MX2011004414A - Derivados de 7-hidroxi-benzoimidazol-4-il-metanona e inhibidores de cinasa que enlaza pdz que contienen los mismos. - Google Patents

Derivados de 7-hidroxi-benzoimidazol-4-il-metanona e inhibidores de cinasa que enlaza pdz que contienen los mismos.

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MX2011004414A
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Yingfu Li
Ryuji Ohsawa
Yo Matsuo
Shoji Hisada
Joel R Walker
Feryan Ahmed
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Oncotherapy Science Inc
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Abstract

Se proporcionan derivados de 7-hidroxi-benzoimidazol-4-il-metanona , que son útiles para inhibidores PBK.

Description

DERIVADOS DE 7-HIDROXI-BENZOIMIDAZOL-4-IL-METANONA E INHIBIDORES DE CINASA QUE ENLAZA PDZ QUE CONTIENEN LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto para inhibir la actividad de PBK, un método para la preparación del mismo,' y una composición farmacéutica que contiene el compuesto como un ingrediente activo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Estudios previos revelaron que la cinasa que enlaza PDZ (PBK) es una serina/treonina cinasa relacionada con la familia de proteina cinasa-cinasa activada con mitógeno (MAPKK) especifica doble (Abe Y, y colaboradores, J Biol Chem. 275: 21525-21531, 2000, Gaudet S, y colaboradores, Proc Nati Acad Sci. 97: 5167-5172, 2000 y Matsumoto S, y colaboradores, Biochem ' Biophys Res Commun. 325: 997-1004, 2004) . También se indicó que la PBK se implica en la mitosis como se muestra por su función significativa en espermatozoides sumamente proliferantes (Gaudet S, y colaboradores, Proc Nati Acad Sci.. 97: 5167-5172, ' 2000 y Fujibuchi T, y colaboradores, Dev Growth Differ. 47:637-44, 2005) . De hecho, la expresión abundante de PBK se observó en los testículos, mientras que casi no se detectó expresión de PBK en otros órganos normales (Park JH, y colaboradores, Cáncer Res. 66: 9186-95, 2006). La PBK regula la progresión del ciclo celular. De acuerdo con esto, se detectó su ' sobreexpresión significativa en muestras clínicas de cáncer de mama (Park JH, y colaboradores, Cáncer Res. 66: 9186-95, 2006) , linfoma de Burkitt ( Simons-Evelyn M, y colaboradores, Blood Cells Mol Dis. 27: 825-829, 2001) y una variedad de neoplasias malignas hematológicas (Nandi A, y colaboradores, Blood Cells Mol Dis. 32: 240-5, 2004).
El análisis inmunohistoquímico de los testículos reveló la expresión de la proteína PBK alrededor de la región exterior de los túbulos seminíferos donde se lleva a cabo la mitosis repetida de células germinales de esperma seguida por la meiosis (Fujibuchi T, y colaboradores, Dev Growth Differ. 47: 637-44, 2005). Especialmente, en la profase y la metafase, se detectó la localización subcelular de la PBK alrededor del cromosoma condensado en células de cáncer de mama (Park JH, y colaboradores, Cáncer Res. 66: 9186-95,. 2006) . Por otra parte, el silenciamiento génico de la expresión de PBK con los siRNAs de genes específicos causó la disfunción de la citocinesis y condujo subsecuentemente a la apoptosis de las células cancerosas (Park JH, y colaboradores, Cáncer Res. 66: 9186-95, 2006). Estas indicaron la función crítica de la PBK en la mitosis, en las células testiculares y cancerosas.
Tomados conjuntamente, los inhibidores específicos de PBK se pueden usar como un fármaco aplicable para un amplio espectro de cánceres. La PBK es un objetivo excelente para la terapia del cáncer por las siguientes razones: i) casi no hay expresión en los órganos normales (excepto para los testículos); ii) sobreexpresión frecuente en muestras clínicas de cáncer; iii) serina/treonina-cinasa relacionada con la función esencial para la mitosis celular. Los presentes inventores se han dedicado a desarrollar un inhibidor efectivo de PBK y han descubierto que un derivado de 7-hidroxi-benzoimidazol-4-il-metanona puede inhibir selectivamente la actividad de PBK.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, es un objetivo de la presente invención proporcionar un inhibidor de PBK que tenga alta actividad inhibidora contra la PBK.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un método para preparar este inhibidor.
Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que incluya el compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o isómero de la misma.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), y una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, o isómero del mismo: en donde X es fenilo, tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, ciclopropilo, ciclopentilo, fenil-alquilo C1-C6, tiofen-2-il-alquilo Ci-C6, furan-2-il-alquilo C1-C6, ciclopropil-alquilo Ci-C6, ciclopentil-alquilo Ci-C6, o biciclo [2.2.1] heptan-2-ilo; el fenilo, tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, ciclopropilo, ciclopentilo, fenil-alquilo CI-CÉ, tiofen-2-il-alquilo Ci-C6, furan-2-il-alquilo Ci-C6,. ciclopropil-alquilo Ci-C6, o ciclopentil-alquilo Ci-C6, están opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyente ( s ) cada uno seleccionado independientemente del grupo A; L es -NH- o un enlace individual; M se selecciona de cicloalquilo C3-C10 o grupo heterociclico saturado de 3-10 miembros ; El cicloalquilo C3-C10 y el grupo heterociclico saturado de 3-8 miembros están opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyente ( s ) cada uno seleccionado independientemente del grupo A; en donde el grupo A consiste de hidroxilo, oxo, nitro, ciano, amino, alquilamino Ci-C6, cicloalquilamino C3-Cio, amida, halógeno, sulfamoilo, trifluorometilo, p-toluensulfonilamino, alquilo Ci~C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi Cx-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino Ci-C6, alquilsulfonilo Ci-C6, alquilsulfonilamino Ci-C3, alquenilo Ci-C6, alquinilo C1-C6, fosforilo, carbonilo, carboxilo, y grupo heterociclico saturado de 3-8 miembros; y a es un número entero de 0-5.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definición En esta invención, "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o cadena ramificada que no contiene cualquier heteroátomo o. enlaces de carbono-carbono insaturados. "Alquilo Ci-C6" se refiere a un grupo alquilo de tiene 1-6 átomo (s) de carbono. "Alquilo C1-C4" se refiere a un grupo alquilo que tiene 1-4 átomo (s) de carbono.
Ejemplos de "alquilo Ci-C6" incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo ( ter-butil ( 1 , l-dimetil-etil ) , 1-butilo, 2-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-l-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 2 , 2-diraetil-l-propilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, '4-metil-2-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2 , 3-dimetil-l-butilo, 3,3-dimetil-l-butilo, 2 , 2-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo, y 2 , 3-dimet il-2-butilo .
En esta invención, "fenil-alquilo Ci-C6, tiofen-2-il-alquilo Ci-C6, furan-2-il-alquilo Ci-C6, ciclopropil-alquilo C1-C6, o ciclopentil-alquilo Ci-^C6" se refiere al enlace de alquilo Ci~C6 a un fenilo, tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, grupo ciclopropilo o ciclopentilo . En una modalidad, fenil-alquilo Ci-C6, tiofen-2-il-alquilo Ci-C6, furan-2-il-alquilo Ci-C6, ciclopropil-aíquilo Ci-C6, o . ciclopentil-alquilo C1-C6/ está opcionalmente sustituido por 1-3 sust ituyente ( s ) cada uno seleccionado independientemente del grupo A mencionado anteriormente. Esta sustitución puede llevarse a cabo en cualquiera del fenilo, tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, ciclopropilo, o porción de ciclopentilo o la porción de alquilo i- ^ del grupo, o puede llevarse a cabo en ambas porciones del grupo.
