MX2011005369A - Inhibidores de glicogeno sintasa cinasa-3 beta que contienen derivados de 7-hidroxi-benzoimidazol-4-il-metanona. - Google Patents

Inhibidores de glicogeno sintasa cinasa-3 beta que contienen derivados de 7-hidroxi-benzoimidazol-4-il-metanona.

Info

Publication number
MX2011005369A
MX2011005369A MX2011005369A MX2011005369A MX2011005369A MX 2011005369 A MX2011005369 A MX 2011005369A MX 2011005369 A MX2011005369 A MX 2011005369A MX 2011005369 A MX2011005369 A MX 2011005369A MX 2011005369 A MX2011005369 A MX 2011005369A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
benzo
imidazole
hydroxy
carboxamide
thiophen
Prior art date
Application number
MX2011005369A
Other languages
English (en)
Inventor
Ryuji Ohsawa
Yo Matsuo
Shoji Hisada
Original Assignee
Oncotherapy Science Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oncotherapy Science Inc filed Critical Oncotherapy Science Inc
Publication of MX2011005369A publication Critical patent/MX2011005369A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Se proporcionan inhibidores GSK-3beta que comprenden derivados de 7-hidroxi-benzoirnidazol-4-il- metanona. Por ejemplo los inhibidores que tienen la siguiente fórmula general (I) (Ver fórmula (I)).

Description

INHIBIDORES DE GLICÓGENO SINTASA CINASA-3 BETA QUE CONTIENEN DERIVADOS DE -HIDROXI-BENZOIMIDAZOL- -IL-METANONA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto para inhibir la actividad de GSK-3beta, un método para la preparación del mismo, y una composición farmacéutica que contiene el compuesto como un ingrediente activo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La glicógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3, por sus siglas en inglés) es una serina-treonina cinasa dirigida a prolina que se identificó, inicialmente como una proteina que inactiva el glicógeno sintasa a través de fosforilación. Se han identificado dos isoformas, alfa (GSK-3alfa) y beta (GSK-3beta) , que muestran un grado alto de homología de aminoácido una con la otra. Los estudios previos han reportado que la GSK-3beta está involucrada en el metabolismo de energía, desarrollo celular neural, y formación del patrón corporal (NPL 1) .
Las naturopatías neurodegenerativas, incluyendo enfermedad de Alzhéimer, se caracterizan " por hiperfosforilación anormal de la proteína tau asociada al microtúbulo en sitios de fosforilación serina/treonina dirigidos a prolina (NPL 2) . Se ha identificado la GSK-3beta como un candidato principal que media la fosforilación tau aberrante en sitios asociados a la enfermedad (NPLs 3-6) . Por lo tanto, GSK-3beta es un objetivo prometedor para intervención terapéutica en tauopatias neurodegenerativas incluyendo la enfermedad de Alzheimer.
Se usaron comúnmente carbonato de litio, citrato de litio y cloruro de litio para el tratamiento de varios trastornos tipo manía, depresión y migraña, y también usados como un agente "de aumento" para incrementar los beneficios de otros fármacos estándares usados para depresión unipolar. El litio es un inhibidor GSK-3beta, y por lo tanto, la inhibición GSK-3beta es. un objetivo prometedor para el tratamiento de varios trastornos.
Ha habido reportes de que la actividad de GSK-3 en ratones diabéticos obesos es alrededor de dos veces tan alta como aquella en control (NPL 7), y la actividad . y expresión de GSK-3 en pacientes con diabetes " tipo 2 es relativamente de forma importante superior a aquella en personas normales (NPL 8). Por lo tanto, los inhibidores GSK-3 están disponibles para tratamiento de diabetes tipo 2 al reducir la actividad de glucosa sintasa.
Tomados juntos,, los inhibidores GSK-3beta pueden usarse para un espectro amplio de enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, manía, depresión, migraña y diabetes tipo 2 y existe una fuerte necésidad de desarrollar tales inhibidores para el tratamiento y/o prevención de enfermedades dependientes de GSK-3beta.
Los inventores actuales se han esforzado en desarrollar un inhibidor efectivo de GSK-3beta y han encontrado que un derivado de benzoimidazol puede inhibir selectivamente la actividad de GSK-3beta.
Lista de Citas Literatura no de Patente [NPL 1] Plyte SE, et al., Biochim. Biophys. Acta, 1114 : 147-162, ' 1992 [NPL 2] Lee VM, et al., Annu . Rev. Neurosci. 24:1121-1159, 2001 [NPL 3] Hanger DP, et al., Neurosci. Lett 147:58- 62, 1992 [NPL 4] Ishiguro K, et al., J. Biol. Chem. 267:10897-10901, 1992 [NPL 5] Mandelkow EM, et al., FEBS Lett. 314: 315- 321, 1992 [NPL 6] Paudel HK, et al., J. Biol. Chem. 268: 23512-23518, 1993 [NPL 7] Eldar-Finkelman H, et al., Diabetes, 48: 1662-1666, 1999 [NPL 8] Nikoulina SE, et al Diabetes, 49:263-271, 2000 SUMARIO DE LA INVENCION Por consiguiente, es un objetivo de la presente invención proporcionar un inhibidor de GSK-3beta que tenga alta actividad inhibidora contra la GSK-3beta.
Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que incluya, el compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, o isómero de la misma para uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de GSK-3beta en un paciente que necesita del mismo.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), y una sal fa macéuticamente aceptable, hidrato, solvato, o isómero del mismo : en donde X es fenilo , tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, ciclopropilo, ciclopentilo, fenil-alquilo C1-C6, tiofen-2-il-alquilo CI-CÉ, furan-2-il-alquilo C1-C6, ciclopropil-alquilo Ci-C6 o ciclopentil-alquilo Ci-C6; el fenilo, tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, ciclopropilo, ciclopentilo, fenil-alquilo C1-C6, tiofen-2-il-alquilo ??-?ß, furan-2-il-alquilo C1-C6, ciclopropil-alquilo Gi-Cg, o ciclopentil-alquilo C\- s, están opciona lmente sustituidos por 1-3 sustituyente (s) cada uno seleccionado independientemente del grupo A; L es -NH- o un enlace individual; M se selecciona de cicloalquilo C3-C8 o grupo heterociclico saturado de 3-8 miembros; el cicloalquilo C3-C8 y el grupo heterociclico saturado de 3-8 miembros están opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyente (s) cada uno seleccionado independientemente del grupo A; en donde el grupo A consiste de hidroxilo, oxo, nitro, ciano, amino, alquilamino Ci-C6, cicloalquilamino C3-C8, amida, halógeno, sulfamoilo, tri fluorometi lo, p-toluensulfonilamino, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C-6, alcoxicarbonilo. C1-C6, alquilcarbonilamino Ci-Ce, alquilsulfonilo C1-C6, alquilsulfonilamino C1-C6, alquenilo Ci-. C6, alquinilo Ci-C3, fosforilo, carbonilo, carboxilo, y grupo heterociclico saturado de 3-8 miembros; y a es un número entero de 0-5.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Definición En esta invención, una "enfermedad dependiente de GSK-3beta" es una enfermedad en la cual inhibir la actividad GSK-3beta es relevante para eficacia terapéutica. Tales enfermedades incluyen, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, manía, depresión, migraña y diabetes tipo 2. Se entenderá por alguien de experiencia que tales enfermedades no incluyen cánceres, tales como cáncer de mama, cáncer de vejiga y cáncer de pulmón de célula pequeña. De esta manera, en algunas modalidades, los métodos reivindicados para tratar o prevenir una enfermedad dependiente de GSK-3beta excluyen a pacientes que también padecen de cáncer, tal como cáncer de mama, cáncer de vejiga o cáncer de pulmón de célula pequeña. De esta manera, en algunas modalidades, el término "un paciente que necesita del mismo" se refiere a un paciente que padece de una enfermedad · dependiente de GSK-3beta, con la condición de que el paciente todavía no padezca de cáncer, tal como cáncer de mama, cáncer de vejiga o cáncer de pulmón de célula pequeña.
En esta invención, "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o cadena ramificada que no contiene cualquier heteroátomo o enlaces de carbono-carbono insaturados. "Alquilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilo de tiene 1-6 átomo (s) de carbono. "Alquilo C1-C4" se refiere a un grupo alquilo que tiene 1-4 átomo (s) de carbono.
Ejemplos de "alquilo Ci-Ce" incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metii-l-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 2 , 2-dimetil-l-propilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil- 1-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2 , 3-dimetil-l-butilo, 3, 3-dimetil-l-butilo, 2,2-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, 3, 3-dimetil-2-butilo, y 2 , 3-dimetil-2-butilo .
En esta invención, "fenil-alquilo C 1-C6, tiofen-2-il-alquilo C1-C6, furan-2-il-alquilo C1-C6, ciclopropil-alquilo C1-C6, o ciclopentil-alquilo Ci-C6" se refiere al enlace de alquilo C 1-C6 a un fenilo, tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, grupo ciclopropilo o ciclopentilo . En una modalidad, fenil-alquilo C 1-C6, tiofen-2-il-alquilo Ci-C g , furan-2-il-alquilo C1-C6, ciclopropil-alquilo C1-C5, o ciclopentil-alquilo Ci -C6 , está opcionalmente sustituido po 1-3 sustituyente ( s ) cada uno seleccionado independientemente del grupo ? mencionado anteriormente. Esta sustitución puede llevarse a cabo en cualquiera del fenilo, tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, ciclopropilo, o porción de ciclopentilo o la porción de alquilo C1-C6 del grupo, o puede llevarse a cabo en ambas porciones del grupo.
Ejemplos de "fenil-alquilo Ci-C6, tiofen-2-il-alquilo C1-C6, furan-2-il-alquilo Ci-C6, ciclopropil-alquilo C1-C6, o ciclopentil-alquilo Ci-C6" incluyen, pero no se limitan a, fenilmetilo, feniletilo, fenil-l-propilo, fenil-2-propilo; fenil-n-butilo, fenil-s-butilo, fenil-t-butilo, fenil-2-etilbutilo, tiofen-2-ilmetilo, tiofen-2-iletilo, tiofen-2-il-l-propilo, tiofen-2-il-2-propilo, tiofen-2-il-n-butilo, tiofen-2-il-s-butilo, tiofen-2-il- t-butilo, tiofen-2-il-2-etilbutilo, furan-2-ilmetilo, furan-2-iletilo, furan-2-il-l-propilo, furan-2-il-2-propilo, furan-2-il-n-butilo, furan-2-il-s-butilo, furan-2-il- t-butilo, furan-2-il-2-etilbutilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropil-1-propilo, ciclopropil-2-propilo, ciclopropil-n-butilo, ciclopropil-s-butilo, ciclopropil- t-butilo, ciclopropil-2-etilbutilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclopentil-1-propilo, ciclopentil-2-propilo, ciclopentil-n-butilo, ciclopentil-s-butilo, ciclopentil- t-butil y ciclopentil-2-etilbutilo .
En esta invención, "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o de cadena ramificada que contiene un enlace de carbono-carbono insaturado y no contiene ningunos heteroátomos . "alquenilo i~ " se refiere a un grupo alquenilo que tiene 1-6 átomos de carbono.
Ejemplos dé "alquenilo ? -?ß" incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 3-propenilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, 2-metil-prop-l-en-3-ilo, but-l-en-1-ilo, but-l-en-2-ilo, but-l-en-3-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, pent-l-en-l-ilo, pent-l-en-2-ilo, pent-l-en-3-ilo, pent-l-en-4-ilo, pent-l-en-5-ilo, pent-2-en-l-ilo, pent-2-en-2-ilo, pent-2-en-3-ilo, pent-2-en-4-ilo, pent-2-en-5-ilo, 2-metil-but-l-en-l-ilo, 2-metil-but-l-en-2-ilo, 2-metil-but-l-en-3-ilo, 2-metil-but-l-en-4-ilo, 2-metil-but-2-en-l-ilo, 2-metil-but-2-en-3-ilo, 2-metil-but-2-en-4-ilo, 3-metil-but-l-en-l-ilo, 3-metil-but-l-en-2-ilo, 3-metil-but-l-en-3-ilo, 3-metil-but-l-en-4-ilo, 2 , 2-dimetil-prop-l-en-l-ilo, 2,2-dimetil-prop-l-en-2-ilo, hex-l-en-l-ilo , ' hex-l-en-2-ilo, hex-1 -en-3-ilo, hex-l-en-4-ilo, hex-l-en-5-ilo, hex-l-en-6-ilo, hex-2-en-l-ilo, hex-2-en-2-ilo, hex-2-en-3-ilo, hex-2-en-4-ilo, hex-2-en-5-ilo, hex-2-en-6-ilo, hex-3-en-l-ilo, hex-3-en-2-ilo, hex-3 -en-3-ilo, 2-metil-pent-l-en-l-ilo, 2-metil-pent-l-en-3-ilo, 2 -metil-pent-l-en-4-ilo, 2-metil-pent-l-en-5-ilo, 2-metil-pent-2-en-l-ilo, 2-metil-pent-2-en-3-ilo, 2-metil-pent-2-en-4-ilo, 2-metil-pent-2-en-5-ilo, 3-metil-pent-1-en-l-ilo, 3 -metil-pent-l-en-2-ilo, 3-metil-pent- l-en-3-ilo, 3-metil-pent-l-en-4*-ilo, 3-metil-pent-l-en-5-ilo, 3-metil-pent-2-en-l-ilo, 3-metil-pent-2-en-2-ilo, 3-metil-pent- 2-en-4-ilo, 3-metil-pent-2-en-5-ilo, 4-metil-pent-l-en-l-ilo, 4-metil-pent-l-en-2-ilo, 4 -metil-pent-l-en-3-ilo, 4-metil-pent-l-en-4-ilo, 4-metil-pent-l-en-5-ilo, 4-metil-pent-2-en-1-ilo, 4-metil-pent-2-en-2-ilo, 4-metil-pent-2-en-3-ilo, . 4-metil-pent-2-en-4-ilo, 4-metil-pent-2-en-5-ilo, 2,3-dimetil-but-l-en-l-ilo, 2 , 3-dimetil-but-l-en-3-ilo, 2 , 3-dimetil-but-l-en-4-ilo, 2 , 3-dimetil-but-2-en-l-ilo, 3 , 3-dimetil-but-l-en-1-ilo, 3, 3-dimetil-but-l-en-2-ilo, 3 , 3-dimetil-but- l-en- -ilo, 2-etil-but-l-en-l-ilo, 2-etil-but-l-en-3-ilo, 2-etil-but-l-en-4-ilo, 3-etil-but-l-en-l-ilo, 3-etil-but-l-en-2-ilo, 3-etil-but-l-en-3-ilo, 3-etil-but-l-en-4-ilo, 2-etil-but-2-en-l-ilo, 2-etil-but-2-en-3-ilo y 2-etil-but-2-en-4-ilo .
En esta invención, "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o de cadena ramificada que contiene un enlace de carbono-carbono triple y no contiene ningunos heteroátomos . "alquinilo Ci-C6" se refiere a un grupo alquinilo que tiene 1-6 átomos de carbono.
