, včetně použití nižších teplot, ale nevedly k podstatnému snížení obsahu těchto nečistot. Při použití nižších teplot navíc docházelo k podstatnému snížení konverze a při dlouhodobém zahřívání i k nárůstu obsahu vedlejších látek.
Z výše uvedeného je zřejmé, že ethoxyskupina v poloze 2 benzimidazolového skeletu je velice citlivá na použité reakční podmínky a není kompatibilní s použitím vyšších teplot. Zaměřili jsme se tedy na použití jiných postupů potenciálně vedoucích k tvorbě 1,2,4-oxadiazol-5(4//)-onů.
Podstatou tohoto vynálezu je celkem překvapivé zjištění, že ph vhodné kombinaci rozpouštědla a použité báze je tato skupina poměrně stabilní a že tedy lze použít bázicky iniciovanou cyklizaci příslušných jV-KalkoxykarbonylFoxyjimidamidů.
Jako výchozí látky pro bazicky iniciovanou cyklizaci jsme využili 7V-[(alkoxykarbonyl]oxy]imidamidů vzorce VI,
(VI) kde R je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl ArCH2, Ar2CH, nebo Ar3C, kde Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, a R‘ je rozvětvený nebo nerozvětvený substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C8 alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl. Tyto výchozí látky jsou snadno dostupné reakcí výchozích amidoximů vzorce V s příslušným alkylchloróformiátem za běžných podmínek, jak to bylo již dříve popsané pro reakci amidoximů (Va) s alkylchloréformiáty majícími jako R‘ methyl, ethyl, nebo 3-ethyihexyl. Při extensivním screeningu různých modifikací basicky iniciované cyklizace látek (VI) jsme jako ba$é použili řadu aminů : triethylaminu, diisopropylethylaminu ( DIPEA), 8-diazabicyklo[5.4.0.]undec-7-enu (DBU), l,4-diazabicyclo[2.2.2]oktanu (DABCO), 1,8-bis(di methyl amino)naftalenu, 1-methylmorfolinu, 1-ethylpiperidinu), nebo alkoholátů:. CH3ONa, CH3OK, C2H5 ONa, t-C4H9ONa, t-C4H9OK, t-AmONa, ,t-AmOK,
- uhličitanů (Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3), hydrogenuhličitanů (NaHCO3, KHCO3) a acetátů alkalických kovů nebo alkalických zemin (NaOAc, KOAc) v celé řadě rozpouštědel a jejich směsí.
V některých případech, například při použití alkoholátů dochází za uvedených podmínek k tvorbě látek vzorce V. Pokud byla reakce prováděna v alkoholech, konkrétně vmethanolu nebo ethanolu, byly příslušné sloučeniny vzorce (V) dokonce hlavními produkty reakce. Pokud jsou vedlejší produkty vzorce V obsaženy jako minoritní, lze je vzhledem k jejich značné basicitě snadno z reakční směsi odstranit buď během zpracování, které spočívá v nalití do vody a následném okyselení, popřípadě se dají odstranit promytím produktu na filtru zředěnými kyselinami, nebo rozpuštěním ve vhodném rozpouštědle a vytřepáním zředěnými kyselinami. Významného snížení tvorby látek vzorce V dochází při použití slabších basí, například potaše. Reakce probíhá za laboratorní teploty^ lze ji ale provádět i za zvýšené teploty.
(V)
Pokud jsou při bázicky iniciované cyklizaci 7V-[(alkoxykarbonyl]-oxy]imidamidů vzorce VI použity alkoholáty alkalických kovů ve vhodných rozpouštědlech, například v DMSO, NMP, THF, a dalších rozpouštědlech, dochází nejen k cyklizaci na odpovídající estery vzorce I, ale vznikají také příslušné alkalické soli azilsartanu, které jsou při zpracování okyselením převedeny přímo na azilsartan. Při vhodném provedení lze tedy s výhodou vést bázicky iniciované cyklizace AA[(alkoxykarbonyl]|oxy]imidamidu vzorce VI přímo na azilsartan a tím dosáhnout zkrácení reakční sekvence o jeden reakční stupeň. Nej výhodnější je v tomto ohledu použití t-BuOK v DMSO, NMP, nebo dalších rozpouštědlech, kdy po několikahodinové reakci za laboratorní teploty lze získat vysoké výtěžky azilsartanu.