Ejemplos de "fenil-alquilo Ci-C6, tiofen-2-il-alquilo Ci-C6, furan-2-il-alquilo C1-C6, ciclopropil-alquilo CI-CÉ, O ciclopentil-alquilo Ci-Cg" incluyen, pero no se limitan a, fenilmetilo, feniletilo, fenil-l-propilo, fenil-2-propilo; fenil-n-butilo, . fenil-s-butilo, fenil- t-butilo, fenil-2-etilbutilo, tiofen-2-ilmetilo, tiofen-2-iletilo, tiofen-2-il-l-propilo, tiofen-2-il-2-propilo, tiofen-2-il-n-butilo, tiofen-2-il-s-butilo, tiofen-2-il- t-butilo, tiofen-2-il-2-etilbutilo, furan-2-ilmetilo, furan-2-iletilo, furan-2-il-l-propilo, furan-2-il-2-propilo, furan-2-il-n-butilo, furan-2-il-s-butilo, furan-2-il- t-butilo , furan-2-il-2-etilbutilo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropil-1-propilo, ciclopropil-2-propilo, ciclopropil-n-butilo, ciclopropil-s-butilo, ciclopropil- t-butilo, ciclopropil-2-etilbutilo, ciclopentilmetilo, ciclopentilet ilo, ciclopentil-1-propilo, ciclopentil-2-propilo, ciclopentil-n-butilo , ciclopentil-s-butilo, ciclopentil- -butil y ciclopent il-2-etilbutilo .
En esta invención, "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o de cadena ramificada que contiene uno o más de un enlace (s) de carbono-carbono insaturado ( s ) y no contiene ningunos heteroátomos . "alquenilo C2~ e" se refiere a un grupo alquenilo que tiene 2-6 átomos de carbono.
Ejemplos de "alquenilo C2-C6" incluyen, pero no se limitan a, vinil (etenilo) , 1-propenilo, 2-propenilo, 3-propenilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo ( 2-metil-l-propenilo) , 2-metil-prop-l-en-3-iLo (2-metil-2-propenilo) , but-l-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, but-l-en-3-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, pent-l-en-l-ilo, pent-l-en-2í-ilo, pent-l-en-3-ilo, pent-l-en-4-ilo, pent-l-en-5-ilo, pent-2-en-l-ilo, pent-2-en-2-ilo, pent-2-en-3-ilo ( 1-etil-l-propenilo) , pent-2-en-4-ilo, pent-2-en-5-ilo, 2-metil-but-l-en-l-ilo, 2-metil-but-l-en-2-ilo, 2-metil-but-l-en-3-ilo, 2-metil-but-l-en-4-ilo, 2-metil-but-2-en-l-ilo, 2-meti.l-but-2-en-3-ilo, 2-metil-but-2-en-4-ilo, 3-metil-but-l-en-l-ilo, 3-metil-but-l-en-2-ilo, 3-metil-but-l-en-3-ilo, 3-metil-but-l-en-4-ilo, 2 , 2-dimetil-prop-l-en-l-ilo, 2 , 2-dimetil-prop-l-en-2-ilo, hex-l-en-l-ilo, hex-1-en-2-ilo, hex-1 -en-3-ilo, hex-l-en-4-ilo, hex-l-en-5-ilo, hex-l-en-6-ilo, hex-2-en-l-ilo, hex-2-en-2-ilo, hex-2-en-3-ilo, hex-2-en-4-ilo, hex-2-en-5-ilo, hex-2-en-6-ilo, hex-3-en-l-ilo, hex-3-en-2-ilo, hex-3 -en-3-ilo, 2-metil-pent-l-en- 1-ilo, 2-metil-pent-l-en-3-ilo, 2 -metil-pent-l-en-4-ilo, 2-metil-pent-l-en-5-ilo, 2-metil-pent-2-en-l-ilo, 2-metil-pent- 2-en-3-ilo, 2-metil-pen.t-2-en-4-ilo, 2-metil-pent-2-en-5-ilo, 3-metil-pent-l-en-l-ilo, 3 -metil-pent-l-en-2-ilo, 3-metil-pent-l-en-3-ilo, 3-metil-pent-l-en-4-ilo, 3-metil-pent-l-en-5-ilo, 3-metil-pent-2-en-l-ilo, 3-metil-pent-2-en-2-ilo, 3-metil-pent-2-en-4-ilo, 3-metil-pent-2-en-5-ilo, 4 -metil-pent-1-en-l-ilo, 4-metil-pent-l-en-2-ilo, 4-metil-pent-l-en-3-ilo, 4-metil-pent-l-en-4-ilo, 4-metil-pent-l-en-5-ilo, 4-metil-pent-2-en-l-ilo, 4-metil-pent-2-en-2-ilo, 4-metil-pent-2-en-3-ilo, 4-metil-pent-2-en-4-ilo, 4-metil-pent-2-en-5-ilo, 2,3-dimetil-but-l-en-l-ilo, 2 , 3-dimetil-but-l-en-3-ilo, 2,3-dimetil-but-l-en-4-ilo, 2 , 3-dimetil-but-2-en-l-ilo, 3,3-dimetil-but-l-en-l-ilo, 3, 3-dimetil-but-l-en-2-ilo, 3,3-dimetil-but-l-en-4-ilo, 2-etil-but-l-en-l-ilo, 2-etil-but-l-en-3-ilo, 2-etil-but-l-en-4-ilo, 3-etil-but-l-en-l-ilo, 3-etil-but-l-en-2-ilo, 3-etil-but-l-en-3-ilo, 3-etil-but-l-en-4-ilo, 2-etil-but-2-en-l-ilo, 2-etil-but-2-en-3-ilo y 2-etil-but-2-en-4 -ilo .
En esta invención, "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o de cadena ramificada que contiene por lo menos un enlace de carbono-carbono triple y no contiene ningunos' hete.roátomos . "alquini lo C2- 6" se refiere a un grupo alquinilo que tiene 2-6 átomos de carbono.
Ejemplos de "alquinilo C2~ e" incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, 2-metil-prop-l-in-l-ilo, 2-metil-prop-l-in-3-ilo, but-l-in-1-ilo, but-l-in-2-ilo, but-l-in-3-ilo, but-2-in-l-ilo, but-2-in-2-ilo, pent-l-in-l-ilo, pent-l-in-2-ilo, pent-l-in-3-ilo, pent-l-in-4-ilo, pent-l-in-5-ilo, pent-2-in-l-ilo, pent-2-in-2-ilo, pent-2-in-3-ilo, pent-2-in-4 -ilo, pent-2-in-5-ilo, 2-metil-but-l-in-l-ilo, 2-metil-but-l-in-2-ilo, 2-metil-but-l-in-3-ilo, 2-metil-but-l-in-4-ilo, 2-metil-but-2-in-l-ilo, 2-metil-but-2-in-3-ilo, 2-metil-but-2-in-4-ilo, 3-metil-but-l-in-l-ilo, 3-metil-but-l-in-2-ilo, 3-metil-but-l-in-3-ilo, 3-raetil-but-l-in-4-ilo, 2 , 2-dimetil-prop-l-in-l-ilo, 2,2-dimetil-prop-l-in-2-ilo, hex-l-in-l-ilo, hex-l-in-2-ilo, hex-l-in-3-ilo, hex-l-in-4 -ilo, hex-l-in-5-ilo, hex-l-in-6-ilo, hex-2-in-l-ilo, hex-2-in-2-ilo, hex-2-in-3-ilo, hex-2-in- -ilo, hex-2-in-5-ilo, hex-2-in-6-ilo, hex-3-in-l-ilo, hex-3-in-2-ilo, hex-3-in-3-ilo, · 2-metil-pent-l-in-l-ilo, 2-metil-pent-l-in-3-ilo, 2-metil-pent-l -in-4-ilo, 2-metil-pent-l-in-5-ilo, 2-metil-pent-2-in-l-ilo, 2-metil-pent-2-in-3-ilo, 2-metil-pent-2-in-4-ilo, 2-metil-pent-2-in-5-ilo, 3-metil-pent- 1-in-l-ilo, 3 -metil-pent-l-in-2-ilo, 3-metil-pent-l-in-3-ilo, 3-metil-pent-l-in-4-ilo, 3-metil-pent-l-in-5-ilo, 3-metil-pent-2-in-l-ilo, 3-metil-pent-2-in-2-ilo, 3-metil-pent- 2-in-4-ilo, 3-metil-pent-2-in-5-ilo, 4-metil-pent-l-in-l-ilo, 4-metil-pent-l-in-2-ilo, 4-metil-pent-l-in-3-ilo, 4-metil-pent-l-in-4-ilo, 4-metil-pent-l-in-5-ilo, 4-metil-pent-2-in-1-ilo, 4-metil-pent-2-in-2-ilo, 4-metil-pent-2-in-3-ilo, 4-metil-pent-2-in-4-ilo, 4-metil-pent-2-in-5-ilo, 2 , 3-dimetil-but-l-in-l-ilo, 2, 3-dimetil-but-l-in-3-ilo, 2 , 3-dimetil-but-l-in-4-ilo, 2 , 3-dimetil-but-2-in-l-ilo, 3, 3-dimetil-but-l-in-1-ilo, 3, 3-dimetil-but-l-in-2-ilo, 3, 3-dimetil-but-l-in-4-ilo, 2-etil-but-l-in-l-ilo, 2-etil-but-l-in-3-ilo, 2-etil-but-l-in-4-ilo, 3-etil-but-l-in-l-ilo, 3-etil-but-l-in-2-ilo, 3-etil-but-l-in-3-ilo, 3-etil-but-l-in-4-ilo, 2-etil-but-2-in-l-ilo, 2-etil-but-2-in-3-il y 2-etil-but-2-in-4-ilo .
