JP2006515013A - グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β活性抑制剤、組成物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 ＧＳＫ−３βの活性を効果的に抑制して、糖尿病、痴呆及び肥満などの予防及び治療に有用に用いられ得る化合物の提供。
【解決手段】 ヒドロキシベンゾイミダゾールカルボキシルアミドを含む新規な化合物は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ−３β）の活性を抑制するのに有用である。

Description

本発明は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β(Glycogen synthase kinase 3β, GSK-3β)の活性を抑制する化合物、これを有効成分として含む薬剤学的組成物及びその製造方法に関する。

糖尿病及び痴呆症などの治療剤の標的たんぱく質として知られているグリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（(Glycogen synthase kinase 3β, GSK-3β)は、セリン／スレオニンたんぱく質キナーゼ(serine/threonine protein kinase)として哺乳類のグリコーゲン生成に関与するグリコーゲン合成酵素(Glycogen synthase, GS)をリン酸化させて活性を抑制する酵素である。

実際に肥満糖尿マウスの脂肪組織では、ＧＳＫ−３βの酵素活性が対照群に比べて２倍くらい高く測定され(H. Eldar-Finkelman, diabetes 48:1662-1666, 1999)、第２型糖尿患者の場合、ＧＳＫ−３βの発現量が健康なヒトに比べて非常に高い(S. E. Nikoulina et al., diabetes 49:263-171, 2000)。

また、痴呆患者の脳でＧＳＫ−３βの活性が高く測定され(Yamaguchi H. et al., Acta. Neuropathol. 92:232-241, 1996)、ＧＳＫ−３βを脳で発現するように形質転換されたマウス(transgenic mice)の場合、痴呆の遠因として知られている神経繊維濃縮剤(neurofibrillary tangle)の主要成分であるタウ（ｔａｕ)が過りん酸化されて、ニューロンが非正常的な形態を持っている(Lucas J. J. et al., EMBO J. 20:27-39, 2001)。

その他に、ＧＳＫ−３βは両極性疾患(bipolar disorder)の精神病とも係わっているが、この症状に用いられるリチウム(lithium)とバルプロン酸(valproic acid)は、両方ともＧＳＫ−３βの活性を抑制する物質と知られている(Elahi S. et al., J. Infect. Dis. 176: 217-226, 1997)。

従って、ＧＳＫ−３β関連疾患を治療又は予防できる效果的な抑制剤の開発が要求されて来た。
そこで本発明者は、效果的なＧＳＫ−３β抑制剤を開発するために鋭意研究したところ、ヒドロキシベンゾイミダゾールカルボキシルアミド(hydroxybenzoimidazole carboxylic amide)を含む化合物がＧＳＫ−３βの活性を效果的に抑制することを見出し、これらが糖尿病、痴呆及び肥満などの予防及び治療に有用であることを確認することによって、本発明を完成した。

H. Eldar-Finkelman, diabetes 48:1662-1666, 1999 S. E. Nikoulina et al., diabetes 49:263-171, 2000 Yamaguchi H. et al., Acta. Neuropathol. 92:232-241, 1996 Lucas J. J. et al., EMBO J. 20:27-39, 2001 Elahi S. et al., J. Infect. Dis. 176: 217-226, 1997

従って、本発明の目的は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（以下、「ＧＳＫ−３β」と略称する)の抑制活性を有するＧＳＫ−３β活性抑制剤を提供することである。
本発明の他の目的は、前記ＧＳＫ−３β活性抑制剤の製造方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、ＧＳＫ−３β活性抑制をするための薬剤学的組成物を提供することである。

前記目的を達成するため、本発明では下記式(I)の化合物、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物又は異性体を提供する。

式中、ｎは０、１、２、又は３であり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン又はモルホリン−１−イル−エチルアミノ−であり、
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立的に水素；
少なくとも１つの置換基(ここで置換基は：ヒドロキシ；ハロゲン；アルキルオキシ；アルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシル；ニトロ；スルホニルアミド；アルカンスルホニル；アミド；ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル,ニトロ、アミド、ジオキソイソインドール及びスルホニルアミノからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換された芳香族；ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル；ニトロ及びアミドからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で置換された芳香族であって、芳香族環が窒素、硫黄又は酸素を有する芳香族；又はヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル；ニトロ及びアミドからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ_３−Ｃ_８環形アルキルである)で任意に置換された線型又は環型Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は該アルキル鎖の炭素が窒素、硫黄又は酸素で任意に置換されたもの；
少なくとも１つの置換基(ここで置換基は、ヒドロキシ；ハロゲン；アルキルオキシ；アルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシル、ニトロ；スルホニルアミド；アルカンスルホニル；アミド；又は少なくとも１つの置換基で任意に置換された線型又は環型Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであって、アルキル基が任意の炭素、窒素、硫黄又は酸素結合を有し、ここでアルキルの置換基は：ヒドロキシ；ハロゲン；アルキルオキシ；アルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシル；ニトロ；スルホニルアミド；アルカンスルホニル；アミド；ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、アミド、ジオキソイソインドール、及びヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル；ニトロ、スルホニルアミド、アルカンスルホニル又はアミドで置換された芳香族を有するスルホニルアミノからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換された芳香族；ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、アルカンスルホニル及びアミドからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換された芳香族であって、芳香族環が窒素、硫黄又は酸素を有する芳香族；又はヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ及びアミドからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ_３−Ｃ_８環形アルキルである)で任意に置換された芳香族、又は該芳香族が窒素、硫黄又は酸素を有するヘテロ芳香族；又は
これらが結合している−Ｎ−（ＣＨ_２)_ｎ−部と共に、ＯＨ、ＮＨ_２及びＮＯ_２からなる群から選択された少なくとも１つの任意の置換基を有する窒素複素環を形成でき、この複素環は任意の数の窒素又は酸素を有する。

本発明の化合物のうち好ましいものは：
ｎ、及びＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ前記で定義した通りであり；
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立的に水素；
ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２及びＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ及びジオキソイソインドールからなる群から選択された置換基で任意に置換された芳香族からなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル；ＯＨ、ＮＨ_２及びＮＯ_２からなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ_３−Ｃ_８環形アルキル；ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、又は−Ｏ−で任意に置換されたモルホリン又はオキソピロリジンを有するＣ_１−Ｃ_４アルキル；ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾリジン、チアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−チオジアゾール、１，２，３−チオジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チオジアゾール、ピリジン、ピリミジン、又はＣｌ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｃ_１−Ｃ_４及びフェニルからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたトリアジンを有するＣ_１−Ｃ_４アルキル又はＣ_１−Ｃ_４アミノアルキル；
ＯＨ、ＮＨ_２及びＮＯ_２からなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ_３−Ｃ_８環形アルキル；
ＯＨ、ＮＨ_２、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ＮＯ_２、及びＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ、ジオキソイソインドール及びチオフェンスルホニルアミノからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキルからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換された芳香族；又は
これらが結合している−Ｎ−（ＣＨ_２)_ｎ−部と共に、ＯＨ、ＮＨ_２及びＮＯ_２からなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換され、１〜３個の窒素と任意の硫黄又は酸素元素を有する窒素複素環を形成する。

より好ましい化合物は：
ｎ、及びＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ前記で定義した通りであり、
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立的に水素；
ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、モルホリン、ニトロピリジンアミノ、ピリジン、オキソピロリジン、任意の数のＣｌ、ＣＨ_３又はフェニル置換基を有するイミダゾール、及びＯＨ、ＮＨ_２、メトキシ、ＮＯ_２、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ及びジオキソイソインドールからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたフェニルからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル；
ＯＨ、ＮＨ_２及びＮＯ_２からなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ_３−Ｃ_８環形アルキル；
ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２及び任意のＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ、ジオキソイソインドール又はチオフェンスルホニルアミノを有するＣ_１−Ｃ_４アルキルからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたフェニル；又は
これらが結合している−Ｎ−（ＣＨ_２)_ｎ−部と共に、ＯＨ、ＮＨ_２及びＮＯ_２からなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたピペリジン環を形成する。

本発明の具体的な化合物の例を下記表１に示す。

本発明による式(Iａ)（Ｒ^３がモルホリン−１−イル−エチルアミノである化合物は除く)は、下記反応式(I)によって製造され得る。

前記反応式において、ｐ−ＴＳＡはｐ−トルエンスルホン酸、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＥＤＣＩはエチル−ジメチルアミノプロピル−カルボジイミドヒドロクロライド、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン、ＨＯＢｔはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は前記で定義した通りである。

