KR100791252B1 - 글리코겐 합성효소 키나아제 3β 활성 억제제, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

글리코겐 합성효소 키나아제 3β 활성 억제제, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

히드록시벤조이미다졸 카르복실 아미드를 포함하는 신규 화합물은 글리코겐 합성효소 키나아제 3β(GSK-3β)의 활성을 억제하는데 유용하다.

Description

글리코겐 합성효소 키나아제 3β 활성 억제제, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물{GLYCOGEN SYNTHASE KINASE 3BETA INHIBITOR, COMPOSITION AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 글리코겐 합성효소 키나아제 3β (Glycogen synthase kinase 3β, GSK-3β)의 활성을 억제하는 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
당뇨병 및 치매 치료제 등의 표적 단백질로 알려져 있는 글리코겐 합성효소 키나아제 3 (Glycogen synthase kinase 3, GSK-3)은 세린/트레오닌 단백질 키나아제 (serine/threonine protein kinase)로서 포유류의 글리코겐 생성에 관여하는 글리코겐 합성효소 (Glycogen synthase, GS)를 인산화시켜서 활성을 억제하는 효소이다.
실제로 비만 당뇨인 쥐의 지방조직에서는 GSK-3의 효소활성이 대조군에 비해 2배가량 높게 측정되었고 (H. Eldar-Finkelman, Diabetes 48:1662-1666, 1999), 제 2 형 당뇨환자의 경우 GSK-3의 활성과 발현량이 건강한 사람에 비해 상당히 높았다 (S. E. Nikoulina et al., Diabetes 49:263-171, 2000).
또한, 치매환자의 뇌에는 GSK-3β의 활성이 높게 측정되었고 (Yamaguchi H. et al., Acta. Neuropathol. 92:232-241, 1996), GSK-3을 뇌에서 발현하도록 형질전환된 생쥐 (transgenic mice)의 경우 치매의 원인으로 알려져 있는 신경섬유 농축제 (neurofibrillary tangle)의 주요 성분인 타우 (tau)가 과인산화되면서 뉴런 (neuron)이 비정상적인 형태를 지니고 있었다 (Lucas J. J. et al., EMBO J. 20:27-39, 2001).
이외에도 GSK-3은 양극성 질환 (bipolar disorder)인 정신병과도 관련되어 있는데, 이 증세에 사용되는 리튬 (lithium)과 발프로인산 (valproic acid)은 둘 다 모두 GSK-3의 활성을 억제하는 약물로 알려져 있는 물질들이다 (Elahi S. et al., J. Infect. Dis. 176:217-226, 1997).
따라서, GSK-3의 활성을 억제하는 물질을 이용하면 제 2 형 당뇨병, 치매, 양극성 질환과 같이 GSK-3의 과도한 작용에 의해 야기되는 관련 질환을 예방 및 치료할 수 있으므로 이를 이용한 억제제의 개발이 요구되고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 GSK-3 억제제 화합물을 개발하기 위해 예의 연구한 결과, 히드록시벤조이미다졸 카르복실 아미드 (hydroxybenzoimidazole carboxylic amide)를 포함하는 화합물들이 GSK-3β의 활성을 효과적으로 억제함을 발견하고 이들이 당뇨병, 치매, 비만 등의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
발명의 개요
따라서, 본 발명의 목적은 글리코겐 합성효소 키나아제 3β (이하, "GSK-3β"라 약칭함)의 억제활성을 갖는 GSK-3β 활성 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 GSK-3β 활성 억제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 GSK-3β 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 GSK-3β 활성 억제용 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명에서는 하기 화학식 I의 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 제공한다.
Figure 112007030577283-pct00064
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이며,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 몰포린-1-일-에틸아미노이며,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소;
비치환되거나 치환된 선형 또는 환형 C1-C6 알킬, 또는 비치환되거나 치환되고 쇄 중의 탄소가 질소, 황 또는 산소로 하나 이상 치환된 선형 또는 환형 C1-C6 알킬
(여기에서, 상기 치환기는 히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 니트로 설포닐아미드, 알칸설포닐 또는 아미드;
비치환되거나 히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 니트로, 아미드, 디옥소이소인돌로 치환된 방향족;
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 니트로 또는 아미드로 치환된 방향족으로 치환된 설포닐아미노로 치환된 방향족;
비치환되거나 히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 니트로 또는 아미드로 치환되고 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 방향족; 또는
비치환되거나 히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 니트로 또는 아미드로 치환된 C3-C8 사이클로알킬임); 또는
비치환되거나 치환기를 가진 방향족, 또는 비치환되거나 치환기를 가지고 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 방향족
(여기에서, 상기 치환기는 히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 니트로, 설포닐아미드, 알칸설포닐 또는 아미드;
비치환되거나 치환된 선형 또는 환형 C1-C6 알킬; 또는
쇄 중의 탄소가 질소, 황 또는 산소로 하나 이상 치환된 선형 또는 환형 C1-C6 알킬이고,
상기 알킬에 치환될 수 있는 치환기는 히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 니트로, 설포닐아미드, 알칸설포닐 또는 아미드;
비치환되거나 히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 니트로, 아미드 또는 디옥소이소인돌로 치환된 방향족;
히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 니트로, 설포닐아미드, 알칸설포닐 또는 아미드로 치환된 방향족으로 치환된 설포닐아미노로 치환된 방향족;
비치환되거나 히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 니트로, 설포닐아미드, 알칸설포닐 또는 아미드로 치환되고 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 방향족; 또는
비치환되거나 히드록시, 할로겐, 알킬옥시, 알킬, 아미노, 알킬아미노, 카르복실, 니트로 또는 아미드로 치환된 C3-C8 사이클로알킬임)
(상기에서 '고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 방향족'은 피롤; 피라졸; 이미다졸; 1,2,3-트리아졸; 1,2,4-트리아졸; 이소옥사졸; 옥사졸; 이소티아졸; 티아졸리딘; 티아졸; 1,2,5-옥사디아졸; 1,2,3-옥사디아졸; 1,2,5-티오디아졸; 1,2,3-티오디아졸; 1,3,4-옥사디아졸; 1,3,4-티오디아졸; 피리딘; 피리미딘; 또는 트라이아진임);이거나
R4 및 R5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 비치환되거나 치환기를 가지고 고리를 형성할 수 있으며 이 고리에는 탄소 외에 황, 산소, 설포닐, 설폭사이드, 카르보닐, 비치환되거나 치환된 질소가 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물 중 바람직한 것은 n, 및 R1, R2 및 R3는 각각 상기에서 정의한 바와 같으며,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소;
비치환되거나 OH, NH2 또는 NO2로 치환된 C1-C4 알킬;
비치환되거나 OH, C1-C4 알킬옥시, NH2, NO2, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노, 톨루엔설포닐아미노, 디옥소이소인돌로 치환된 방향족으로 치환된 C1-C4 알킬;
비치환되거나 OH, NH2 또는 NO2로 치환된 C3-C8 사이클로알킬;
비치환되거나 OH, NH2, NO2 또는 옥소기로 치환되고 고리 중에 1 내지 3 개의 질소, 황 또는 산소 원자를 포함하는 C3-C8 사이클로알킬로 치환된 C1-C4 알킬
(여기에서, 고리 중에 1 내지 3 개의 질소, 황 또는 산소 원자를 포함하는 사이클로알킬은 몰포린 또는 옥소피롤리딘임);
비치환되거나 OH, NH2, 히드록시알킬, 아미노알킬 또는 NO2로 치환된 방향족;
비치환되거나 Cl, OH, NH2, NO2, C1-C4 알킬 또는 페닐로 치환되고 고리 중에 1 내지 3 개의 질소, 황 또는 산소 원자를 포함하는 방향족으로 치환된 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 아미노 알킬
(여기에서, 고리 중에 1 내지 3 개의 질소, 황 또는 산소 원자를 포함하는 방향족은 피롤; 피라졸; 이미다졸; 1,2,3-트리아졸; 1,2,4-트리아졸; 이소옥사졸; 옥사졸; 이소티아졸; 티아졸; 1,2,5-옥사디아졸; 1,2,3-옥사디아졸; 1,2,5-티오디아졸; 1,2,3-티오디아졸; 1,3,4-옥사디아졸; 1,3,4-티오디아졸; 피리딘; 피리미딘; 또는 트라이아진임); 또는
비치환되거나 OH, NH2, NO2, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노, 톨루엔설포닐아미노, 디옥소이소인돌 또는 티오펜설포닐아미노로 치환된 C1-C4 알킬로 치환된 방향족이거나,
R4 및 R5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 비치환되거나 OH, NH2 또는 NO2로 치환되고 고리 중에 1 내지 3 개의 질소, 황 또는 산소를 포함하는 방향족 고리를 형성하는 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 n, 및 R1, R2 및 R3는 각각 상기에서 정의한 바와 같으며,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소;
비치환되거나 OH, NH2, NO2, 몰포린, 니트로피리딘아미노, 피리딘 또는 옥소피롤리딘으로 치환된 C1-C4 알킬;
비치환되거나 Cl, CH3 또는 페닐로 치환된 이미다졸로 치환된 C1-C4 알킬;
비치환되거나 OH, NH2, 메톡시, NO2, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노, 톨루엔설포닐아미노 또는 디옥소이소인돌로 치환된 페닐로 치환된 C1-C4 알킬;
비치환되거나 OH, NH2 또는 NO2로 치환된 C3-C8 사이클로알킬;
비치환되거나 OH, NH2 또는 NO2로 치환된 페닐; 또는
비치환되거나 OH, NH2, NO2, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노, 톨루엔설포닐아미노, 디옥소이소인돌 또는 티오펜설포닐아미노로 치환된 C1-C4 알킬로 치환된 페닐이거나,
R4 및 R5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 비치환되거나 OH, NH2 또는 NO2로 치환된 피페리딘 고리를 형성하는 화합물이다.