Reakce byly rutinně sledovány pomocí HPLC na přístroji HP 1050 vybaveném kolonou Phenomenex Luna 5μ Cl8(2), 250 x 4,6 mm vybaveném UV detektorem 227 nm. Fáze A: 1,2 g NaHjPOVl 1 vody (pH = 3,0) Fáze B: methanol.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Srovnávací příklady:
Příklad 1
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyL4-yl)methyl)-lW-benzo[ď|imidazol-7-karboxylát vzorce la - reprodukce postupu (US 5 583 141;
EP 0 520 423).
K. míchané směsi methyl 2-ethoxy-1-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-lH-benzo[J]imidazol-7-karboxylatu/vzorce Va; 0,89 g, 2 mmol), suchého THF (30 ml) a triethylaminu (0,2 g) byl za chlazení ve směsi voda-led přikapán roztok ethyl chloroformiátu (0,22 g, 2 mmol) v dichlormethanu (2 ml) a směs byla míchána 2 hodiny za laboratorníteploty/ Nerozpustný podíl byl odsát a filtrát byl odpařen k suchu, odparek byl zředěn ethylacetátem (5 ml), nerozpustný podíl byl odsát a filtrát byl opět odpařen. Odparek (1,0 g) obsahoval dle HPLC 98,2 % meziproduktu (vzorce Vlab; R‘ = Et).
Směs odparku a xylenu (10 ml) byla zahřívána k refluxu po dobu 1,5 hodiny. K částečně zchladlé reakční směsi byl přidán ethylacetát (25 ml), roztok byl promyt vodou (2 x 10 ml) a pak sušen MgSO4 Bylo získáno 0,9 g odparku obsahujícího dle HPLC 2,2 % meziproduktu (VI; R‘ = Et), 47,5 % produktu vzorce la a 15,8 % vzorce Vila. Celkový obsah produktu vzorce la odpovídá výtěžku 46 %,
Příklad 2
Ethyl 2-ethoxy-1 -((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)- IH- benzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce Ib - modifikace postupu (US 5 583 141;
EP 0 520 423)
Postupem popsaným v Příkladu 1 byla při použití výchozího ethyl 2-ethoxy-1-((2'- ((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-benzo[í/]imidazol-7-karboxylátu vzorce Vb získána reakcí s ethyl JchlorQformiátem směs obsahující dle HPLC 96,4 % příslušného meziproduktu vzorce VI. Tato směs byla poté postupem popsaným v Příkladu 1 cyklizována za vzniku produktu obsahujícího dle HPLC HPLC 0,7 % meziproduktu (vzorce VI; R = Et), 53,7 % produktu vzorce Ib a 33,2 % vzorce Vllb. Celkový obsah produktu vzorce Ib odpovídá výtěžku 51%.
Příklad 3
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7— benzo[c/]imidazol-7-karboxylát vzorce la - reprodukce postupu (J. Med. Chem. 1996, 39(26) 5228-5235)
K míchané směsi methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7-benzo[ť/]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 1,16 g, 2,6 mmol), suchého DMF (5 ml) a pyridinu (0,22 g) byl za chlazení ve směsi voda-led přidán 2-ethylhexyl;,chlorbformiát (0,25 g, 2,6 mmol) a směs byla míchána 30 minut při teplotě 0 °C. Po zředění vodou (20 mi) byla směs extrahována ethylacetátem (4x 10 ml), extrakt byl promyt vodou (4\ 5 ml) a sušen MgSO4, Získaný odparek (1,7 g) obsahoval dle HPLC 92,2 % meziproduktu (vzorce VI; R‘ = 2-ethylhexyl).