前記反応式(I)に示されたように、本発明の式(Ia)の化合物は下記の段階を含む方法によって製造され得る：
３−アミノ−４−メトキシベンゾイン酸（化合物II)をアルコール（例えば、メタノール又はエタノール)と反応させて化合物IIIを得る段階；前記化合物IIIに無水ｐ−トルエンスルホン酸とベンゾニトリルを加え、８０〜２００℃の温度で加熱還流した後、室温でＮａＯＣｌ水溶液を添加し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物IVを得る段階；前記化合物IVをアルコール（例えば、メタノール又はエタノール)に溶解した後、アルカリ水溶液（Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３又はＫＨＣＯ_３溶液)を添加し、加熱還流して化合物Vを得る段階；前記化合物Vをトルエンのような有機溶媒に溶解した後、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ_３又はＢＢｒ_３)を加え、加熱還流して化合物VIを得る段階；前記化合物VIをアルコールに溶解した後、室温で硝酸又は硫酸のような強酸を添加し、加熱還流して化合物VIIを得る段階；前記化合物VIIと（４−ブロモメチルフェノキシ)−メチルポリスチレン・ワン樹脂（ｗａｎｇ ｒｅｓｉｎ)を有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はクロロホルム)に溶解した後、塩基（例えば、ＣｓＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３又はＫＨＣＯ_３)及びＫＩを加え（１：３：３：３)、５０〜６０℃で１〜２４時間攪拌して化合物VIIIを得る段階；前記化合物VIIIを有機溶媒に溶解した後、アルカリ水酸化物（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ)のアルコール溶液を加え、加熱還流して化合物IXを得る段階；前記化合物IXを有機溶媒に溶かした後、Ｒ^４Ｎ（ＣＨ_２)_ｎＲ^５及び結合剤（例えば、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ／ＨＯＢｔ、ＤＣＣ又はｐｙＢｏｐ)を加え、室温で攪拌して化合物Xを得る段階；及び前記化合物XをＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ)を加え、室温で攪拌して化合物Iaを得る段階。

本発明による式(Ib)（Ｒ^３はモルホリン−１−イル−エチルアミノである化合物)は、下記反応式(II)によって製造され得る。

前記反応式(II)に示されたように、本発明の式(Ib)の化合物は下記の段階を含む方法によって製造され得る：
３−アミノ−４−メトキシベンゾイン酸（化合物II)をアルコール（例えば、メタノール又はエタノール)と反応させて化合物IIIを得る段階；前記化合物IIIにｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼン及び４−ニトロベンゾニトリルを加えて８０〜２００℃で加熱還流した後、室温でＮａＯＣｌを添加してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物XIを得る段階；前記化合物XIを有機溶媒に溶解した後、アルカリ水溶液（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３)を添加して加熱還流した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物XIIを得る段階；前記化合物XIIをアルコールに溶解した後、Ｐｄ／Ｃを加え、加熱還流して化合物XIIIを得る段階；前記化合物XIIIを有機溶媒に溶解した後、室温で塩基（例えば、ＣｓＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３又はＫＨＣＯ_３)、２−クロロエチルモルホリン及びヨウ化カリウムを加え、室温で攪拌して化合物XIVを得る段階；前記化合物XIVを有機溶媒に溶解した後、アルカリ水和物を加え、室温で攪拌して化合物XVを得る段階；前記化合物XVを有機溶媒に溶解した後、４，５−ジクロロ−１−（３−アミノプロピル)イミダゾール及び結合剤（例えば、ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ又はＨＯＢｔ)を加えて攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物XVIを得る段階；及び前記化合物XVIをＭＣに溶解した後、ルイス酸を加えて攪拌し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１ｂを得る段階。

当分野で公知の方法を用いて本発明の式(I)の化合物の塩、水和物、溶媒和物及び異性体を製造できる。このように製造された本発明の式(I)の化合物、その塩、水和物、溶媒和物及び異性体はＧＳＫ−３βの活性を抑制することによって、肥満、糖尿及び痴呆を含むＧＳＫ−３βに関する疾病を治療するのに用いられ得、１〜１０，０００ｎＭ範囲のＩＣ_５０値を示す。

従って、本発明は有効量の式(I)の化合物、その塩、水和物、溶媒和物又は異性体を有効成分とし、薬剤学的に許容可能な担体を含む薬剤学的組成物を含むので、本発明の薬剤学的組成物は肥満、糖尿及び痴呆のようなＧＳＫ−３β関連疾病に対する優れた予防及び治療効果を有する。

本発明の薬剤学的組成物を用いて通常の方法によって薬学剤型を製造できる。剤型の製造において、活性成分は担体と共に混合又は希釈するか、或いは容器状の担体内に封入することが好ましい。担体が希釈剤に用いられる場合には、活性成分に対するビヒクル、賦形剤又はメジウムとして作用する固形、半固形又は液状の物質であってもよい。従って、剤型は錠剤、丸剤、粉剤、におい袋、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤、軟質又は硬質ゼラチンカプセル剤、滅菌注射剤、滅菌粉剤などの形態であってもよい。

担体、賦形剤及び希釈液の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微細結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水及びミネラルオイルなどがある。剤型は充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、柔化剤、防腐剤などをさらに含み得る。本発明による薬剤学的組成物は投与された後、活性成分の迅速、遅速又は遅延された放出を提供できるように当業界に広く知られた方法を用いて剤型化できる。

本発明の薬剤学的組成物は、経口、経皮、皮下、静脈内及び筋肉内に投与され得る。ヒトの場合、化学式１の化合物は通常一日０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重)、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重)の量で１日１回又は複数回に分けて投与され得る。しかし、実際投与される活性成分量は、治療当時の健康状態、投与経路、患者の年齢、性別及び体重、食餌、及び疾患の重症度によって変化させ得るので、前記投与量が本発明の範囲を限定するものではない。

以下、本発明を実施例によって詳しく説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明の内容が下記実施例によって限定されない。

製造例１：ワン樹脂（ｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂)で支持された７−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の製造（Ｒ^１＝Ｈ、Ｒ^２＝Ｈ及びＲ^３＝Ｈ)
（段階１)３−アミノ−４−メトキシベンゾイン酸メチルエステルの合成
３−アミノ−４−メトキシベンゾイン酸（４０ｇ、０．２３９ｍｏｌ)をメタノールに溶かした後、室温でＨ_２ＳＯ_４（３８．１４ｍｌ、０．７１７ｍｏｌ)を滴加した後、１２時間加熱還流させた。温度を室温に下げ、減圧濃縮してメタノールを除去し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和させ、酢酸エチルで抽出して減圧濃縮した。残余物を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶させて９０％の収率で標題化合物（３９ｇ、０．２１５ｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３)：δ７．８７−７．７８（２Ｈ，ｍ)，７．２２（１Ｈ，ｄ)，３．９３（３Ｈ，ｓ)，３．８２（３Ｈ，ｓ)
分子量：１８１

（段階２)４−メトキシ−３−［（Ｎ−クロロ−ベンズイミドイル)−アミノ］−ベンゾイン酸メチルエステルの合成
無水ｐ−トルエンスルホン酸（４１．９９ｇ、２２０．８ｍｍｏｌ)を１２０℃まで加熱して溶かした後、前記段階１で合成した３−アミノ−４−メトキシベンゾイン酸メチルエステル（２０ｇ、１１０．３８ｍｍｏｌ)とベンゾニトリル（２２．７７ｇ、２２０．８ｍｍｏｌ)を加え１８０℃で５時間攪拌した。温度を室温に下げてＮａＨＣＯ_３水溶液で反応を中止させた後、酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて減圧濃縮した。濃縮物を５０％メタノールに溶かした後、室温で５％ＮａＯＣｌ水溶液（５６ｍｌ、３７．６５ｍｍｏｌ)を滴加した。５分後、酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて減圧濃縮した後、残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液−ＭｅＯＨ／ＣＤＣｌ_３＝５／９５、Ｍｅｒｃｋ社Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ ６０)で精製して８８％の収率で標題化合物（３１ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３)：δ７．７８（１Ｈ，ｄ)，７．４８（１Ｈ，ｓ)，７．３７−７．２４（５Ｈ，ｍ)，６．９５（１Ｈ，ｄ)，３．７８（６Ｈ，ｓ)
分子量：３１８