Ejemplos de "alquinilo C;-CG" incluyen, pero no se limitan a, etinilo, l-propinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, 2-metil-prop-l-in-l-ilo, 2-metil-prop-l-in-3-ilo, but-l-in-1-ilo, but-l-in-2-ilo, but-l-in-3-ilo, but-2-in-l-ilo, but-2-in-2-ilo, pent-l-in-l-ilo, pent-l-in-2-ilo, pent-l-in-3-ilo, pent-l-in-4-ilo, pent-l-in-5-ilo, pent-2-in-l-ilo, pent-2-in-2-ilo, pent-2-in-3-ilo, pent-2-? n-4 -ilo, pent-2-in-5-ilo, 2-raetil-but-l-in-l-ilo, 2-metil-but-l-in-2-ilo, 2-metil-but-l-in-3-ilo, 2-metil-but-l-in-4-ilo, 2-metil-but-2-in-l-ilo, 2-metil-but-2-in-3-ilo, 2-metil-but-2-in-4-ilo, 3-metil-but-l-in-l-ilo, 3-metil-but-l-in-2-ilo, 3-metil-but-l-in-3-ilo, 3-metil-but-l-in-4-ilo, 2 , 2-dimetil-prop-l-in-l-ilo, 2,2-dimetil-prop-l-in-2-ilo, hex-l-in-l-ilo, hex-l-in-2-ilo, hex-l-in-3-ilo, hex-l-in-4-ilo, hex-l-in-5-ilo, hex-l-in-6-ilo, hex-2-in-l-ilo, hex-2-in-2-ilo, hex-2-in-3-ilo, hex-2-in-4-ilo, hex-2-in-5-ilo, hex-2-in-6-ilo, hex-3-in-l-ilo, hex-3-in-2-ilo, hex-3-in-3-ilo, 2-metil-pent-l-in-l-ilo, 2-metil-pent-l-in-3-ilo, 2-metil-pent-l -in-4-ilo, 2-metil-pent-l-in-5-ilo, 2-metil-pent-2-in-l-ilo, 2-metil-pent-2-in-3-ilo, 2-metil-pent-2-in-4-ilo, 2-metil-pent-2-in-5-ilo, 3-metil-pent-1-in-l-ilo, 3 -metil-pent-l-in-2-ilo, 3-metil-pent-l-in-3-ilo, 3-metil-pent-l-in-4-ilo, 3-metil-pent-l-in-5-ilo, 3-metil-pent-2-in-l-ilo, 3-metil-pent-2-in-2-ilo, 3-metil-pent-2-in-4-ilo, 3-metil-pent-2-in-5-ilo, 4-metil-pent-l-in-l-ilo, 4-metil-pent-l-in-2-ilo, .4 -metil-pent-l-in-3-ilo, 4-metil-pent-l-in-4-ilo, 4-metil-pent-l-in-5-ilo, 4-metil-pent-2-in-1-ilo, 4-raetil-pent-2-in-2-ilo, 4-metil-pent-2-in-3-ilo, 4-metil-pent-2-in-4-ilo, 4-metil-pent-2-in-5-ilo, 2,3-dimetil-but-l-in-l-ilo, 2, 3-dimetil-but-l-in-3-ilo, 2 , 3-dimet il-but-l-in-4-ilo, 2 , 3-dimetil-but-2-in-l-ilo, 3 , 3-dimetil-but-l-in-1-ilo, 3, 3-dimetil-but-l-in-2-ilo, 3, 3-dimetil-but-l-in-4-ilo, 2-etil-but-l-in-l-ilo, 2-etil-but-l-in-3-ilo 2-etil-but-l-in-4-ilo, 3-etil-but-l-in-l-ilo, 3-et il-but-l-in-2-ilo, 3-etil-but-l-in-3-ilo, 3-etil-but-l-in- -ilo, 2-etil-but-2-in-l-ilo, 2-etil-but-2-in-3-il y 2-etil-but-2-in-4-ilo .
En la presente invención, "alcoxi" se refiere a un grupo representado por -0R, en donde R es alquilo.
"Alcoxi Ci-Ce" se refiere a un grupo alcoxi que tiene 1-6 átomo (s) de carbono', "alcoxi Ci-C4" se refiere a un grupo alcoxi que tiene 1-4 átomo (s) de carbono.
Ejemplos de "alcoxi Ci-Cs" incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, 1-propiloxi, 2-propiloxi, 2 -metil-1-propiloxi, 2-metil-2-propiloxi , y 1-butiloxi, y 2-but iloxi .
En esta invención, "alquilcarbonilo C i - C 6 " se refiere a un grupo carbonilo enlazado al alquilo C1-C6. "Alquilcarbonilo Ci-CV' se refiere a un · grupo carbonilo enlazado al alquilo C1-C4.
Ejemplos de "alquilcarbonilo Ci-C6" incluyen, pero no se limitan a, metilcarbonilo, etilcarbonilo, 1-propilcarbonilo, 2-propilcarbonilo, n-butilcarbonilo, s-butilcarbonilo, t-butilcarbonilo y 2-etilbutilcarbonilo .
En la presente invención, "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de carbohidrato saturado. "Cicloalquilo C3-C8" se refiere a cicloalquilo de 3-8 miembros.
Ejemplos de "cicloalquilo C3-Cg" incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, y ciclooctanilo .
En esta invención, "amino" se refiere a un qrupo representado por -NH2 cuyos hidróqenos están . opcionalmente sustituidos por un sustituyente .
En la presente invención, "alquilamino Ci-Cc" se refiere a un grupo amino enlazado al alquilo Ci-Cg.
Ejemplos de "alquilamino Ci-Cs" incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino-, 1-propilcarbonilamino, 2-propilamino, n-butilamino, . s-butilamino, t-butilamino, y 2-etilbutilamino .
En la presente invención, "alquilcarbonilamino Ci-C5" se refiere a un grupo amino enlazado al alquilcarbonilo Ci-C6. "Alquilcarbonilamino C1-C4" se refiere a un grupo amino enlazado al alquilcarbonilo C1-C4.
Ejemplos de "alquilcarbonilamino Ci-C6" incluyen, pero no se limitan a, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, 1-propilcarbonilamino, 2-propilcarbonilamino, n-butilcarbonilamino, s-butilcarbonilamino, t-butilcarbonilami.no y 2-etilbutilcarbonilamino .
En la presente invención, "cicloalquilamino C3-C8" se refiere a un grupo amino enlazado al cicloalquilo C3-C8.
Ejemplos de "cicloalquilamino C3-Cs" incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, cicloheptanilamino y ciclooctanilamino .
En esta invención, "sulfonilo" es un grupo representado por -SO2-.
En esta invención, "alquilsulfonilo Ci-Ce" se refiere a un grupo sulfonilo enlazado al alquilo Ci-C6. "Alquilsulfonilo C1-C4" se refiere a un grupo sulfonilo enlazado al alquilo C1-C4.
Ejemplos de "alquilsulfonilo Ci-C6" incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, 1-propilsulfonilo, 2-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, s-butilsulfonilo, t-butilsulfonilo y 2-etilbutilsulfonilo .
En la presente invención, "alquilsulfonilamino Ci-Ce" se refiere a un grupo amino enlazado al "alquilsulfonilo Ci-C6". "Alquilsulfonilamino C1-C4" se refiere a un grupo amino enlazado al "alquilsulfonilo C1-C4".
Ejemplos de "alquilsulfonilamino C1-C6" incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, 1-propilsulfonilamino, 2-propilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, s-butilsulfonilamino, t-butilsulfonilamino y 2-etilbutilsulfonilamino .
En la presente invención, "un grupo heterociclico saturado" se refiere a un grupo heterociclico saturado que tiene uno o más de un heteroátomo ( s ) en el sistema de anillo. "Grupo heterociclico saturado de 3-8 miembros" se refiere a un grupo heterociclico saturado cuyo anillo consiste de 3-8 átomos.
Ejemplos de "grupo heterociclico saturado de 3-8 miembros" incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, azetidiniio, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pipera zinilo , piperidinilo, azepanilo y morfolinilo.
Una sal se define como el producto formado de la reacción de neutralización de ácidos y bases. Las sales son compuestos iónicos compuestos de cationes (iones positivamente cargados) y aniones (iones negativos) de modo que el producto es eléctricamente neutro. Estos iones componentes pueden ser inorgánicos asi como también orgánicos.
Hidrato es un término usado en la química inorgánica y química orgánica para indicar que una sustancia contiene agua. Solvato se refiere a una molécula en una solución formada en complejo por molécula de solvente. Isómeros son compuestos con la. misma fórmula molecular pero diferentes fórmulas estructurales. Más específicamente, el isómero incluye isómero geométrico, isómero óptico, estereoisómero, tautómero del compuesto y mezclas de los mismos .
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I): en donde X es fenilo, tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, ciclopropilo, ciclopentilo, fenil-alquilo Ci~ e, tiofen-2-il-alquilo Ci-Cg, furan-2-il-alquilo Ci-Cg, ciclopropil-alquilo Ci~C6, o ciclopentil-alquilo Ci~C5; el fenilo, tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, ciclopropilo, ciclopentilo, fenil-alquilo Ci-C6, tiofen-2-il-alquilo CI-CÉ, furan-2-il-alquilo Ci-C6, ciclopropil-alquilo Ci-C6, o ciclopentil-alquilo Cj.-C6, están opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyente ( s ) cada uno seleccionado independientemente del grupo A; L es -NH- o enlace individual; M se selecciona de cicloalquilo C3-C8 o grupo heterocíclico saturado de 3-8 miembros; el cicloalquilo C3-C8 y el grupo heterocíclico saturado de 3-8 miembros están opcionalmente sustituidos por 1-3 sust ituyente ( s ) cada uno seleccionado independientemente del grupo A; en donde el grupo A consiste de hidroxilo, oxo, nitro, ciano, amino, alquilamino de CI-CQ, cicloalquilamino de C3-- C8 , amida, halógeno, sulfamoilo, trifluorometilo, p-toluensulfonilamino, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi Ci-C6, alquilcarbonilamino de Ci-Ce, alquilsulfonilo de Ci-C6, alquilsulfonilamino de C1-C6, .alquenilo C1-C6, alquinilo Ci-Cé, fosforilo, carbonilo, carboxilo, y grupo heterocíclico saturado de 3-8 miembros; y a es un número entero de 0-5.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos seleccionados del grupo que consiste de: Ejemplo Nos. 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, .42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 y 72 listados en la Tabla 1 a continuación; y las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, hidratos y solvatos de los compuestos anteriores.
Tabla 1 No. de Ejemplo Estructura Compuesto 5 2-C¡cloprop¡l-4-hidrox¡-N-(p¡per¡d¡n-4- ¡lmetil)-lH-benzo[d]im¡dazol-7- carboxamida OH 6 2-C¡cloprop¡l-4-h¡droxi-N-(p¡per¡din-3- ¡l-met¡l)-lH-benzo[d]¡m¡dazol-7- carboxamida OH 7 2-C¡cloprop¡l-4-hidroxi-N-(piper¡din-2- ¡lmet¡l)-lH-benzo[d]¡m¡dazol-7- carboxamida OH 8 2-c¡clopropil-4-hidroxi-N-(l-metil p¡per¡din-3-il)-lH-benzo[d] imidazol-7- carboxamida 9 (S)-2-cicloprop¡l-4-h¡drox¡-N- (p¡per¡din-3-¡l)-lH-benzo[d]¡m¡dazol-7- carboxamida 10 2-c¡cloprop¡l-4-h¡droxi-N-(p¡per¡d¡n-4- il)-lH-benzo[d]imidazol-7- carboxamida El compuesto de la fórmula (I) de la presente invención puede estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable derivada de un ácido inorgánico u orgánico y los ejemplos representativos de la sal farmacéuticamente aceptable derivada de un ácido inorgánico u orgánico incluyen sales, obtenidas al agregar un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfónico, o ácidos carboxílicos orgánicos tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido málico, ácido metanosulfónico,' o ácido paratoluensulfónico, los cuales no limitan su alcance, al compuesto de la fórmula (I). Estos ácidos se pueden preparar mediante los . procesos convencionales, y se pueden emplear otros ácidos, los cuales por sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácido oxálico en la preparación de las bases.
Alternativamente, el compuesto de la fórmula (I) de la presente invención también puede estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable derivada de una base inorgánica u orgánica incluyendo sales obtenidas al agregar una base inorgánica u orgánica. Por ejemplo, álcalis que incluyen hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o hidróxidos de metal alcalino térreo incluyendo hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio o hidróxido de amonio se pueden usar para la preparación de la sal inorgánica del conpuesto. Además, las bases orgánicas que incluyen trietilamina o diisopropiletilamina también se pueden usar para la preparac-ión de la sal orgánica del compuesto.
El compuesto inventivo preferido de la fórmula (I- II) y (I-III) se puede preparar como en el esquema de reacción ( I ) .
Esquema de Reacción En donde, p-TSA es ácido p-toluenosulfónico, HATU es 2- ( ??-7-Azabenzotriazol-l-il ) -1, 1, 3, 3-tetrametil-uronio-hexafluorofosfato metanaminio, DIPEA es N,N-diisopropiletilamina , EDC es 1- [ 3- (dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida , HOBt es 1-hidroxibenzotriazol y X, a, y M tienen el mismo significado como se define previamente.
La anilina A se hace reaccionar con el nitrilo requerido en presencia de ácido p-toluenosulfónico para proporcionar amidina B. La amidina B se clora con hipoclorito de sodio y se hace cíclica usando bicarbonato de sodio para formar benzimidazol C. El intermediario C se saponifica con dióxido de sodio para proporcionar metoxiácido D el cual se hace reaccionar con varias aminas en presencia de HATU para proporcionar amidas F. Las amidas F se tratan con tribromuro de boro para proporcionar compuestos de la fórmula (I) . El intermediario C se trata con tribromuro de boro para proporcionar hidroxiácido E el cual se hace reaccionar con varias aminas usando EDC y HOBt para proporcionar compuestos de la fórmula ( I ) .
Esquema de Reacción (II) El compuesto T se. hizo reaccionar con la amina requerida en presencia de cobre y yoduro de cobre (I) seguido por la desprotección para proporcionar el compuesto U (Esquema de Reacción II).
Una sal, hidrato, solvato e isómero del compuesto inventivo de la fórmula (I) se pueden preparar al emplear cualquiera de los métodos conocidos. El compuesto inventivo de la fórmula (I), una sal, hidrato, solvato o isómero del mismo se pueden usar para el tratamiento de enfermedades dependientes de GSK-3beta tal como enfermedad de Alzheimer, manía, depresión, migraña, y diabetes tipo 2, por medio de inhibir la actividad de GSK-3beta, el compuesto inventivo tiene un valor IC50 (micro M) , en general en el intervalo de 0.0001 a 100, por ejemplo de 0.001 a 50, de manera preferible de 0.001 a 10, de manera más preferible de 0.001 a 5.
Por consiguiente, la presente invención incluye una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I), una sal, hidrato, 'Solvato o isómero de la misma como un ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable; por lo tanto, la composición farmacéutica de la presente invención ejerce efectos, preventivos y de tratamientos superiores sobre las enfermedades dependientes de GSK-3beta.