Směs odparku a xylenu (15 ml) byla zahřívána k refluxu po dobu 2 hodin. Odpařením bylo získáno 0,9 g odparku obsahujícího dle HPLC 0,9 % meziproduktu (VI; R‘ = 2-ethylhexyl). 64,0 % produktu vzorce la a 5,2 % vzorce Vila. Celkový obsah produktu vzorce la odpovídá výtěžku 64 %.
Odparek byl rozpuštěn ve směsi CHC13 (3 ml) a ethylacetátu (1 ml), po krátké době se začal vylučovat nerozpustný produkt. Směs byla ponechána stát za laboratorní- teploty/' poté byl nerozpustný podíl odsát. Bylo získáno 0,55 g okrových krystalů obsahujících dle HPLC 90,4 % produktu vzorce la a 8,6 % vzorce Vila. Celkový obsah produktu vzorce la odpovídá výtěžku 40 %.
Příklady provedení basickv iniciované cvklizace látek vzorce VI:
Příklad 4
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l//-benzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce la
Ke směsi 0,2 g methyl 2-ethoxy-l-((2'-(V-(methoxykarbonyloxy)karbamimidoyl)bifenyl-4- yl)methyl)-l//-benz[t/]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Vlaa; R‘ = Me) a 4 ml příslušného rozpouštědla míchané v reakční vialce bylo přidáno 0,05 g příslušné base a směs byla míchána za laboratorní teploty 4 li. Odebrané vzorky byly okyseleny kyselinou octovou a analyzovány HPLC. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce I.
Tabulka I - Výtěžek a čistota produktu Příkladu 4
| Entry | Rozpouštědlo | Base | HPLC obsah | |||
| Vlaa | la | II | Va | |||
| A | DMSO | ABuOK | 0,0 % | 0,0 % | 67,4 % | 9,8 % |
| B | NMP | ABuOK | 0,0 % | 0,7 % | 74,8 % | 7,9 % |
| C | THF | ABuOK | 6,9 % | 0,8 % | 56,4 % | 7,2 % |
| D | DMSO | MeONa | 0,0 % | 17,1 % | 77,9 % | 3,1 % |
| E | NMP | MeONa | 0,9 % | 72,7 % | 11,3% | 2,7 % |
| F | THF | MeONa | 8,3 % | 1,1 % | 71,2 % | 3,3 % |
| G | DMSO | K2CO3 | 11,1 % | 84,3 % | 0,0 % | 0,0 % |
| H | NMP | K2CO3 | 87,2 % | 9,3 % | 0,0 % | 0,0 % |
| I | THF | K2CO3 | 96,1 % | 0,5 % | 0,0 % | 0,0 % |
| J | DMSO | DBU | 0,7 % | 96,1 % | 0,8 % | 0,0 % |
| K | NMP | DBU | 48,1 '< | 48,9 f j | 0,0 % | 0,0 % |
| L | THF | DBU | 84,3 | 11,4'/ | 0,0 % | 0,0 % |
Příklad 5
Ethyl 2-ethoxy-1 -((2’-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-\H- benzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce Ib
K.e směsi 0,2 g ethyl 2-ethoxy-l-((2'-(N’-(ethoxykarbonyloxy)karbamimidoyl)bifenyl-4-yl)methyl)-17/-benz[t/]imidazol-7’karboxylátu (vzorce VIbb; R‘ = Et) a 4 ml příslušného rozpouštědla míchané v reakční vialce bylo přidáno 0,05 g příslušné base a směs byla míchána za laboratorní teploty/4 1Ϊ. Odebrané vzorky byly okyseleny kyselinou octovou a analyzovány HPLC.