（段階３)７−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
前記段階２で合成した４−メトキシ−３−［（Ｎ−クロロ−ベンズイミドイル)−アミノ］−ベンゾイン酸メチルエステル（８ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ)を５０％メタノール５０ｍｌに溶かした後、室温でＮａＨＣＯ_３（５．３２ｇ、５０．２０ｍｍｏｌ)を一滴ずつ加えて、５分間加熱還流させた。温度を室温に下げて酢酸エチルで抽出して減圧濃縮した後、残余物を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶させることによって精製して８６％の収率で標題化合物（６ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３)：δ１０．６５（１Ｈ、ｂＲ)，８．２３（２Ｈ，ｄ)，７．４９（３Ｈ，ｍ)，６．７５（１Ｈ，ｄ)，４．１３（３Ｈ，ｓ)，３．９９（３Ｈ，ｓ)
分子量：２８２

（段階４)７−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の合成
前記段階３で合成した７−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４．５ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ)をトルエン１００ｍｌに溶かした後、アルミニウムクロライド（９．５６ｇ、７１．７３ｍｍｏｌ)を加えて８時間加熱還流させた。温度を室温に下げ、３Ｎ ＨＣｌで反応を中止させた後、３０分間攪拌した。得られた沈殿物をろ過してベンゼンで洗浄した後、乾燥して８６％の収率で標題化合物（３．５ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６)：δ８．２９（２Ｈ，ｄ)，７．６８（１Ｈ，ｄ)，７．５６−７．４９（３Ｈ，ｍ)，６．６７（１Ｈ，ｄ)
分子量：２５４

（段階５)７−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
前記段階４で合成した７−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（２．００ｇ、７．４６ｍｍｏｌ)をメタノール３０ｍｌに溶かした後、室温でＨ_２ＳＯ_４（２．００ｍｌ、３７．２８ｍｍｏｌ)を滴加して、１５時間加熱還流させた。温度を室温に下げ、減圧濃縮してメタノールを除去した後、残余物をＮａＨＣＯ_３で中和し、酢酸エチルで抽出して減圧濃縮した。得られた残余物をＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ヘキサンで再結晶させ精製して８３％の収率で標題化合物（１．７ｇ、５．８９ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ_３ＯＨ−ｄ_４)：δ７．８２（１Ｈ，ｄ)，７．４２−７．２５（５Ｈ，ｍ)，６．６４（１Ｈ，ｄ)，４．９２（３Ｈ，ｓ)
分子量：２６８

（段階６)ワン樹脂で支持された７−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
ｐ−ニトロフェニルカルボネートワン樹脂（４７６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ)をＤＭＦに溶かした後、前記段階５で合成した７−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５６７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６５５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)及びＫＩ（３３４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)を加え、５０〜６０℃で１２時間攪拌した。温度を室温に下げて反応物をろ過した後、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、乾燥して９８％の収率で標題化合物（６０８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ)を得た。

（段階７)ワン樹脂で支持された７−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の合成
前記段階６で合成したワン樹脂で支持された７−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ)をＴＨＦに溶かした後、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（９９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（混合比＝２：１)に予め溶かした溶液を加え、５時間加熱還流させた。温度を室温に下げて反応混合物をろ過した後、ＭｅＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、乾燥して９０％の収率で標題化合物（５５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ)を得た。

製造例２：２−（４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の製造（Ｒ^１＝Ｈ、Ｒ^２＝Ｈ及びＲ^３＝Ｃｌ)
（段階１)３−［（４−クロロ−Ｎ−クロロ−ベンズイミドイル)−アミノ］−４−メトキシ−ベンゾイン酸メチルエステルの合成
無水ｐ−トルエンスルホン酸（４１．９９ｇ、２２０．７６ｍｍｏｌ)を１２０℃まで加熱して溶かした後、前記製造例１の段階１で合成した３−アミノ−メトキシベンゾイン酸メチルエステル（２０ｇ、１１０．３８ｍｍｏｌ)と４−クロロベンゾニトリル（２２．７８ｇ、１６５．５７ｍｏｌ)を加え、８時間１６０℃で攪拌した。温度を室温に下げて１Ｍ ＮａＨＣＯ_３で反応を中止させた後、酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて減圧濃縮した。濃縮物を５０％メタノール５００ｍｌに溶かした後、室温で５％ＮａＯＣｌ（１９７ｍｌ、１３２．４６ｍｍｏｌ)を滴加した。５分後、抽出物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液−ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３＝５／９５、Ｍｅｒｃｋ社Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ ６０)で分離して、５０％の収率で標題化合物（１９．４３ｇ、５５．１９ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ_３ＯＨ−ｄ_４)：δ７．６２（２Ｈ，ｍ)，７．２２−７．１５（４Ｈ，ｍ)，６．５９（１Ｈ，ｓ)，４．００−３．８０（６Ｈ，ｄ)
分子量：３５２

（段階２)２−（４−クロロ−フェニル)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
前記段階１で合成した３−［（４−クロロ−Ｎ−クロロ−ベンズイミドイル)アミノ］−４−メトキシ−ベンゾイン酸メチルエステル（５．５ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ)を５０％メタノール４０ｍｌに溶かした後、室温でＮａ_２ＣＯ_３（３．５３ｇ、３３．２６ｍｍｏｌ)を滴加した後、５分間加熱還流させた。温度を室温に下げて酢酸エチルで抽出して減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して５２％の収率で標題化合物（２．５７ｇ、８．１３ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３)：δ８．１５（２Ｈ，ｄ)，７．９５（１Ｈ，ｄ)，７．５１（２Ｈ，ｍ)，６．７５（１Ｈ，ｄ)，４．０６（３Ｈ，ｓ)
分子量：３１６

（段階３)２−（４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の合成
前記段階２で合成した２−（４−クロロ−フェニル)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ)をトルエン１０ｍｌに溶かした後、アルミニウムクロライド（２．１１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ)を加え、８時間加熱還流させた。温度を室温に下げ、３Ｎ ＨＣｌで反応を中止させた後、３０分間攪拌した。沈殿物をろ過してベンゼンで洗浄した後、乾燥して８２％の収率で標題化合物（７４５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ_３ＯＨ−ｄ_４)：δ８．０６（３Ｈ，ｍ)，７．５０（２Ｈ，ｍ)，６．９７（１Ｈ，ｄ)
分子量：２８８

（段階４)２−（４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
前記段階３で合成した２−（４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ)をメタノール５ｍｌに溶かした後、室温でＨ_２ＳＯ_４（０．１８ｍｌ、３．４５ｍｍｏｌ)を滴下した後、１５時間加熱還流させた。温度を室温に下げ、減圧濃縮してメタノールを除去した後、濃縮物を１Ｍ ＮａＨＣＯ_３で中和し、酢酸エチルで抽出して抽出物を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液−ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３＝５／９５、Ｍｅｒｃｋ社Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ ６０)で分離して８０％の収率で標題化合物（１６６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ_３ＯＨ−ｄ_４)：δ１０．７５（１Ｈ，ＢＲ)，７．８９（３Ｈ，ｍ)，７．４６（２Ｈ，ｄ)，６．８２（１Ｈ，ｄ)，３．３９（３Ｈ，ｓ)
分子量：３０２

（段階５)ワン樹脂で支持された２−（４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
（４−ブロモメチルフェノキシ)メチルポリスチレン・ワン樹脂（４７６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ)をＤＭＦ５ｍｌに溶かした後、前記段階４で合成した２−（４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５６７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６５５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)、ＫＩ（３３４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)を加えて５０〜６０℃で１２時間攪拌した。温度を室温に下げて反応物をろ過した後、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＣＨ_２Ｃｌ_２で順次洗浄した後、乾燥して９８％の収率で標題化合物（６０８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ)を得た。

（段階６)ワン樹脂で支持された２−（４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の合成
前記段階５で合成したワン樹脂で支持された２−（４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ)をＴＨＦに溶かした後、ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（混合比＝１：１)に溶かしたＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（９９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ)を加え、５時間加熱還流させた。温度を室温に下げて反応混合物をろ過してからＭｅＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、乾燥して９０％の収率で標題化合物（５５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ)を得た。