Se puede preparar una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los procedimientos convencionales. Al preparar la formulación, el ingrediente activo se mezcla o diluye de manera preferible con un portador, o se encierra dentro de un portador, bolsita u otro recipiente. Cuando el portador sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o liquido que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las formulaciones pueden estar en la forma de una tableta, pildora, .polvo, bolsita, elixir, suspensión, emulsión, solución, jarabe, aerosol, cápsula de gelatina blanda y dura, solución inyectable estéril, polvo empaquetado estéril y similares.
Los ejemplos de portadores o portadores, excipientes, y diluyentes adecuados son lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, silicato de calcio, celulosa, metilcelulosa , celulosa microcristalina , polivinilpirrolidona , agua y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente rellenadores, anti-emulsionantes , conservadores y similares. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de su administración a un mamífero al emplear cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por medio de varias vías incluyendo oral, transdérmica , subcutánea, intravenosa e introducción intramuscular.
Además de lo anterior, la presente composición puede contener otros ingredientes activos farmacéuticos siempre y cuando no inhiban la función in vivo del compuesto de la presente invención.. Por ejemplo, la composición puede contener además agentes quimioterapéuticos usados convencionalmente para tratar enfermedad de Alzheimer, manía, depresión, migraña, y diabetes tipo 2.
Los compuestos dados a conocer en este documento se pueden usar para tratar o prevenir enfermedades dependientes de GSK-3beta incluyendo enfermedad de Alzheimer, manía, depresión, migraña, y diabetes tipo 2. Por ejemplo, la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir enfermedades dependientes de GSK-3beta incluyendo enfermedad de Alzheimer, manía, depresión, migraña, y diabetes tipo 2 en un sujeto al administrar al sujeto los compuestos dados a conocer en este documento. En una modalidad preferida, este compuesto se puede administrar al sujeto en la forma de composición farmacéutica que incluye el compuesto de la presente invención y un portador farmacéutica o fisiológicamente aceptable. La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por la ruta de varias vías incluyendo oral, transdérmica , subcutánea, intravenosa e introducción intramuscular para tratar enfermedades dependientes de GSK-3beta incluyendo enfermedad de Alzheimer, manía, depresión, migraña, y diabetes tipo 2 en un sujeto.
En otra modalidad, la presente invención también proporciona el uso del compuesto de la presente invención en la manufactura de una composición farmacéutica para tratar enfermedades dependientes de GSK-3beta incluyendo enfermedad de Alzheimer, manía, depresión, migraña, y diabetes tipo 2. Por ejemplo, la presente invención se refiere al uso del compuesto de la presente invención para la manufactura de una composición farmacéutica para tratar enfermedades dependientes de GSK-3beta incluyendo enfermedad de Alzheimer, manía, depresión, migraña, y diabetes tipo 2.
Alternativamente, la presente invención proporciona además el compuesto de la presente invención para uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de GSK-3beta incluyendo enfermedad de Alzheimer, manía, depresión, migraña, y diabetes tipo 2.
Alternativamente, la presente invención proporciona además un método o proceso para manufacturar una composición farmacéutica para tratar enfermedades dependientes de GSK-3beta incluyendo enfermedad de Alzheimer, manía, depresión, migraña, y diabetes tipo 2, en donde el método o proceso incluye una etapa para formular un portador farmacéutica o fisiológicamente aceptable con el compuesto de la presente invención como ingredientes activos.
En otra modalidad, la presente invención también proporciona un método o proceso para manufacturar una composición farmacéutica para tratar enfermedades dependientes de GSK-3beta incluyendo enfermedad de Alzheimer, manía, depresión, migraña, y diabetes tipo 2, en donde el método o proceso incluye una etapa para mezclar un ingrediente activo con un portador farmacéutica o fisiológicamente aceptable en donde el ingrediente activo es el compuesto de la presente invención.
La dosificación y método de administración varía de acuerdo con el peso corporal, edad, y síntomas del paciente. Sin embargo, una persona experta en la técnica puede seleccionarlos adecuadamente.
Por ejemplo, aunque la- dosis de un compuesto que regula su actividad depende de los síntomas, la dosis es en general de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg al día, de manera preferible de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 50 mg al día y de manera más preferible de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 20 mg al día, cuando se administra oralmente a un humano adulto normal (peso 60 kg) .
Al administrar el compuesto por la vía parenteral, en la forma de una inyección a un humano adulto normal (peso 60 kg) , aunque existen algunas diferencias de acuerdo con el paciente, órgano objetivo, síntomas y método de administración, es conveniente inyectar intravenosamente una dosis de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 30 mg al día, de manera preferible de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 mg al día y de manera más preferible de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg al día. En el caso de otros animales, la. cantidad de dosificación apropiada se puede calcular rutinariamente al convertir a 60 kg de peo corporal.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proponen para ilustrar adicionalmente la presente invención sin limitar su alcance.
Ejemplo 1 ETAPA 1: Síntesis de 4-Metoxi-3- (tiofeno-2-carboximidamido ) benzoato de metilo Se calentó monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (42 g, 110 mmol) a- 120 grados C y una vez que el sólido de fundió completamente, se colocó bajo alto vacío durante 1 hora para remover el agua. Se liberó el vacío, se agregó anilina (20 g, 55 mmol) y 2-tiofencarbonitrilo (24 g, 110 mmol) , y se calentó la mezcla de reacción a 160 grados C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura amiente seguido por la adición de NaHC03 acuoso saturado (250 mL) y acetato de etilo (250 mL) . Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL) , y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna para obtener 16 g del intermediario de anilina crudo. El intermediario crudo se disolvió en acetato de etilo (350 mL) y se agregó HC1 (2.0 M en éter dietilico, 55 mL, 110 mmol) . El precipitado resultante se filtro para obtener el producto deseado (16 g, 42% de rendimiento) como un sólido blanquecino: ESI MS m/z 291 [ C14H14 3O2 S + H]+.
ETAPA 2: Síntesis de 7-Metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo A una solución del producto de la etapa 1 (16 g, 49 mmol) en metanol (100 mL) se agregó NaOCl acuoso al 5% (75 mL, 55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se agregó NaHC03 acuoso saturado (150 mL) y metanol (150 mL) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 60 grados C durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para remover el metanol. La mezcla de reacción se acidificó a pH 4 usando HC1 6 N y el precipitado resultante se filtró y se secó para obtener el producto deseado (8 g, 57% de rendimiento) como un sólido color café: RMN-1!! (500 MHz, CDC13) delta 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.71-7.68 (m, 1H) , 7.48-7.45 (m, 1H) , 7.17-7,14 (m, 1H) , 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.16 (m, 3H), 3.98 (m, 3H) ; ESI MS m/z 289 [C14H12N203S + H] + .
ETAPA 3: Síntesis de ácido 7 -Metoxi-2 - ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [ d] imidazol-4-carboxílico A una solución del producto de la etapa 2 (4.2 g, 14 iranol) en etanol (30 mL). y agua (15 mL) se agregó NaOH 6 N (55 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 90 grados C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a sequedad. El residuo crudo ' se disolvió en agua (30 mi) y se acidificó a pH 4 usando HC1 6 N. El precipitado resultante se filtró y se secó para obtener el producto deseado (2.2 g, 58% de rendimiento) como un sólido color café: R N—1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.73-7.68 (m, 1H) , 7.22-7.18 (m, 1H) , 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.97 (m, 3H) ; ESI MS m/z 275 [Ci3HioN203S + H]\ ETAPA 4: Síntesis de ácido 7-Metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxí lico A una solución del producto de la etapa 3 (2.5 g, 9.1 mmol) en dicloroetano (100 mL) se agregó BBr3 (23 g, 91 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 grados C durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió y se vació sobre hielo. Se filtraron los sólidos resultantes para obtener el producto deseado (0.45 g, 19% de rendimiento) como un sólido color café. El producto filtrado se acidificó a pH 4 usando HC1 6 N y el precipitado resultante se filtró para obtener un segundo lote del producto deseado (ALB 128328, 1.6 g, 88% de rendimiento) como un sólido color café: RMN-1H (300 MHz, CD30D) delta 7.93-7.90 (m, 1H) , 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.62-7.58 (m, 1H) , 7.19-7.14 (m, 1H) , 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; ESI MS m/z 261 [C12H8N203S + H]V Ejemplo 2 ETAPA 1 : Síntesis de clorhidrato 3- ( Ciclopropanocarboximidamido ) -4 -metoxibenzoato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 3-amino-4 -metoxibenzoato de metilo (10 g, 55 mmol) con ciclopropanocarbonitrilo (7.4 g, 110 mmol) para proporcionar el producto deseado (16 g crudo) como un sólido color negro: ESI MS m/z 249 [Ci3Hi6N2C>3 + H] + .
ETAPA 2: Síntesis de 2-Ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 2 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar clorhidrato de 3- ( ciclopropanocarboximidamido ) -4-metoxibenzoato de metilo (15 g, 50 mmol) con un NaOCl acuoso seguido por NaHC03 acuoso saturado para proporcionar el producto deseado (12 g crudo) como un sólido color café: ESI MS m/z 247 [Ci3H14N203 + H] + . ETAPA 3: Síntesis de ácido 2-Ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 3 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 2-ciclopropil-7-metoxi-IH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo (2.0 g, 8.0 mmol) con hidróxido de sodio para proporcionar el producto deseado (1.7 g crudo) come un sólido color negro: ESI MS m/z 233 C12H12N203 + H]+.
ETAPA 4: Síntesis de ácido 2-Ciclopropil-7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilico Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 4 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar ácido 2-ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (1.5 g, 6.1 mmol) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (1.2 g crudo) como un sólido color negro: ESI MS m/z 219 [CUH10N2O3 + H] + .
Ejemplo 3 ETAPA 1: Síntesis de clorhidrato de 3- (Ciclopentanocarboximidamido) -4-metoxibenzoato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 3-amino- -metoxibenzoato de metilo (5.0 g, 27 mmol) con ciclopentanocarbonitrilo (5.2 g, 55 mmol) para proporcionar el producto deseado (7.7 g crudo) como un sólido color café: ESI MS m/z 277 [C15H20N2O3+ H] + - ETAPA 2: Síntesis de 2-Ciclopentil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 2 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar clorhidrato de 3- ( ciclopentanocarboximidamido ) -4 -metoxibenzoato de metilo (5.6 g, 18 mmol) con NaOCl acuoso seguido por NaHCC acuoso saturado para proporcionar el producto deseado (4.9 g crudo) como un sólido color negro: ESI MS m/z 275 [Ci5Hi8 203 + H]+. ETAPA 3: Síntesis de ácido 2-Ciclopentil-7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 4 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 2-ciclopentil-7-metoxi-??-benzo [d] imi da 20I-4 -carboxilato de metilo (1.1 g, 4.0 mmol) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (0.92 g crudo) como un sólido color negro: ESI MS m/z 247 [C13H14N203 + H] + .
Ejemplo 4 ETAPA 1: Síntesis de clorhidrato de 3-Benzimidamido-4-metoxibenzoato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 3-amino-4-metoxibenzoato de metilo (5.0 g, 27 mmol) con benzonitrilo (5.7 g, 55 mmol) para proporcionar el producto deseado (7.8 g crudo) como un sólido color negro: ESI MS m/z 285 [Ci6Hi6 203+ H]+.
ETAPA 2: Síntesis de 7-Metoxi-2-fenil-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar clorhidrato de 3-benzimidamido-4 -metoxibenzoato de metilo (2.0 g, 8.0 mmol) con NaOCl acuoso seguido por NaHC03 para proporcionar el producto deseado (1.7 g crudo) como un sólido blanquecino: ESI MS m/z 283 [Ci6H14 203 + H] + .
ETAPA 3: Síntesis de ácido 7 -Hidroxi-2-fenil-benzo [d] imidazol-4 -carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 4 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 7-metoxi-2-fenil-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo (4.0 g, 12 mmol) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (2.1 g crudo) como un sólido color negro: ESI MS m/z 255 [C14H10 2O3 + H] + .
Procedimiento General A - síntesis de compuestos de la fórmula I-II como se describe en el Esquema de Reacción (1) : A una solución de hidroxiácidos E (1.0 equivalente) en THF (5-10 mL) se agreqó EDC (1.2 equivalente), HOBt (1.1 equivalentes), y la amina (1.2 equivalentes) y la mezcla de reacción ya sea se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas o se calentó a 50-70 grados C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (25 mi) . Se separaron las capas y la capa orgánica se secó sobre Na2SC>4, se concentró, y se purificó mediante HPLC preparativa (sílice C 18, acetonit ri lo/agua al 10-90% con TFA al 0.05%). En algunos casos el producto deseado se disolvió en ácido trifluoroacético (2 mL) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (usando metanol y metanol 7 N en amoníaco) para obtener los productos deseados.
Ejemplo 5 2-Ciclopropil-4-hidroxi-N- (piperidin-4-ilmetil ) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar ácido 2-ciclopropil-4-hidroxi-lH-benzo [ d] imidazol-7-carboxílico (55 mg, 0.25 mmol) con 4- (aminometil ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo racémico (81 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (21 mg, 27% de rendimiento) como un sólido color café-amarillo claro: RMN-1!-! (500 MHz, O SO-d6) delta 9.67 (bs, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.25-3.22 (m, 2H) , 2.98-2.96 (m, 2H) , 2.48-2.46 (m, 2H) , 2.16 (bs, 1H) , 1.68-1.58 (m, 3H) , 1.18-1.06 (m, 6H) ; ESI MS m/z 315 [C17H22 4O2 + H]+; HPLC 98.6% (AUC) , tR = 6.38 min.
Ejemplo 6 2-Ciclopropil-4-hidroxi-N- (piperidin-3-il-metil) -1H- benzo [d] imidazol- -carboxamida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar ácido 2-ciclopropil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (.55 mg, 0.25 mmol) con 3-( aminometil) piperidin-l-carboxilato de ter-butil racémico (81 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (12 mg, 15% de rendimiento) como un sólido color gris claro: RMN^H (500 MHz , CD3OD) delta 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.51-3.49 (m, 2H) , 3.14 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 2.94 (bs, 1H) , 2.75-2.73 (m, 1H) , 2.19-2.17 (m, 1H) , 1.90-1.88 (m, 2H) , 1.71-1.68 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 1H) , 1.35 (bs, 1H), 1.15-1.13 (m, 4H) ; ESI MS m/z 315 [C17H22N402 + H]+; HPLC 99.7% (AUC), tR = 5.98 min. mplo 7 2-Ciclopropil-4-hidro i-AJ- (piperidin-2-ilmetil ) benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar ácido 2-ciclopropil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxílico (55 mg, 0.25 mmol) con 2- (aminometil ) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo racémico (81 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el compuesto deseado (13 mg, 17% de rendimiento) como un sólido color gris claro: R N-^I (500 MHz, CD3OD) delta 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 3.39-3.38 (m, 2H) , 3.22 (d, J= 12 Hz, 1H) , 3.08 (d, J= 12 Hz, 1H) , 2.69-2.68 (m, 1H) , 2.66-2.63 (m, 1H) , 2.55-2.50 (m, . 1H) , 2.18-2.15 (m, 1H) , 1.99-1.97 (m, 2H) , 1.92-1.89 (m, 1H) , 1.82-1.80 (m, 1H) , 1.62-1.59 (ra, 1H) , 1.32-1.34 (m, 1H) , 1.13 (bs, 4H) ; ESI MS m/z 315 [C17H22 4O2 + H]+; HPLC 96.8% (AUC) , tR = 6.78 min.