En la presente invención, "alcoxi" se refiere a un grupo representado por ^OR, en donde R es alquilo.
"Alcoxi Ci-C6" se refiere a un grupo alcoxi que tiene 1-6 átomo (s) de carbono, "alcoxi Ci-C4" se refiere a un grupo alcoxi que tiene 1-4 átomo (s) de carbono.
Ejemplos de ' "alcoxi Ci-C6" incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, 1-propiloxi, 2-propiloxi, 2 -metil-1-propiloxi, 2-metil-2-propiloxi , y 1-butiloxi, y 2-butiloxi .
En esta invención, "alquilcarbonilo Ci-C6" se refiere a R-C=0- en donde R es alquilo Ci-C6. "Alquilcarbonilo Ci-C ' se refiere a R-C=O- en donde R es alquilo C1-C .
Ejemplos de "alquilcarbonilo Ci-C6" incluyen, pero no se limitan a, metilcarbonilo (acetilo) , etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, s-butilcarbonilo, t-butilcarbonilo y 2-etilbutilcarbonilo .
En esta invención, "alcoxicarbonilo C1-C6" se refiere a un grupo carbonilo enlazado al alcoxi Ci-Ce-"Alcoxicarbonilo Ci-C4" se refiere a un grupo carbonilo enlazado al alcoxi C1-C4.
Ejemplos de "alcoxicarbonilo Ci-C6" incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y t-butoxicarbonil.o .
En la presente invención, "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de carbono saturado. "Cicloalquilo C3-Cío" se refiere a cicloalquilo de 3-10 miembros.
Ejemplos de "cicloalquilo C3-Ci0" incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo , ciclooctanilo y adamantilo. Por ejemplo, el cicloalquilo de 3-8 miembros también se incluye en el "cicloalquilo C3-C10".
En esta invención, "amino" se refiere a un grupo representado por -NH2 cuyos hidrógenos cada uno se pueden sustituir opcionalmente por un sustituyente .
En la presente invención, "alquilamino Ci-Ce" se refiere a un grupo amino enlazado al alquilo Ci-C6- Ejemplos de "alquilamino Ci-C6" incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, n-butilamino, s-butilamino, t-butilamino, y 2-etilbutilamino.
En la presente invención, "alquilcarbonilamino Ci- C6" se refiere a R-C=0-NH- en donde R es alquilo Ci- ^. "alquilcarbonilamino Ci-C4" se refiere a R-C=0-NH-. en donde R es alquilo Ci-C4.
Ejemplos de "alquilcarbonilamino Ci-Ce" incluyen, pero no se limitan a, metilcarbonilamino (acetil-amino) , etilcarbonilamino, 1-propilcarbonilamino, 2-propilcarbonilamino, n-butilcarbonilamino, s-butilcarbonilamino, t-butilcarbonilamino y 2-etilbutilcarbonilamino .
En la presente invención, "cicloalquilamino C3-C10" se refiere a R-NH- en donde R es cicloalquilo C3-Ci0.
Ejemplos de "cicloalquilamino C3-C10" incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, cicloheptanilamino y ciclooctani lamino .
En esta invención, "sulfonilo" es un grupo representado por -SO2-.
En esta invención, "alquilsulfonilo i~Ce" se refiere a R-SO2- en donde R es el alquilo Ci-C6. "Alquilsulfonilo C1-C4" se refiere a R-SO2- en donde R es alquilo C1-C4.
Ejemplos de "alquilsulfonilo Ci-Ce" incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo, etilsulfonilo,-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, s-butilsulfonilo, t-butilsulfonilo y 2-etilbutilsulfonilo .
En la presente invención, "alquilsulfonilamino ??-C6" se refiere a R-S02-NH- en donde R es "alquilo Ci-C6" . "Alquilsulfonilamino C1-C4" se refiere a R-S02-NH- en donde R es R-S02-NH- en donde R es "alquilo C1-C4" .
Ejemplos de "alquilsulfonilamino C1-C6" incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, s-butilsulfonilamino , t-butilsulfonilamino y 2-etilbutilsulfonilamino .
En la presente invención, "un grupo heterociclico saturado" se refiere a un grupo heterociclico saturado que tiene uno o más de un heteroátomo ( s ) en el sistema de anillo. "Grupo heterociclico saturado de 3-8 miembros" se refiere a un grupo heterociclico saturado cuyo anillo consiste de 3-8 átomos.
Ejemplos de "grupo heterociclico saturado de 3-8 miembros" incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azepanilo y morfolinilo.
Una sal se define como el producto formado de la reacción de neutralización de ácidos y bases. Las sales son compuestos iónicos compuestos de cationes (iones positivamente cargados) y aniones (iones negativos) de modo que el producto es eléctricamente neutro. Estos iones componentes pueden ser inorgánicos asi como también orgánicos .
Hidrato es un término usado en la química inorgánica y química orgánica para indicar que una sustancia contiene agua. Solvato se refiere a una molécula en una solución formada en complejo por molécula de solvente.
Isómeros son compuestos con la misma fórmula molecular pero diferentes fórmulas estructurales. Más específicamente, el isómero incluye isómero geométrico, isómero óptico, estereoisómero, tautómero del compuesto y mezclas de los mismos.
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I): en donde X es fenilo, tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, ciclopropilo, ciclopentilo, fenil-alquilo Ci-C6, tiofen-2-il-alquilo Ci-C6, furan-2-il-alquilo Ci-C6, ciclopropil-alquilo Ci-C6, ciclopentil-alquilo Ci-C6, o biciclo [ 2.2.1 ] heptan-2-ilo; el fenilo, tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, ciclopropilo, ciclopentilo, fenil-alquilo Ci-C6, tiofen-2-il-alquilo Ci-C6, furan-2-il-alquilo C1-C6, ciclopropil-alquilo Ci-C6, ' o ciclopentil-alquilo C1-C6, están opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyente ( s ) cada uno seleccionado independientemente del grupo A; L es -NH- o enlace individual; M se selecciona de cicloalquilo C3-C10 o grupo heterociclico saturado de 3-8 miembros; El cicloalquilo C3-C10 y el grupo heterociclico saturado de 3-8 miembros están opcionalmente sustituidos por 1-3 sustituyente ( s ) cada uno seleccionado independientemente del grupo A; en donde el grupo A consiste de hidroxilo, oxo, nitro, ciano, amino, alquilamino de Ci-C3, ci.cloalquilamino de C3-C10, amida, halógeno, sulfamoilo, trifluorometilo, p-toluensulfonilamino, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo de Ci-C6, alquilcarbonilamino de Ci-C6, alquilsulfonilo de Ci-C6, alquilsulfonilamino de Ci-C6, alquenilo Ci-C6, alquinilo Ci-C6, fosforilo, carbonilo, carboxilo, y grupo heterociclico saturado de 3-8 miembros; y a es un número entero de 0-5.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos seleccionados del grupo que consiste de: Ejemplo Nos. 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, y 60 listados en la Tabla 1 a continuación; y las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, hidratos y solvatos de los compuestos anteriores.