製造例３：ワン樹脂で支持された２−（２，４−ジクロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の製造（Ｒ^１＝Ｃｌ、Ｒ^２＝Ｈ及びＲ^３＝Ｃｌ)
（段階１)３−［（２，４−ジクロロ−Ｎ−クロロ−ベンズイミドイル)−アミノ］−４−メトキシ−ベンゾイン酸メチルエステルの合成
無水ｐ−トルエンスルホン酸（２０．９９ｇ、１１０．０４ｍｍｏｌ)を１２０℃まで加熱して溶かした後、前記製造例１の段階１で合成した３−アミノ−４−メトキシベンゾイン酸メチルエステル（１０ｇ、５５．２０ｍｍｏｌ)と２，４−ジクロロベンゾニトリル（１８．９９ｇ、１１０．０４ｍｍｏｌ)を加え、６時間１８０℃で攪拌した。温度を室温に下げてＮａＨＣＯ_３で反応を中止させた後、酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて減圧濃縮した。濃縮物を５０％メタノールに溶かした後、室温で５％ＮａＯＣｌ水溶液（３０ｍｌ、２０．６４ｍｍｏｌ)を滴加した。反応物を５分後、酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液−ＭｅＯＨ／ＣＤＣｌ_３＝５／９５、Ｍｅｒｃｋ社Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ ６０)で精製して８４％の収率で標題化合物（１８ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３)：δ８．２３（１Ｈ，ｂＲ)，７．７５（１Ｈ，ｄ)，７．４４（１Ｈ，ｄ)，７．３６−７．２６（２Ｈ，ｍ)，７．０３（１Ｈ，ｓ)，６．８８（１Ｈ，ｄ)，３．９６（３Ｈ，ｓ)，３．７６（３Ｈ，ｓ)
分子量：３１８

（段階２)２−（２，４−ジクロロ−フェニル)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
前記段階１で合成した３−［（２，４−ジクロロ−Ｎ−クロロ−ベンズイミドイル)−アミノ］−４−メトキシ−ベンゾイン酸メチルエステル（４ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ)を５０％メタノール５０ｍｌに溶かした後、室温でＮａＨＣＯ_３（２．１９ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ)を滴加した後、５分間加熱還流させた。温度を室温に下げて酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧濃縮した後、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して８８％の収率で標題化合物（３．２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３)：δ８．５４（１Ｈ、ｄ)，７．９４（１Ｈ，ｄ)，７．４８（１Ｈ，ｓ)，７．４２（１Ｈ，ｄ)，６．７６（１Ｈ，ｄ)，４．４４（３Ｈ，ｓ)，３．９９（３Ｈ，ｓ)
分子量：３５１

（段階３)２−（２，４−ジクロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の合成
前記段階２で合成した２−（２，４−ジクロロ−フェニル)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ、５．４７ｍｍｏｌ)をトルエン１００ｍｌに溶かした後、アルミニウムクロライド（３．６１ｇ、２７．０５ｍｍｏｌ)を加え、８時間加熱還流させた。温度を室温に下げ、３Ｎ ＨＣｌで反応を中止させた後、３０分間攪拌した。沈殿物をろ過してベンゼンで洗浄した後、乾燥して９２％の収率で標題化合物（１．６３ｇ、５．０３ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６)：δ８．１９（１Ｈ，ｄ)，７．７８（１Ｈ，ｄ)，７．６２−７．５５（２Ｈ，ｍ)，６．８２（１Ｈ，ｄ)
分子量：３２３

（段階４)２−（２，４−ジクロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
前記段階３で合成した２−（２，４−ジクロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１．６３ｇ、５．０３ｍｍｏｌ)をメタノール３０ｍｌに溶かした後、室温でＨ_２ＳＯ_４（１．０８ｍｌ、２０．１２ｍｍｏｌ)を滴加した後、１５時間加熱還流させた。温度を室温に下げてから減圧濃縮してメタノールを除去した後、ＮａＨＣＯ_３で中和し、酢酸エチルで抽出して減圧濃縮した後、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して８６％の収率で標題化合物（１．５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３)：δ１１．４２（１Ｈ，ｂＲ)，８．２１（１Ｈ，ｄ)，７．８９（１Ｈ，ｄ)，７．５６（１Ｈ，ｓ)，７．３８（１Ｈ，ｄ)，６．８２（１Ｈ，ｄ)，３．９９（３Ｈ，ｓ)
分子量：３３７

（段階５)ワン樹脂で支持された２−（２，４−ジクロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
ｐ−ニトロフェニルカルボネートワン樹脂（４７６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ)をＤＭＦに溶かした後、前記段階４で合成した２−（２，４−ジクロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５６７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６５５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)及びＫＩ（３３４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)を加えて５０〜６０℃で１２時間攪拌した。温度を室温に下げて反応物をろ過してからＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、乾燥して９８％の収率で標題化合物（６０８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ)を得た。

（段階６) ワン樹脂で支持された２−（２，４−ジクロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の合成
前記段階５で合成したワン樹脂支持（Wang resin supported)２−（２，４−ジクロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ)をＴＨＦに溶かした後、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（９９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（混合比＝２：１)に予め溶かした溶液を加えて５時間加熱還流させた。温度を室温に下げて反応混合物をろ過してからＭｅＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、乾燥して９０％の収率で標題化合物（５５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ)を得た。

製造例４：ワン樹脂で支持された２−（４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の製造（Ｒ^１＝Ｈ、Ｒ^２＝Ｈ及びＲ^３＝Ｆ)
（段階１)３−［（４−フルオロ−ベンズイミドイル)−アミノ］−４−メトキシ−ベンゾイン酸メチルエステルの合成
無水ｐ−トルエンスルホン酸（４１．９９ｇ、２２０．７６ｍｍｏｌ)を１２０℃まで加熱して溶かした後、前記製造例１の段階１で合成した３−アミノ−４−メトキシベンゾイン酸メチルエステル（２０ｇ、１１０．３８ｍｍｏｌ)と４−フルオロベンゾニトリル（２０．００ｇ、１６５．５７ｍｏｌ)を加えて８時間１６０℃で攪拌した。温度を室温に下げてＮａＨＣＯ_３で反応を中止させた後、酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて減圧濃縮した。残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液−ＭｅＯＨ／ＣＤＣｌ_３＝５／９５、Ｍｅｒｃｋ社Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ ６０)で精製して、６８％の収率で標題化合物（２２．６７ｇ、７５．０６ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３)：δ７．９２−７．７５（４Ｈ，ｍ)，７．１５−７．０２（３Ｈ，ｍ)，３．８７−３．８１（６Ｈ，ｄ)
分子量：３０２

（段階２)２−（４−フルオロ−フェニル)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
前記段階１で合成した化合物（１０ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ)を５０％メタノールに溶かした後、室温で５％ＮａＯＣｌ（６１ｍＬ、４１．３８ｍｍｏｌ)を滴加した。５分後、室温でＮａ_２ＣＯ_３（７．３１ｇ、６８．９６ｍｍｏｌ)を滴下した後、５分間加熱還流させた。温度を室温に下げて酢酸エチルで抽出して減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して５７％の収率で標題化合物（５．６６ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３)：δ８．１８（２Ｈ，ｔ)，７．９１（１Ｈ，ｄ)，７．３０−７．２５（２Ｈ，ｔ)，６．６５（１Ｈ，ｄ)，６．８５（１Ｈ，ｄ)，４．０８（３Ｈ，ｓ)，３．９８（３Ｈ，ｓ)
分子量：３００

（段階３)２−（４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の合成
前記段階２で合成した２−（４−フルオロ−フェニル)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（３ｇ、１０．００ｍｍｏｌ)をトルエンに溶かした後、アルミニウムクロライド（６．６７ｇ、３０．００ｍｍｏｌ)を加えて８時間加熱還流させた。温度を室温に下げ、３Ｎ ＨＣｌで反応を中止させた後、３０分間攪拌した。生成した沈殿物をろ過してベンゼンで洗浄した後、乾燥して７２％の収率で標題化合物（１．９６ｇ、７．２０ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ_４)：δ８．１９−８．１５（２Ｈ，ｔ)，８．０６（１Ｈ，ｄ)，７．５０−７．４４（２Ｈ，ｔ)、７．００（１Ｈ，ｄ)
分子量：２７２

（段階４)２−（４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
前記段階３で合成した２−（４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ)をメタノールに溶かした後、室温でＨ_２ＳＯ_４（０．４９ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ)を滴加した後、１５時間加熱還流させた。温度を室温に下げ、減圧濃縮してメタノールを除去した後、濃縮物をＮａＨＣＯ_３で中和し、酢酸エチルで抽出して減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７６％の収率で標題化合物（３９７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ_３ＯＨ−ｄ_４)：δ８．２２−８．１８（２Ｈ，ｔ)，７．８０（１Ｈ，ｄ)，７．３２−７．２６（２Ｈ，ｔ)，６．７０（１Ｈ，ｄ)、３．９７（３Ｈ，ｓ)
分子量：２８６