본 발명의 주요한 화합물은 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
Figure 112007030577283-pct00065
삭제
Figure 112007030577283-pct00066
Figure 112007030577283-pct00067
Figure 112007030577283-pct00068
Figure 112007030577283-pct00069
Figure 112007030577283-pct00070
Figure 112007030577283-pct00071
Figure 112007030577283-pct00072
Figure 112007030577283-pct00073
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중 화학식 Ia (R3가 몰포린-1-일-에틸아미노인 화합물 제외)의 GSK-3β 억제 화합물의 제조과정은 하기 반응식 1과 같다.
Figure 112007030577283-pct00074
삭제
상기 반응식 1에서 p-TSA는 p-톨루엔설폰산이고, DMF는 디메틸포름아미드이고, THF는 테트라하이드로퓨란이고, TFA는 트리플루오로아세트산이고, EDCI는 에틸-디메틸아미노프로필-카보디이미드 히드로클로라이드이고, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이고, HOBt는 N-히드록시벤조트리아졸이고, n, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 상기 반응식 1에 따라 제조될 수 있는데, 구체적으로, 3-아미노-4-메톡시 벤조산 (화학식 II의 화합물)을 알코올 (예를 들어, 메탄올 또는 에탄올)과 반응시켜 3-아미노-4-메톡시 벤조산 에스테르 (화학식 III의 화합물)를 얻는다.
상기 화학식 III의 화합물과 무수 p-톨루엔설폰산과 벤조니트릴을 넣고 바람직하게는 80 내지 200℃에서 교반 환류시킨다. 여기에 상온에서 NaOCl 수용액을 첨가한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화학식 IV의 화합물을 얻는다.
상기 화학식 IV의 화합물을 알코올 (예를 들어, 메탄올 또는 에탄올) 수용액에 녹인 후 상온에서 염기성 (예를 들어, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3 또는 KHCO3) 수용액을 첨가하고 가열 환류시켜 화학식 V의 화합물을 얻는다. 상기 화학식 V의 화합물을 유기용매 (예를 들어, 톨루엔)에 녹인 후 루이스 산 (예를 들어 AlCl3, BBr3)을 넣고 가열 환류시켜 화학식 VI의 화합물을 얻는다.
상기 화학식 VI의 화합물을 알콜에 녹인 후 상온에서 강산 (질산 또는 황산)을 첨가하고 가열 환류시켜 화학식 VII의 화합물을 얻는다. 그 후, (4-브로모메틸페녹시) 메틸 폴리스티렌 왕 수지 (wang resin)를 유기용매 (DMF, THF, 클로로포름)에 녹인 후 염기 (Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3 또는 KHCO3) 및 KI를 1 : 3 : 3 : 3의 몰비로 넣고 50 내지 60℃에서 1 내지 24시간 동안 교반시켜 왕 수지로 지지된 화학식 VIII의 화합물을 얻는다.
상기 화학식 VIII의 화합물을 유기용매에 녹인 후, 알칼리 수산화물 (LiOH, NaOH 또는 KOH)을 알코올 수용액에 미리 녹인 용액을 넣어 가열 환류시켜 화학식 IX의 화합물을 얻는다.
상기 화학식 IX의 화합물을 유기용매에 녹인 후 R4N(CH2)nR5 및 커플링제 (예를 들어, EDCI/DMAP/HOBt, DCC, pyBop)를 넣고 상온에서 교반시켜 화학식 X의 화합물을 얻는다.
상기 화학식 X의 화합물을 CH2Cl2에 녹인 후 트리플루오로아세트산 (TFA)을 넣고 상온에서 교반시켜 화학식 Ia의 화합물을 얻는다.
화학식 I의 화합물 중 R1 및 R2가 수소이고 R3가 몰포린-1-일-에틸아미노인 화합물 Ib (화합물 204)는 다음과 같은 반응식 2에 표시된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
Figure 112007030577283-pct00075
삭제
상기 화합물 Ib (화합물 204)는 상기 반응식 1에 따라 수득된 화학식 III의 화합물에 p-톨루엔설폰산과 벤젠 및 4-니트로벤조니트릴을 넣고 80 내지 200℃에서 교반 환류시킨다. 여기에 상온에서 NaOCl 수용액을 첨가한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화학식 XI의 화합물을 얻는다.
상기 화학식 XI의 화합물을 유기용매 수용액에 녹인 후 상온에서 Na2CO3 수용액을 첨가하고 가열 환류시킨 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화학식 XII의 화합물을 얻는다. 상기 화학식 XII의 화합물을 알코올에 녹인 후, Pd/C를 넣고 교반시킨 다음 건조시켜 화학식 XIII의 화합물을 얻는다.
상기 화학식 XIII의 화합물을 유기용매에 녹인 후 상온에서 염기 (Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3 또는 KHCO3) 및 2-클로로에틸몰포린 및 요오드화 칼륨을 넣고 상온에서 교반시켜 화학식 XIV의 화합물을 얻는다.
상기 화학식 XIV의 화합물을 유기용매에 녹인 후 알칼리 수화물을 넣고 상온에서 교반시킨 다음, 유기용매를 넣어 녹인 후, 4,5-디클로로-1-(3-아미노프로필)이미다졸, 커플링제 (예를 들어, EDCI, DMAP, HOBt)를 넣고 상온에서 교반시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화학식 XVI의 화합물을 얻는다.
상기 화학식 XVI의 화합물을 MC에 녹인 후, BBr3를 넣고 상온에서 교반시켜 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화학식 Ib (화합물 204)를 얻는다.
상기 방법으로 제조된 화학식 I의 화합물로부터 당분야에 공지된 방법들을 이용하여 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물, 이성체 등을 제조할 수 있다. 이와 같이 제조된 본 발명의 화학식 I의 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성체는 당뇨 및 치매와 관련된 효소인 글리코겐 합성효소 키나아제 3β (GSK-3β)의 활성을 억제하며, 1 내지 10,000 nM의 IC50 값을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 하고 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 GSK-3β의 과도한 작용에 의해 야기되는 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다. 상기 GSK-3β의 과도한 작용에 의해 야기되는 질환으로는 비만, 치매, 당뇨병 등이 있다.