Tabulka II - Výtěžek a čistota produktu Příkladu 5
| Entry | Rozpouštědlo | Base | HPLC obsah | |||
| VIbb | Ib | II | Vb | |||
| A | DMSO | ABuOK | 0,0 % | 0,0 % | 92,2 % | 1,8% |
| B | NMP | ABuOK | 0,0 % | 0,0 % | 92,6 % | 1,9% |
| C | THF | ABuOK | 0,0 % | 0,9 % | 93,0 % | 2,3 % |
| D | DMSO | EtONa | 0,0 % | 39,3 % | 55,3 % | 1,6% |
| E | NMP | EtONa | 0,0 % | 79,2 % | 8,6 % | 0,0 % |
| F | THF | EtONa | 0,0 % | 1,5 % | 66,0 % | 1,0% |
| G | DMSO | K2CO3 | 8,9 % | 85,6 % | 0,0 % | 0,9 % |
| H | NMP | K2CO3 | 84,8 % | 10,3 % | 0,0 % | 0,0 % |
| I | THF | k2co3 | 92,0 % | 1,7% | 0,0 % | 0,0 % |
| J | DMSO | DBU | 16,2% | 60,5 % | 0,0 % | 0,0 % |
| K | NMP | DBU | 51,5 % | 19,5 % | 0,0 % | 0,0 % |
| L | THF | DBU | 68,4 % | 6,2 % | 0,0 % | 0,0 % |
| M | DMSO | DIPEA | 66,4 % | 2,0 % | 0,0 % | 0,0 % |
| N | NMP | DIPEA | 81,3 % | 0,8 % | 0,0 % | 0,0 % |
| O | THF | DIPEA | 69,5 % | 1,7% | 0,0 % | 0,0 % |
Příklad 6
Methyl 2-ethoxy-1 -((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-177benzo[í/]imidazol-7-karboxylát (la)
Ke směsi 1,0 g (2 mmol) methyl 2-ethoxy-l-((2'-(M-(methoxykarbonyloxy)karbamimidoyI)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7-benz[ď]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Vlaa; R‘ = Me) a IQ ml. DMSO byl přidán K2CO3 (0,5 g, 3,6 mmol) a směs byla míchána za laboratorní·teploty/3 íí.n Poté byla reakění směs nalita do vody (50 ml) a vzniklý roztok byl okyselen kyselinou octovou. Bylo získáno 0,9 g (96,1 %) produktu vzorce la o t.t.°C 193497 °C obsahující dle HPLC 97,8 %. 'H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 12.39 (s, 1H, NH), 7,70 (dd, /= 7.9, 1.1 Hz, 1H, Ar), 7.68-7.63 (m, 2H, Ar), 7.55 (td, J= ΊΑ, 1.1 Hz, 1H, Ar), 7.46 (m, 2H, Ar), 7.24 (d, J= 8.1, 2H, Ar ), 7,19 (t, J= Ί.9 Hz, 1H, Ar), 7.00 (d, J= 8.1 Hz, 2H, Ar), 5.54 (s, 2H, N-CH2-Ar), 4.62 (q, J= 7.1 Hz, 2H, OCH.CHŮ, 3,69 (s, 3H, OCH3), 1.39 (t, J= 7.1 Hz, 3H, OCH?CH3).
Příklad 7
Methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-lř/- benzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce la
Postupem popsaným v Příkladu 6 byl methyl 2-ethoxy-1-((2,-(M-(ethoxykarbonyloxy)karbamimidoyl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/7-benz[ď]imidazole-7-karboxylát (vzorce Vlab; R‘ = Et) převeden na methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-177-benzo[ú]imidazol-7-karboxylát vzorce la. Bylo získáno 94,3 % látky obsahující dle HPLC 96,3 % produktu vzorce la.