Tabla 1 No. de Ejemplo Estructura Compuesto 5 2-Cicloprop¡l-4-h¡droxi-N-(p¡per¡d¡n-4- ilmet¡l)-lH-benzo[d]imidazol-7- carboxamida 6 2-C¡cloprop¡l-4-h¡droxi-N-(piper¡d¡n-3- il-met¡l)-lH-benzo[d]¡m¡dazol-7- carboxamida 7 2-Cicloprop¡l-4-h¡drox¡-N-(piper¡din-2- ¡lmetil)-lH-benzo[d]imidazol-7- carboxamida 8 2-c¡clopropil-4-hidrox¡-N-(l-met¡l qr p¡per¡din-3-¡l)-lH-benzo[d] im¡dazol-7- carboxamlda OH . 9 (S)-2-c¡cloprop¡l-4-hidroxi-N- (p¡perid¡n-3-il)-lH-benzo[d]¡midazol-7- ???? carboxamida OH 10 2-cicloprop¡l-4-h¡drox¡-N-(piperid¡n-4- ¡l)-lH-benzo[d]¡midazol-7- carboxamida No. de Ejemplo Estructura Compuesto 7-Hidroxi-N-(p¡perid¡n-2-ilmetil)-2- 45 (t¡ofen-2-il)-lH-benzo[d]imidazol-4- carboxamida 46 7-H¡droxi-N-(p¡rrol¡din-3-ilmet¡l)-2- (t¡ofen-2-¡l)-lH-benzo[d]im¡dazol-4- carboxamida OH 47 NH, ¦ N-(4-Aminociclohexil)-7-hidrox¡-2- Ó (tiofen-2-¡l)-lH-benzo [d]im¡dazol-4- carboxamida 10 OH 48 2-(Bic¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)-7-hidrox¡- N-(p¡perid¡n-3-¡lmetil)-lH- benzo[d]¡m¡dazol-4-carboxamida 49 2-(B¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-il)-7-h¡drox¡- N-(piperid¡n-3-il) -1H- benzo[d]¡m¡dazol-4-carboxamida 50 (S)-tert-But¡l3-(2-(5-bromot¡ofen-2-N)- 7-h¡drox¡-lH-benzo[d]¡m¡dazol-4- carboxamido)p¡per¡d¡n-l-carbox¡lato 20 51 (S)-2-(5-bromot¡ofen-2-il)-7-hidroxi-N- ?t (p¡perid¡n-3-il)-lH-benzo[d]imidazol-4- carboxamida No. de Ejemplo Estructura Compuesto 52 2-(B¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)-7-h¡droxi- N-((S)-piper¡din-3-il)-lH- benzo[d]im¡dazol-4-carboxamida 53 2-(B¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-il)-7-h¡drox¡- N-(adamantano-3-¡lam¡no)-lH- benzo[d]imidazol-4-carboxam¡da 54 2-(T¡ofen-2-il)-7-hidrox¡-N- (adamantato-3-ilamino)-lH- benzo[d]im¡dazol-4-carboxam¡da 10 55 N-(3-Am¡nociclohex¡l)-2- cr (b¡ciclo[2.2.1]heptan-2-il)-7-h¡drox¡- lH-benzo[d]im¡dazol-4-carboxam¡da (¾>-© 56 N-{ [(c¡s)-4-Am¡nociclohex¡l]metil}-2- (biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-7-h¡drox¡- lH-l-benzo[d]¡m¡dazol-4-carboxam¡da 57 (S)-7-h¡drox¡-2-(5-(p¡peraz¡n-l- ?t ¡l)t¡ofen-2-¡l)-N-(p¡per¡din-3-¡l)-lH- benzo[d]im¡dazol-4-carboxamida 20 58 (R)-7-hidrox¡-N-(piperid¡n-3-¡lmet¡l)-2- - (t¡ofen-2-¡lmet¡l)-lH-benzo[d]imidazol- 4-carboxam¡da El compuesto de la fórmula (I) de la presente invención puede estar en- la forma de una sal farmacéuticamente aceptable derivada de un ácido inorgánico u orgánico y los ejemplos representativos de la sal farmacéuticamente aceptable derivada de un ácido inorgánico u orgánico- incluyen sales obtenidas al agregar un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfónico, o ácidos carboxílicos orgánicos tal como ácido acético, ácido t rifluoroacético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido mélico, ácido metanosulfónico, o ácido paratoluensulfónico, los cuales no limitan su alcance, al compuesto de la fórmula (I). Estos ácidos se pueden preparar mediante los procesos convencionales, y se pueden emplear otros ácidos, los cuales por si mismos no son farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácido oxálico en la preparación de las sales.
Alternativamente, el compuesto de la fórmula (I) de la presente invención también puede estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable derivada de una base inorgánica u orgánica incluyendo sales obtenidas al agregar una base inorgánica u orgánica. Por ejemplo, álcalis que incluyen hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o hidróxidos de metal alcalino terreo incluyendo hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio o hidróxido ¦ de amonio se pueden usar para la preparación de la sal inorgánica del compuesto. Además, las bases orgánicas que incluyen trietilamina o diisopropiletilamina también se pueden usar para la preparación de la sal orgánica del compuesto.
El compuesto inventivo preferido de la fórmula (I) se puede preparar como en el esquema de reacción (I) .
Esquema de Reacción (I) MaOCI entonces NaHCO, A B E En donde, p-TSA es ácido p-toluenosulfónico, HATU es 2- ( ??-7-Azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametil-uronio-hexafluorofosfato metanaminio, DIPEA es N,N-diisopropiletilamina, EDC es 1- [3- (dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida , HOBt es 1-hidroxibenzotriazol y X, a, y M tienen el mismo significado como se define previamente.
La anilina A se hace reaccionar con el nitrilo requerido en presencia de ácido p-toluenosulfónico para proporcionar amidina B. La amidina B se clora con hipoclorito de sodio y se hace cíclica usando bicarbonato de sodio para formar benzimidazol C. El intermediario C se saponifica con dióxido de sodio para proporcionar metoxiácido D el cual se hace reaccionar con varias aminas en presencia de HATU para proporcionar amidas F. Las amidas F se tratan con tribromuro de boro para proporcionar compuestos de la fórmula (I) . El intermediario C se trata con tribromuro de boro para proporcionar hidroxiácido E el cual se hace reaccionar con varias aminas usando EDC y HOBt para proporcionar compuestos de la fórmula (I) .
Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para preparar el compuesto de la presente invención, el cual incluye las etapas de: poner en contacto un derivado de anilina sustituida con carboxialquilo con un nitrilo en presencia de un ácido para formar una amidina' intermediaria; hacer cíclica la amidina intermediaria para formar un derivado de benzimidazol que tiene un carboxialquilo; saponificar el carboxialquilo del derivado de benzimidazol para formar un ácido carboxílico; y poner en contacto el ácido carboxílico del derivado de benzimidazol con un derivado de amina, para obtener el compuesto de la presente invención.
Como se usa en este documento, el término "poner en contacto" se refiere al proceso de poner en contacto por lo menos dos especies distintas tal que puedan reaccionar. Se debe apreciar, sin embargo, el producto de reacción resultante se puede producir directamente de una reacción entre los reactivos agregados o de un intermediario de uno o más de los reactivos agregados los cuales se pueden producir en la mezcla de reacción.
Esquema de Reacción (II) T u El compuesto T se hace reaccionar con la amina requerida en presencia de cobre y yoduro de cobre (I) seguido por la desprotección para proporcionar el compuesto U (Esquema de Reacción II).
Una sal, hidrato, solvato e isómero del compuesto inventivo de la fórmula (I) se pueden preparar al emplear cualquiera de los métodos conocidos. El compuesto inventivo de la fórmula (I), una sal, hidrato, solvato o isómero del mismo se pueden usar para el tratamiento de enfermedades dependientes de PBK tal como cáncer, por medio de inhibir la actividad de PBK, el compuesto inventivo tiene un valor IC50 (micro M) , en general en el intervalo de 0.0001 a 100, por ejemplo de 0.001 a 50, de manera preferible de 0.001 a 10, de manera más preferible de 0.001 a 5.
Por consiguiente, la presente invención incluye una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I), una sal, hidrato, solvato o isómero de . la misma como un ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable; por lo tanto, la composición, farmacéutica de la presente invención ejerce efectos preventivos y de tratamientos superiores sobre las enfermedades dependientes de PBK.
Se puede preparar una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los procedimientos convencionales. Al preparar la formulación, el ingrediente activo se mezcla o diluye de manera preferible con un portador, o se encierra dentro de un portador, bolsita u otro recipiente. Cuando el portador sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o liquido que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el . ingrediente activo. De esta manera, las formulaciones pueden estar en la forma de una tableta, pildora, polvo, bolsita, elixir, suspensión, emulsión, solución, jarabe, aerosol, cápsula de gelatina blanda y dura, solución inyectable estéril, polvo empaquetado estéril y similares.