상기 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 캅셀제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제 (예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제 (예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 바에 따라 정맥내, 근육내 등의 경로를 통해 비경구 투여하거나 경구 투여할 수 있으며, 화학식 I의 화합물로서 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg의 양을 1 회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법 및 배설률, 그리고 약제 혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화시킬 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : 왕 수지 (p-Benzyloxybenzyl Alcohol Resin)로 지지된 7-히드록시-2-페닐-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산의 제조 (R1=H,R2=H 및 R3=H)
＜단계 1＞3-아미노-4-메톡시 벤조산 메틸 에스테르의 합성
3-아미노-4-메톡시 벤조산 (40 g, 0.239 mol)을 메탄올에 녹인 후 상온에서 H2SO4 (38.14 ㎖, 0.717 mol)를 한 방울씩 넣은 다음, 12시간 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내린 다음 감압 농축하여 메탄올을 제거한 후 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. 에틸아세테이트 (EA)로 추출하여 감압 농축한 후 재결정 (EA/헥산)하여 90% 수율로 표제 화합물 (39 g, 0.215 mol)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.87-7.78 (2H, m), 7.22 (1H, d), 3.93 (3H, s), 3.82 (3H, s)
분자량: 181
＜단계 2＞ 4-메톡시-3-[(N-클로로-벤즈이미도일)-아미노]-벤조산 메틸 에스테르의 합성
무수 p-톨루엔설폰산 (41.99 g, 220.8 mmol)을 120℃까지 가열하여 녹인 후 상기 단계 1에서 합성한 3-아미노-4-메톡시 벤조산 메틸 에스테르 (20 g, 110.38 mmol)와 벤조니트릴 (22.77 g, 220.8 mmol)을 넣고 5 시간 동안 180℃에서 교반시켰다. 상온으로 온도를 내려 NaHCO3 수용액으로 반응을 중지시킨 다음 EA로 추출하고 무수 MgSO4로 건조하여 감압 농축하였다. 50% 메탄올 수용액에 녹인 후 상온에서 5% NaOCl 수용액 (56 ㎖, 37.65 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 5 분 후 EA로 추출하고 무수 MgSO4로 건조하여 감압 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 (MeOH/CDCl3=5/95, Merck 사 Silicagel 60)하여 88% 수율로 표제 화합물 (31 g, 25.10 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (1H, d), 7.48(1H, s), 7.37-7.24 (5H, m), 6.95 (1H, d), 3.78 (6H, s)
분자량 : 318
＜단계 3＞ 7-메톡시-2-페닐-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
상기 단계 2에서 합성한 4-메톡시-3-[(N-클로로-벤즈이미도일)-아미노]-벤조산 메틸 에스테르 (8 g, 25.10 mmol)를 50% 메탄올 수용액 50 ㎖에 녹인 후 상온에서 NaHCO3 (5.32 g, 50.20 mmol)를 소량의 물에 녹인 수용액을 한 방울씩 넣은 후 5 분 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내려 EA로 추출하여 감압 농축한 후 재결정 (EA/헥산)하여 86% 수율로 표제 화합물 (6 g, 15.94 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 10.65 (1H, br), 8.23 (2H, d), 7.49 (3H, m), 6.75 (1H, d), 4.13 (3H, s), 3.99 (3H, s)
분자량 : 282
＜단계 4＞ 7-히드록시-2-페닐-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산의 합성
상기 단계 3에서 합성한 7-메톡시-2-페닐-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (4.5 g, 15.94 mmol)를 톨루엔 100 ㎖에 녹인 후 알루미늄 클로라이드 (9.56 g, 71.73 mmol)를 넣고 8 시간 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내린 후 3N HCl로 반응을 중지시킨 다음 0.5 시간 동안 교반시켰다. 생긴 침전물을 여과하여 벤젠으로 씻고 난 후 건조하여 86% 수율로 표제 화합물 (3.5 g, 13.77 mmol)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.29 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.56-7.49 (3H, m), 6.67 (1H, d)
분자량 : 254
＜단계 5＞ 7-히드록시-2-페닐-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
상기 단계 4에서 합성한 7-히드록시-2-페닐-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 (2.00 g, 7.46 mmol)을 메탄올 30 ㎖에 녹인 후 상온에서 H2SO4 (2.00 ㎖, 37.28 mmol)를 한 방울씩 넣은 다음 15 시간 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내린 다음 감압 농축하여 메탄올을 제거한 후 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. EA로 추출하여 감압 농축한 후 재결정 (CHCl3/MeOH/헥산)하여 83% 수율로 표제 화합물 (1.7 g, 5.89 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d 4 ): δ 7.82 (1H, d), 7.42-7.25 (5H, m), 6.64 (1H, d), 4.92 (3H, s)
분자량 : 268
＜단계 6＞ 왕 수지로 지지된 7-히드록시-2-페닐-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
p-니트로페닐 카보네이트 왕 수지 (476 mg, 0.67 mmol)를 DMF에 녹인 후 상기 단계 5에서 합성한 7-히드록시-2-페닐-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (567 mg, 2.01 mmol), Cs2CO3 (655 mg, 2.01 mmol) 및 KI (334 mg, 2.01 mmol)를 넣고 50-60℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 온도를 상온으로 내려 반응물을 여과한 다음, DMF, MeOH 및 CH2Cl2로 씻고 난 후 건조하여 98% 수율로 표제 화합물 (608 mg, 0.65 mmol)을 얻었다.
＜단계 7＞ 왕 수지로 지지된 7-히드록시-2-페닐-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산의 합성
상기 단계 6에서 합성한 왕 수지로 지지된 7-히드록시-2-페닐-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (570 mg, 0.47 mmol)를 THF에 녹인 후, LiOH˙H2O (99 mg, 2.35 mmol)를 MeOH-H2O (혼합비= 2 : 1)에 미리 녹인 용액을 넣어 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 온도를 상온으로 내려 반응 혼합물을 여과한 다음, MeOH과 CH2Cl2로 씻고 난 후 건조하여 90% 수율로 표제 화합물 (551 mg, 0.42 mmol)을 얻었다.
제조예 2: 2-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산의 제조 (R1 = H, R2 = H 및 R3 = Cl)
(단계 1) 3-[(4-클로로-N-클로로-벤즈이미도일)-아미노]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 합성
무수 p-톨루엔설폰산 (41.99 g, 220.76 mmol)을 120℃까지 가열하여 녹인 후 상기 제조예 1의 단계 1에서 합성한 3-아미노-메톡시 벤조산 메틸 에스테르 (20 g, 110.38 mmol)와 4-클로로벤조니트릴 (22.78 g, 165.57 mol)을 넣고 8 시간 동안 160℃에서 교반 환류시켰다. 상온으로 온도를 내려 1 M NaHCO3 수용액으로 반응을 중지시킨 다음 EA로 추출하고 무수 MgSO4로 건조하여 감압농축하였다. 50% 메탄올 수용액 500 ㎖에 녹인 후 상온에서 5% NaOCl 수용액 (197 ㎖, 132.46 mmol)을 한 방울씩 넣는다. 5분 후 EA로 추출하고 무수 MgSO4로 건조하여 감압농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/CHCl3 = 5/95, Merck 사 Silicagel 60)로 분리하여 50% 수율로 표제 화합물 (19.43 g, 55.19 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d 4 ): δ 7.62 (2H, m), 7.22-7.15 (4H, m), 6.59 (1H, s), 4.00-3.80 (6H, d)
분자량: 352
(단계 2) 2-(4-클로로-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
상기 단계 1에서 합성한 3-[(4-클로로-N-클로로-벤즈이미도일)-아미노]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (5.5 g, 15.63 mmol)를 50% 메탄올 수용액 40 ㎖에 녹인 후 상온에서 Na2CO3 (3.53 g, 33.26 mmol)를 소량의 물에 녹인 수용액을 한 방울씩 넣은 다음 5 분 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내려 EA로 추출하여 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 52% 수율로 표제 화합물 (2.57 g, 8.13 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.15 (2H, d), 7.95 (1H, d), 7.51 (2H, m), 6.75 (1H, d), 4.06 (3H, s)
분자량: 316
(단계 3) 2-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산의 합성
상기 단계 2에서 합성한 2-(4-클로로-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (1.0 g, 3.16 mmol)를 톨루엔 10 ㎖에 녹인 후 알루미늄 클로라이드 (2.11 g, 15.8 mmol)를 넣고 8 시간 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내린 후 3 N HCl로 반응을 중지시킨 다음 0.5 시간 동안 교반시켰다. 생긴 침전물을 여과하여 벤젠으로 씻고 난 후 건조하여 82% 수율로 표제 화합물 (745 mg, 2.59 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d 4 ): δ 8.06 (3H, m), 7.50 (2H, m), 6.97 (1H, d)
분자량: 288
(단계 4) 2-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
상기 단계 3에서 합성한 2-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 (200 mg, 0.69 mmol)을 메탄올 5 ㎖에 녹인 후 상온에서 H2SO4 (0.18 ㎖, 3.45 mmol)를 한 방울씩 넣은 다음 15 시간 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내린 다음 감압농축하여 메탄올을 제거한 후 1 M NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. EA로 추출하여 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/CHCl3 = 5/95, Merck 사 Silicagel 60)로 분리하여 80% 수율로 표제 화합물 (166 mg, 0.55 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d 4 ): δ 10.75 (1H, Br), 7.89 (3H, m), 7.46 (2H, d), 6.82 (1H, d), 3.39 (3H, s)
분자량: 302
(단계 5) 왕 수지로 지지된 2-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸 -4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
(4-브로모메틸페녹시)메틸 폴리스티렌 왕 수지 (476 mg, 0.67 mmol)를 DMF 5 ㎖에 녹인 후 상기 단계 4에서 합성한 2-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (567 mg, 2.01 mmol), Cs2CO3 (655 mg, 2.01 mmol) 및 KI (334 mg, 2.01 mmol)를 넣고 50-60℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 온도를 상온으로 내려 반응물을 여과한 다음, DMF, MeOH 및 CH2Cl2로 차례로 세척한 후 건조하여 98% 수율로 표제 화합물 (608 mg, 0.65 mmol)을 얻었다.