（段階５)ワン樹脂で支持された２−（４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
（４−ブロモメチルフェノキシ)メチルポリスチレン・ワン樹脂（４７６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ)をＤＭＦに溶かした後、前記段階４で合成した化合物（５６７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６５５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)及びＫＩ（３３４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)を加え、５０〜６０℃で１２時間攪拌した。温度を室温に下げて反応物をろ過した後、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、乾燥して９８％の収率で標題化合物（６０８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ)を得た。

（段階６)ワン樹脂で支持された２−（４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の合成
前記段階５で合成したワン樹脂で支持された２−（４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ)をＴＨＦに溶かした後、ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（２：１)に溶かしたＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（９９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ)を加えて５時間加熱還流させた。温度を室温に下げて反応混合物をろ過してからＭｅＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、乾燥して９０％の収率で標題化合物（５５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ)を得た。

製造例５：ワン樹脂で支持された２−（２，４−ジフルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（Ｒ^１＝Ｆ、Ｒ^２＝Ｈ及びＲ^３＝Ｆ)の製造
（段階１)３−［（２，４−ジフルオロ−ベンズイミドイル)−アミノ］−４−メトキシ−ベンゾイン酸メチルエステルの合成
無水ｐ−トルエンスルホン酸（２５．０ｇ、１３７．４３ｍｍｏｌ)を１２０℃まで加熱して溶かした後、前記製造例１の段階１で合成した３−アミノ−４−メトキシベンゾイン酸メチルエステル（１０ｇ、５５．２５ｍｍｏｌ)と２，４−ジフルオロベンゾニトリル（１１．５３ｇ、８２．８７ｍｏｌ)を加えて８時間１６０℃で攪拌した。温度を室温に下げてＮａＨＣＯ_３で反応を中止させた後、酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して５７％の収率で標題化合物（１０．０ｇ、３１．２２ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３)：δ８．３１−８．２２（１Ｈ，ｍ)，７．８２−７．７９（１Ｈ，ｄ)，７．６５（１Ｈ，ｓ)，７．０２−６．８５（３Ｈ，ｍ)，３．８８（６Ｈ、ｓ)
分子量：３２０

（段階２)２−（２，４−ジフルオロ−フェニル)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
前記段階１で合成した３−［（２，４−ジフルオロ−ベンズイミドイル)−アミノ］−４−メトキシ−ベンゾイン酸メチルエステル（９．５ｇ、２９．６６ｍｍｏｌ)を５０％メタノールに溶かした後、室温で５％ＮａＯＣｌ（５３ｍＬ、３５．７１ｍｍｏｌ)を滴加した。５分後、室温でＮａ_２ＣＯ_３（６．２９ｇ、５９．３４ｍｍｏｌ)を滴加した後、５分間加熱還流させた。温度を室温に下げて酢酸エチルで抽出して減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３７％の収率で標題化合物（３．５０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３)：δ１０．９９（１Ｈ，ｂｓ),８．６５−８．５７（１Ｈ，ｍ)，．９２（１Ｈ，ｄ)，７．１０−６．９７（２Ｈ，ｍ)，６．７６（１Ｈ，ｄ)，４．１３（３Ｈ，ｓ)，４．００（３Ｈ，ｓ)
分子量：３１８

（段階３)２−（２，４−ジフルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の合成
前記段階２で合成した２−（２，４−ジフルオロ−フェニル)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．２４ｇ、７．０４ｍｍｏｌ)をトルエンに溶かした後、アルミニウムクロライド（３．７５ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ)を加えて８時間加熱還流させた。温度を室温に下げ、３Ｎ ＨＣｌで反応を中止させた後、３０分間攪拌した。沈殿物をろ過してベンゼンで洗浄した後、乾燥して８３％の収率で標題化合物（１．７０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ_３ＯＨ−ｄ_４)：δ８．１３−８．０３（２Ｈ，ｍ)，７．４７−７．３３（２Ｈ，ｍ)，７．０４（１Ｈ，ｄ)
分子量：２９０

（段階４)２−（２，４−ジフルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
前記段階３で合成した２−（２，４−ジフルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１．７０ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ)をメタノールに溶かした後、室温でＳＯＣｌ_２（８．２ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ)を滴加した後、１５時間加熱還流させた。温度を室温に下げ、減圧濃縮してメタノールを除去した後、ＮａＨＣＯ_３で中和し、酢酸エチルで抽出して減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して８４％の収率で標題化合物（１．５０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６)：δ１２．０４（１Ｈ，ｂｓ)，．３０−８．０４（１Ｈ，ｍ)，７．７３（１Ｈ，ｄ)，７．５５−７．４８（１Ｈ，ｍ)，７．３３−７．２７（１Ｈ，ｍ)，６．７０（１Ｈ，ｄ)，４．０１（３Ｈ，ｓ)
分子量：３０４

（段階５)ワン樹脂で支持された２−（２，４−ジフルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
（４−ブロモメチルフェノキシ)メチルポリスチレン・ワン樹脂（４７６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ)をＤＭＦに溶かした後、前記段階４で合成した化合物（５６７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６５５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)及びＫＩ（３３４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)を加えて５０−６０℃で１２時間攪拌した。温度を室温に下げて反応物をろ過した後、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、乾燥して９８％の収率で標題化合物（６０８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ)を得た。

（段階６)ワン樹脂で支持された２−（２，４−ジフルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の合成
前記段階５で得たワン樹脂で支持された２−（２，４−ジフルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ)をＴＨＦに溶かした後、ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏに溶かしたＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（９９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ)を加えて５時間加熱還流させた。温度を室温に下げて反応混合物をろ過した後、ＭｅＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、乾燥して９０％の収率で標題化合物（５５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ)を得た。

製造例６：ワン樹脂で支持された２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の製造（Ｒ^１＝Ｃｌ、Ｒ^２＝Ｈ及びＲ^３＝Ｆ)
（段階１)３−［（２−クロロ−４−フルオロ−ベンズイミドイル)−アミノ］−４−メトキシ−ベンゾイン酸メチルエステルの合成
無水ｐ−トルエンスルホン酸（４１．９９ｇ、２２０．７６ｍｍｏｌ)を１２０℃まで加熱して溶かした後、前記製造例１の段階１で合成した３−アミノ−４−メトキシベンゾイン酸メチルエステル（２０ｇ、１１０．３８ｍｍｏｌ)と２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（２５．７６ｇ、１６５．５７ｍｏｌ)を加えて８時間１６０℃で攪拌した。温度を室温に下げてＮａＨＣＯ_３で反応を中止させた後、酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて減圧濃縮した。残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して７２％の収率で標題化合物（２６．７０ｇ、７９．４７ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３)：δ７．９２−７．７５（４Ｈ，ｍ)，７．１５−７．０２（３Ｈ，ｍ)，３．８７−３．８１（６Ｈ，ｄ)
分子量：３３６

（段階２)２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
前記段階１で合成した３−［（２−クロロ−４−フルオロ−ベンズイミドイル)−アミノ］−４−メトキシ−ベンゾイン酸メチルエステル（１０ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ)を５０％メタノールに溶かした後、室温で５％ＮａＯＣｌ水溶液（５３ｍＬ、３５．７１ｍｍｏｌ)を滴加した。５分後、室温でＮａ_２ＣＯ_３（６．３１ｇ、５９．５２ｍｍｏｌ)を滴加した後、５分間加熱還流させた。温度を室温に下げて酢酸エチルで抽出して減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して５２％の収率で標題化合物（５．１７ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３)：δ８．１８（２Ｈ，ｔ)，．９１（１Ｈ，ｄ)，７．３０−７．２５（２Ｈ，ｔ)，６．６５（１Ｈ，ｄ)，６．８５（１Ｈ，ｄ)，４．０８（３Ｈ，ｓ)，３．９８（３Ｈ，ｓ)
分子量：３３４

（段階３)２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の合成
前記段階２で合成した２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（３ｇ、８．９８ｍｍｏｌ)をトルエンに溶かした後、アルミニウムクロライド（５．９９ｇ、４４．９０ｍｍｏｌ)を加えて８時間加熱還流させた。温度を室温に下げ、３Ｎ ＨＣｌで反応を中止させた後、３０分間攪拌した。生成した沈殿物をろ過してベンゼンで洗浄した後、乾燥して６８％の収率で標題化合物（１．８７ｇ、６．１１ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ_３ＯＨ−ｄ_４)：δ８．１９−８．１５（２Ｈ，ｔ)，８．０６（１Ｈ，ｄ)，７．５０−７．４４（２Ｈ，ｔ)，７．００（１Ｈ，ｄ)
分子量：３０６