Příklad 8
Methyl 2-ethoxy-1 -((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-177- benzo[í/]imidazol-7-karboxylát vzorce la
Ke směsi 1,8 g (3,2 mmol) methyl 2-ethoxy- l-((2'-(7V-(fenyloxykarbonyloxy)karbamimidoyl)bifenyl-4-yl)methyl)-177-benz[tZ]imidazole-7-karboxylátu (vzorce Vlac; R‘ = Ph) a 15 ml NMP byl přidán K2CO3 (0,5 g, 3,6 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teplotýG h. Reakční směs obsahovala dle HPLC 90,2 % látky vzorce la a 4,2 % výchozí látky (směs obsahující dle HPLC 96,4 % příslušného vzorce Vlac. Po další hodině míchání byla reakční směs nalita do vody (75 ml) a vzniklý roztok byl okyselen kyselinou octovou. Bylo získáno 1,42 g (94,6 %) obsahující dle HPLC 100,0 % produktu vzorce la.
Příklad 9
Ethyl 2-ethoxy-1 -((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-\H- benzo[ú]imidazol-7-karboxylát vzorce Ib
Postupem popsaným v Příkladu 6 byl ethyl 2-ethoxy-1 -((2'-(M-(ethoxykarbonyloxy)- karbamimidoyl)bifenyl-4-yl)methyl)-17/-benz[í/]imidazole-7-karboxylát vzorce VIbb; R‘ =
Et) převeden na ethyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4— yl)methyl)-l/7-benzo[7]imidazol-7-karboxylát vzorce Ib. Bylo získáno 93,0 % látky o t.t. 179 až 182 °C obsahující dle HPLC 97,8 % produktu vzorce Ib. ’H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 12,40 (s,lH, NH), 7.69 (dd, 7= 7.9, 1.2 Hz, 1H, Ar), 7.50 (m, 1H, Ar), 7.44 (dd, 7 = 7.9, 1.2 Hz, 1H, Ar), 7.43-7.40 (m, 4H, Ar), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.19 (t, 7=7.9 Hz, 1H, Ar), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar). 6.61 (bs. 2H. NHA 5.57 (s. 2H. N-CH?-ArY 4.60 (q. .1 = 7.1 Hz, 2H, COOCH2CH3), 4.18 (q, 7 = 7.1 Hz, 2H, OCH2CH3), 1.39 (t, 7= 7.1 Hz, 3H, CQQCH7CH3). 1.16 (t, 7= 7.1 Hz, 3H, OCH2CH3).
Příklady získání azilsartanu vzorce II:
Příklad 10
2-Ethoxy-1 -((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-\H- benzo[7]imidazol-7-karboxylová kyselina - azilsartan vzorce II
Směs methyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyí-4-yl)methyl)- l#-benzo[ď]imÍdazol-7-karboxylátu (vzorce la; 4,7 g, 10 mmol), methanolu (50 ml)t a vodného hydroxidu sodného (2 g NaOH v 10 ml vody) byla míchána za laboratorní teploty'24 °J f hodin. Poté byl methanol odpařen a zbytek byl zředěn 50 ml vody a okyselen 5 % HC1. Nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 4,4 g (96,4 %) produktu obsahujícího dle HPLC 97,8 % azilsartanu vzorce II o t.t. 208 až 211 °C.