(단계 6) 왕 수지로 지지된 2-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸 -4-카르복실산의 합성
상기 단계 5에서 합성한 왕 수지로 지지된 2-(4-클로로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (570 mg, 0.47 mmol)를 THF에 녹인 후, LiOH˙H2O (99 mg, 2.35 mmol)를 MeOH-H2O (혼합비 = 1 : 1) 10 ㎖에 미리 녹인 용액 5 ㎖을 넣어 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 온도를 상온으로 내려 반응 혼합물을 여과한 다음, MeOH과 CH2Cl2로 차례로 세척한 후 건조하여 90% 수율로 표제 화합물 (551 mg, 0.42 mmol)을 얻었다.
제조예 3 : 왕 수지로 지지된 2-(2,4-디클로로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸 -4-카르복실산의 제조 (R1 = Cl, R2 = H 및 R3 = Cl)
＜단계 1＞ 3-[(2,4-디클로로-N-클로로-벤즈이미도일)-아미노]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 합성
무수 p-톨루엔설폰산 (20.99 g, 110.04 mmol)을 120℃까지 가열하여 녹인 후 상기 제조예 1의 단계 1에서 합성한 3-아미노-4-메톡시 벤조산 메틸 에스테르 (10 g, 55.20 mmol)와 2,4-디클로로벤조니트릴 (18.99 g, 110.04 mmol)을 넣고 6 시간 동안 180℃에서 교반시켰다. 상온으로 온도를 내려 NaHCO3 수용액으로 반응을 중지시킨 다음 EA로 추출하고 무수 MgSO4로 건조하여 감압 농축하였다. 50% 메탄올 수용액에 녹인 후 상온에서 5% NaOCl 수용액 (30 ㎖, 20.64 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 5분 후 EA로 추출하고 무수 MgSO4로 건조하여 감압 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 (MeOH/CDCl3=5/95, Merck 사 Silicagel 60)하여 84% 수율로 표제 화합물 (18 g,10.32 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.23 (1H, br), 7.75 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.36-7.26 (2H, m), 7.03 (1H, s), 6.88 (1H, d), 3.96 (3H, s), 3.76 (3H, s)
분자량: 318
＜단계 2＞ 2-(2,4-디클로로-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
상기 단계 1에서 합성한 3-[(2,4-디클로로-N-클로로-벤즈이미도일)-아미노]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (4 g, 10.32 mmol)를 50% 메탄올 수용액 50 ㎖에 녹인 후 상온에서 NaHCO3 (2.19 g, 20.64 mmol)를 소량의 물에 녹인 수용액을 한 방울씩 넣은 후 5 분 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내려 EA로 추출하여 감압 농축한 후 재결정 (EA/헥산)하여 88% 수율로 표제 화합물 (3.2 g, 5.47 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.54 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.42 (1H, d), 6.76 (1H,d), 4.44 (3H, s), 3.99 (3H, s)
분자량: 351
＜단계 3＞ 2-(2,4-디클로로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산의 합성
상기 단계 2에서 합성한 2-(2,4-디클로로-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (1.9 g, 5.47 mmol)를 톨루엔 100 ㎖에 녹인 후 알루미늄 클로라이드 (3.61 g, 27.05 mmol)를 넣고 8시간 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내린 후 3N HCl로 반응을 중지시킨 다음 0.5 시간 동안 교반시켰다. 이로부터 생긴 침전물을 여과하여 벤젠으로 씻고 난 후 건조하여 92% 수율로 표제 화합물 (1.63 g, 5.03 mmol)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.19 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.62-7.55 (2H, m), 6.82 (1H, d)
분자량: 323
＜단계 4＞ 2-(2,4-디클로로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
상기 단계 3에서 합성한 2-(2,4-디클로로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 (1.63 g, 5.03 mmol)을 메탄올 30 ㎖에 녹인 후 상온에서 H2SO4 (1.08 ㎖, 20.12 mmol)를 한 방울씩 넣은 다음 15 시간 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내린 다음 감압 농축하여 메탄올을 제거한 후 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. EA로 추출하여 감압 농축한 후 재결정 (EA/헥산)하여 86% 수율로 표제 화합물 (1.5 g, 3.62 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 11.42 (1H, br), 8.21 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.38 (1H, d), 6.82 (1H, d), 3.99 (3H, s)
분자량: 337
＜단계 5＞ 왕 수지로 지지된 2-(2,4-디클로로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
p-니트로페닐 카르보네이트 왕 수지 (476 mg, 0.67 mmol)를 DMF에 녹인 후 상기 단계 4에서 합성한 2-(2,4-디클로로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (567 mg, 2.01 mmol), Cs2CO3 (655 mg, 2.01 mmol) 및 KI (334 mg, 2.01 mmol)를 넣고 50-60℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 온도를 상온으로 내려 반응물을 여과한 다음, DMF, MeOH 및 CH2Cl2로 씻고 난 후 건조하여 98% 수율로 표제 화합물 (608 mg, 0.65 mmol)을 얻었다.
＜단계 6＞ 왕 수지로 지지된 2-(2,4-디클로로-페닐)-7-히드록시-1H- 벤조이미다졸-4-카르복실산의 합성
상기 단계 5에서 합성한 왕 수지로 지지된 2-(2,4-디클로로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (570 mg, 0.47 mmol)를 THF에 녹인 후, LiOH˙H2O (99 mg, 2.35 mmol)를 MeOH-H2O (혼합비= 2 : 1)에 미리 녹인 용액을 넣어 5시간 동안 가열 환류시켰다, 온도를 상온으로 내려 반응 혼합물을 여과한 다음, MeOH과 CH2Cl2로 씻고 난 후 건조하여 90% 수율로 표제 화합물 (551 mg, 0.42 mmol)을 얻었다.
제조예 4 : 왕 수지로 지지된 2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산의 제조(R1 = H, R2 = H 및 R3 = F)
(단계 1) 3-[(4-플루오로-벤즈이미도일)-아미노]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 합성
무수 p-톨루엔설폰산 (41.99 g, 220.76 mmol)을 120℃까지 가열하여 녹인 후 상기 제조예 1의 단계 1에서 합성한 3-아미노-4-메톡시 벤조산 메틸 에스테르 (20 g, 110.38 mmol)와 4-플루오로벤조니트릴 (20.00 g, 165.57 mol)을 넣고 8 시간 동안 160℃에서 교반 환류시켰다. 상온으로 온도를 내려 NaHCO3 수용액으로 반응을 중지시킨 다음 EA로 추출하고 무수 MgSO4로 건조하여 감압 농축하였다.
실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 68% 수율로 표제 화합물 (22.67 g, 75.06 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.92-7.75 (4H, m), 7.15-7.02 (3H, m), 3.87-3.81 (6H, d)
분자량 : 302
(단계 2) 2-(4-플루오로-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
상기 단계 1에서 합성한 화합물 (10 g, 34.48 mmol)을 50% 메탄올 수용액에 녹인 후 상온에서 5% NaOCl 수용액 (61 ㎖, 41.38 mmol)을 한 방울씩 넣었다. 5 분 후 상온에서 Na2CO3 (7.31 g, 68.96 mmol)를 소량의 물에 녹인 수용액을 한 방울씩 넣은 후 5 분 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내려 EA로 추출하여 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 57% 수율로 표제 화합물 (5.66 g, 19.65 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.18 (2H, t),7.91 (1H, d), 7.30-7.25 (2H, t), 6.65 (1H, d), 6.85 (1H, d), 4.08 (3H, s), 3.98 (3H, s)
분자량 : 300
(단계 3) 2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산의 합성
상기 단계 2에서 합성한 화합물 (3 g, 10.00 mmol)을 톨루엔에 녹인 후 알루미늄 클로라이드 (6.67 g, 30.00 mmol)를 넣고 8 시간 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내린 후 3N HCl로 반응을 중지시킨 다음 0.5 시간 동안 교반시켰다. 생긴 침전물을 여과하여 벤젠으로 씻고 난 후 건조하여 72% 수율로 표제 화합물 (1.96 g, 7.20 mmol)을 얻었다.
1H NMR (MeOH-d4): δ 8.19-8.15 (2H, t), 8.06 (1H, d), 7.50-7.44 (2H, t), 7.00 (1H, d)
분자량 : 272
(단계 4) 2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
상기 단계 3에서 합성한 화합물 (500 mg, 1.84 mmol)을 메탄올에 녹인 후 상온에서 H2SO4 (0.49 ㎖, 9.20 mmol)를 한 방울씩 넣은 다음 15 시간 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내린 다음 감압 농축하여 메탄올을 제거한 후 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. EA로 추출하여 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 76% 수율로 표제 화합물 (397 mg, 1.39 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d 4 ): δ 8.22-8.18 (2H, t), 7.80 (1H, d), 7.32-7.26 (2H, t), 6.70 (1H, d), 3.97 (3H, s)
분자량 : 286
(단계 5) 왕 수지로 지지된 2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
(4-브로모메틸페녹시)메틸 폴리스티렌 왕 수지 (476 mg, 0.67 mmol)를 DMF에 녹인 후 상기 단계 4에서 합성한 화합물 (567 mg, 2.01 mmol), Cs2CO3 (655 mg, 2.01 mmol) 및 KI (334 mg, 2.01 mmol)를 넣고 50-60℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 온도를 상온으로 내려 반응물을 여과한 다음, DMF, MeOH 및 CH2Cl2로 씻고 난 후 건조하여 98% 수율로 표제 화합물 (608 mg, 0.65 mmol)을 얻었다.