Los ejemplos de . portadores o portadores, excipientes, y diluyentes adecuados son lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, silicato de calcio, celulosa, metilcelulosa , celulosa microcristalina , polivinilpirrolidona , agua . y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente rellenadores , anti-emulsionantes , conservadores y similares. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de su administración a un mamífero al emplear cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por medio de varias vías incluyendo oral, transdérmica, subcutánea, intravenosa e introducción intramuscular.
Además de lo anterior, la presente composición puede contener otros ingredientes activos farmacéuticos siempre y cuando no inhiban la función in vivo del compuesto de la presente invención. Por ejemplo, la composición puede contener además agentes quimioterapéuticos usados convencionalmente para tratar cánceres.
Los compuestos dados a conocer en este documento se pueden usar para tratar o prevenir enfermedades dependientes de PBK incluyendo el cáncer. Se ha demostrado que la PBK es un objetivo potencial para tratar cánceres, tal como cáncer de mama (Ejemplo 73 de la · presente especificación), cáncer de vejiga (WO2006/085684 ) , y cáncer de pulmón de células pequeñas ( O2007/013665) . Por consiguiente, el cáncer a ser fijado como objetivo incluye, pero no se limita a, cáncer de mama, cáncer de vejiga y cáncer de pulmón de células pequeñas. Por ejemplo, la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir enfermedades dependientes de PBK incluyendo el cáncer en un sujeto al administrar al sujeto los compuestos dados a conocer en este documento. En una modalidad preferida, este compuesto se puede administrar al sujeto en la forma de composición farmacéutica que incluye el compuesto de la presente invención y un portador farmacéutica o fisiológicamente aceptable. La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar por la ruta de varias vías¦ incluyendo oral, transdérmica, subcutánea, intravenosa e introducción intramuscular para tratar enfermedades dependientes de PBK incluyendo el cáncer en un sujeto.
En otra modalidad, la presente invención también proporciona el uso del compuesto de la presente invención en la manufactura de una composición farmacéutica para tratar enfermedades dependientes de PBK incluyendo el cáncer. Por ejemplo, la presente invención se refiere al uso del compuesto de la presente invención para la manufactura de una composición farmacéutica para tratar enfermedades dependientes de PBK incluyendo el cáncer. Además, la presente invención proporciona además el compuesto de la presente invención para el uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de PBK incluyendo el cáncer.
Alternativamente, la presente invención proporciona además un método o proceso para manufacturar una composición farmacéutica para tratar enfermedades dependientes de PBK incluyendo el cáncer, en donde el método o proceso incluye una etapa para formular un portador farmacéutica o fisiológicamente aceptable con el compuesto de la presente invención como ingredientes activos.
En otra modalidad, la presente invención también proporciona un método o proceso para manufacturar una composición farmacéutica para tratar enfermedades dependientes de PBK incluyendo el cáncer, en donde el método o proceso incluye una etapa para mezclar un ingrediente activo con un portador farmacéutica o fisiológicamente aceptable en donde el ingrediente activo es el compuesto de la presente invención.
La dosificación y método de administración varia de acuerdo con el peso corporal, edad, y síntomas del paciente. Sin embargo, una persona experta en la técnica puede seleccionarlos adecuadamente.
Por ejemplo, aunque la dosis de un compuesto que regula su actividad depende de los síntomas, la dosis es en general de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg al día, de manera preferible de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 50 mg al día y de manera más preferible de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 20 mg al día, cuando se administra oralmente a un humano adulto normal (peso 60 kg) - Al administrar el compuesto por la vía parenteral, en la forma de una inyección a un humano adulto normal (peso 60 kg), aunque existen algunas diferencias de acuerdo con el paciente, órgano objetivo, síntomas y método de administración, es conveniente inyectar intravenosamente una dosis de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 30 mg al día, de manera preferible de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 mg al día y de manera más preferible de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg al día. En el caso de otros animales, la cantidad de dosificación apropiada se puede calcular rutinariamente al convertir a 60 kg de peo corporal.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proponen para ilustrar adicionalmente la presente invención sin limitar su alcance.
Ejemplo 1 ETAPA 1: Síntesis de 4-Metoxi-3- (tiofeno-2-carboximidamido) benzoato de metilo Se calentó monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (42 g, 110 mmol) a 120 grados C y una vez que el sólido de fundió completamente, se colocó bajo alto vacio durante 1 hora para remover el agua. Se liberó el vacío, se agregó anilina (20 g, 55 mmol) y 2-tiofencarbonitrilo (24 g, 110 mmol) , y se calentó la mezcla de reacción a 160 grados C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura amiente seguido por la adición de NaHCÜ3 acuoso saturado (250 mL) y acetato de etilo (250 mL) . Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL) , y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna para obtener 16 g del intermediario de anilina crudo. El intermediario crudo se disolvió en acetato de etilo (350 mL) y se agregó HC1 (2.0 M en éter dietilico, 55 mL, 110 mmol) . El precipitado resultante se filtro para obtener el producto deseado (16 g, 42% de rendimiento) como un sólido blanquecino: ESI MS m/z 291 [Ci4Hi4N302S + H] + .
ETAPA 2: Síntesis de 7-Metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo A una solución del producto de la etapa 1 (16 g, 49 mmol) en metanol (100 mL) se agregó NaOCl acuoso al 5% (75 mL, 55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se agregó NaHCC>3 acuoso saturado (150 mL ) y metanol (150 mL) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 60 grados C durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para remover el metanol. La mezcla de reacción se acidificó a pH 4 usando HC1 6 N y el precipitado resultante se filtró y se secó para obtener el producto deseado (8 g, 57% de rendimiento) como un sólido color café: RMN-1H (500 MH z ,. CDCI3) delta 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H),' 7.48-7.45 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.16 (m, 3H), 3.98 (m, 3H); ESI MS m/z 289 [Ci4Hi2N202S + H] + .
ETAPA 3: Síntesis de ácido 7-Metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxí lico A una solución del producto de la etapa 2 (4.2 g, 14 mmol) en etanol (30 mL) y agua (15 mL) se agregó NaOH 6 N (55 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 90 grados C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a sequedad. El residuo crudo se disolvió en agua (30 mi) y se acidificó a pH 4 usando HC1 6 N. El precipitado resultante se filtró y se secó para obtener el producto deseado (2.2 g, 58% de rendimiento) como un sólido color café: RMN-1H (500 MHz , DMSO-d6) . delta 8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.73-7.68 (m, 1H) , 7.22-7.18 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.97 (m, 3H) ; ESI MS m/z 275 [Ci3H10N2O3S + H] + . .
ETAPA 4: Síntesis de ácido 7-Metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxílico A una solución del producto de la etapa .3 (2.5 g, 9.1 mmol) en dicloroetano ' (100 mL) se agregó BBr3 (23 g, 91 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 grados C durante 2 días. La- mezcla de reacción se enfrió y se vació sobre hielo. Se filtraron los sólidos resultantes para obtener el producto deseado (0.45 g, 19% de rendimiento) como un sólido color café. El producto filtrado se acidificó a pH 4 usando HCl 6 N y el precipitado resultante se filtró para obtener un segundo lote del producto deseado (ALB 128328, 1.6 g, 88% de rendimiento) como un sólido color café: RMN-1!-! (300 Hz , CD3OD) delta 7.93-7.90 (m, 1H) , 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H) , 7.19-7.14 (m, 1H) , 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H); ESI MS m/z 261 [C12H8 2O3S + H]+.
Ejemplo 2 ETAPA 1: Síntesis de clorhidrato 3- (Ciclopropanocarboximidamido) -4-metoxibenzoato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 3-amino-4-metoxibenzoato de metilo (10 g, 55 mmol) con ciclopropanocarbonitrilo (7.4 g, 110 mmol) para proporcionar el producto deseado (16 g crudo) como un sólido color negro: ESI MS m/z 249 [Ci3Hi6N203 + H]+.
ETAPA 2: Síntesis de 2-Ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 2 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar clorhidrato de 3-(ciclopropanocarboximidamido) -4-metoxibenzoato de metilo (15 g, 50 mmol) con un NaOCl acuoso seguido por NaHC03 acuoso saturado para proporcionar el producto deseado (12 g¦ crudo) como un sólido color café: ESI MS m/z 247 [C13H1 203 + H] + . ETAPA 3: Síntesis de ácido 2-Ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxí lico Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 3 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 2-ciclopropil-7-metoxi-??-benzo [d] imidazol- -carboxilato de metilo (2.0 g, 8.0 .mmol) con hidróxido de sodio para proporcionar el producto deseado (1.7 g crudo) como un sólido color negro: ESI MS m/z 233 Ci2H12N203 + H]+.