Příklad 11
2-Ethoxy-1 -((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l H- benzo[7]imidazol-7-karboxylová kyselina - azilsartan vzorce II
Směs ethyl 2-ethoxy-1 -((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-l/f-benzo[ď]imidazol-7-karboxylátu (vzorce la; 3,2 g, 6,6 mmol) a vodného hydroxidu sodného (0,8 g NaOH v 50 ml vody) byla míchána při teplotě 70 °C 1,5 hodiny. Po ochlazení na laboratorní teplotu/byla směs za míchání okyselena 10% HC1 na pH 3 za chlazení. Nerozpustný podíl byl odsát a promyt vodou. Bylo získáno 2,6 g (86,2 %) produktu obsahujícího dle HPLC 97,2 % azilsartanu vzorce II o t.t. 208 až 211 °C. 'H NMR spektrum: 'H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 13.17 (bs, 1H, OH nebo NH), 12.42 (bs, 1H, OH nebo NH), 7.70-7.60 (m, 3H, Ar), 7,57-7.50 (m, 2H, Ar), 7.50-7.44 (m, 1H, Ar), 7,23 (d, 7 = 8.3 Hz, 2H, Ar), 7.18 (t, 7= 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.05 (d, 7= 8.3 Hz, 2H, Ar), 5,68 (s, 2H, N-CH?Ar), 4.58 (q, 7=7.1 Hz, 2H, OCH?CHA L38 (t, 7= 7.1 Hz, 3H, OCH^CHA
Příklad 12
2-Ethoxy-1 -((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1Hbenzo[7]imidazol-7-karboxylová kyselina - azilsartan vzorce II
Ke směsi methyl 2-ethoxy-l-((2'-((hydroxyamino)iminomethyl)bifenyl-4-yl)methyl)-1/7- benzo[7]imidazol-7-karboxylátu (vzorce Va; 10,6 g, 23,8 mmol), suchého DMF (75 ml) a pyridinu (2,25 g) byl za míchání v ledové lázni pod dusíkem přikapán roztok ethylchloroformiátu (2,7 g, 24,9 mmol) v suchém DMF a směs byla za chlazení míchána pod dusíkem 6 hodin. Reakční směs byla nalita do dělící nálevky obsahující vodu (150 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (5 \ 100 ml). Extrakt byl sušen MgSO4 a po odpaření bylo získáno 12,7 g tuhé žlutavé látky. Odparek byl rozpuštěn v DMSO (200 ml) a za míchání a chlazení byl přidán í-BuOK (8 g, 71,3 mmol) a směs byla míchána za laboratorní teplotý/5' *' h. Poté byla reakční směs nalita do vody (750 ml) a vzniklý roztok byl okyselen 5 ,% HC1. Vyloučený produkt byl odsát, promyt vodou a sušen na vzduchu. Bylo získáno 11,2 g (kvantitativní výtěžek by byl cca 10,9 g) produktu obsahujícího dle HPLC 88,3 % azilsartanu vzorce II. Krystalizací z isopropanolu bylo získáno 9,3 g (85,5 %) azilsartanu vzorce II o HPLC obsahu 98,7 % o t.t. 205 až 208 °C.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (13)
1. Způsob výroby alkyl 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl4-yl)methyl)-l //-benzo[<|imidazol-7-karboxylátů vzorce I,
kde R je buď rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl ArCH2, Ar2CH, nebo Ar3C, kde Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, vyznačující se tím, že se příslušné alkoxykarbonylderiváty vzorce VI,
kde R‘ je rozvětvený nebo nerozvětvený substituovaný nebo nesubstituovaný C1-C8 alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, cyklizují za pomoci báze v rozpouštědle.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R je methyl, ethyl, nebo benzyl.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako báze se použije organická báze vybraná z řady: triethylaminu, diisopropylethylaminu (DIPEA), 8diazabicyklo[5.4.0.]undec-7-enu (DBU), l,4-diazabicyclo[2.2.2]oktanu (DABCO), l,8-bis-(dímethylamino)naftalenu, 1-methylmorfolinu, 1-ethylpiperidinu), nebo alkoholátů: CH3ONa, CH3OK, C2H5ONa, t-C4H9ONa, t-C4H9OK, t-AmylONa, ,t- AmylOK, nebo anorganická báze zvolená z uhličitanů, hydrogenuhličitanů a acetátů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.
4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako polární aprotické rozpouštědlo použije dimethylsulfoxid (DMSO), XV-dimethylformamid (DMF), N,Ndimethylacetamid (DMAc), 1-methylpyrrolidon (NMP), 1,1,3,3-tetramethylmočovina (TMU), 1,3-dimethylimidazolidin-2-on (DMI), l,3-dimethyi-3,4,5,6-tetrahydro2(l//)-pyrimidinon (DMPU)), nebo hexamethylfosforamid (HMPA), s výhodou pak DMSO.
5. Způsob podle nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že se cyklizace provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až teplota varu použitého rozpouštědla.