(단계 6) 왕 수지로 지지된 2-(4-플루오로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산의 합성
상기 단계 5에서 합성한 화합물 (570 mg, 0.47 mmol)을 THF에 녹인 후, LiOH˙H2O (99 mg, 2.35 mmol)를 MeOH-H2O에 미리 녹인 용액을 넣어 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 온도를 상온으로 내려 반응 혼합물을 여과한 다음, MeOH과 CH2Cl2로 씻고 난 후 건조하여 90% 수율로 표제 화합물 (551 mg, 0.42 mmol)을 얻었다.
제조예 5: 왕 수지로 지지된 2-(2,4-디플루오로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 (R1 = F, R2 = H 및 R3 = F)의 제조
(단계 1) 3-[(2,4-디플루오로-벤즈이미도일)-아미노]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 합성
무수 p-톨루엔설폰산 (25.0 g, 137.43 mmol)을 120℃까지 가열하여 녹인 후 상기 제조예 1의 단계 1에서 합성한 3-아미노-4-메톡시 벤조산 메틸 에스테르 (10 g, 55.25 mmol)와 2,4-디플루오로벤조니트릴 (11.53 g, 82.87 mol)을 넣고 8 시간 동안 160℃에서 교반 환류시켰다. 상온으로 온도를 내려 NaHCO3 수용액으로 반응을 중지시킨 다음 EA로 추출하고 무수 MgSO4로 건조하여 감압 농축하였다.
실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 57% 수율로 표제 화합물 (10.0g, 31.22 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.31-8.22 (1H, m), 7.82-7.79 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.02-6.85 (3H, m), 3.88 (6H, s)
분자량 : 320
(단계 2) 2-(2,4-디플루오로-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
상기 단계 1에서 합성한 화합물 (9.5 g, 29.66 mmol)을 50% 메탄올 수용액에 녹인 후 상온에서 5% NaOCl 수용액 (53㎖, 35.71 mmol)을 한 방울씩 넣었다. 5 분 후 상온에서 Na2CO3 (6.29g, 59.34 mmol)를 소량의 물에 녹인 수용액을 한 방울씩 넣은 후 5 분 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내려 EA로 추출하여 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 37% 수율로 표제 화합물 (3.50 g, 11.0 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 10.99 (1H, bs). 8.65-8.57 (1H, m), .92 (1H, d), 7.10-6.97 (2H, m), 6.76 (1H, d), 4.13 (3H, s), 4.00 (3H, s)
분자량 : 318
(단계 3) 2-(2,4-디플루오로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산의 합성
상기 단계 2에서 합성한 화합물 (2.24 g, 7.04 mmol)을 톨루엔에 녹인 후 알루미늄 클로라이드 (3.75 g, 28.12 mmol)를 넣고 8 시간 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내린 후 3N HCl로 반응을 중지시킨 다음 0.5 시간 동안 교반시켰다. 생긴 침전물을 여과하여 벤젠으로 씻고 난 후 건조하여 83% 수율로 표제 화합물 (1.70 g, 5.86 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d 4 ): δ 8.13-8.03 (2H, m), 7.47-7.33 (2H, m), 7.04 (1H, d)
분자량 : 290
(단계 4) 2-(2,4-디플루오로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
상기 단계 3에서 합성한 화합물 (1.70 mg, 5.86 mmol)을 메탄올에 녹인 후 상온에서 SOCl2 (8.2 ㎖, 112 mmol)를 한 방울씩 넣은 다음 15 시간 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내린 다음 감압 농축하여 메탄올을 제거한 후 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. EA로 추출하여 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 84% 수율로 표제 화합물 (1.50 g, 1.64 mmol)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.04 (1H, bs), .30-8.04 (1H, m), 7.73 (1H, d), 7.55-7.48 (1H, m), 7.33-7.27 (1H, m), 6.70 (1H, d), 4.01 (3H, s)
분자량 : 304
(단계 5) 왕 수지로 지지된 2-(2,4-디플루오로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
(4-브로모메틸페녹시)메틸 폴리스티렌 왕 수지 (476 mg, 0.67 mmol)를 DMF에 녹인 후 상기 단계 4에서 합성한 화합물 (567 mg, 2.01 mmol), Cs2CO3 (655 mg, 2.01 mmol) 및 KI (334 mg, 2.01 mmol)를 넣고 50-60℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 온도를 상온으로 내려 반응물을 여과한 다음, DMF, MeOH 및 CH2Cl2로 씻고 난 후 건조하여 98% 수율로 표제 화합물 (608 mg, 0.65 mmol)을 얻었다.
(단계 6) 왕 수지로 지지된 2-(2,4-디플루오로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산의 합성
상기 단계 5에서 수득한 화합물 (570 mg, 0.47 mmol)을 THF에 녹인 후, LiOH˙H2O (99 mg, 2.35 mmol)를 MeOH-H2O에 미리 녹인 용액을 넣어 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 온도를 상온으로 내려 반응 혼합물을 여과한 다음, MeOH과 CH2Cl2로 씻고 난 후 건조하여 90% 수율로 표제 화합물 (551 mg, 0.42 mmol)을 얻었다.
제조예 6 : 왕 수지로 지지된 2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산의 제조 (R1 = Cl, R2 = H 및 R3 = F)
(단계 1) 3-[(2-클로로-4-플루오로-벤즈이미도일)-아미노]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 합성
무수 p-톨루엔설폰산 (41.99g, 220.76 mmol)을 120℃까지 가열하여 녹인 후 상기 제조예 1의 단계 1에서 합성한 3-아미노-4-메톡시 벤조산 메틸 에스테르 (20g, 110.38 mmol)와 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴 (25.76 g, 165.57 mol)을 넣고 8 시간 동안 160℃에서 교반 환류시켰다. 상온으로 온도를 내려 NaHCO3 수용액으로 반응을 중지시킨 다음 EA로 추출하고 무수 MgSO4로 건조하여 감압 농축하였다.
실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 72% 수율로 표제 화합물 (26.70g, 79.47 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.92-7.75 (4H, m), 7.15-7.02 (3H, m), 3.87-3.81 (6H, d)
분자량 : 336
(단계 2) 2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
상기 단계 1에서 합성한 화합물 (10g, 29.76 mmol)을 50% 메탄올 수용액에 녹인 후 상온에서 5% NaOCl 수용액 (53 ㎖, 35.71 mmol)을 한 방울씩 넣는다. 5 분 후 상온에서 Na2CO3 (6.31g, 59.52 mmol)를 소량의 물에 녹인 수용액을 한 방울씩 넣은 후 5 분 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내려 EA로 추출하여 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 52% 수율로 표제 화합물 (5.17 g, 15.48 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.18 (2H, t), .91 (1H, d), 7.30-7.25 (2H, t), 6.65 (1H, d), 6.85 (1H, d), 4.08 (3H, s), 3.98 (3H, s)
분자량 : 334
(단계 3) 2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산의 합성
상기 단계 2에서 합성한 화합물 (3 g, 8.98 mmol)을 톨루엔에 녹인 후 알루미늄 클로라이드 (5.99 g, 44.90 mmol)를 넣고 8 시간 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내린 후 3N HCl로 반응을 중지시킨 다음 0.5 시간 동안 교반시켰다. 생긴 침전물을 여과하여 벤젠으로 씻고 난 후 건조하여 68% 수율로 표제 화합물 (1.87 g, 6.11 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d 4 ): δ 8.19-8.15 (2H, t), 8.06 (1H, d), 7.50-7.44 (2H, t), 7.00(1H, d)
분자량 : 306
(단계 4) 2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
상기 단계 3에서 합성한 화합물 (500 mg, 1.63 mmol)을 메탄올에 녹인 후 상온에서 H2SO4 (0.43 ㎖, 8.15 mmol)를 한 방울씩 넣은 다음 15 시간 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내린 다음 감압 농축하여 메탄올을 제거한 후 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. EA로 추출하여 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 67% 수율로 표제 화합물 (393 mg, 1.23 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d 4 ): δ 8.22-8.18 (2H, t), 7.80 (1H, d), 7.32-7.26 (2H, t), 6.70 (1H, d), 3.97 (3H, s)
분자량 : 320
(단계 5) 왕 수지로 지지된 2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
(4-브로모메틸페녹시)메틸 폴리스티렌 왕 수지 (476 mg, 0.67 mmol)를 DMF에 녹인 후 상기 단계 4에서 합성한 화합물 (567 mg, 2.01 mmol), Cs2CO3 (655 mg, 2.01 mmol), KI (334 mg, 2.01 mmol)를 넣고 50-60℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 온도를 상온으로 내려 반응물을 여과한 다음, DMF, MeOH 및 CH2Cl2로 씻고 난 후 건조하여 98% 수율로 표제 화합물 (608 mg, 0.65 mmol)을 얻었다.