Ejemplo 8 2-ciclopropil-4-hidroxi-A7- ( l-metilpiperidin-3-il ) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxaraida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar ácido 2-ciclopropil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxílicq (55 mg, 0.25 mmol) con l-metilpiperidin-3-amina racémica (43 mg, 0.38 mmol) para permitir el producto deseado (21 mg, 32% de rendimiento) como un sólido color café-amarillo: RMN-XH (500 MHz , DMSO-d6) delta 12.7 (bs, 1H) , 10.5 (bs, 1H), 9.97 (bs, 1H) , 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.06 (bs, 1H) , 3.32 (bs, 2H) , 2.40-2.34 (m, 1H) , 2.22-2.11 (m, 2H) , 1.75 (bs, 1H) , 1.65 (bs, 1H) , 1.55 (bs, 1H), 1.44 (bs, 1H) , 1.14-1.1 0 (m, 4H) ; ESI MS m/z 315 [C7H22N4O2 + H]+; HPLC 96.8% (AUC), tR = 7.12 min.
Ejemplo 9 ( S) -2-ciclopropil-4-hidroxi-M- ( piperidin-3-i1 ) -lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar ácido 2-ciclopropil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxílico (55 mg, 0.25 mmol) con 3-aminopiperidin-l-carboxilato de ( S) - ter-buti lo (75 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (28 mg, 37% de rendimiento) como un sólido color café-amarillo: RMN-^ NMR (500 MHz, DMSO-d6) delta 12.7 (bs, 1H) , 9.82 (bs, 1H) , 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.93-3.91 (m, 1H) , 3.17 (bs, 1H) , 3.03-3.00(m, 1H), 2.77 (m, 1H) , 2.64 (bs, 1H), 2.16 (bs, 1K), 1.87 (bs, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 2H) , 1.11-1.10 (m, 4H); ESI MS m/z 301 [Ci6H2oN402 + H]+; HPLC 96.8% (AUC), tR = 6.63 mm .
Ejemplo 10 2-ciclopropil-4-hidroxi-i\/- (piperidin-4 -il ) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general reaccionar ácido 2-ciclopropil-4-hidroxi-lH-benzo [ d] iraidazol-7 -carboxilico (55 mg, 0.25 mraol) con -aminopiperidin-1-carboxilato de ( S) - er-butilo racémico (75 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (27 mg, 36% de rendimiento en más de dos etapas como un sólido color café-amarillo: RMN-^H (500 MHz , DMSO-d6) delta 9.75 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.61 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 3.96 (bs, 1H), 2.99-2.97 (m, 2H) , 2.70-2.66 (m, 2H) , 2.16 (bs, 1H), 1.88-1.86 (m, 2H) , 1.42-1.40 (m, 2H) , 1.13-1.04 (m, 4H) ; ESI MS m/z 301 [C16H20 4O2 + H]+; HPLC 95.8% (AUC), tR = 6.21 rain .
Ejemplo 11 2-ciclopropil-4-hidroxi-W- (piperidin-3-il ) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general reaccionar ácido 2-ciclopropil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (55 mg, 0.25' mmol) con 3-aminopiperidin-l-carboxilato de fcer-butilo racémico (75 rng, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (16 mg, 21% de rendimiento) como un sólido color café-amarillo: RMN^H (500 MHz , CD3OD) delta 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 4.12-4.08 (m, 1H) , 3.31-3.28 (m, 1H), 3.04-3.00(m, 1H) , 2.79-2.73 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H) , 1.94-1.91 (m, 1H) , 1.76-1.65 (m, 1H) , 1.17-1.14 (m, 4H) ; ESI MS m/z 301 [C16H20N4O2 + H]+; HPLC 96.8% (AUC) , tR = 6.63 min.
Ejemplo 12 2-ciclopropil-4-hidroxi-Z\7- (pirrolidin-3-il ) -1H- benzo [d] imidazol-7 -carboxamida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar 2-ciclopropil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (55 mg, 0.25 mmol) con 3-aminopirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo racémico (70 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (19 mg, 27% de rendimiento) como un sólido color café-amarillo: RMN-Hl (500 MHz, CD3OD) delta 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 6.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 4.56-4.51 (m, 1H) , 3.36-3.32 (m, 1H) , 3.26-3.20 (m, 1H) , 3.14-3.09 (m, 1H) , 3.03-3.00 (m, 1H) , 2.32-2.25 (m, 1H) , 2.19-2.14 (m, 1H) , 1.97-1.93 (m, 1H) , 1.14-1.10 (m, 4H) ; ESI MS m/z 287 [Ci5Hi8N402 + H]+; HPLC 96.8% (AUC) , tR = 6.40 min.
Ejemplo 13 N- (azetidin-3-ilmetil ) -2-ciclopropil-4-hidroxi-lH- bénzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general reaccionar ácido 2-ciclopropil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (55 mg, 0.25 mmol) con 3- (aminometil ) azetidin-1-carboxilato de ter-butilo (70 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (22 mg, 31% de rendimiento) como un sólido color café-amarillo: RMN-1H (500 MHz , CD30D) delta 7.66 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 6.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 4.00-3.85 (m, 4H) , 3.69-3.67 (m, 2H) , 3.17-3.14 (ra, 1H) , 2.18-2.14 (m, 1H) , 1.13-1.08 (m, 4H) ; ESI MS m/z 287 [Ci5Hi8 402 + H]+; HPLC 96.8% (AUC) , tR = 6.15 min.
Ejemplo 14 Síntesis de 2-ciclopentil-4 -hidroxi-N- (piperidin-2-ilmetil ) lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general reaccionar ácido 2-ciclopentil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxí lico (62 mg, 0.25 mmol) con 2- ( aminometil ) pipéridin-1-carboxilato de ter-butilo racémico (81 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (33 mg, 39% de rendimiento) como un sólido color café: RMN-^H (300 MHz, CD30D) delta 7.69 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 3.54-3.52 (m, 2H) , 3.39-3.34 (m, 1H) , 3.16-3.11 (m, 1H) , 2.99-2.93 (m, 1H) , 2.74 (bs, 1H), 2.19-2.15 (m, 2H) , 2.09-1.81 (m, 6H) , 1.78-1.69 (m, 3H) , 1.52-1.32 (m, 3H) ; ESI S m/z 343 [C19H26N4O2 + H]+; HPLC 98.6% (AUC) , tR = 1.51 min.
Ejemplo 15 2-Ciclopentil-4-hidroxi-AJ- (piperidin-3-ilmetil) -??-benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar ácido 2-ciclopentil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxílico (62 mg, 0.25 mmol) con 3- ( aminometil ) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo racémico (81 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (35 mg, 41% de rendimiento) como un sólido blanquecino: RMN-1H (300 MHz, CD30D) delta 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H)., 3.16-3.12 (m, 1H) , 2.72-2.59 (m, 2H) , 2.18-2.15 (m, 2H) , 2.03-1.75 (m, 11 H) , 1.39-1.34 (m, 1H) ; ESI MS m/z 343 [C19H26N4O2 + H]+; HPLC 99.2% (AUC) , tR = 1.49 min.
Ejemplo 16 (S) -2-Ciclopentil-4-hidroxi-N- (piperidin-3-il ) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar ácido 2-ciclopentil-4 -hidroxi-lH-benzo [ d] imidazol-7-carboxilico (55 mg, 0.25 mmol) con 3-aminopiperidin-l-carboxilato de ¦ ( S) - ter-butilo (75 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (22 mg, 27% de rendimiento) como un sólido color café: RMN-1H (500 MHz, CD3OD) delta 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, ' J= 8.0 Hz, 1H) , 4.09 (bs, 1H) , 3.39-3.30 (m, 2H) , 2.99 (bs, 1H) , 2.72-2.76 (m, 2H) , 2.19-2.14 (m, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H) , 1.91-1.88 (m, 3H) , 1.78-1.67 (m, 4H) ; ESI MS m/z 329 [Ci8H24 402 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 1.48 min.
Ejemplo 17 (S) -4-Hidroxi-2-fenil-W- (piperidin-3-il) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el. procedimiento general A, se hizo reaccionar ácido 4-hidroxi-2-fenilo-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (55 mg, 0.25 mmol) con 3-aminopiperidin-l-carboxilato de (S) -ter-butilo (75 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (10 mg, 12% de rendimiento) como un sólido color verde-amarillo: RMN-^H NMR (500 MHz, CD3OD) delta 8.20-8.18 (m, 2H) , 7.78 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.56-7.51 (m, 3H) , 6.68 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 4.16 (bs, 1H) , 3.39-3.35(m, 1H) , 3.05 (bs, 1H) , 2.87-2.82 (m, 2H) , 2.20-2.19 (m, 1H) , 2.00 (bs, 1H) , 1.80-1.76 (m, 2H) ; ESI MS m/z 337 [C19H20N4O2 + H]+; HPLC 95.7% (AUC) , tR = 8.78 min.
Ejemplo 18 4-Hidroxi-2-fenil-N- (piperidin-2-ilmetil ) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar ácido 4-hidroxi-2-fenilo-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxílico (62 mg, 0.25 mmol) con 2- (aminometil ) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo racémico (81 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (20 mg, 23% de rendimiento) como un sólido color café: RMN-1!-! (500 MHz, DMSO-d6) delta 9.77 (bs, 1H) , 8.32-8.30 (m, 2H) , 7.70 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.58-7.51 (m, 3H) , 6.71 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 3.17-3.10 (m, 2H), 2.96-2.94(m, 1H) , 2.56-2.42 (m, 3H) , 1.90-1.87 (m, 1H) , 1.81-1.77 (m, 1H) , 1.69-1.65 (m, 1H) , 1.46-1.44 (m, 1H) , 1.27-1.24 (m, 1H) ; ESI MS-m/z 351 [C2oH22 402 + H]+; HPLC 99.0% (AUC) , tR = 7.74 min.
Ejemplo 19 -hidroxi-2-fenilo-A7- (piperidin-3-ilmetil ) benzo [d] imidazol- -carboxamida Siguiendo el procedimiento general reaccionar ácido 4 -hidroxi-2-fenilo-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (62 mg, 0.25 mraol) con 3- (aminometil ) piperidin-1-carboxilato de ter-but'ilo (81 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (20 mg, 23% de rendimiento) como un sólido color café: R N-1H (500 MHz, DMSO-ds) delta 9.99 (bs, 1H) , 8.40-8.38 (m, 2H) , 7.70 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 7.57-7.52 (m, 3H) , 6.72 (d, ¦ J= 8.5 Hz, 1H), 3.43-3.41 (m, 2H) , 3.11-3.08 (m, 1H) , 2.64 (bs, 1H) , 1.78-1.71 (m, 2H) , 1.57 (bs, 1H) , 1.69-1.65 (m, 1H), 1.46-1.4 (m, 1H) , 1.27-1.24 (m, 1H); ESI MS m/z 351 [C20H22N4O2 + H]+; HPLC 99.1 (AUC) , tR = 8.99 min.
Ejemplo 20 7-Hidroxi-N- (4-hidroxiciclohexil) -2- ( tiofen-2-il ) -1H- benzo [d] imidazol-4 -carboxamida OH A una solución de ácido 4-hidroxi-2- ( tiofen-2-il ) - ??-benzo [ d] imidazol-7-carboxílico (0.15 g, 0.57 mmol) en DMF (10 'mL) se agregó HATO (0.26 g, 0.68 mmol), DI PEA (0.30 mL, 1.7 mmol) y trar¡s-4-aminociclohexanol (0.13 g, 1.1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 grados C 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO,j, se concentró, se purificó mediante HPLC preparativa (sílice C18, acetonitrilo/agua al 10-90% con TFA al 0.05%). Se obtuvo el producto deseado como la sal de ácido trifluoroacético la cual se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (usando metanol y metanol 7 N en amoníaco) para proporcionar el producto deseado (13 mg, 32%) como un sólido blanquecino: RMNrH (300 MHz, CD3OD) delta 10.19-10.17 (m, 1H) , 7.87-7.85 (m, 1H) , 7.79-7.75 (m, 1H) , 7.64-7.61 (m, 1H) , 7.22-7.19 (m, 1H) , 6.71-6.67 (m, 1H) , 4.02-3.97 (m, 1H) , 3.77-3.71 (m 1H) , 2.19-2.08 (m, 4H) , 1.55-1.50 (m, 4H) ; ESI MS m/z 358 [Ci8Hi9 303S + H]+; HPLC 98.8% (AUC) , tR = 11.84 min.
Ejemplo 21 ( 7-hidroxi-2- [tiofen-2-il] -??-benzo [d] imidazol-4-il ) (piperazin-l-il ) metanona A una solución de ácido 4-hidroxi-2- ( tiofen-2-il ) - ??-benzo [ d] imidazol-7-carboxílico (0.20 g, 0.76 mmol) en DMF (10 mL) se agregó HATU (0.34 g, 0.92 mmol), DIPEA (0.39 mL, 2.3 mmol) y piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.17 g, 0.92 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 50 grados C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 acuoso estándar (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO¿i, se concentró, y se purificó mediante HPLC preparativa (sílice C18, acetonitrilo/agua al 10-90% con TFA 0.05%). El intermediario se disolvió en dicloruro de metileno y se trató con HC1 2N en éter y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (usando metanol y metanol 7 N en amoniaco) para proporcionar el producto deseado (13 mg, 32%) como un sólido blanquecino: R N:H (500 MHz , DMSO-d6) delta 8.01 (bs, 1H) , 7.70 (d, J = 5.0, Hz, 1H) , 7.20 (dd, J= 5.0, 4.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0, Hz, 1H) , 6.56-6.57 (m, 1H) , 3.70-3.05 (m, 8H) ; ESI MS m/z 329 [C16H16N402S + H]+; HPLC 95.5% (AUC) , tR = 8.79 min.
Procedimiento General B - Síntesis de amidas F como se describe en el Esquema de Reacción (1) : A una suspensión de ácido 7-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (1.0 equivalente) en tolueno (5-15 mL) se agregó cloruro de tionilo (4.0 equivalentes) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se calentó a 70 grados C durante 2 horas. La mezcla de. reacción se enfrió, y se concentró, y el residuo se suspendió en THF (10-20 mL) seguido por la adición de piridina (2.0 equivalentes) y la amina correspondiente (2.0 equivalentes) y la mezcla de reacción se calentó a 70 grados C durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 (20 mL) , se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía instantánea (sílice, metanol/diclorometano al 0-15%) para proporcionar amidas F. En la mayoría de los casos estos intermediarios se aislaron · como productos crudos y se transfirieron sin caracterización extensiva o purificación adicional .
Ejemplo 22 3- [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4- carboxamido] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 4-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxílico (0.15 g, 0.44 mmol) con 3-amino-l-boc-piperidina racémica (0.18 g, 0.88 mmol) para proporcionar el producto' deseado (0.13 g) como un sólido color café: ESI MS m/z 443 [C23H28 404S + H]+.