6. Způsob podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že se reakční směs zpracuje zředěním vodou nebo nalitím reakční směsi do vody, okyselením a následnou isolaci nerozpustného produktu filtrací nebo centrifugací.
7 Způsob výroby sloučeniny vzorce I definované v nárocích 1 až 6, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I dále čistí krystalizací z rozpouštědel vybraných ze skupin zahrnující alkoholy např. methanol, ethanol, isopropanol, estery alifatických kyselin/ např, methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, amidy, např, jV,7V-dimethylformamid, A.A-dimethylacetamid, 1-methylpyrrolidon, ethery, např. dioxan, 1,2-dimethoxyethan, 1 -methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethan, popřípadě směsi těchto rozpouštědel,
8. Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že se ze sloučeniny vzorce I, definované v nároku 1, připraví azilsartan vzorce II,
(II) bázicky iniciovanou cyklizací příslušných alkoxykarbonylderivátů vzorce VI definovaných v nárocích 1 a 2,
(VI) přičemž bázicky iniciovaná cyklizace alkoxykarbonylderivátů vzorce VI se provádí mícháním roztoku výchozích látek v rozpouštědle za přítomnosti báze a primárně vzniklé estery vzorce I se použitou bází převedou přímo na sůl azilsartanu a po zpracování přímo na azilsartan vzorce II.
9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že rozpouštědlo je s výhodou dipolární aprotické rozpouštědlo, nej výhodněji DMSO nebo NMP.
10. Způsob podle nároků 8 a 9 vyznačující se tím, že se jako báze použije minimálně dvou molárních ekvivalentů alkalického alkoholátu R“OM, kde R“ je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C8 alkyl a M je alkalický kov.
11. Způsob podle nároků 8 až 10 vyznačující se tím, že se cyklizace a převod na sůl azilsartanu provádějí při teplotě 0 °C až teplota varu směsi, s výhodou při teplotě 20 až
12. Způsob výroby podle nároku 8, vyznačující se tím, že se bázicky iniciovaná cyklizace alkoxykarbonylderivátů vzorce VI provádí mícháním roztoku výchozích látek ve rozpouštědle, s výhodou v dipolárním aprotickém rozpouštědle, nej výhodněji v DMSO za přítomnosti minimálně dvou molárních ekvivalentů alkalického alkoholátu R“OM, kde R“ je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C8 alkyl a M je alkalický kov, za teploty v rozmezí 0 °C až teploty varu použitého rozpouštědla, s výhodou při teplotě 0 °C až 50 °C, nejvýhodněji za teploty místnosti.
13. Způsob výroby podle nároku 8 až 12, vyznačující se tím že se azilsartan vzorce II dále čistí krystalizací z rozpouštědel zahrnující alkoholy, např. methanol, ethanol, isopropanol, estery alifatických kyselin, např. methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, amidy napřWW-dimethylformamid, Λ', A-dimethy tacetami d, 1methylpyrrolidon, ethery, např.- dioxan, 1,2-dimethoxyethan, l-methoxy-2-(2methoxyethoxyjethan, popřípadě směsi těchto rozpouštědel.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110208A CZ2011208A3 (cs) | 2011-04-11 | 2011-04-11 | Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan |
| HU1300733A HU230577B1 (hu) | 2011-04-11 | 2012-04-04 | Eljárás 2-etoxi-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il)-metil)-1H-benzol[d]imidazol7-karboxilátok előállítására és ezek átalakítása azilsartanná |
| PCT/CZ2012/000030 WO2012139535A1 (en) | 2011-04-11 | 2012-04-04 | A method of preparing 2-ethoxy-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl- 4-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-7-carboxylates and conversion thereof to azilsartan |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110208A CZ2011208A3 (cs) | 2011-04-11 | 2011-04-11 | Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ303505B6 CZ303505B6 (cs) | 2012-10-24 |