(단계 6) 왕 수지로 지지된 2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산의 합성
상기 단계 5에서 합성한 화합물 (570 mg, 0.47 mmol)을 THF에 녹인 후, LiOH˙H2O (99 mg, 2.35 mmol)를 MeOH-H2O에 미리 녹인 용액을 넣어 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 온도를 상온으로 내려 반응 혼합물을 여과한 다음, MeOH과 CH2Cl2로 씻고 난 후 건조하여 90% 수율로 표제 화합물 (551 mg, 0.42 mmol)을 얻었다.
제조예 7 : 왕 수지로 지지된 7-히드록시-2-페닐-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산의 제조 (R1 = H, R2 = Cl 및 R3 = F)
(단계 1) 3-[(3-클로로-4-플루오로-벤즈이미도일)-아미노]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 합성
무수 p-톨루엔설폰산 (10 g, 52.57 mmol)를 120℃까지 가열하여 녹인 후 상기 제조예 1의 단계 1에서 합성한 3-아미노-4-메톡시 벤조산 메틸 에스테르 (3.88 g, 21.44 mmol)와 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴 (5.0 g, 32.14 mol)을 넣고 8시간 동안 160℃에서 교반 환류시켰다. 상온으로 온도를 내려 NaHCO3 수용액으로 반응을 중지시킨 다음 EA로 추출하고 무수 MgSO4로 건조하여 감압 농축하였다.
실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 45% 수율로 표제 화합물 (3.24 g, 9.62 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.96-7.95 (1H, m), 7.76-7.73 (2H, m), 7.60 (1H, bs), 7.17-7.11 (1H, m), 6.93(1H, d), 3.85(3H, s), 3.84 (3H, d)
분자량 : 336
(단계 2) 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸- 4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
상기 단계 1에서 합성한 화합물 (3.24 g, 9.62 mmol)을 50% 메탄올 수용액에 녹인 후 상온에서 5% NaOCl 수용액 (18 ㎖, 11.90 mmol)을 한 방울씩 넣었다. 5 분 후 상온에서 Na2CO3 (2.04 g, 19.25 mmol)를 소량의 물에 녹인 수용액을 한 방울씩 넣은 후 5 분 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내려 EA로 추출하여 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 30% 수율로 표제 화합물 (0.95 g, 2.83 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 10.68 (1H, bs), 8.23-8.20 (1H, m), 7.96-7.91 (1H, m), 7.87 (1H, d), 7.27-7.20 (1H, m), 6.73 (1H, d), 4.10 (3H, s), 3.97 (3H, s)
분자량 : 334
(단계 3) 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4- 카르복실산의 합성
상기 단계 2에서 합성한 화합물 (0.95 g, 8.98 mmol)을 톨루엔에 녹인 후 알루미늄 클로라이드 (1.5 g, 11.25 mmol)를 넣고 8시간 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내린 후 3N HCl로 반응을 중지시킨 다음 0.5 시간 동안 교반시켰다. 생긴 침전물을 여과하여 벤젠으로 씻고 난 후 건조하여 80% 수율로 표제 화합물 (0.81 g, 2.64 mmol)을 얻었다.
1H NMR (MeOH-d4): δ 8.34 (1H, dd), 8.22-8.08 (2H, m), 7.62 (1H, t), 7.03 (1H, d)
분자량 : 306
(단계 4) 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
상기 단계 3에서 합성한 화합물 (800 mg, 2.64 mmol)을 메탄올에 녹인 후 상온에서 SOCl2 (1.93 ㎖, 26.41 mmol)를 한 방울씩 넣은 다음 15 시간 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내린 다음 감압 농축하여 메탄올을 제거한 후 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. EA로 추출하여 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 81% 수율로 표제 화합물 (690 mg, 2.15 mmol)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.39 (1H, bs), 8.56 (1H, d), 8.30 (1H, bs), 7.72 (1H, d), 7.59 (1H, t), 6.69 (1H, d), 3.90 (3H, s)
분자량 : 320
(단계 5) 왕 수지로 지지된 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
(4-브로모메틸페녹시)메틸 폴리스티렌 왕 수지 (476 mg, 0.67 mmol)를 DMF에 녹인 후 상기 단계 4에서 합성한 화합물 (567 mg, 2.01 mmol), Cs2CO3 (655 mg, 2.01 mmol) 및 KI (334 mg, 2.01 mmol)를 넣고 50-60℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 온도를 상온으로 내려 반응물을 여과한 다음, DMF, MeOH 및 CH2Cl2로 씻고 난 후 건조하여 98% 수율로 표제 화합물 (608 mg, 0.65 mmol)을 얻었다.
(단계 6) 왕 수지로 지지된 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산의 합성
상기 단계 5에서 합성한 화합물 (570 mg, 0.47 mmol)을 THF에 녹인 후, LiOH˙H2O (99 mg, 2.35 mmol)를 MeOH-H2O에 미리 녹인 용액을 넣어 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 온도를 상온으로 내려 반응 혼합물을 여과한 다음, MeOH과 CH2Cl2로 씻고 난 후 건조하여 90% 수율로 표제 화합물 (551mg, 0.42 mmol)을 얻었다.
실시예 1 : 7-히드록시-2-페닐-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 아미드 (R4R5NH2 = NH4Cl)의 제조
상기 제조예 1에서 합성한 왕 수지로 지지된 2-벤질-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 (36 mg, 0.03 mmol)를 DMF 3 ㎖에 녹인 후 암모늄 클로라이드 (5 mg, 0.09 mmol), EDCI (18 mg, 0.09 mmol), DMAP (11 mg, 0.09 mmol) 및 HOBt (12 mg, 0.09 mmol)를 넣고 상온에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 여과한 다음, DMF, MeOH 및 CH2Cl2로 씻고 난 후 건조하여 중간 화합물로 왕 수지에 결합된 7-히드록시-2-페닐-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 아미드를 얻었다.
상기 화합물 30 mg을 CH2Cl2 0.2 ㎖에 녹인 후 트리플루오로아세트산 0.2 ㎖을 넣고 상온에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 여과한 다음, MeOH과 CH2Cl2로 씻고 난 후 건조하여 90% 이상의 수율로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d 4 ): δ 8.15 (2H, d), 7.84 (1H, d), 7.78-7.56 (3H, m), 6.83 (1H, m)
분자량 : 253
실시예 2 내지 203
하기 표 2에 나타난 바와 같은 R4N(CH2)nR5 기를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법에 따라 각 화합물을 제조하였다. 실시예 2 내지 203에서 수득된 각 화합물 및 이의 물리학적 특성을 표 2에 나타내었다.