Ejemplo 23 - { 2- [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo[d] iniidazol-4- carboxaniido] etil.} piperazin-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general reaccionar ácido 4-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (0.16 g, 0.58 mmol) con 4-(2-aminoetil) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.27 g, 1.2 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.24 g) como una espuma: ESI MS m/z 486 [C24H31N5O4S + H] + .
Ejemplo 24 3- [7-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -lH-benzo [d] imidazol-4- carboxamido] piperidin-l-carboxilato de (i?) -ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 4-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxílico ( 0.13 g, 0.46 mmol) con ( í?)—3— amino-l-boc-piperidina (0.18 g, 0.92 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.12 g) como un sólido color café: ESI MS m/z 457 [C23H28 404S + H] + .
Ejemplo 25 3- [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] iperidin-l-carboxilato de ( S) - ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 4-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [ d] imidazol-7-carboxílico (0.13 g, 0.46 mmol) con (5)-3-amino-l-boc-piperidina (0.18 g, 0.92 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.13 g) como un aceite color café: ESI MS m/z 457 [C23H28N404S + H]+.
Ejemplo 26 { [ 7-meto i-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol carboxamido] metil }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general reaccionar ácido 4-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -lH-benzo [ d] imidazol-7-carboxílico (0.17 g, 0.62 mmol) con 3-aminometil-l-boc-piperidina racémica (0.26 g, 1.2 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.23 g) como un aceite color café: ESI MS m/z 471 [ C24 H30N4O4 S + H] + .
Ejemplo 27 4- [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [dimidazol-4- carboxamido] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 4-metoxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (0.16 g, 0.58 mmol) con 4-amino-l-boc-piperidina (0.23 g, 1.2 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.20 g) como un aceite color café: ESI MS m/z 457 [C^^sN^ S + H] + .
Ejemplo 28 7-Metoxi-N- (l-metilpiperidin-3-il) -2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Siguiendo el procedimiento general reaccionar ácido 4-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (0.16 g, 0.59 mmol) con 1-metil-piperidin-3-amina racémica (0.14 g, 1.2 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.15 g) como un vidrio café: ESI MS m/z 371 [C19H22N402S + H]+.
Ejemplo 29 4 - { [ 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [ d] imidazol- - carboxamido] metil } piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 4-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [ d] imidazol-7-carboxílico (0.15 g, 0.56 mmol) con 4-aminometil-l-boc-piperidina (0.24 g, 1.1 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.16 g) como una espuma café: ESI MS m/z 471 [C24H3oN404S + H] + .
Ejemplo 30 3- { [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4- carboxamido] metil } azetidin-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo' reaccionar ácido 4-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxílico (0.15 g, 0.56 mmol) con 1 -boc-3 (aminometil ) azetidina (0.20 g, 1.1 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.17 g) como una espuma color café: ESI MS m/z 443 [ C22H26 4O4 S + H]+.
Ejemplo 31 3- [7-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -lH-benzo [d] imidazol-4- carboxamido] pirrolidina-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 4-metoxi-2- (tiofen-2-il ) -??-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (0.15 g, 0.56 mmol) con 3-amino-l-Boc-pirrolidina (0.21 g, 1.1 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.20 g) como un aceite café: ESI MS m/z 443 [ C22H26N4O4 S + H] + .
Ejemplo 32 2- { [7-metoxi-2- (tiofen-2-il ) -??-benzo [d] imidazol-4- carboxamido] metil } piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general reaccionar ácido 4-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxílico (0.16 g, 0.58 mmol) con 2- (aminometil ) -l-N-boc-piperidina racémica (0.25 g, 1.2 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.23 g) como una espuma color café: ESI MS .m/z 471 [C24H30Nz]O«]S + H]+.
Ejemplo 33 3- { [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4- carboxamido ] metil } pirrol idina-1 -carboxi lato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido . 4-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxílico (0.16 g, 0.58 mmol) con 3- (aminometil ) -l-N-Boc-pirrolidina (0.24 g, 1.2 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.19 g) como un aceite color café: ESI MS m/z 457 [ C23H28 4O4 S + H] + .
Ejemplo 34 4- [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo[d] imidazol-4- carboxamido] ciclohexilcarbamato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 4 -metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxílico (0.15 g, 0.55 mmol) con 1-Boc- amino-1 , 4-ciclohexildiamina (0.23 g, 1.1 mmol) para proporcionar el producto deseado (92 mg) como un aceite café: ESI MS m/z 471 [C24H3o 404S '+ H] + .
Procedimiento General C - síntesis de compuestos como se describe en. el Esquema de Reacción (1) : A una suspensión de amidas F (1.0 equivalentes) en dicloroetano (10-25 mL) se agregó tribromuro de boro (6.0- 10 ' equivalentes) y la mezcla de reacción se calentó a 80 grados C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y se concentró la mezcla resultante. El residuo crudo se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (usando metanol y metanol 7 N en amoníaco) como una purificación cruda. El producto crudo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (sílice C18, acetonitrilo/agua al 10-90% con TFA al 0.05%). Se obtuvo el producto deseado como la sal de ácido trifluoroacético la cual se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (usando metanol y metanol 7 N en amoníaco) para obtener los productos deseados.
Ejemplo 35 7-Hidroxi-N- (piperidin-3-il ) -2- ( tiofen-2-il ) -1H- benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 3- [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [if ] imidazol-4-carboxamido] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.13 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (34 mg, 23% de rendimiento) como un sólido color amarillo claro: RMN-^H (300 MHz, CD3OD) delta 7.86-7.85 (m, 1H) , 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H) , 7.22-7.19 (m, 1H) , 6.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 4.14-4.10 (m, 1H) , 3.04-3.00 (m, 1H) , 2.86-2.77 (m, 2H) , 2.18-1.99 (m, 2H) , 1.79-1.72 (m, 2H) ; ESI MS m/z 343 [017?18?4?25 + H]+; HPLC 99.2% (AUC) , tR = 9.73 min .
Ejemplo 36 7-Hidroxi-N- [2- (piperazin-l-il) etil] -2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 4 - { 2- [ 7-metoxi-2- ( tiofen-2-iyl ) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] etil } piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.24 g) con tribromu.ro de boro para proporcionar el producto deseado (70 mg, 32% de rendimiento) como un sólido color blanco: R N-Hi (500 MHz, DMSO-d6) delta 9.50 (s, 1H) , 8.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 7.77 (d, J= 5.0 Hz, 1H) , 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.25-7.24 (m, 1H) , 6.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 3.55-3.51 (m, 3H) , 2.90-2.84 (m, 5H) , 2.56-2.50 (m, 3H) ; ESI MS m/z 372 [Ci8H2iN502S + H]+; HPLC >.99% (AUC) , tR = 8.74 min.
Ejemplo 37 -Hidroxi-N-(piperidin-3-il)-2-(tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol- 4 -carboxamida Siguiendo el procedimiento general . C, se hizo reaccionar 3- [7-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] piperidin-l-carboxilato de ( R) - ter-butilo (0.12 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (25 mg, 16% de rendimiento) como un sólido color amarillo claro: RMN-^H (300 MHz, CD3OD) delta 7.88-7.87 (m, 1H)., 7.79-7.75 (m, 1H) , 7.65-7.63 (m, 1H) , 7.24-7.21 (ra, 1H) , 6.70-6.67 (m, 1H) , 4.17-4.14 (m, 1H) , 3.08-3.00 (m, 1H) , 2.89-2.78 (m, 2H) , 2.24-1.98 (m, 2H) , 1.82-1.76 (m, 2H) ; ESI MS m/z 343 [ C17H18N4O2S + H]+; HPLC 96.1% (AUC) , tR = 10.50 min.
Ejemplo 38 (S) -7-Hidroxi-N- (piperidin-3-il ) -2- ( tiofen-2-il ) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar (S) -ter-butilo 3- [7-metoxi-2- (tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] piperidin-l-carboxilato de (S)-ter-butilo (0.13 g). con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (45 mg, 29% de rendimiento) como un sólido color amarillo claro: RMN-XH (300 MHz, CD3OD) delta 7.88-7.87 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H) , 7.65-7.63 (m, 1H) , 7.24-7.21 (m, 1H) , 6.70-6.66 (m, 1H) , 4.17-4.14 (m, 1H) , 3.08-3.00 (m, 1H) , 2 89-2.78 (m, 2H), 2.24-1.98 (m, 2H) , 1.82-1.76 (m, 2H) ; ESI MS m/z 343 [Ci7Hi8N402S + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 9.80 min.
Ejemplo 39 7-Hidroxi-N- (piperidin-3-ilmetil ) -2- (tiofen-2 benzo [dl imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 3-{ [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] metil }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.23 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (90 mg, 41% de rendimiento) como un sólido color café claro: RMN^H (300 MHz, DMS0d6) delta 9.62 (s, 1H) , 8.06-8.04 (m, 1H) , 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.24-7.21 (m, 1H), 6.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 3.29 (t, J= 6.0 Hz, 2H) , 3.17-3.10 (m, 1H) , 2.93-2.89 (m, 1H) , 2.47-2.37 (m, 2H) , 1.95-1.90 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 2H) , 1.49-1.20 (m, 2H) ; ESI MS m/z 357 [C13H2oN402S + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 9.41 min.
Ejemplo 40 7-Hidroxi-N- (piperidin-4-il) -2- ( tiofen-2-il ) -1H- bénzo [d] imidazol-4 -carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, ¦ se hizo reaccionar 4 - [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo[d] imidazol- -carboxamido] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.2 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (85 mg, 421 de rendimiento) como un sólido amarillo claro: RMN—"""H (300 MHz, CD3OD) delta 7.85-7.84 (m, 1 H) , 7.76 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.62-7.60 (m, 1H) , 7.21-7.19 (m, 1H) , 6.66 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.21-4.20 (m, 1H) , 3.29-3.24 (m, 2H) , 2.99-2.93 (m, 2H), 2.17-2.14 (m, 2H) , 1.80-1.74 (m, 2H) ; ESI MS m/z 343 [Ci7H18N402S + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 9.07 min.
Ejemplo 41 7-Hidroxi-N- ( l-metilpiperidin-3-il ) -2- (tiofen-2-il ) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 7-metoxi-N- ( l-metilpiperidin-3-il) -2- (tiofen-2-il ) -lH-benzo [ d] imidazol-4 -carboxamida (0.15 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (75 mg, 36% de rendimiento) como un sólido amarillo claro: RMN—1H (300 MHz, CD3OD) delta 7.89-7.88 (m, IH) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.65-7.64 (m, 1H) , 7.23-7.20 (m, 1H) , 6.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 4.26-4.24 (m, 1H) , 3.01-2.98 (m, 1H) , 2.67-2.65 (m, 1H) , 2.38 (s, 5H), 2.05-1.92 (m, 2H) , 1.80-1.59 (m, 2H) ; ESI MS m/z 357 [ C18H20 4O2 S + H]+; HPLC 96.2% (AUC), tR = 9.55 min.
Ejemplo 42 7-Hidroxi-N- (piperidin-4-ilmetil ) -2- ( tiofen-2-il ) -1H- benzo [dimidazol-4 -carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 4-{ [ 7 -metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -IH-benzo [ d] imidazol-4 -carboxamido] metil }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.16 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (700 mg, 35% de rendimiento) como un sólido color amarillo: RMN-1H (300 MHz, CD3OD) delta 7.85-7.84 (m, 1H) , 7.78-7.74 (m, 1H) , 7.63-7.61 (ra, 1H) , 7.23-7.19 (m, 1H) , 6.64-6.61 (m, 1H) , 3.49 (d, J= 6.6 Hz, 2H) , 2.88-2.79 (m, 2H) , 2.07-2.03 (m, 2H) , 1.94-1.93 (m, 1H) , 1.56-1.44 (m, 2H) ; ESI MS m/z 357 [Ci8H2o 402S + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 9.1.5 min.
Ejemplo 43 N- (Azetidin-3-ilmetil ) -7-hidroxi-2- (tiofen-2 benzo [d I imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 3- { [7-raetoxi-2- (tiofen-2-il) IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] metil } azetidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.17 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (43 mg, . 24% de rendimiento) como un sólido color amarillo claro: RMN-1H (300 MHz , CD3OD) delta 7.84-7.83 (m, 1H) , 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.62-7.59 (m, 1H) , 7.22-7.19 (m, 1H) , 6.61 (d, J= 8.4' Hz, 1H) , 4.02-3.96 (m, 2H) , 3.90-2.84 (m, 2H), 3.74 (d, J= 6.3 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 329 [C16Hi6N402S + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 8.70 min.
Ejemplo 44 7-Hidroxi-N- (pirrolidin-3-il ) -2- (tiofen-2-il ) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 3- [7-métoxi-2- (tiofen-2-il ) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.20 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (0.12 g, 63% de rendimiento) como un sólido color café claro: RMN-1H (300 MHz, CD3OD) delta 8.09 (s, 1H) , 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.36-7.33 (m, 1H) , 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 4.75-4.71 (ra, 1H), 3 69-3.64 (m, 2H) , 3.54-3.48 (m, 2H) , 2.54-2.50 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H) ; ESI MS m/z 329 [C16H16 402S + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 8.80 min.
Ejemplo 45 7-Hidroxi-N- (piperidin-2-ilmetil ) -2- ( tiofen-2-il ) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 2-{ [7-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -??-benzo [d] imidazol-4 -carboxamido] metil } piperidin-l-carboxilato (0.23 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (90 mg, 44% de rendimiento) como un sólido color amarillo: RMN-1!-! (300 MHz , CD30D) delta 8.03-8.02 (m, 1H) , 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.82-7.81 (m, 1H) , 7.32-7.29 (m, 1H) , 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78-3.75 (m, 2H) , 3.44-3.36 (m, 2H) , 3.06-3.02 (m, 1H) , 2.14-2.10 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H) , 1.75-1.66 (m, 3H) ; ESI MS m/z 357 [Cie^oN^S + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9.49 min.
Ejemplo 46 7-Hidroxi-N- (pirrolidin-3-ilmetil ) -2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 3- { [ 7 -metoxi-2- ( t iofen-2 -il ) - 1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxaraido] metil}pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.19 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (79 mg, 39% de rendimiento) como un sólido color amarillo claro: RM ^H (300 MHz , CD3OD) delta 7.84-7.82 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.61-7.59 (m,' lH), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.63-3.54 (m, 2H) , 3.37-3.33 (m, 1H) , 3.27-3.06 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H) , 2.66-2.61 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H) , 1.86-1.79 (m, 1H) ; ESI MS m/z 343 [CnHi8N402S + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 8.91 min.
Ejemplo 47 N- ( 4-Aminociclohexil ) -7--hidroxi-2- ( t iofen-2-il ) -1H- benzo [d] imidazol- -carboxamida Siguiendo el procedimiento general reaccionar 4- [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [if ] imidazol-4-carboxamido] ciclohexilcarbamato de ter-butilo (92 mg) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (21 mg, 10% de rendimiento en más de dos etapas) como un sólido amarillo claro: RMN^H (300 MHz, CD3OD) delta 7.85-7.84 (m, 1H) , 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.61-7.59 (m, 1H) , 7.22-7.17 (m, 1H), 6.63 (d, J=.8.4 Hz, 1H) , 4.24.23 (m, 1H) , 3.01-2.97 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H) , 2.03-1.78 (m, 6H); ESI MS m/z 357 [Ci8H2oN402S + H]+; HPLC 95.6% (AUC) , tR = 9.22 min.