ETAPA 4: Síntesis de ácido 2-Ciclopropil-7-hidroxi benzo [d] imidazol-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 4 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar ácido 2-ciclopropil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol- -carboxílico (1.5 g, 6.1 mmol) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (1.2 g crudo) como un sólido color negro: ESI MS m/ z 219 [CuHioN203 + H] + .
Ejemplo 3 ETAPA 1: Síntesis de clorhidrato de 3- (Ciclopentanocarboximidamido) -4 -metoxibenzoato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 3-amino-4-metoxibenzoato de metilo (5.0 g, 27 mmol) con ciclopentanocarbonitrilo (5.2 g, 55 mmol) para proporcionar el producto deseado (7.7 g crudo) como un sólido color café: ESI MS m/z 277 [Ci5H2o 203+ H]+.
ETAPA 2: Síntesis de 2-Ciclopentil-7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 2 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar clorhidrato de 3- (ciclopentanocarboximidamido) -4-metoxibenzoato de metilo (5.6 g, 18 mmol) con NaOCl acuoso seguido por NaHCC>3 acuoso saturado para proporcionar el producto deseado (4.9 g crudo) como un sólido color negro: ESI MS m/z 275 [Ci5Hi8N203 + H]+. ETAPA 3: Síntesis de ácido 2-Ciclopentil-7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 4 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 2-ciclopentil-7-metoxi-??-benzo [d] imidazol-4-carbóxilato de metilo (1.1 g, 4.0 mmol) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (0.92 g crudo) como un sólido color negro: ESI MS m/z 247 [C13HH 2O3 + H] + .
Ejemplo 4 ETAPA 1: Síntesis de clorhidrato de 3-Benzimidamido-4-metoxibenzoato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 3-amino- -metoxibenzoato de metilo (5.0 g, 27 mmol) con benzonitrilo (5.7 g, 55 mmol) para proporcionar el producto deseado (7.8 g crudo) como un sólido color negro: ESI S m/z 285 [CiGHi6N203+ H] + .
ETAPA 2: Síntesis de 7-Metoxi-2-fenil-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar clorhidrato de 3-benzimidamido-4-metoxibenzoato de metilo (2.0 g, 8.0 mmol) con NaOCl acuoso seguido por NaHC03 para proporcionar el producto deseado (1.7 g crudo) como un sólido blanquecino: ESI MS m/z 283 [C16H14N2O3 + H]+.
ETAPA 3: Síntesis de . ácido 7 -Hidroxi-2-fenil-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 4 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 7-metoxi-2-fenil-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo (4.0 g, 12 mmol) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (2.1 g crudo) como un sólido color negro: ESI MS m/z 255 [C14H10 2O3 + H]+.
Procedimiento General A - síntesis de compuestos de la fórmula (I-II) como se describe en el Esquema de Reacción (1) : A una solución de hidroxíácidos E (1.0 equivalente) en THF (5-10 mL) se agregó EDC (1.2 equivalente), HOBt (1.1 equivalentes), y la amina (1.2 equivalentes) y la mezcla de reacción ya sea se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas o se calentó a 50-70 grados C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (25 mi) . Se separaron las capas y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró, y se purificó mediante HPLC preparativa (sílice C 18, acetonitrilo/agua al 10-90% con TFA al 0.05%). En algunos casos el producto deseado se disolvió en ácido trifluoroacético (2 mL) ¦ y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (usando metanol y metanol 7 N en amoniaco) para obtener los productos deseados.
Ejemplo 5 2-Ciclopropil-4-hidroxi-N- (piperidin-4-ilmetil ) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general reaccionar ácido 2-cicloprppil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxílico (55 mg, 0.25 mmol) con 4- (aminometil) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo racémico (81 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (21 mg, 27% de rendimiento) como un sólido color café-amarillo claro: RMN-1!! (500 MHz , OMSO-d6) delta 9.67 (bs, 1H) , 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.25-3.22 (m, 2H) , 2.98-2.96 (m, 2H) , 2.48-2.46 (m, 2H) , 2.16 (bs, 1H) , 1.68-1.58 (m, 3H) , 1.18-1.06 (m, 6H); ESI MS m/z 315 [Ci7H22 402 + H]+; HPLC 98.6% (AUC) , tR = 6.38 min.
Ejemplo 6 2-Ciclopropil-4-hidroxi-W- (piperidin-3-il-metil) -1H- benzo [d] imidazol- -carboxamida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar ácido 2-ciclopropil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (55 mg, 0.25 mmol) con 3- ( aminometil ) piperidin-1-carboxilato de ter-butil racémico (81 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (12 mg, 15% de rendimiento) como un sólido color gris claro: RMN-^ (500 MHz, CD3OD) delta 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.51-3.49 (m, 2H) , 3.14 (d, J= 12.5 Hz, 1H) , 2.94 (bs, 1H) , 2.75-2.73 (m, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H) , 1.90-1.88 (m, 2H) , 1.71-1.68 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 1H) , 1.35 (bs, lH), 1.15-1.13 (m, 4H) ; ESI MS m/z 315 [Ci7H22 402 + H]+; HPLC 99.7% (AUC) , tR = 5.98 min.
Ejemplo 7 2-Ciclopropil-4-hidroxi-]\7- (piperidin-2-ilmetil ) benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar ácido 2-ciclopropil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxílico (55 mg, 0-.25 mmol) con 2- (aminometil ) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo racémico (81 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el compuesto deseado (13 mg, 17% de rendimiento) como un sólido color gris claro: RMN-^H (500 MHz, CD3OD) delta 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 6.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 3.39-3.38 (m, 2H) , 3.22 (d, J= 12 Hz, 1H), 3.08 (d, J= 12 Hz, 1H) , 2.69-2.68 (m, 1H) , 2.66-2.63 (m, 1H) , 2.55-2.50 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H) , 1.99-1.97 (m, 2H) , 1.92-1.89 (m, 1H) , 1.82-1.80 (m, 1H) , 1.62-1.59 (m, 1H) , 1.32-1.34 (m, 1H) , 1.13 (bs, 4H) ; ESI MS m/z 315 [C17H22N4O2 + H]+; HPLC 96.8% (AUC) , tR = 6.78 min .
Ejemplo 8 2-ciclopropil-4-hidroxi-iV- (l-metilpiperidin-3-il) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar ácido 2-ciclopropil-4 -hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (55 mg, 0.25 mmol) con l-metilpiperidin-3-amina racémica (43 mg, 0.38 mmol) para permitir el producto deseado (21 mg, 32% de rendimiento) como un sólido color café-amarillo: MN-XH (500 MHz,. DMSO-d6) delta 12.7 (bs, 1H) , 10.5 (bs, 1H), 9.97 (bs, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.06 (bs, 1H) , 3.32 (bs, 2H) , 2.40-2.34 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 2H) , 1.75 (bs, 1H) , 1.65 (bs, 1H) , 1.55 (bs, 1H) , 1.44 (bs, 1H),- 1.14-1.1 0 (m, 4H) ; ESI MS m/z 315 [C7H22N4O2 + H]+; HPLC 96.8% (AUG) , tR = 7.12 min.
Ejemplo 9 ( S) -2-ciclopropil-4-hidroxi-]V- (piperidin-3-il ) -??-benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar ácido 2-ciclopropil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (55 mg, 0.25 mmol) con 3-aminopiperidin-l-carboxilato de ( S) - ter-butilo (75 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (28 mg, 37% de rendimiento) como un sólido color café-amarillo: RMN^H NMR (500 MHz, DMSO-d6) delta 12.7 (bs, 1.H) , 9.82 (bs, 1H) , 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.93-3.91 (m, 1H) , 3.17 (bs, 1H) , 3.03-3.00 (m, ' 1H) , 2.77 (m, 1H) , 2.64 (bs, 1H) , 2.16 (bs, 1H), 1.87 (bs, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H) , 1.50-1.45 (ro, 2H) , 1.11-1.10 (m, 4H) ; ESI MS m/z 301 [Ci6H2oN402 + H]+; HPLC 96.8% (AUC) , tR = 6.63 min.