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실시예 204
7-히드록시-2-[4-(2-몰포린-4-일-에틸아미노)-페닐]-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 [3-(4,5-디클로로-이미다졸-1-일)-프로필]-아미드의 제조
(단계 1) 3-[(4-니트로-벤즈이미도일)-아미노]-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르의 합성
무수 p-톨루엔설폰산 (6.30 g,33.1 mmol)에 벤젠 (50 ㎖)을 넣고, 딘-스탁을 설치하고, 120℃까지 가열하여 물을 완전히 제거하였다. 상기 제조예 1의 단계 1에서 합성한 3-아미노-메톡시 벤조산 메틸 에스테르 (3 g, 16.6 mmol)와 4-니트로벤조니트릴 (2.94 g, 19.9 mol)을 넣고 8 시간 동안 160℃에서 교반 환류시켰다. 상온으로 온도를 내려 NaHCO3 수용액으로 반응을 중지시킨 다음 EA로 추출하고 무수 MgSO4로 건조하여 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 52% 수율로 표제 화합물 (2.83 g, 8.59 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 8.12-8.09 (m, 2H), 7.82 (d,1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.91 (bs, 2H), 3.89(s, 6H)
(단계 2) 2-(4-니트로-페닐)-7-메톡시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
상기 단계 2에서 수득한 화합물 (1.63 g, 4.95 mmol)을 50% 메탄올 수용액에 녹인 후 상온에서 5% NaOCl 수용액을 한 방울씩 넣었다. TLC로 반응을 확인한 후, 상온에서 Na2CO3 (1.05 g, 9.83 mmol)를 소량의 물에 녹인 수용액을 한 방울씩 넣은 후 40 분 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 온도를 내려 EA로 추출하여 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 46% 수율로 표제 화합물 (0.75 g, 2.28 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 10.90 (bs, 1H), 8.36-8.31 (m, 4H), 7.95 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.01 (s, 3H)
(단계 3) 2-(4-아미노-페닐)-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산의 합성
상기 단계 2에서 합성한 화합물 (0.63 g, 1.92 mmol)을 EtOH(15 ㎖)에 녹인 후, 10% Pd/C (0.1 g)를 넣고 H2 가스 풍선을 달고 24 시간 동안 교반시켰다. Pd/C을 여과하여 난 후 건조하여 100% 수율로 표제 화합물 (0.57 g, 1.92 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d 4 ): δ 10.48 (bs, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 4.11 (s,3H), 3.98 (s, 3H)
(단계 4) 2-[(2-몰포리노에틸)-4-아미노-페닐]-7-메톡시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성
상기 단계 3에서 합성한 화합물 (160 mg, 0.54 mmol)을 DMF에 녹인 후 상온에서 세슘 카르보네이트 (0.53 g, 1.61 mmol)를 넣고, 5 분간 교반시킨 후, 2-클로로에틸몰포린 (0.12 g, 0.64 mmol), 요오드화 칼륨 (0.18 g, 1.08 mmol)을 넣어주었다. 24 시간 동안 상온에서 교반시켰다. EA로 추출하여 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 41% 수율로 표제 화합물 (91 mg, 0.22 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d 4 ): δ 7.97 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 6.77-6.73 (m, 3H), 4.54 (t, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.57-3.55(m, 4H), 2.64 (t, 2H), 2.31-2.28 (m, 4H)
(단계 5) 2-[(2-몰포리노에틸)-4-아미노-페닐]-7-메톡시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산-[3-(4,5-디클로로-이미다졸-1-일)-프로필]-아미드의 합성
상기 단계 4에서 합성한 화합물 (22 mg, 0.05 mmol)을 THF/H2O에 녹인 후 LiOH·H2O (6.7 mg, 0.16 mmol)를 넣고 상온에서 교반시켰다. 여분의 LiOH·H2O 를 여과한 후, 용매를 제거하였다. 완전히 건조 후, DMF를 넣어 녹인 후, 4,5-디클로로-1-(3-아미노프로필)이미다졸 (12.5 mg, 0.06 mmol), EDCI (30.9 mg, 0.16 mmol), DMAP (65.6 mg, 0.54 mmol) 및 HOBt (21.8 mg, 0.16 mmol)를 넣고 상온에서 교반시켰다. EA로 추출하여 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 63% 수율로 표제 화합물 (19 mg, 0.03 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d 4 ): δ 7.93 (d, 1H), 7.77-7.75 (m, 3H), 7.52 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 4.06-4.02 (m, 5H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.50 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.31-2.29 (m, 4H), 2.16 (q, 2H)
(단계 6) 2-[(2-몰포리노에틸)-4-아미노-페닐]-7-히드록시-1H-벤조이미다졸-4-카르복실산-[3-(4,5-디클로로-이미다졸-1-일)-프로필]-아미드의 합성
상기 단계 5에서 수득한 화합물 (15 mg, 0.03 mmol)을 MC에 녹인 후, BBr3 (MC에 녹인 1.0M 용액, 0.3 ㎖, 0.3 mmol)를 넣고 상온에서 48 시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 물을 이용하여 반응을 종결시키고, MC/MeOH (7:1) 용액으로 추출하였다. 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 40% 수율로 표제 화합물 (5.9 mg, 0.01 mmol)을 얻었다.
1H NMR (CH3OH-d 4 ): δ 7.95 (d, 1H), 7.81-7.79 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.58-3.56 (m, 4H), 2.64 (t, 2H), 2.32-2.30 (m, 4H), 2.18 (q, 2H)
＜시험예 1＞GSK-3β의 효소활성 억제능 분석
상기 실시예 1 내지 204에서 제조된 화합물들의 GSK-3β 효소활성 억제능은 슐츠 (Shultz) 등의 방법 (미국특허 제 6153618 호)을 변형하여 수행하였고, 실험에 사용된 GSK-3β는 유전자 재조합 방법에 의해 대장균으로부터 제조하였다.
즉, 인간의 GSK-3β를 코드하는 폴리뉴클레오티드는 인간 GSK-3β 유전자의 염기서열 (GenBank 등재번호: L33801)을 이용하여 이를 코드하는 폴리뉴클레오티드의 5-말단과 3-말단에 대응하는 중합효소 연쇄반응 (polymerase chain reaction, 이하 "PCR"이라 함)용 프라이머를 고안하여 합성한 후, 인간의 DNA를 주형으로 한 PCR 반응에 의하여 증폭하였다.
이로부터 증폭된 DNA를 제한효소 BamH1/XhoI 으로 절단하여 얻은 유전자 단편을 pGex 벡터의 동일한 제한효소 절단부위에 삽입하여 발현벡터를 제조한 후 이를 대장균 BL21 (DE3) 균주에 형질전환하였다. 형질전환된 대장균 균주를 100 ㎍/㎖의 앰피실린이 함유된 루리아 배지 (LB; 1% 박토트립톤, 0.5% 효모 추출물, 1% 염화나트륨)에 접종한 후 37℃에서의 세균의 흡광도가 600 nm에서 약 0.5 정도가 될 때까지 배양하였다. 그 후 배양온도를 18℃로 낮춘 후 IPTG를 최종농도가 0.5 mM이 되게 첨가하였다. IPTG를 첨가하고 16 시간 후에 10,000×g에서 10 분간 원심분리하여 세포 침전물을 회수하였다. 회수한 세포 침전물을 30 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 100 mM NaCl, 5% 글리세롤, 2 mM DTT 조성의 완충용액에 현탁시킨 다음, 얼음중탕에서 초음파 분쇄기 (Sonic Dismembrator, Fisher, 미국)를 이용하여 세포를 파쇄하였다. 상기 용액을 원심분리기로 16,000 rpm에서 30 분간 원심 분리한 후 그 상층액을 이후의 단백질 정제과정에 이용하였다.
이로부터 얻은 상층액을 상기의 완충용액으로 미리 평형된 GST 칼럼 (파마시아, 미국)에 결합시킨 후 5 mM 글루타치온을 이용하여 용출하였고, 용출액을 SDS-PAGE에 걸어 GSK-3β 단백질 부분만 회수한 후 트롬빈을 이용하여 GST 단백질 부분을 절단하였다. 이로부터 얻은 GSK-3β 단백질 부분을 20 mM HEPES (pH 7.5), 5% 글리세롤, 2 mM DTT 조성의 완충용액으로 NaCl 농도가 50 mM 정도가 되도록 희석한 후, 상기 완충용액으로 평형된 모노 S 칼럼 (파마시아, 미국)에 결합시키고 0 내지 1 M NaCl 농도 구배로 용출하여 전기영동으로 확인한 후 GSK-3β 단백질 부분만을 모았다. 이렇게 정제한 단백질을 적정농도로 농축하여 효소활성 억제능 측정에 사용하였다.
한편, 상기 실시예 1 내지 204에서 수득된 각각의 화합물을 디메틸설폭사이드 (DMSO)에 12.5 mM 농도로 용해시켜 시료 화합물을 준비하였다. 효소 반응은 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 1 mM EDTA 및 1 mM DTT를 함유하는 완충용액에서 수행하였다. 상기 완충용액에 기질로 100 μM 포스포-크랩 펩타이드 (phosho-CREB peptide, NEB, USA) 및 ATP 100 μM과 32P-ATP를 1 μCi 첨가한 후 재조합 GSK-3β를 100 nM 농도로 첨가하고 30℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응액 25 ㎕에 5 ㎕의 5% 인산용액 (phosphoric acid)을 첨가함으로써 반응을 정지시킨 후 15,000 rpm에서 10 분간 원심 분리하였다. 이로부터 얻은 상등액 20 ㎕를 와트만 (Whatman) p81 여과지에 점적한 후 상기 여과지를 0.5% 인산용액에 넣어 10 분간 세척하였다. 세척과정을 3 회 더 반복한 후 건조시키고 β-카운터 (Packard, USA)를 이용하여 여과지의 cpm (counter per minutes)을 측정하였다.