Ejemplo 48 2- (Biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-hidroxi-N- (piperidin-3- ilmetil ) -lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el' procedimiento general C, se hizo reaccionar 3- ( (2-(biciclo[2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido) metil) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (330 mg crudo) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (71 mg, 45% de rendimiento) como un sólido color amarillo claro: RMN-1!-! (500 MHz, CD3OD) delta 7.75-7.68 (m, 1H) , 6.58 (dd, 1H, J= 4.0, 8.2 Hz), 3.47-3.36 (m, 2H) , 3.27-3.20 (m, 1H) , 3.1 1-3.05 (m, 1H) , 3.01-2.96 (m, 1H, diaestereómero menor), 2.69-2.62 (m, 1H) , 2.57-2.51 (m 1H), 2.43-2.37 (m, 1H) , 2.25-2.19 (m, 1H, diaestereómero menor), '2.09-2.01 (m, 2H) , 1.96-1.88 (m, 1H) , 1.84-1.74 (m, 2H) , 1.71-1.55 (m, 3H) , 1.53-1.16 (m, 5H) ; ESI MS m/z 369 [C21H28 4O2 + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 9.75 min.
Ejemplo 49 2- (Biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-hidroxi~N- (piperidin-3-il ) ??-benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 3-(2-(biciclo[2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (210 mg crudo) con tribrornuro de boro para proporcionar el producto deseado (.72 mg, 43% de rendimiento) como un sólido color amarillo claro: RMN^H (300 Hz , CD3OD) delta 7.69 (dd, J = 3.6, 8.1 Hz, 1H) , 6.61 (dd, J= 2.7, 8.1 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 1H) , 3.45-3.36 (m, 1H) , 3.03-2.9,3 (m, 1H) , 2.78-2.52 (m, 3H) , 2.44-2.36 (m, 1H) , 2.25-1.16 (m 13H) ; ESI MS m/z 355 [C2oH26N402 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9.55 min (diaestereómero menor), 9.74 min (diaestereómero mayor).
. Procedimiento General D - síntesis de compuestos de la fórmula I-II como se describe en el Esquema de Reacción (1) : ? una solución de ácido (1.0 equivalente) en DMF (5-10 mL) se agregó HATU (1.2-1.5 equivalentes), DI PEA (3.0-5.0 equivalentes), y la amina (1.5-2.0 equivalentes) y la mezcla de reacción ya sea se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas o se calentó a 50-70 grados C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se concentró, y se purificó mediante HPLC preparativa (sílice C18, acetonitrilo/agua al 10-90% con TFA al 0.05%). El producto deseado se obtuvo como la sal de ácido . trifluoroacético la cual se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (usando metanol y metanol 7 N en amoníaco) para obtener los productos deseados. En algunos casos el producto deseado se trató con TFA (1-2 mL) durante 1 hora, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa ¡sílice C18, acetonitrilo/agua al 10-90% con TFA 0.05%). El producto deseado se obtuvo como la sal de ácido trifluoroacético la cual se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (usando metanol y metanol 7 N en amoníaco) para obtener los productos deseados.
Ejemplo 50 3- (2- ( 5-bromotiofen-2-il ) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4 carboxamido) piperidin-l-carboxilato de ( S ) -ter-Butilo Siguiendo el procedimiento ' general D, se hizo reaccionar ácido 2- ( 5-bromotiofen-2-il ) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxí lico (90 mg, 0.27 mmol) con 3-aminopiperidin-l-carboxiláto de ( S) - ter-butilo (106 mg, 0.53 mmol) para proporcionar el producto deseado (48 mg, 35% de rendimiento) como un sólido color amarillo-café: RMN-XH (500 MHz, CD3OD) delta 7.84 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.21 (bs, 1H) , 3.86 (bs, 1H), 3.58-3.18 m, 2H) , 2.14-2.03 ..(m, 2H) , 1.89 (bs, 1H) , 1.59 (bs, 1H) , 1.17 (bs, 1H) ; ESI MS m/z 521 [C22H25BrN404S ] +; HPLC >99% (AUC) , tR = 15.30 min.
Ejemplo 51 (S) -2- ( 5-bromotiofen-2-il ) -7-hidroxi-N- (piperidin-3-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida Una solución de 3- (2- ( 5-bromotiofen-2-il) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido) piperidin-1-carboxilato de ( S) -ter-butilo (35 mg, 0.067 mmol) en CH2C12 (1 mL) y TFA (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y. se purificó mediante HPLC preparativa purificada (sílice C18, acetonitrilo/agua al 10-90% con TFA al 0.05%). Se obtuvo el producto deseado como la sal de ácido trifluoroacético la cual se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (usando metanol y metanol 7 N en amoníaco) para obtener el producto deseado (20 mg, 72%) como sólido color amarillo: 1ti RMN (500 MHz , DMSO-d6) delta 13.61 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.57 (d, J= 6.5 Hz, 1H) , 8.75 (bs, 1H) , 7.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.41 (d, J= 3.5 Hz, 1H) , 6.77 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.21 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.04-2.96 (m, 2H) , 2.10 (bs, 1H) , 2.03-2.00 (m, 2H) , 1.85-1.70 (m, 4H) , 0.68 (bs, 1H) ; ESI MS m/z 421 [C17Hi7BrN402S] +; HPLC 98.34% (AUC) , tR = 8.17 min.
Ejemplo 52 2- (Biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-hidroxi-N- ( (S) piperidin il) -lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 3- (2- (biciclo [2.2.1 ] heptan-2-il ) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido) piperidin-l-carboxilato de (3S)-ter-butilo (230 mg, crudo) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (103 mg, 52% en más de dos etapas) como un sólido color café claro: RMN-1H (300 MHz, CD3OD) delta 7.69 (dd, 7 = 3.6, 8.4 Hz, 1H) , 6.60 (dd, J= 2.7, 8.4 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H) , 3.46-3.35 (m, 1H) , 3.03-2.93 (m, 1H) , 2.78-2.60 (m, 3H) , 2.56-2.36 (m, 1H) , 2.25-1.17 (m, 13H) ; ESI MS m/z 355 [C20H26 4O2 + H]V HPLC 99.0% (AUC) , fcR = 9.35 min (diaestereómero menor), 9.49 min (diaestereómero mayor).
Ejemplo 53 2-(Biciclo[2.2.1] heptan-2-il ) -7-hidroxi-N- ( adamantano-3- ilamino) llH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 3-{ [2- (biciclo [2.2.1 ] heptan-2-il ) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol- -carboxamido] metil } adamantano-1-carboxilato de ter-butilo (140 mg, crudo) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (57 mg, 31% en más de dos etapas) como un sólido color amarillo claro: RMN-1H (300 MHz, CD3OD) delta 7.66-7.62 (m, 1H) , 6.57-6.53 (m, 1H) , 3.45-3.35 (m, 1H) , 3.00-2.90 (m, · 1H, diaestereómero menor), 2.68-2.62 (m, 1H, diaestereómero mayor), 2.56-2.52 (m, 1H, diaestereómero menor), 2.43-2.18 (m, 7H) , 2.13-1.99 (m 3H) , 1.84-1.21 (m, 12H).; ESI MS m/z 421 [C25H32 4O2 + H]+; HPLC 96.6% (AUC) , tR = 10.45 min.
Ejemplo 54 2- (Tiofeno-2-il) -7-hidroxi-N- (adamantato-3-ilamino) benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 3- ( (2-tiofeno-2-il) -7-metoxi- ??-benzo [d] imidazol-4-carboxamido) met.il) adamantano-l-carboxilato de ter-butilo (1 10 mg) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (62 mg, 28% en más de dos etapas) como un sólido color amarillo claro: RMN^H (300 MHz, CD3OD) delta 7.80 (d, J= 3.9 Hz, 1H) , 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.58 (d, 4.8 Hz), 7.20-7.17 (m, 1H) , 6.59 (d, 1H, J= 8.4 Hz) , 2.38-2.11 (m, 8H) , 1.86-1.63 (m, 6H) ; ESI MS m/z 409 [ C22H24N4O2 S + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 11.27 min.
Ejemplo 55 N- (3-Aminociclohexil ) -2- (biciclo [2.2.1 ] heptan-2-il ) -7- hidroxi-lH-benzo [d] imidazol- -carboxamida Siguiendo el procedimiento general reaccionar 3- (2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (120 mg, crudo) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (66 mg, 40% de rendimiento) como un sólido color' amarillo claro: RMN-XH (300 MHz, CD3OD) delta 7.72-7.67 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H, diaestereómero menor), 4.03-3.90 (m, 1H, diaestereómero mayor), 3.45-3.35 (m, 1H) , 3.03-2.90 (m, 1H) , 2.66-2.52 (m, 1H) , 2.44-2.32 (m 2H, diaestereómero mayor), 2.22-1.14 (m, 15H); ESI MS m/z 369 [Cgi^ ^s + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 9.40, 9.53, 9.58, 9.81 min (mezcla de diaestereómeros ) .
Ejemplo 56 N- { [ (cis) -4-Aminociclohexil]metil } -2- (biciclo [2.2.1] heptan-2- il) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida ¦ Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar {cis) -A- { [2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-??-benzo [c ( ] imidazol-4-carboxamido]metil } ciclohexilcarbamato de ter-butilo (220 mg crudo) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (64 mg, 53% en más de dos etapas) como un sólido color amarillo claro: RMN-1!-! (300 MHz, CD3OD) delta 7.69 (dd, J= 3.9, 8.4 Hz, 1H) , 6.59-6.54 (m, 1H) , 3.56-3.37 (m, 2H) , 3.15-3.07 (m, 1H) , 3.00-2.90 (m, 1H, diaestereómero menor), 2.74-2.66 (m, 1H, diaestereómero menor), 2.55-2.51 (m, 1H, diaestereómero menor), 2.42-2.34 (m, 1H) , 2.25-2.16 (m, 1H, diaestereómero menor), 2.06-1.98 (m, 1H) , 1.80-1.20 (m, 14H) ; ESI MS m/z 383 [C22H30N4O2 ¦ + H]+; HPLC 99.0% (AUC) , tR = 9.53, 9.88, 9.96 min (mezcla de diaestereómeros ) .
Ejemplo 57 (S) -7-hidroxi-2- (5- (piperazin-l-il)'tiofen-2-il) -N- (piperidin- 3-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida Una mezcla de 3- (2- ( 5-bromotiofen-2-il ) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido) piperidin-l-carboxilato . de ( S) - ter-butilo (0.12 g, 0.24 rrtmol), piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (110 mg, 0.60 mmol) , Cul (5.7 mg, 0.030 mmol), Cu (2.0 mg, 0.030 mmol), K3P04H20 (160 mg, 0.72 mmol) en 2-(dimetilamino) etanol (2 mL) se agitó a 75 grados C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró, se disolvió en CH3OH (3 mL) y se filtró. El producto filtrado se purificó mediante HPLC preparativa (sílice C18, acetonitrilo/agua al 10-90% con TFA al 0.05%) . Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron y el residuo se disolvió en CH2C12 (2 mL) y TFA (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (SCX-2) (usando metanol y metanol 7 N en amoníaco) para obtener el producto deseado (7 mg, 14% de rendimiento) como un sólido color amarillo: RMN-^H (500 MHz, CD3OD) delta 8.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 6.54 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H) , 3.43 (dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H) , 3.19-3.15 (m, 2H) , 3.10-2.97 (m, 3H) , 2.05-1.96 (m, 2H) , 1.84-1.72 (m, 3H) , 1.19-1.16 (m, I H) , 1.13-1.08 (m, 1H) ; ESI S m/z 427 [C2iH26N502S+ H] + HPLC 97.13% (AUC) , tR = 8.29 min.
Ejemplo 58 (R) -7-hidroxi-N- (piperidin-3-ilmetil ) -2- (tiofen-2-ilmetil) - IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar ácido 2- ( 5-bromotiofen-2-il ) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol- 4-carboxí lico (0.13 mg, 0.47 mmol) con 3-(aminometil) piperidin-l-carboxilato de ( S) - ter-butilo (200 mg, 0.93 mmol) y se trató el intermediario con TFA para proporcionar el producto deseado (15 mg, 31% de rendimiento) como un sólido color amarillo: RMN-1H (500 MHz, CD3OD) delta 7.75 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 5.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.02-7 01 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H) , 6.70 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H) , 3.53-3.45 (m. 2H) , 3.37 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H) , 2.95-2.89 (m, 2H) , 2.82 (t, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.15-2.1 1 (m, 1H) , 2.00-1.94 (m, 3H) , 1.78- .74 (m, 1H) , 1.44-1.36 (m, 2H) ; ESI MS m/z 371 [ C19H22 4O2 S+ H] + HPLC 95.5% (AUC) , tR = 7.17 min.
Ejemplo 59 (S) -7-hidroxi-N- (piperidin-3-il ) -2- ( tiofen-2-ilmetil ) -1H- benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar ácido 2- ( 5-bromotiofen-2-il ) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (0.17 mg, 0.62 mmol) con 3-aminopiperidin-l-carboxilato de ( S) - ter-butilo (250 mg, 1.3 mmol) y se trató el intermediario con TFA para proporcionar el producto deseado (25 mg, ' 68% de rendimiento) como un sólido color amarillo: RMN^H (500 MHz, CD3OD) delta 7.63 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd., J = 5.0, 1.0 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J= 5.0, 3.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.15-4.1 1 (m, 1H) , 3.37 (dd, J= 10.5, 3.5 Hz, 1H) , 3.14-3.11 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 2H) , 2.04-2.01 (m, 1H) , 1.94-1.91 (m, 1H) , 1.74-1.65 (m, 2H) . ; ESI'MS m/z 357 [ C18H20 4O2S+ H]+ HPLC 96.59% (AUC) , tR = 7.07 min.
Ejemplo 60 (S) -7-hidroxi-N- (piperidin-3-ilmetil ) -2- ( tiofen-2-ilmetil ) - IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar ácido 2- ( 5-bromotiofen-2-il ) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilico (0.13 mg, 0.47 mmol) con 3- (aminometil) piperidin-l-carboxilato de (R) -tert-butilo (200 mg, 0.93 mmol) y se trató el intermediario con TFA para proporcionar el producto deseado (12 mg, 28% de rendimiento) como un sólido color amarillo: RMN-XH (500 MHz, CD30D) delta 7.75 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 5.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.02-7.01 (m, 1H) , 6.98 (dd, J= 5.0, 3.5 Hz, 1H) , 6.70 (d, J= 5.0 Hz, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.51-3.48 (m, 2H) , 3.37 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 1H) , 2.92-2.89 (m, 2H),. 2.80 (t, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.16-2.10 (m, 1H) , 2.00-1.95 (m, 3H), 1.80-1.72 (m, 1H) , 1.44-1.39 (m, 2H) ; ESI MS m/z 371 [ C19H22N4O2S+ H]+ HPLC 96.8% (AUC), tR = 6.93 min.