Ejemplo 10 2-ciclopropil-4 -hidroxi-A7- (piperidin-4-il ) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar ácido 2-ciclopropil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxílico (55 mg, 0.25 rranol) con 4-aminopiperidin-l-carboxilato de ( S) - ter-butilo racémico (75 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (27 mg, 36% de rendimiento en más de dos etapas como un sólido color café-amarillo: RMN-1H (500 Hz, DMSO-d6) delta 9.75 (d, J= 6 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 3.96 (bs, 1H) , 2.99-2.97 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H) , 2.16 (bs, 1H) , 1.88-1.86 (m, 2H) , 1.42-1.40 (m, 2H) , 1.13-1.04 (m, 4H) ; ESI MS m/z 301 [Ci6H2o 402 + H]+; HPLC 95.8% (AUC), tR = 6.21 min.
Ejemplo 11 2-ciclopropil-4-hidroxi-.W- (piperidin-3-il ) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar ácido 2-cicl'opropií-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxílico (55 mg, 0.25 mmol) con 3-aminopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo racémico (75 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (16 mg, 21% de rendimiento) como un sólido color café-amarillo: RMN-1!-} (500 MHz, CD3OD) delta 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 4.12-4.08 (m, 1H) , 3.31-3.28 (m, 1H), 3.04-3.00(m, 1H) , 2.79-2.73 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H) , 1.94-1.91 (m, 1H) , 1.76-1.65 (m, 1H) , 1.17-1.14 (m, 4H); ESI MS m/z 301 [Ci6H2o 402 + H]+; HPLC 96.8% (AUC) , tR = 6.63 min .
Ejemplo 12 2-ciclopropil-4-hidroxi-N- (pirrolidin-3-il ) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar 2-ciclopropil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7- carboxilico (55 mg, 0.25 mmol) con 3-aminopirrolidin-l- carboxilato de ter-butilo racémico (70 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (19 mg, 27% de rendimiento) como un sólido color café-amarillo: RMN-XH (500 MHz, CD3OD) delta 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 6.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 4.56- 4.51 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H) , 3.26-3.20(m, 1H) , 3.14-3.09 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 1H) , 2.32-2.25 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H) , 1.97-1.93 (m, 1H) , 1.14-1.10 (m, 4H); ESI MS m/z 287 [Ci5H18N402 + H]+; HPLC 96.8% (AUC) , tR = 6.40 min.
Ejemplo 13 N- (azetidin-3-ilmetil ) -2-ciclopropil-4-hidroxi-lH- benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general reaccionar ácido 2-ciclopropil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxílico (55 mg, 0.25 mmol) con 3- (aminometil ) azetidin-l-carboxilato de ter-butilo (70 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (22 mg, 31% de rendimiento) como un sólido color café-amarillo: RMN-1H (500 MHz, CD3OD) delta 7.66 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 6.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 4.00-3.85 (m, 4H) , 3.69-3.67 (m, 2H) , 3.17-3.1 (m, 1H) , 2.18-2.14 (m, 1H) , 1.13-1.08 (m, 4H) ; . ESI MS m/z 287 [C15H18N402 + H]+; HPLC 96.8% (AUC) , tR = 6.15 min.
Ejemplo 14 Síntesis de 2-ciclopentil-4-hidroxi-JV- (piperidin-2-ilmetil ) - lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general reaccionar ácido 2-ciclopentil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxílico (62 mg, 0.25 mmol) con 2- (aminometil ) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo racémico (81 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (33 mg, 39% de rendimiento)' como un sólido color café: RMN-1H (300 MHz, CD30D) delta 7.69 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 3.54-3.52 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 1H) , 3.16-3.11 (m, 1H) , 2.99-2.93 (m, 1H) , 2.74 (bs, 1H), 2.19-2.15 (m, 2H) , 2.09-1.81 (m, 6H) , 1.78-1.69 (m, 3H), 1.52-1.32 (m, 3H) ; ESI MS m/z 343 [C19H26N4O2 + H]+; HPLC 98.6% (AUC) , tR = 1.51 min.
Ejemplo 15 2-Ciclopentil-4-hidroxi-A- (piperidin-3-ilmetil ) -??-benzo [d] imida zol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar ácido 2-ciclopentil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxílico (62 mg, 0.25 mmol) con 3- ( aminometil ) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo racémico (81 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (35 mg, 41% de rendimiento) como un sólido blanquecino: RMN-XH (300 MHz, CD30D) delta 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.59 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 3.43-3.41 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H) , 3.16-3.12 (m, 1H) , 2.72-2.59 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H) , 2.03-1.75 (m, 11 ?) , 1.39-1.34 (m, 1H) ; ESI MS m/z 343 [ C 19H26 4O2 + H]+; HPLC 99.2% (AUC) , tR = 1.49 min.
Ejemplo 16 (S) -2-Ciclopentil-4-hidroxi-W- (piperidin-3-il ) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar ácido 2-ciclopentil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (55 mg, 0.25 mmol) con 3-aminopiperidin-l-carboxilato de ( S) - er-butilo (75 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (22 mg, 27% de rendimiento) como un sólido color café: RMN—"""H (500 MHz, CD30D) delta 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, · J= 8.0 Hz, 1H) , 4.09 (bs, 1H) , 3.39-3.30 (m, 2H) , 2.99 (bs, 1H) , 2.72-2.76 (m, 2H) , 2.19-2.14 (m, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H) , 1.91-1.88 (m, 3H) , 1.78-1.67 (m, 4H); ESI MS m/z 329 [C18H24 402 + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 1.48 min.
Ejemplo 17 (S) -4-Hidroxi-2-fenil-N- (piperidin-3-il ) -1H- benzo [d] imidazol-7-carbbxamida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar ácido -hidroxi-2-fenilo-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (55 mg, 0.25 mmol) con 3-aminopiperidin-l-carboxilato de ( S ) -ter-butilo (75 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (10 mg, 12% de rendimiento) como un sólido color verde-amarillo: RMN-1H N R (500 MHz, CD3OD) delta 8.20-8.18 (m, 2H) , 7.78 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.56-7.51 (m, 3H) , 6.68 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.39-3.35(m, 1H) , 3.05 (bs, 1H) , 2.87-2.82 (m, 2H) , 2.20-2.19 (m, 1H), 2.00 (bs, 1H) , 1.80-1.76 (m, 2H) ; ESI MS m/z 337 [C19H20 4O2 + H]+; HPLC 95.7% (AUC) , tR = 8.78 min.
Ejemplo 18 4-Hidroxi-2-fenil-??- (piperidin-2-ilmetil ) -1H- benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar ácido 4-hidroxi-2-fenilo-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxílico (62 mg, 0.25 mmol) con 2- ( aminometil ) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo racémico (81 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (20 mg, 23% de rendimiento) como un sólido color café: RMN-^H (500 MHz, DMSO-d6) delta 9.77 (bs, 1H) , 8.32-8.30 (m, 2H) , 7.70 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.58-7.51 (m, 3H) , 6.71 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 3.17-3.10 (ra, 2H) , 2.96-2.94(m, 1H) , 2.56-2.42 (m, 3H) , 1.90-1.87 (m, 1H) , 1.81-1.77 (m, 1H) , 1.69-1.65 (m, 1H) , 1.46-1.44 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 1H) ; ESI MS m/z 351 [C20H22 4O2 + H]+; HPLC 99.0% (AUC) , tR = 7.74 min. 19 4-hidroxi-2-fenilo-W- (piperidin-3-ilmetil ) benzo [d] imidazol-7-carboxamida Siguiendo el procedimiento general A, se hizo reaccionar ácido 4-hidroxi-2-fenilo-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (62 mg, 0.25 mmol) con 3- (aminometil ) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (81 mg, 0.38 mmol) para proporcionar el producto deseado (20 mg, 23% de rendimiento) como un sólido color café: RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) delta 9.99 (bs, 1H), 8.40-8.38 (m, 2H) , 7.70 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 7.57-7.52 (m, 3H) , 6.72 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 3.43-3.41 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 1H) , 2.64 (bs, 1H) , 1.78-1.71 (m, 2H) , 1.57 (bs, 1H), 1.69-1.65 (m, 1H) , 1.46-1.44 (m, 1H) , 1.27-1.24 (m, 1H) ; ESI MS m/z 351 [C20H22N4O2 + H]+; HPLC 99.1 (AUC) , tR = 8.99 min.