（段階４)２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
前記段階３で合成した２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ)をメタノールに溶かした後、室温でＨ_２ＳＯ_４（０．４３ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ)を滴加した後、１５時間加熱還流させた。温度を室温に下げ、減圧濃縮してメタノールを除去した後、ＮａＨＣＯ_３で中和し、酢酸エチルで抽出して減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して６７％の収率で標題化合物（３９３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ_３ＯＨ−ｄ_４)：δ８．２２−８．１８（２Ｈ，ｔ)，７．８０（１Ｈ，ｄ)，７．３２−７．２６（２Ｈ，ｔ)，６．７０（１Ｈ，ｄ)，３．９７（３Ｈ，ｓ)
分子量：３２０

（段階５)ワン樹脂で支持された２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
（４−ブロモメチルフェノキシ)メチルポリスチレン・ワン樹脂（４７６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ)をＤＭＦに溶かした後、前記段階４で合成した２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５６７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６５５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)及びＫＩ（３３４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)を加えて５０〜６０℃で１２時間攪拌した。温度を室温に下げて反応物をろ過した後、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、乾燥して９８％の収率で標題化合物（６０８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ)を得た。

（段階６)ワン樹脂で支持された２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の合成
前記段階５で合成したワン樹脂で支持された２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ)をＴＨＦに溶かした後、ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏに溶かしたＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（９９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ)を加えて５時間加熱還流させた。温度を室温に下げて反応混合物をろ過した後、ＭｅＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、乾燥して９０％の収率で標題化合物（５５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ)を得た。

製造例７：ワン樹脂で支持された７−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の製造（Ｒ^１＝Ｈ、Ｒ^２＝Ｃｌ及びＲ^３＝Ｆ)
（段階１)３−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンズイミドイル)−アミノ］−４−メトキシ−ベンゾイン酸メチルエステルの合成
無水ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｇ、５２．５７ｍｍｏｌ)を１２０℃まで加熱して溶かした後、前記製造例１の段階１で合成した３−アミノ−４−メトキシベンゾイン酸メチルエステル（３．８８ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ)と３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、３２．１４ｍｏｌ)を加えて８時間１６０℃で攪拌した。温度を室温に下げてＮａＨＣＯ_３で反応を中止させた後、酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して４５％の収率で標題化合物（３．２４ｇ、９．６２ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３)：δ７．９６−７．９５（１Ｈ，ｍ)，７．７６−７．７３（２Ｈ，ｍ)，７．６０（１Ｈ，ｂｓ)，７．１７−７．１１（１Ｈ，ｍ)，６．９３（１Ｈ，ｄ)，３．８５（３Ｈ，ｓ)，３．８４（３Ｈ，ｄ)
分子量：３３６

（段階２)２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
前記段階１で合成した３−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンズイミドイル)−アミノ］−４−メトキシ−ベンゾイン酸メチルエステル（３．２４ｇ、９．６２ｍｍｏｌ)を５０％メタノールに溶かした後、室温で５％ＮａＯＣｌ（１８ｍＬ、１１．９０ｍｍｏｌ)を滴加した。５分後、室温でＮａ_２ＣＯ_３（２．０４ｇ、１９．２５ｍｍｏｌ)を滴加した後、５分間加熱還流させた。温度を室温に下げて酢酸エチルで抽出して減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３０％の収率で標題化合物（０．９５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３)：δ１０．６８（１Ｈ，ｂｓ)，８．２３−８．２０（１Ｈ，ｍ)，７．９６−７．９１（１Ｈ，ｍ)，７．８７（１Ｈ，ｄ)，７．２７−７．２０（１Ｈ，ｍ)，６．７３（１Ｈ，ｄ)，４．１０（３Ｈ，ｓ)，３．９７（３Ｈ，ｓ)
分子量：３３４

（段階３)２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の合成
前記段階２で合成した２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．９５ｇ、８．９８ｍｍｏｌ)をトルエンに溶かした後、アルミニウムクロライド（１．５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ)を加えて８時間加熱還流させた。温度を室温に下げ、３Ｎ ＨＣｌで反応を中止させた後、３０分間加熱させた。生成した沈殿物をろ過してベンゼンで洗浄した後、乾燥して８０％の収率で標題化合物（０．８１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ_４)：δ８．３４（１Ｈ，ｄｄ)，８．２２−８．０８（２Ｈ，ｍ)，７．６２（１Ｈ，ｔ)，７．０３（１Ｈ，ｄ)
分子量：３０６

（段階４)２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
前記段階３で合成した２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（８００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ)をメタノールに溶かした後、室温でＳＯＣｌ_２（１．９３ｍＬ、２６．４１ｍｍｏｌ)を滴加した後、１５時間加熱還流させた。温度を室温に下げ、減圧濃縮してメタノールを除去した後、ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出して減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して８１％の収率で標題化合物（６９０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６)：δ１２．３９（１Ｈ，ｂｓ)，８．５６（１Ｈ，ｄ)，８．３０（１Ｈ，ｂｓ)，７．７２（１Ｈ，ｄ)，７．５９（１Ｈ，ｔ)，６．６９（１Ｈ，ｄ)，３．９０（３Ｈ，ｓ)
分子量：３２０

（段階５)ワン樹脂で支持された２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
（４−ブロモメチルフェノキシ)メチルポリスチレン・ワン樹脂（４７６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ)をＤＭＦに溶かした後、前記段階４で合成した２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５６７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６５５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)及びＫＩ（３３４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)を加えて５０−６０℃で１２時間攪拌した。温度を室温に下げて反応物をろ過した後、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、乾燥して９８％の収率で標題化合物（６０８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ)を得た。

（段階６)ワン樹脂で支持された２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の合成
前記段階５で合成したワン樹脂で支持された２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ)をＴＨＦに溶かした後、ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏに溶かしたＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（９９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ)を加えて５時間加熱還流させた。温度を室温に下げて反応混合物をろ過した後、ＭｅＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、乾燥して９０％の収率で標題化合物（５５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ)を得た。

実施例１：７−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド（Ｒ^４Ｒ^５ＮＨ_２＝ＮＨ_４Ｃｌ)の製造
前記製造例１で合成したワン樹脂で支持された２−ベンジル−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（３６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ)をＤＭＦ３ｍｌに溶かした後、アルミニウムクロライド（５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ)及びＨＯＢｔ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ)を加えて室温で攪拌した。反応混合物をろ過した後、ろ過物をＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、乾燥してワン樹脂で支持された７−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミドを得た。
前記化合物３０ｍｇをＣＨ_２Ｃｌ_２０．２ｍｌに溶解した後、トリフルオロ酢酸０．２ｍｌを加えて室温で３０分間攪拌した。反応混合物をろ過した後、ろ過物をＭｅＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した後、乾燥して９０％の収率で標題化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ_３ＯＨ−ｄ_４)：δ８．１５（２Ｈ，ｄ)，７．８４（１Ｈ，ｄ)，７．７８−７．５６（３Ｈ，ｍ)，６．８３（１Ｈ，ｍ)
分子量：２５３

実施例２〜２０３
下記表２に記載するＲ^４Ｒ^５ＮＨ_２を用いたことを除いては、前記実施例１と同様な方法によって２番〜２０３番の化合物をそれぞれ製造した。

実施例２０４：７−ヒドロキシ−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸［３−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル)−プロピル］−アミドの製造
（段階１)３−［（４−ニトロ−ベンズイミドイル)−アミノ］−４−メトキシ−ベンゾイン酸メチルエステルの合成
無水ｐ−トルエンスルホン酸（６．３０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ)にベンゼン（５０ｍＬ)を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔｏｃｋトラップを設置し、１２０℃まで加熱還流させて水を完全に除去した。前記製造例１の段階１で合成した３−アミノ−メトキシベンゾイン酸メチルエステル（３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ)と４−ニトロベンゾニトリル（２．９４ｇ、１９．９ｍｏｌ)を加えて１６０℃で８時間攪拌した。温度を室温に下げてＮａＨＣＯ_３で反応を中止させた後、酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させて減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して５２％の収率で標題化合物（２．８３ｇ、８．５９ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３)：δ８．１２−８．０９（ｍ，２Ｈ)，７．８２（ｄ，１Ｈ)，７．７０−７．６９（ｍ，１Ｈ)，６．９８（ｄ，１Ｈ)，４．９１（ｂｓ，２Ｈ)，３．８９（ｓ，６Ｈ)