Ejemplo 61 Etapa 1: Síntesis de clorhidrato de 3- ( 5-bromotiofen-2-carboximidamido) -4-metoxibenzoato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 3-amino-4 -metoxibenzoato de metilo (1.5 g, 7.9 mmol) con 5-bromotiofen-2-carbonitrilo (3.0 g, 16 mmol) para proporcionar el producto deseado (1.6 g, 54% de rendimiento) como un sólido color café oscuro: ESI MS m/z 368 [C14Hi3Br 203S + H] + .
Etapa 2: Síntesis de 2- ( 5-bromotiofen-2-il ) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 2 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar clorhidrato de 3- (5-bromotiofeno-2-carboximidamido) -4-metoxibenzoato de metilo (1.7 g, 4.2 mmol) con NaOCl acuoso al 5% y NaHC03 acuoso saturado para proporcionar el producto deseado (0.45 g, 30% de rendimiento) como un sólido color café: ESI MS m/z 369 [Ci4HiiBrN203S + H] + .
Etapa 3: Síntesis de ácido 2- ( 5-bromotiofen-2-il) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 4 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 2- (5-bromotiofen-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo (0.40 g, 1.1 mmol) con tribromuro de boro (1.5 g, 6.6 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.34 g, 92% de rendimiento) como un sólido color café claro: ESI MS m/z 340 [Ci2H7Br 203S + H] + .
Ejemplo 62 Etapa 1: Síntesis de clorhidrato de 4-metoxi-3- (2- ( tio'fen-2-il) acetimidamido ) benzoato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 en el Ejemplo 1, se . hizo reaccionar 3-amino-4-metoxibenzoato de metilo (2.2 g, 12 mmol) con 2- ( tiofen-2-il ) acetonitrilo (3.0 g, 24 mmol) para proporcionar el producto deseado (3.2 g, 78% de rendimiento) como un sólido color amarillo-café: ESI MS m/z 305 [Ci5H16N203S + H] + .
Etapa 2: Síntesis de 7-metoxi-2- (tiofen-2-ilmetil ) -1H-benzo [d] imidazol-4- carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 2 en el Ejemplo. 1, se hizo reaccionar clorhidrato de 4-metoxi-3- (2- (tiofen-2-il) acetimidamido) benzoato de metilo (3.1 g, 10 mmol) con NaOCl acuoso al 5% y NaHC03 acuoso saturado para proporcionar el producto deseado (1.1 g, 30% de rendimiento) como un sólido color café: ESI MS m/z 303 [Ci5Hi4N203S + H]+. Etapa 3: Síntesis de ácido 7-hidroxi-2- (tiofen-2-ilmetil) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 4 en el Ejemplo 1, . se hizo reaccionar 7-metoxi-2- (tiofen-2-ilmetil) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo (0.91 g, 3.0 mmol) con tribromuro de boro (4.5 g, 18 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.63 g, 73% de rendimiento) como un sólido color café claro: ESI MS m/z 275 [ C13H10N2O3S + H] + .
Ejemplo 63 Etapa : Síntesis de 3-(biciclo[2.2.1] heptano-2-carboximidamido ) -4-metoxibenzoato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 3-amino-4 -metoxi benzoato de metilo (7.5 g, 41 mmol) con 2-norbornano-carbonitrilo (10 g, 82 mmol) para proporcionar el producto (11 g, 90%) como un sólido color blanco: MN-^H (300 MHz, DMS0d6) delta 8.29-8.20 (m, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H) , 7.33-7.28 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 2.70-2.62 (m, 1H) , 1.87-1.17 (m, 8H) ; ESI S m/z 303 [Ci7H22 203 + H] + .
Etapa 2: Síntesis de 2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 2 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 3- (biciclo [2.2.1] heptano-2-carboximidamido) -4-metoxibenzoato de metilo (11 g, 37 mmol) con NaOCl (33 mL, 10-13%, 44 mmol) y se sometió a cromatografía ( hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el producto (3.9 g, 361) como una espuma: RMN-XH (300 MHz , DMSO-d6) delta 12.05 (s, 1H, tautómero 1), 11.97 (s, 1H, tautómero 2), 7.73 (dd, 1H,. J= 1.2, 8.7 Hz), 6.78 (dd, 1H, J= 2.4, 8.7 Hz), 4.00 (s, 3H, tautómero 1), 3.98 (s, 3H, tautómero 2), 3.90 (s, 3H, tautómero 1), 3.89 (s, 3H, tautómero 2), 3.47-3.41 (m, 1H, tautómero 1), 3.1 1-3.06 (m, 1H, tautómero 2), 2.70-2.66 (m, 1H, tautómero 1), 2.38-2.18 (m, 2H) , 2.08-2.00 (m, 1H, tautómero 1), 1.91-1.80 (m, 1H, tautómero 2), 1.68-1.24 (m, 5H) , 1.11-0.98 (m, 1H) ; ESI MS m/z 301 [C17H2oN203 + H]+.
Etapa 3: Síntesis de ácido 2- (Biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 3 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d\ imidazol-4-carboxilato de metilo (3.9 g, 13 mmol) con hidróxido de sodio (30 mL, 3 M) para proporcionar el producto (3.6 g) como un sólido color blanco: ESI MS m/z 2.87 [Ci6Hi8N203 + H] + .
Ejemplo 64 3-{ [2- (biciclo[2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH- [ d] imidazol-4 -carboxamido] metil } piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general reaccionar ácido 2- (biciclo [2.2.1 ] heptan-2-il) -7-metoxi-lH benzo [d] imidazol-4-carboxílico (125 mg, 0.43 mmol) con 3 (aminometil) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (138 mg 0.65 mmol) para proporcionar el producto deseado (338 mg crudo) como un aceite: ESI MS m/z 483 [C27H38N404 + H] + .
Ejemplo 65 3- ( (2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido) metil) adamantano-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar ácido 2- (biciclo [2.2.1 ] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (125 mg, 0.43 mmol) con 3-aminoadamantanocarboxilato de ter-butilo (176 mg, 0.65 mmol) para proporcionar el producto deseado (145 mg crudo) como un aceite: ESI MS m/z 535 [C3iH42N404 + H] + .
Ejemplo 66 3- (2- (biciclo[2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH- benzo [d] imidazol-4-carboxamido) piperidin-l-carboxilato de (3S) -ter-butilo Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar ácido 2- (biciclo [2.2.1 ] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilico (150 mg, 0.54 mmol) con 3-aminopiperidin-l-carboxilato de ( S) - ter-butilo (160 mg, 0.81 mmol) para proporcionar el producto deseado (237 mg crudo) como un aceite: ESI MS m/z 467 [C26H35N404 + H] + .
Ejemplo 67 (cis) -4- ( (2- (biciclo [2.2.1 ] heptan-2-il ) -7-metoxi-lH- benzo [d] imidazol-4-carboxamido) metil) ciclohexilcarbamato de ter-butilo Siguiendo el. procedimiento general D, se hizo reaccionar ácido 2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [ d] imidazol-4 -carboxilico (90 mg, 0.31 mmol) con ( ls , 4 s ) -4- ( aminometil ) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (71 mg, 0.31 mmol) para proporcionar el producto deseado (237 mg crudo) como un aceite: ESI MS m/z'4.97 [C2gH4o 404 + H] + .
Ejemplo 68 3- ( (2-tiofeno-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [ d] imidazol-4 - carboxamido) metil ) adamantano-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general reaccionar ácido 7-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (0.15 g, 0.55 mmol) con 3-aminoadamantanocarboxilato de ter-butilo (0.22 g, 0.82 mmol) para proporcionar el producto deseado (118 mg crudo) como un sólido color blanco: ESI MS m/z 523 [ C28H34N 4O4S + H] + .
Ejemplo 69 3-(2-(biciclo [2.2.1] heptan-2-il ) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol--4-carboxamido) piperidin-l-carboxilato ter-butilo Siguiendo el procedimiento general reaccionar ácido 2- ( Biciclo [ 2.2.1 ] heptan-2-il ) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxí lico (150 mg, 0.55 mmol) con 3-aminopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.22 g, 1.1 mmol) para proporcionar el producto deseado (219 mg crudo) como una espuma: ESI MS m/z 469 [C26H36N4O4 + H] + .
Ejemplo 70 3- (2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il ) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 2- (Biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxí lico (150 mg, 0.55 mmol) con 3-aminociclohexilcarbamato de ter-butilo (0.24 g, 1.1 mmol) para proporcionar el producto deseado (126 mg crudo) como un vidrio: ESI MS m/z 483 [C27H38N404 + H] + .
Ejemplo 71 Ácido 4- [7-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxa ido] ciclohexancarboxilico Siguiendo el Procedimiento General B, se hizo reaccionar ácido 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (140 mg, 0.52 mmol) con ácido 4-aminociclohexancarboxílico (150 mg, 1.0 mmol) para proporcionar el producto deseado (53 mg) como un sólido amarillo: ESI MS m/z 400 [ C20H21N3O4 S + H] + .
Ejemplo 72 Ácido 4- [7-hidroxi-2- ( tiofen-2-il ) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] ciclohexancarboxilico Siguiendo el Procedimiento General C, se hizo reaccionar ácido 4- [7-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido ] ciclohexancarboxilico (53 mg) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (18 mg, 35% de rendimiento) como un sólido verde ligero: H RMN (300 MHz, CD3OD) delta 8.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H, diaestereómero menor), 7.97 (d, J = 3.6 Hz, diaestereómero mayor), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.33-7.30 (m, 1H, diaestereómero menor), 7.25 (dd, J = 4.8, 3.6 Hz, 1H, diaestereómero mayor), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H, diaestereomero menor), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H, diaestereomero mayor), 4.32-4.26 (m, 1H) , 2.58-2.49 (nv 1H) , 2.20-1.82 (m, 8H) ; ESI EM m/z 386 [ C19H19 3O4 S + H]+; HPLC 97.3% (AUC) , tR = 12.07 min (diaestereomero menor), 12.37 min (diaestereomero mayor) .
Ejemplos 73 Ensayo de cinasa Se midió la actividad GSK-3beta en presencia o ausencia de los compuestos usando el kit de ensayo de cinasa Z'-LYTE (Rodems SM, et al., Assay Drug Dev Technol . 1: 9-19, 2002.) con péptido SER/THR 9 (Invitrogen) siguiendo la instrucción del fabricante. El kit de ensayo de cinasa Z'-LYTE emplea una transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET, por sus siglas en inglés) entre dos fluoróforos, coumarina y fluoresceína., enlazada a cada extremo de un péptido de sustrato.
Se disolvieron los compuestos de prueba en DMSO a 12.5 mM y luego diluyeron en serie de manera que la concentración DMSO en los ensayos sea del 1%. Los compuestos diluidos en serie, 0.04 ng/micro-1 GSK-3beta (Invitrogen) y 2 micro-M péptido SER/THR 9 se hicieron reaccionar en una solución amortiguadora de reacción (HEPES 50 mM pH 7.5, Brij-35 al 0.01%, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, 15 micro-M ATP). Para control de fosforilación al 0%, se omitió ATP de la mezcla de reacción. Para control de fosforilación al 100%, se usó fosfopéptido SER/THR 9 en lugar del péptido SER/THR 9.
Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, se detuvo la reacción por la adición de la mitad del volumen de ensayo de solución de desarrollo e incubó además durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de agregar la mitad del volumen de ensayo del reactivo de paro, se midieron las señales de emisión de coumarina y fluoresceína por un lector multietiqueta Wallac EnVision 2103 ( PerkinElmer ) . La extensión de fosforilación se determinó de acuerdo a las muestras de control de fosforilación al 0% y 100% usando la siguiente ecuación: (relación de emisión x Fioo%) - Cioo% % de fosforilación = 1 - - (Co% - Cioo )+ [relación de emisión x (F '100 Dnde : señal de emisión de coumarina (445 nm) Relación de emisión señal de emisión de fluoresceína (520 nm) Cioo% = señal de emisión de coumarina del control de fosforilación al 100% Co% = señal de emisión de coumarina del control . de fosforilación al 0% ioo% = señal de emisión de fluoresceína del control de fosforilación al 100% F0% = señal de emisión de fluoresceina del control de fosforilación al 0% Se calcularon los valores IC5o por ajuste de cuatro parámetros no lineal usando SigmaPlot, versión 10.0 (Systat Software , Inc . ) .