효소 저해능은 시료 화합물을 디메틸설폭사이드 (DMSO)에 용해시켜 제조한 용액을 전체 반응액의 5% 이내로 첨가하여 평가하였다. 또한, 효소 저해능은 시험 화합물이 없는 상태에서의 cpm 값에 대한 시료 화합물 존재시의 cpm 값을 백분율로 표시하였으며 50%의 효소활성을 저해하는 화합물의 농도를 IC50 (μM) 값으로 판정하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure 112007030577283-pct00057
삭제
Figure 112005039244999-pct00058
Figure 112005039244999-pct00059
본 발명을 상기의 구체적인 실시예와 관련하여 기술하였지만, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위내에서 당 분야의 숙련자가 본 발명을 다양하게 변형 및 변화시킬 수 있음을 이해해야한다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 수화물:
    Figure 112007030577283-pct00120
    상기 식에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이고,
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐 또는 몰포린-1-일-에틸아미노이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소;
    비치환되거나 OH, NH2 또는 NO2로 치환된 C1-C4 알킬;
    비치환되거나 OH, C1-C4 알킬옥시, NH2, NO2, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노, 톨루엔설포닐아미노 또는 디옥소이소인돌로 치환된 페닐, 몰포린, 피리딘, 이미다졸, 피페라진 또는 옥소피롤리딘으로 치환된, C1-C4 알킬;
    비치환되거나 OH, NH2 또는 NO2로 치환된 C3-C8 사이클로알킬;
    비치환되거나 OH, NH2, NO2 또는 옥소기로 치환된 몰포린 또는 옥소피롤리딘으로 치환된, C1-C4 알킬;
    비치환되거나 OH, NH2, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 아미노알킬 또는 NO2로 치환된 페닐, 몰포린, 피리딘, 이미다졸, 피페라진 또는 옥소피롤리딘;
    비치환되거나 Cl, OH, NH2, NO2, C1-C4 알킬 또는 페닐로 치환된 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-티오디아졸, 1,2,3-티오디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티오디아졸, 피리딘, 피리미딘 또는 트라이아진이 치환된, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 아미노 알킬; 또는
    비치환되거나 OH, NH2, NO2, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노, 톨루엔설포닐아미노, 디옥소이소인돌 또는 티오펜설포닐아미노로 치환된 C1-C4 알킬로 치환된, 페닐, 몰포린, 피리딘, 이미다졸, 피페라진 또는 옥소피롤리딘이거나,
    R4 및 R5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 비치환되거나 OH, NH2 또는 NO2로 치환된 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-티오디아졸, 1,2,3-티오디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티오디아졸, 피리딘, 피페리딘, 피리미딘 또는 트라이아진을 형성한다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소;
    비치환되거나 OH, NH2, NO2, 몰포린, 니트로피리딘아미노, 피리딘 또는 옥소피롤리딘으로 치환된 C1-C4 알킬;
    비치환되거나 Cl, CH3 또는 페닐로 치환된 이미다졸로 치환된 C1-C4 알킬;
    비치환되거나 OH, NH2, 메톡시, NO2, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노, 톨루엔설포닐아미노 또는 디옥소이소인돌로 치환된 페닐로 치환된 C1-C4 알킬;
    비치환되거나 OH, NH2 또는 NO2로 치환된 C3-C8 사이클로알킬;
    비치환되거나 OH, NH2 또는 NO2로 치환된 페닐; 또는
    비치환되거나 OH, NH2, NO2, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노, 톨루엔설포닐아미노, 디옥소이소인돌 또는 티오펜설포닐아미노로 치환된 C1-C4 알킬로 치환된 페닐이거나,
    R4 및 R5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 비치환되거나 OH, NH2 또는 NO2로 치환된 피페리딘 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 수화물.
  4. 하기와 같은 단계를 포함하는 화학식 Ia의 화합물의 제조방법:
    a) 3-아미노-4-메톡시 벤조산 (화학식 II의 화합물)을 알코올과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 얻는 단계;
    b) 상기 화학식 III의 화합물과 무수 p-톨루엔설폰산과 벤조니트릴을 교반 환류시킨 다음, 상온에서 NaOCl 수용액을 첨가하여 화학식 IV의 화합물을 얻는 단계;
    c) 상기 화학식 IV의 화합물을 알콜 수용액에 녹인 후 상온에서 염기성 수용액을 첨가하고 가열 환류시켜 화학식 V의 화합물을 얻는 단계;
    d) 상기 화학식 V의 화합물을 유기용매에 녹인 후 루이스 산을 넣고 가열 환류시켜 화학식 VI의 화합물을 얻는 단계;
    e) 상기 화학식 VI의 화합물을 알콜에 녹인 후 상온에서 강산을 첨가하고 가열 환류시켜 화학식 VII의 화합물을 얻는 단계;
    f) (4-브로모메틸페녹시) 메틸 폴리스티렌 왕 수지 (wang resin)를 유기용매에 녹인 후 염기 및 KI를 넣고 1 내지 24 시간 동안 교반시켜 화학식 VIII의 화합물을 얻는 단계;
    g) 상기 화학식 VIII의 화합물을 유기용매에 녹인 후, 알칼리 수산화물을 알코올 수용액에 미리 녹인 용액을 넣어 가열 환류시켜 화학식 IX의 화합물을 얻는 단계;
    h) 상기 화학식 IX의 화합물을 유기용매에 녹인 후 R4N(CH2)n R5와 상온에서 교반시켜 화학식 X의 화합물을 얻는 단계; 및
    i) 상기 화학식 X의 화합물을 트리플루오로아세트산 (TFA)과 교반시켜 화학식 Ia의 화합물을 얻는 단계:
    Figure 112007059086683-pct00061
    Figure 112007059086683-pct00062
    Figure 112007059086683-pct00063
    상기 식에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐 또는 몰포린-1-일-에틸아미노이고;
    R3는 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 할로겐이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소;
    비치환되거나 OH, NH2 또는 NO2로 치환된 C1-C4 알킬;
    비치환되거나 OH, C1-C4 알킬옥시, NH2, NO2, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노, 톨루엔설포닐아미노 또는 디옥소이소인돌로 치환된 페닐, 몰포린, 피리딘, 이미다졸, 피페라진 또는 옥소피롤리딘으로 치환된, C1-C4 알킬;
    비치환되거나 OH, NH2 또는 NO2로 치환된 C3-C8 사이클로알킬;
    비치환되거나 OH, NH2, NO2 또는 옥소기로 치환된 몰포린 또는 옥소피롤리딘으로 치환된, C1-C4 알킬;
    비치환되거나 OH, NH2, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 아미노알킬 또는 NO2로 치환된 페닐, 몰포린, 피리딘, 이미다졸, 피페라진 또는 옥소피롤리딘;
    비치환되거나 Cl, OH, NH2, NO2, C1-C4 알킬 또는 페닐로 치환된 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-티오디아졸, 1,2,3-티오디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티오디아졸, 피리딘, 피리미딘 또는 트라이아진이 치환된, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 아미노 알킬; 또는
    비치환되거나 OH, NH2, NO2, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노, 톨루엔설포닐아미노, 디옥소이소인돌 또는 티오펜설포닐아미노로 치환된 C1-C4 알킬로 치환된, 페닐, 몰포린, 피리딘, 이미다졸, 피페라진 또는 옥소피롤리딘이거나,
    R4 및 R5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 비치환되거나 OH, NH2 또는 NO2로 치환된 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-티오디아졸, 1,2,3-티오디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티오디아졸, 피리딘, 피페리딘, 피리미딘 또는 트라이아진을 형성한다.
  5. 하기와 같은 단계를 포함하는 화학식 Ib의 화합물의 제조방법:
    a) 3-아미노-4-메톡시 벤조산 (화학식 II의 화합물)을 알코올과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 얻는 단계;
    b) 화학식 III의 화합물과 p-톨루엔설폰산과 벤젠 및 4-니트로벤조니트릴을 교반 환류시킨 다음, 상온에서 NaOCl 수용액을 첨가하여 화학식 XI의 화합물을 얻는 단계;
    c) 상기 화학식 XI의 화합물을 알콜 수용액에 녹인 후 상온에서 염기성 수용액을 첨가하고 가열 환류시켜 화학식 XII의 화합물을 얻는 단계;
    d) 상기 화학식 XII의 화합물을 알콜에 녹인 후, Pd/C를 넣고 교반시켜 화학식 XIII의 화합물을 얻는 단계;
    e) 상기 화학식 XIII의 화합물을 유기용매에 녹인 후 상온에서 염기 및 2-클로로에틸몰포린 및 요오드화 칼륨을 넣고 상온에서 교반시켜 화학식 XIV의 화합물을 얻는 단계;
    f) 상기 화학식 XIV의 화합물을 유기용매에 녹인 후 알칼리 수화물을 넣고 상온에서 교반시킨 다음, 4,5-디클로로-1-(3-아미노프로필)이미다졸을 넣고 교반시켜 화학식 XVI의 화합물을 얻는 단계; 및
    g) 상기 화학식 XVI의 화합물을 루이스 산과 교반시켜 감압 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화학식 Ib의 화합물을 얻는 단계.
    Figure 112007030577283-pct00121
    Figure 112007030577283-pct00122
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    Figure 112007030577283-pct00126
    Figure 112007030577283-pct00127
    Figure 112007030577283-pct00128
  6. 제 1 항의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 수화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 비만, 치매 (알츠하이머), 양극성 질환 (bipolar disorder), 당뇨병, 외상성 머리손상 (traumatic head injury), 뇌졸중 (stroke), 암 및 만성 염증 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
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