（段階２)２−（４−ニトロ−フェニル)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
３−［（４−ニトロ−ベンズイミドイル)−アミノ］−４−メトキシ−ベンゾイン酸メチルエステル（１．６３ｇ、４．９５ｍｍｏｌ)を５０％メタノールに溶かした後、室温で５％ＮａＯＣｌを滴加し、ＴＬＣで反応を確認した後、室温でＮａ_２ＣＯ_３（１．０５ｇ、９．８３ｍｍｏｌ)を滴下し、４０分間加熱還流させた。温度を室温に下げて酢酸エチルで抽出して減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して４６％の収率で標題化合物（０．７５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３)：δ１０．９０（ｂｓ，１Ｈ)，８．３６−８．３１（ｍ，４Ｈ)，７．９５（ｄ，１Ｈ)，６．７８（ｄ，１Ｈ)，４．１６（ｓ，３Ｈ)，４．０１（ｓ，３Ｈ)

（段階３)２−（４−アミノ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の合成
前記段階２で合成した２−（４−ニトロ−フェニル)−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．６３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ)をエタノール（１５ｍＬ)に溶かした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ)を加えて水素ガスが満たされた風船から水素を供給しつつ２４時間攪拌した。反応物をろ過し、乾燥して１００％の収率で標題化合物（０．５７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ_３ＯＨ−ｄ_４)：δ１０．４８（ｂｓ，１Ｈ)，７．９３（ｄ，２Ｈ)，７．８２（ｄ，１Ｈ)，６．７７（ｄ，２Ｈ)，６．７１（ｄ，１Ｈ)，４．１１（ｓ，３Ｈ)，３．９８（ｓ，３Ｈ)

（段階４)２−［（２−モルホリノエチル)−４−アミノ−フェニル］−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
前記段階３で合成した２−（４−アミノ−フェニル)−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ)をＤＭＦに溶かした後、室温でセシウムカルボネート（０．５３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ)を加えて５分間攪拌した後、２−クロロエチルモルホリン（０．１２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ)及びヨウ化カリウム（０．１８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ)を加えた。２４時間室温で攪拌した後、酢酸エチルで抽出して減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して４１％の収率で標題化合物（９１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ_３ＯＨ−ｄ_４)：δ７．９７（ｄ，１Ｈ)，７．５７（ｄ，２Ｈ)，６．７７−６．７３（ｍ，３Ｈ)，４．５４（ｔ，２Ｈ)，４．１１（ｓ，３Ｈ)，３．９９（ｓ，３Ｈ)，３．５７−３．５５（ｍ，４Ｈ)，２．６４（ｔ，２Ｈ)，２．３１−２．２８（ｍ，４Ｈ)

（段階５)２−［（２−モルホリノエチル)−４−アミノ−フェニル］−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸−［３−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル)−プロピル］−アミドの合成
２−［（２−モルホリノエチル)−４−アミノ−フェニル］−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏに溶解した後、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)を加えて室温で攪拌した。反応混合物をろ過して残ったＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏを除去した後、溶媒を除去した。残余物を乾燥した後、ＤＭＦに溶解して、４，５−ジクロロ−１−（３−アミノプロピル)イミダゾール（１２．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ（３０．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ（６５．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ)及びＨＯＢｔ（２１．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ)を加えて室温で攪拌した。これを酢酸エチルで抽出して減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して６３％の収率で標題化合物（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ_３ＯＨ−ｄ_４)：δ７．９３（ｄ，１Ｈ)，７．７７−７．７５（ｍ，３Ｈ)，７．５２（ｄ，２Ｈ)，６．９２（ｄ，１Ｈ)，４．１７（ｔ，２Ｈ)，４．０６−４．０２（ｍ，５Ｈ)，３．５８−３．５６（ｍ，４Ｈ)，３．５０（ｔ，２Ｈ)，２．６６（ｔ，２Ｈ)，２．３１−２．２９（ｍ，４Ｈ)，２．１６（ｑ，２Ｈ)

（段階６)２−［（２−モルホリノエチル)−４−アミノ−フェニル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸−［３−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル)−プロピル］−アミドの合成
前記段階５で得た２−［（２−モルホリノエチル)−４−アミノ−フェニル］−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸−［３−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル)−プロピル］−アミド（１５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ)をＭＣに溶かした後，ＢＢＲ_３（１．０Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＭＣ、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ)を加えて、室温で４８時間攪拌した。これに水を添加して反応を終結させ、ＭＣ／ＭｅＯＨ（７：１)溶液で抽出した。抽出物を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して４０％の収率で生成物２０（５．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ)を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ_３ＯＨ−ｄ_４)：δ７．９５（ｄ，１Ｈ)，７．８１−７．７９（ｍ，４Ｈ)，７．５５（ｄ，１Ｈ)，６．９４（ｄ，１Ｈ)，４．１５（ｔ，２Ｈ)，３．９４（ｔ，２Ｈ)，３．５９（ｔ，２Ｈ)，３．５８−３．５６（ｍ，４Ｈ)，２．６４（ｔ，２Ｈ)，２．３２−２．３０（ｍ，４Ｈ)，２．１８（ｑ，２Ｈ)

検査例１：ＧＳＫ−３βの抑制活性分析
ＧＳＫ−３βの抑制活性は、米国特許第６１５３６１８号に記載されたシュルツ（Ｓｈｕｌｔｚ)などの方法において、基質としてホスホ−クレブペプチド（ｐｈｏｓｐｈｏ−ＣＲＥＢ ｐｅｐｔｉｄｅ)を用いた修正方法によって測定した。

まず、ヒトのＧＳＫ−３β遺伝子をコードするポリヌクレオチド（ＧｅｎＢａｎｋ登載番号：Ｌ３３８０１)の３’及び５’−末端に対するプライマーとヒトのＤＮＡをテンプレートとして重合酵素連鎖反応（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ、以下、「ＰＣＲ」という)を行った。これから増幅されたＰＣＲ産物を制限酵素ＢａｍＨ１／ＸｈｏＩで切断して得た遺伝子断片をｐＧｅｘベクターの同一な制限酵素切断部位に挿入して発現ベクターを製造した後、これを大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３)菌株へ形質転換した。形質転換された細胞を１００μｇ／ｍｌのエムピシリンが含有されたＬＢ寒天培地（１％バクトトリプトン、０．５％酵母抽出物、１％塩化ナトリウム)に接種した後、６００ｎｍにおける吸光度が約０．５程度になるまで３７℃で培養した。培養された混合物を１８℃に冷やした後、β−Ｄ−チオガラクト−ピラノシド（ＩＰＴＧ)を最終濃度が０．５ｍＭになるように添加した。１６時間後、結果物を１０，０００×ｇで１０分間遠心分離し、回収された細胞沈殿物を緩衝溶液（３０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５)、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、２ｍＭ ＤＴＴ)に懸濁した後、氷水浴で超音波粉砕機（Sonic Dismembrator、Fisher、米国)を用いて細胞を破砕し、得られた溶液を遠心分離機で１６，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。上澄液を前記と同様な緩衝溶液で平衡化したＧＳＴ（グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ)カラム（パルマシア、米国)に結合させてグルタチオン親和クロマトグラフィーで精製した後、トロンビンでＧＳＴとＧＳＫ−３βたんぱく質の間を連結する部位を切断した。精製されたＧＳＫ−３βたんぱく質を緩衝溶液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５)、５％グリセロール、２ ｍＭ ＤＴＴ)でＮａＣｌ濃さが５０ｍＭ程度になるように希釈した後、前記緩衝溶液で平衡されたモノＳカラム（パルマシア、米国)に結合させてモノＳカラムクロマトグラフィー（溶出液：０〜１Ｍ ＮａＣｌ濃度勾配)で精製してＧＳＫ−３βたんぱく質を得た。

１００ｎＭのＧＳＫ−３βたんぱく質、ＤＭＳＯに溶解した前記実施例１〜２０４で得られた化合物各１２．５Ｍｍ、緩衝溶液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５)、１０ｍＭ ｍｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び１ｍＭ ＤＴＴ)、１００μＭホスホ−クレブペプチド（ｐｈｏｓｈｏ−ＣＲＥＢ ｐｅｐｔｉｄｅ、ＮＥＢ、 米国)、１００μＭ ＡＴＰ、^３２Ｐ−ＡＴＰ及び１μＣｉを含む混合液を３０℃で１時間反応させた。反応液２５μｌに５μｌの５％りん酸溶液（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ)を添加することによって反応を停止させた後、１５，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。これから得た上澄液２０μｌをワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ)ｐ８１ろ紙に点滴した後、前記ろ紙を０．５％りん酸溶液に加えて１０分間洗浄した。この洗浄過程をさらに３回繰り返した後、β−カウンター（Ｐａｃｋａｒｄ、米国)を用いてＣＰＭ（ｃｏｕｎｔｅｒ ｐｅｒ ｍｉｎｕｔｅｓ)で示されるホスホ−クレブペプチドリン酸化の範囲を調査して、酵素の活性を測定した。