Los valores IC50 de los compuestos en la presente invención se muestran en la siguiente tabla 2: No . de Compuesto IC50 (micro-M) Ej emplo 39' 7-hidroxi-N- (piperidin-3- 0.0086 ilmetil) -2- (tiofen-2-.il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida 38 (S) -7-hidroxi-N- (piperidin-3- 0.01 il) -2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida 35 7-hidroxi-N- (piperidin-3-il ) -2- 0.017 (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida 40 7-hidroxi-N- (piperidin-4-il ) -2- 0.018 (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol- -carboxamida 46 7-hidroxi-N- (pirrolidin-3- 0.025 ilmetil) -2- (tiofén-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida 20 7-hidroxi-N- (4- 0.026 hidroxiciclohexil ) -2- (tiofen-2- il) -??-benzo [d] imidazol-4- carboxamida 10 2-ciclopropil-4 -hidroxi-N- 0.03 (piperidin-4-il)-lH- benzo [d] imidazol-7-carboxamida 43 N- (azetidin-3-ilmetil ) -7- 0.043 hidroxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida 5 47 N- ( 4 -aminociclohexil ) -7- 0.051 hidroxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida 7 2-ciclopropil-4-hidroxi-N- 0.1 ¦ (piperidin-2-ilmetil ) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida 10 9 (S) -2-ciclopropil-4-hidroxi-N- 0.1 (pipieridin-3-il) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida 42 7-hidroxi-N- (piperidin-4- 0.1 ilmetil) -2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida 44 7-hidroxi-N- (pirrolidin-3-il ) - 0.11 2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida 16 (S) -2-ciclopentil-4-hidroxi-N- 0.12 (piperidin-3-il) ^IH- benzo [d] imidazol-7-carboxamida 17 (S) -4-hidroxi-2-fenil-N- 0.12 (piperidin-3-il ) -IH- benzo [d] imidazol-7 -carboxamida 15 2-ciclopenti1-4 -hidroxi-N- 0.13 (piperidin-3-ilmetil ) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida 19 4-hidroxi-2-fenil-N- (piperidin- 0.13 3-ilmetil ) -1H-benzo [d] imidazol- 7-carboxamida 13 N- (azetidin-3-ilmetil ) -2- 0. 14 ciclopropil-4-hidroxi-lH- benzo [d] imidazol-7-carboxamida 37 (R) -7-hidroxi-N- (piperidin-3- 0. 18 5 il) -2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida 41 7-hidroxi-N- ( 1-metilpiperidin- 0. 18 3-il) -2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida 11 2-ciclopropil-4-hidroxi-N- 0. 19 10 (piperidin-3-il ) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida 12 2-ciclopropil-4 -hidroxi-N- 0. 21 (pirrolidin-3-il ) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida 36 7-hidroxi-N- [2- (piperazin-1- 0. 21 il) e'til] -2- (tiofen-2-il) -1H- 15 benzo [d] imidazol-4 -carboxamida 45 7-hidroxi-N- (piperidin-2- 0. 24 ilmetil) -2- ( tiofen-2-il ) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida 5 2-ciclo.propil-4 -hidroxi-N- 0. 32 (piperidin-4-ilmetil ) -1H- 20 benzo [d] imidazol-7-carboxamida 8 2-ciclopropil-4-hidroxi-N- (1- 1 .3 metilpiperidin-3-il ) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida 14 2-ciclopentil-4-hidroxi-N- 1 .3 (piperidin-2-ilmetil) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida 18 -hidroxi-2-fenil-N- (piperidin- ¦1.5 . 2-ilmetil) -lH-benzo[d] imidazol- 7-carboxamida 6 2-ciclopropil-4 -hidroxi-N- 1.6 5 ( piperidin-3-il-metil ) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida 21 (7-hidroxi-2- [tiofen-2-il] -1H- 22 benzo [d] imidazol-4- il) (piperazin-l-il ) metanona 48 2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il) - 0.068 7-hidroxi-N- (piperidin-3- 10 ilmetil) -IH-benzo [d] imidazol-4- carboxamida 49 2- (biciclo [2.2.1] hep'tan-2-il) - 0.23 7-hidroxi-N- (piperidin-3-il ) - ??-benzo [d] imidazol-4- carboxamida 50 3- (2- (5-bromotiofen-2-il) -7- 3.4 hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4- carboxamido) piperidin-1- carboxilato de (S) -tert-butilo 51 (S) -2- (5-bromotiofen-2-il) -7- 0.016 hidroxi-N- (piperidin-3-il ) -1H- benzo [d] imidazol- -carboxamida 20 52 2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il) - 0.15 7-hidroxi-N- ( (S) -piperidin-3- il)-lH-benzo[d] imidazol-4- carboxamida 53 2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il) - 1.9 7-hidroxi-N- (adamantan-3- ilamino) -??-benzo [d] imidazol-4- carboxamida 54 2- (tiofen-2-il) -7-hidroxi-N- 0.33 (adamantan-3-ilamino) -1H- benzo [d] imida.zol-4-carboxamida 55 N- ( 3-aminociclohexil ) -2- 0.25 5 (biciclo [2.2.1] hpetan-2-il) -7- hidroxi-lH-benzo[d] imidazol-4- carboxamida 56 N-{¦[ (cis) -4- 0.24 aminociclohexil ] metil } -2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7- 10 hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4- carboxamida 57 (S) -7-hidroxi-2- ( 5- (piperazin- 0.038 1-il) tiofen-2-il) -N- (piperidin- 3-il) -??-benzo [d] imldazol-4- carboxamida 58 (R) -7-hidroxi-N- (piperidin-3- 0.1 ilmetil ) -2- ( tiofen-2-ilmetil ) - ??-benzo [d] imidazol-4- carboxamida 59 (S) -7-hidroxi-N- (,piperidin-3- 0.17 il) -2- (ti'ofen-2-ilmetil) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida 20 60 (S) -7-hidroxi-N- (piperidin-3- 0.16 ilmetil) -2- (tiofen-2-ilmetil) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida 72 Ácido 4- [7-hidroxi-2- (tiofen-2- 0.012 il) -lH-benzo [d] imidazol-4- carboxamido] Aplicabilidad Industrial La presente invención proporciona un compuesto derivado de 7-Hidroxi-benzoimidazol-4-il-metanona novedoso que tiene efecto inhibidor de GSK-3beta. Los compuestos de la presente invención se pueden usar para la composición farmacéutica para inhibir actividad GSK-3beta en un paciente que padece de una enfermedad dependiente de GSK-3beta. Estas composiciones farmacéuticas son adecuadas para el tratamiento o prevención de enfermedad dé Alzheimer, manía, depresión, migraña, y diabetes tipo 2.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un inhibidor GSK-3beta caracterizado porque comprende al menos de un compuesto, que se representa por la fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, o isómero del mismo : en donde X es fenilo, tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, ciclopropilo, ciclopentilo, fenil-alquilo Ci-C6, tiofen-2-il-alquilo Ci-C6, furan-2-il-alquilo Ci-C6, cicloprppil-alquilo Ci-C6 ciclopentil-alquilo Ci-C6, o biciclo [2.2.1] heptan-2-ilo, en donde cada grupo está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes cada uno' independientemente seleccionado del grupo A; L es -NH-, o un enlace sencillo; M es cicloalquilo C3-C8, o grupo heterociclico saturado de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo A; en donde el grupo A se selecciona de un grupo que consiste de hidroxilo, oxo, nitro, ciano, amino, alquilamino Ci-C6, cicloalquilamino C3-C10, amida, halógeno, sulfamoilo, trifluorometilo, p-toluensulfonilamino, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, ' alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino Ci-C6, alquilsulfonilo Ci-C6, alquilsulfonilamino C1-C6, alquenilo Ci-C6, alquinilo Ci-C6, fosforilo, carbonilo, carboxilo, y un grupo heterociclico saturado de 3-8 miembros; y a es un entero desde 0 hasta 5.
2. El inhibidor GSK-3beta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque M es piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperazin-l-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo, ciclohexilo, o adamantan-3-ilo, que están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo A.
3. El inhibidor GSK-3beta de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado' pbrque X es tiofen-2-ilo .
4. El inhibidor GSK-3beta de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque X es fenilo.
5. El inhibidor GSK-3beta de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque X es ciclopropilo .
6. El inhibidor GSK-3beta de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque X es ciclopentilo .
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque X es biciclo[2.2.1] heptan-2- lo .
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque X es 5-bromotiofen-2-ilo .
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque X es 5- (piperazin-1-il) tiofen-2-ilo.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque X es tiofen-2-ilmetilo.
11. El inhibidor GSK-3beta de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de un grupo que consiste de: 2-Ciclopropil-4-hidroxi-N- (piperidin-4-ilmetil) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, 2-Ciclopropil-4-hidroxi-N-(piperidin-3-il-metil ) -lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, 2-Ciclopropil-4-hidroxi-N- (piperidin-2-ilmetil ) -1H-benzo [d] imidazol-7 -carboxamida, 2-ciclopropil-4-hidroxi-N- ( 1 metilpiperidin-3-il ) -??-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, (S) 2-ciclopropil-4-hidroxi-N- (piperidin-3-il ) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, 2-ciclopropil-4-hidroxi-N (piperidin-4-il) -??-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, ' 2 ciclopropil-4 -hidroxi-N- (piperidin-3-il )-lH-benzo[d] imida zol-7-carboxamida , 2-ciclopropil- -hidroxi-N- (pirrolidin-3-il ) ??-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, N- (azetidin-3-ilmetil) -2 ciclopropil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, 2 ci.clopentil-4-hidroxi-N- (piperidin-2-ilmetil) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxamida , 2-Ciclopentil-4-hidroxi-N (piperidin-3-ilmetil ) -??-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, (S) 2-Ciclopentil-4-hidroxi-N- (piperidin-3-il ) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, (S) -4-Hidroxi-2-fenil-N (pipéridin-3-il) -??-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, 4 Hidroxi-2-fenil-N- (piperidin-2-ilmetil ) -lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, 4-Hidroxi-2-fenil-N- (piperidin-3-ilmetil ) -1H benzo [d] imidazol-7-carboxamida , 7-Hidroxi-N- (4 hidroxiciclohexil) -2- (tiofen-2-il ) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, ( 7-hidro i-2- [ tiofen-2-il] -??-benzo [d] imidazol 4-il) (piperazin-l-il ) metanona, 7-Hidroxi-N- (piperidin-3-il) 2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxamida , 7-Hidroxi N- [2- (piperazin-l-il) etil] -2- ( tiofen-2-il ) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida, (R) -7-Hidroxi-N- (piperidin-3-il) -2- (tiofen-2-il ) -IH-benzo [d] imidazol- -carboxamida , (S) -7-Hidroxi-N- (piperidin-3-il ) -2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-4-cárboxamida, 7-Hidroxi-N- (piperidin-3-ilmetil) -2- (tiofen-2-il ) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, 7-Hidroxi-N- (piperidin-4-il) -2- (tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida , 7-Hidroxi-N- (1-metilpiperidin-3-il ) -2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, 7-Hidroxi-N- (piperidin- -ilmetil ) -2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, N- (Azetidin-3-ilmetil) -7-hidroxi-2- ( tiofen-2-il ) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, 7-Hidroxi-N- (pirrolidin-3-il ) -2- (tiofen-2-il ) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, 7-Hidroxi-N- (piperidin-2-ilmetil) -2- ( tiofen-2-il ) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, 7-Hidroxi-N- (pirrolidin-3-ilmetil ) -2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, N- ( 4 -Aminociclohexil ) -7-hidroxi-2- (tiofen-2-il ) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, 2-(Biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-hidroxi-N- (piperidin-3-ilmetil) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, 2-(Biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-hidroxi-N- (piperidin-3-il ) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, 3- (2- ( 5-bromotiofen-2-il ) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido) piperidin-1-carboxilato de (S).-tert-Butilo, (S) -2- ( 5-bromotiofen-2-i 1 ) -7-hidroxi-N- (piperidin-3-il ) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, 2- (Biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7- idroxi-N- ( (S) -piperidin-3-11) -lH-benzo[d] imidazol-4-carboxamida, 2-(Biciclo[2.2.1] heptan-2-il) -7-hidroxi-N- (adamantan-3-ilamino) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, 2- (Tiofen-2-il ) -7-hidroxi-N- (adamantato-3-ilamino) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida) , N- (3-Aminociclohexil) -2-(Biciclo[2.2.1] heptan-2-il) -7-hidroxi-lH-benzo[d] imidazol-4-carboxamida, N- { [ (cis) -4-Aminociclohexil] metil } -2- (Biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, (S) -7-hidroxi-2-(5- (piperazin-l-il) tiofen-2-il) -N- (piperidin-3-il) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, (R) -7-hidroxi-N- (piperidin-3-ilmetil) -2- ( tiofen-2-ilmetil ) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida , (S) -7-hidroxi-N- (piperidin-3-il) -2- (tiofen-2-ilmetil) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, (S) -7-hidroxi-N-(piperidin-3-ilmetil ) -2- ( tiofen-2-ilmetil ) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, y ácido 4- [ 7-hidroxi-2-(tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] ciclohexancarboxilico .
12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende al menos un compuesto y portador farmacéuticamente aceptable, que está disponible para prevenir o tratar enfermedades dependientes de GSK-3beta, en donde el compuesto es el ' inhibidor GSK-3beta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11.
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la enfermedad dependiente de GSK-3beta se selecciona de un grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, manía, depresión, migraña y diabetes tipo 2.
14. Un método para tratar o prevenir enfermedades dependientes de GSK-3beta en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del inhibidor GSK-3beta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11.
15. El uso del inhibidor GSK-3beta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad dependiente de GSK-3beta.
MX2011005369A 2008-11-20 2009-09-29 Inhibidores de glicogeno sintasa cinasa-3 beta que contienen derivados de 7-hidroxi-benzoimidazol-4-il-metanona. MX2011005369A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11654308P 2008-11-20 2008-11-20
PCT/JP2009/004975 WO2010058512A1 (en) 2008-11-20 2009-09-29 Glycogen synthase kinase-3 beta inhibitors containing 7-hydroxy-benzoimidazole-4-yl-methanone derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011005369A true MX2011005369A (es) 2011-06-20

Family

ID=42197956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011005369A MX2011005369A (es) 2008-11-20 2009-09-29 Inhibidores de glicogeno sintasa cinasa-3 beta que contienen derivados de 7-hidroxi-benzoimidazol-4-il-metanona.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20110301146A1 (es)
EP (1) EP2358365A4 (es)
JP (1) JP2012509249A (es)
KR (1) KR20110086750A (es)
CN (1) CN102292083A (es)
AU (1) AU2009318719A1 (es)
BR (1) BRPI0920959A2 (es)
CA (1) CA2744012A1 (es)
CO (1) CO6361935A2 (es)
IL (1) IL212704A0 (es)
MX (1) MX2011005369A (es)
RU (1) RU2011124960A (es)
SG (1) SG171761A1 (es)
WO (1) WO2010058512A1 (es)
ZA (1) ZA201104487B (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011001170A (es) * 2008-07-30 2011-04-05 Oncotherapy Science Inc Derivados de benzoimidazol e inhibidores de glucogeno sintasa cinasa 3-beta que contienen los mismos.
CN101619058A (zh) * 2009-01-08 2010-01-06 上海交通大学 一种苯并咪唑-4-酰胺型衍生物
MX2021011606A (es) 2019-04-02 2021-12-10 Aligos Therapeutics Inc Compuestos dirigidos a prmt5.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006515013A (ja) * 2003-01-23 2006-05-18 クリスタルジェノミクス、インコーポレイテッド グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β活性抑制剤、組成物及びその製造方法
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
BRPI0919977A2 (pt) * 2008-10-30 2015-08-25 Oncotherapy Science Inc Derivados de 7-hidróxi-benzoimidazol-4-il-metanona e inibidores de pbk contendo os mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
IL212704A0 (en) 2011-07-31
CN102292083A (zh) 2011-12-21
CA2744012A1 (en) 2010-05-27
JP2012509249A (ja) 2012-04-19
ZA201104487B (en) 2012-03-28
EP2358365A4 (en) 2012-05-30
EP2358365A1 (en) 2011-08-24
AU2009318719A1 (en) 2011-06-30
KR20110086750A (ko) 2011-07-29
US20110301146A1 (en) 2011-12-08
CO6361935A2 (es) 2012-01-20
BRPI0920959A2 (pt) 2017-07-11
SG171761A1 (en) 2011-07-28
RU2011124960A (ru) 2012-12-27
WO2010058512A1 (en) 2010-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2011004414A (es) Derivados de 7-hidroxi-benzoimidazol-4-il-metanona e inhibidores de cinasa que enlaza pdz que contienen los mismos.
KR100748150B1 (ko) 무스카린 수용체 길항제 활성을 갖는 요소 화합물
AU2009247262B2 (en) Amide compound
JP5061097B2 (ja) 縮合複素環化合物
CA2415010C (en) Propane-1,3-dione derivatives useful as gnrh receptor antagonist
US8592463B2 (en) Hedgehog pathway antagonists and therapeutic applications thereof
AU1345001A (en) 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole nmda/nr2b antagonists
US8835648B2 (en) Hedgehog pathway antagonists and therapeutic applications thereof
CA2732280A1 (en) Benzoimidazole derivatives and glycogen synthase kinase-3 beta inhibitors containing the same
CA2879884A1 (en) Inhibitors of beta-secretase
RU2536688C2 (ru) Новые бензамидные производные
MX2011005369A (es) Inhibidores de glicogeno sintasa cinasa-3 beta que contienen derivados de 7-hidroxi-benzoimidazol-4-il-metanona.
AU2008256803A1 (en) Azacyclylbenzamide derivatives as histamine-3 antagonists
CN101821253B (zh) 哌啶衍生物
WO2019156438A1 (en) Hetero ring-fused phenyl compounds for inhibiting tnik and medical uses thereof