| CZ2011208A3 true CZ2011208A3 (cs) | 2012-10-24 |
Family
ID=46000594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20110208A CZ2011208A3 (cs) | 2011-04-11 | 2011-04-11 | Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2011208A3 (cs) |
| HU (1) | HU230577B1 (cs) |
| WO (1) | WO2012139535A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9174973B2 (en) * | 2011-09-30 | 2015-11-03 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Crystalline forms of azilsartan and preparation and uses thereof |
| CN103044412B (zh) * | 2012-12-26 | 2016-04-06 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种阿齐沙坦的多晶型及其制备方法 |
| CN104072491A (zh) * | 2013-03-29 | 2014-10-01 | 天津药物研究院 | 一种阿齐沙坦衍生化合物及其制备方法和应用 |
| CN103254188B (zh) * | 2013-05-22 | 2015-09-02 | 黄冈鲁班药业有限公司 | 一种阿齐沙坦衍生物的制备方法 |
| CN103588764B (zh) * | 2013-11-11 | 2015-12-30 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 阿齐沙坦酯或其盐的合成方法及其中间体 |
| CN103601723B (zh) * | 2013-11-19 | 2016-04-27 | 合肥远志医药科技开发有限公司 | 一种阿齐沙坦的工业化生产方法 |
| CZ2014702A3 (cs) * | 2014-10-15 | 2016-04-27 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy vysoce čistého azilsartanu |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03258779A (ja) * | 1990-03-06 | 1991-11-19 | Mitsui Toatsu Chem Inc | イミダゾール誘導体及び該イミダゾール誘導体を有効成分とする抗痙攣剤 |
| IL102183A (en) | 1991-06-27 | 1999-11-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them |
| GB9320744D0 (en) * | 1992-11-04 | 1993-12-01 | Zeneca Ltd | Oxa and thiadiazole derivatives |
| DE4408497A1 (de) * | 1994-03-14 | 1995-09-21 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
2011
- 2011-04-11 CZ CZ20110208A patent/CZ2011208A3/cs not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-04-04 WO PCT/CZ2012/000030 patent/WO2012139535A1/en active Application Filing
- 2012-04-04 HU HU1300733A patent/HU230577B1/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU230577B1 (hu) | 2017-01-30 |
| HUP1300733A2 (en) | 2014-03-28 |
| CZ303505B6 (cs) | 2012-10-24 |
| WO2012139535A1 (en) | 2012-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2011208A3 (cs) | Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan | |
| CZ2011209A3 (cs) | Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan | |
| JP6126019B2 (ja) | ２−エトキシ−１−（（２’−（（ヒドロキシアミノ）イミノメチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸及びそのエステルの製造方法 | |
| AU2005285035B2 (en) | Novel imidazolidin-2-one derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS) | |
| KR101368037B1 (ko) | 융합 헤테로시클릭 화합물 | |
| CA2570499C (en) | Method for producing 4-(benzimidazolylmethylamino)-benzamidines | |
| EP1341768A1 (en) | Therapeutic benzimidazole compounds | |
| SK285429B6 (sk) | Polymorfná kryštalická modifikácia B telmisartanu, spôsob jej prípravy a jej použitie | |
| EP2707364B1 (en) | Process for the manufacture of dabigatran etexilate and intermediates thereof | |
| EP3619199B1 (en) | Preparation of 2-([1,2,3]triazol-2-yl)-benzoic acid derivatives | |
| CZ2007110A3 (cs) | Zpusob prípravy 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-1H-indolu | |
| MX2011005369A (es) | Inhibidores de glicogeno sintasa cinasa-3 beta que contienen derivados de 7-hidroxi-benzoimidazol-4-il-metanona. | |
| Reddy et al. | Improved synthesis of azilsartan: Development and control of process related impurities | |
| Garaga et al. | An alternative synthesis of Azilsartan: an angiotensin II receptor blocker | |
| SI22585A (sl) | Postopek za pripravo telmisartana | |
| SI22674A (sl) | Postopek za pripravo telmisartana |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190411 |