ＧＳＫ−３βの抑制活性は下記式によって計算される。
ＣＰＭ（化合物)−ＣＰＭ（ブランク)
抑制度(％)＝１００×[1- −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−］
ＣＰＭ（対照群)−ＣＰＭ（ブランク)
式中、ブランクは酵素及び本発明の化合物を用いないで得られた値を意味し、対照群は本発明の化合物を加えなかった場合を意味する。

本発明による化合物のＩＣ_５０の値は抑制の程度（％）で測定されたものであり、その結果を下記表３に示す。

Claims (6)

1. 下記式(I)の化合物、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物又は異性体：
   

   

   式中、
   ｎは０、１、２、又は３であり；
   Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はモルホリン−１−イル−エチルアミノであり；
   Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立的に水素；
   少なくとも１つの置換基(ここで置換基は：ヒドロキシ；ハロゲン；アルキルオキシ；アルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシル；ニトロ；スルホニルアミド；アルカンスルホニル；アミド；ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、アミド、ジオキソイソインドール及びスルホニルアミノからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換された芳香族；ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル；ニトロ及びアミドからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で置換された芳香族であって、芳香族環が窒素、硫黄又は酸素を有する芳香族；又はヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル；ニトロ及びアミドからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ_３−Ｃ_８環形アルキルである)で任意に置換された線型又は環型Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は該アルキル鎖の炭素が窒素、硫黄又は酸素で任意に置換されたもの；
   少なくとも１つの置換基 (ここで置換基は：ヒドロキシ；ハロゲン；アルキルオキシ；アルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシル；ニトロ；スルホニルアミド；アルカンスルホニル；アミド；又は少なくとも１つの置換基で任意に置換された線型又は環型Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであって、アルキル基が任意の炭素、窒素、硫黄又は酸素結合を有し、ここでアルキルの置換基は：ヒドロキシ；ハロゲン；アルキルオキシ；アルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシル；ニトロ；スルホニルアミド；アルカンスルホニル；アミド；ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、アミド、ジオキソイソインドール、及びヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル；ニトロ、スルホニルアミド、アルカンスルホニル又はアミドで置換された芳香族を有するスルホニルアミノからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換された芳香族；ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ、スルホニルアミド、アルカンスルホニル及びアミドからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換された芳香族であって、芳香族環が窒素、硫黄又は酸素を有する芳香族；又はヒドロキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、ニトロ及びアミドからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ_３−Ｃ_８環形アルキルである)で任意に置換された芳香族、又は該芳香族が窒素、硫黄又は酸素を有するヘテロ芳香族；又は
   これらが結合している−Ｎ−（ＣＨ_２)_ｎ−部と共に、ＯＨ、ＮＨ_２及びＮＯ_２からなる群から選択された少なくとも１つの任意の置換基で任意に置換され、任意の数の窒素と酸素を有する窒素複素環を形成する。
2. 前記Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立的に水素；
   ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２及びＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルオキシ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ及びジオキソイソインドールからなる群から選択された置換基で任意に置換された芳香族からなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル；ＯＨ、ＮＨ_２及びＮＯ_２からなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ_３−Ｃ_８環形アルキル；ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、又は−Ｏ−で任意に置換されたモルホリン又はオキソピロリジンを有するＣ_１−Ｃ_４アルキル；ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾリジン、チアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−チオジアゾール、１，２，３−チオジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チオジアゾール、ピリジン、ピリミジン、又はＣｌ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｃ_１−Ｃ_４及びフェニルからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたトリアジンを有するＣ_１−Ｃ_４アルキル又はＣ_１−Ｃ_４アミノアルキル；
   ＯＨ、ＮＨ_２及びＮＯ_２からなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ_３−Ｃ_８環形アルキル；
   ＯＨ、ＮＨ_２、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ＮＯ_２、及びＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ、ジオキソイソインドール及びチオフェンスルホニルアミノからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキルからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換された芳香族；又は
   これらが結合している−Ｎ−（ＣＨ_２)_ｎ−部と共に、ＯＨ、ＮＨ_２及びＮＯ_２からなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換され、１〜３個の窒素と任意の硫黄又は酸素元素を有する窒素複素環を形成する請求項１に記載の化合物。
3. 前記Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立的に水素；
   ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、モルホリン、ニトロピリジンアミノ、ピリジン、オキソピロリジン、任意の数のＣｌ、ＣＨ_３又はフェニル置換基を有するイミダゾール、及びＯＨ、ＮＨ_２、メトキシ、ＮＯ_２、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ及びジオキソイソインドールからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたフェニルからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル；
   ＯＨ、ＮＨ_２及びＮＯ_２からなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたＣ_３−Ｃ_８環形アルキル；
   ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２及び任意のＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ、ジオキソイソインドール又はチオフェンスルホニルアミノ置換体を有するＣ_１−Ｃ_４アルキルからなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたフェニル；又は
   これらが結合している−Ｎ−（ＣＨ_２)_ｎ−部と共に、ＯＨ、ＮＨ_２及びＮＯ_２からなる群から選択された少なくとも１つの置換基で任意に置換されたピペリジン環を形成する請求項１に記載の化合物。
4. 下記の段階を含む式(Iａ)の化合物の製造方法：
   ３−アミノ−４−メトキシベンゾイン酸（化合物II)をアルコールと反応させて化合物IIIを得る段階；
   前記化合物IIIに無水ｐ−トルエンスルホン酸とベンゾニトリルとを加え、８０〜２００℃の温度で加熱還流した後、室温でＮａＯＣｌ水溶液を添加し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物IVを得る段階；
   前記化合物IVをアルコールに溶解した後、アルカリ水溶液を添加し、加熱還流して化合物Vを得る段階；
   前記化合物Vを有機溶媒に溶解した後、ルイス酸を加え、加熱還流して化合物VIを得る段階；
   前記化合物VIをアルコールに溶解した後、室温で強酸を添加し、加熱還流して化合物VIIを得る段階；
   前記化合物VIIと（４−ブロモメチルフェノキシ)−メチルポリスチレン・ワン樹脂（ｗａｎｇ ｒｅｓｉｎ)を有機溶媒に溶解した後、塩基及びＫＩを加えて５０〜６０℃で１〜２４時間攪拌して化合物VIIIを得る段階；
   前記化合物VIIIを有機溶媒に溶解した後、アルカリ水酸化物のアルコール溶液を加えて加熱還流して化合物IXを得る段階；
   前記化合物IXを有機溶媒に溶かした後、Ｒ^４Ｎ（ＣＨ_２)_ｎＲ^５及び結合剤を加え、室温で攪拌して化合物Xを得る段階；及び
   前記化合物XをＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ)を加え、室温で攪拌して化合物Iaを得る段階。
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は請求項１で定義した通りである。
5. 下記の段階を含む式(Ib)の化合物の製造方法：
   ３−アミノ−４−メトキシベンゾイン酸（化合物II)をアルコールと反応させて化合物IIIを得る段階；
   前記化合物IIIにｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼン及び４−ニトロベンゾニトリルを加えて８０〜２００℃で加熱還流した後、室温でＮａＯＣｌを添加してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物XIを得る段階；
   前記化合物XIを有機溶媒に溶解した後、アルカリ水溶液を添加して加熱還流した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物XIIを得る段階；
   前記化合物XIIをアルコールに溶解した後、Ｐｄ／Ｃを加え、加熱還流して化合物XIIIを得る段階；
   前記化合物XIIIを有機溶媒に溶解した後、室温で塩基、２−クロロエチルモルホリン及びヨウ化カリウムを加え、室温で攪拌して化合物XIVを得る段階；
   前記化合物XIVを有機溶媒に溶解した後、アルカリ水和物を加え、室温で攪拌して化合物XVを得る段階；
   前記化合物XVを有機溶媒に溶解した後、４，５−ジクロロ−１−（３−アミノプロピル)イミダゾール及び結合剤を加えてから攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物XVIを得る段階；及び
   前記化合物XVIをＭＣに溶解した後、ルイス酸を加えて攪拌し、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１ｂを得る段階。
   

   

   

   

   

   

   

   

   式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は第１項で定義した通りである。
6. 有効量の請求項１に記載の化合物及び薬剤学的に許容される担体を含むグリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ−３β)活性抑制をするための薬剤学的組成物。