Ejemplo 20 7-Hidroxi-W- ( -hidroxiciclohexil ) -2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4 -carboxamida A una solución de ácido 4-hidroxi-2- (tiofen-2-il ) -??-benzo [d] imidazol-7-carboxílico (0.15 g, 0.57 mmol) en DMF (10 mL) se agregó HATU (0.26 g, 0.68 mmol), DI PEA (0.30 mL, 1.7 mmol) y trans-4-aminociclohexanol (0.13 g, 1.1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 grados C 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se concentró, se purificó mediante HPLC preparativa (sílice C18, acetonitrilo/agua al 10-90% con TFA al 0.05%). Se obtuvo el producto deseado como la sal de ácido trifluoroacético la cual se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (usando metanol y metanol 7 N en amoníaco) para proporcionar el producto deseado (13 mg, 32%) como un sólido blanquecino: RMN1H (300 MHz, CD3OD) delta 10.19-10.17 (m, 1H) , 7.87-7.85 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H) , 7.64-7.61 (m, 1H) , 7.22-7.19 (m, 1H) , 6.71-6.67 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H) , 3.77-3.71 (m, 1H) , 2.19-2.08 (m, 4H) , 1.55-1.50 (m, 4H) ; ESI MS m/z 358 [Ci8H19 303S + H]+; HPLC 98.8% (AUC), tR = 11.84 min.
Ejemplo 21 (7-hidroxi-2- [tiofen-2-il] -??-benzo [ d] imidazol- (piperazin-l-il) metanona A una solución de ácido 4-hidroxi-2- (tiofen-2-il) - IH-benzo [d] imidazol-7-carboxílico (0.20 g, 0.76 mmol) en DMF (10 mL) se agregó HATU (0.34 g, 0.92 mmol), DIPEA (0.39 mL, 2.3 mmol) y piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.17 g, 0.92 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 50 grados C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 acuoso estándar (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se concentró, y se purificó mediante HPLC preparativa (sílice C18, acetonitrilo/agua al 10-90% con TFA 0.05%). El intermediario se disolvió en dicloruro de metileno y se trató con HC1 2N en éter y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (usando metanol y metanol 7 N en amoniaco) para proporcionar el producto deseado (13 mg, 32%) como un sólido blanquecino: RMNXH (500 MHz, DMSO-d6) delta 8.01 (bs, 1H) , 7.70 (d, J = 5.0, Hz, 1H) , 7.20 (dd, J= 5.0, 4.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0, Hz, 1H), 6.56-6.57 (m, 1H) , 3.70-3.05 (m, 8H) ; ESI MS m/z 329 [C16H16N402S + H]+; HPLC 95.5% (AUC) , tR = 8.79 min.
Procedimiento General B - Síntesis de amidas F como se describe en el Esquema de Reacción (1) : A una suspensión de ácido 7-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (1.0 equivalente) en tolueno (5-15 mL) se agregó cloruro de tionilo (4.0 equivalentes) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se calentó a 70 grados C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, y se concentró, y el residuo se suspendió en THF (10-20 mL) seguido por la adición de piridina (2.0 equivalentes) y la amina correspondiente (2.0 equivalentes) y la mezcla de reacción se calentó a 70 grados C durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCCh (20 mL) , se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía instantánea (sílice, metanol/diclorometano al 0-15%) para proporcionar amidas F. En la mayoría de los casos estos intermediarios se aislaron como productos crudos y se transfirieron sin caracterización extensiva o purificación adicional .
Ejemplo 22 3- [7-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -IH-benzo [d] imidazol-4- carboxamido] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 4 -metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxílico (0.15 g, 0.44 mmol) con 3-amino-l-boc-piperidina ra'cémica (0.18 g, 0.88 mmol) para proporcionar el producto- deseado (0.13 g) como un sólido color café: ESI MS. m/z 443 [C23H28 404S + H] + .
Ejemplo 23 4- {2- [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] iniidazol-4- carboxaniido] etil } piperazin-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 4-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [ d] imidazol-7-carboxílico (0.16 g, 0.58 mmol) con 4-(2-aminoetil ) piperazin-l-cárboxilato de ter-butilo (0.27 g, 1.2 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.24 g) como una espuma: ESI MS m/z 486 [C24H3i 504S + H]+.
Ejemplo 24 3- [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4- carboxamido] piperidin-l-carboxilato de (R) -ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 4-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxí lico (0.13 g, 0.46 mmol) con {R)-3-amino-l-boc-piperidina (0.18 g, 0.92 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.12 g) como un sólido color café: ESI MS m/z 457 [C23H28N404S + H]+.
Ejemplo 25 3- [ 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [ d] imidazol-4 -carboxamido] piperidin-l-carboxilato de ( S) - ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 4-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [ d] imidazol-7-carboxí lico (0.13 g, 0.46 mmol) con (5)-3-amino-l-boc-piperidina (0.18 g, 0.92 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.13 g) como un aceite color café: ESI MS m/z 457 [ C23H28N4O4 S + H]+.
Ejemplo 26 3- { [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4- carboxamido] metil }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 4-metoxi-2 (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-7-carboxílico (0.17 g, 0.62 mmol) con 3-aminometil-l-boc-piperidina racémica (0.26 g, 1.2 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.23 g) como un aceite color café: ESI MS m/z 471 [ C24 H30 4O4 S + H] + .
Ejemplo 27 4- [7-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -lH-benzo [dimidazol-4- carboxamido] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 4-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [ d] imidazol-7-carboxílico (0.16 g, 0.58 mmol) con 4-araino-l-boc-piperidma (0.23 g, 1.2 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.20 g) como un aceite color café: ESI MS m/z 457 [ C23H28N4O4 S + H] + .
Ejemplo 28 7-Metoxi-N- ( l-metilpiperidin-3-il) -2- ( tiofen-2-i 1 ) -1H- benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 4-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (0.16 g, 0.59 mmol) con 1-metil-piperidin-3-amina racémica (0.14 g, 1.2 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.15 g) como un vidrio café: ESI MS m/z 371 [Ci9H22N402S + H]+.
Ejemplo 29 4-{ [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4- carboxamido] metil } piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 4-metoxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (0.15 g, 0.56 mmol) con 4-aminometil-l-boc-piperidina (0.24 g, 1.1 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.16 g) como una espuma café: ESI MS m/z 471 [C24H3o 404S + H]+.
Ejemplo 30 3-{ [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4- carboxamido] metil } azetidin-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 4-metoxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (0.15 g, 0.56 mmol) con 1 -boc-3 (aminometil) azetidina (0.20 g, 1.1 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.17 g) como una espuma color café: ESI MS m/z 443 [C22H26 404S + H] + .
Ejemplo 31 3- [7-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -lH-benzo [d] imidazol-4- carboxamido] pirrol'idina-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general reaccionar ácido 4-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [ d] imidazol-7-carboxílico (0.15 g, 0.56 mmol) con 3-amino-l-Boc-pirrolidina (0.21 g, 1.1 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.'20 g) como un aceite café: ESI MS m/z 443 [ C22H26 4O4 S + H] + .
Ejemplo 32 2-{ [7-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -??-benzo [d] imidazol-4- carboxamido] metil }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 4-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxí lico (0.16 g, 0.58 mmol) con 2-(aminometil) -1-IV-boc-piperidina racémica (0.25 g, 1.2 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.23 g) como una espuma color café: ESI MS m/z 471 [C24H3o 404S + H]+.
Ejemplo 33 3- { [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4- carboxamido] metil }pirrolidina-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 4-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [ d] imidazol-7-carboxilico (0.16 g, 0.58 mmol) con 3- (aminometil) -1-N-Boc-pirrolidina (0.24 g, 1.2 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.19 g) como un aceite color café: ESI MS m/z 457 [C23H28N404S + H] + .
Ejemplo 34 4- [ 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4- carboxamido] ciclohexilcarbamato de ter-butilo Siguiendo el- procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 4-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxilico (0.15 g, 0.55 mmol) con 1-Boc-amino-1 , -ciclohexildiamina (0.23 g, 1.1 mmol) para proporcionar el producto deseado (92 mg) como un aceite café: ESI MS m/z 471 [C24H3oN404S + H]+.
Procedimiento General C - síntesis de compuestos como se describe en el Esquema de Reacción (1) : A una suspensión de amidas F (1.0 equivalentes) en dicloroetano (10-25 mL) se agregó tribromuro de boro (6.0- 10 equivalentes) y la mezcla de reacción se calentó a 80 grados C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació sobre hielo y se concentró la mezcla resultante. El residuo crudo se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (usando metanol y metanol 7 N en amoníaco) como una purificación cruda. El producto crudo se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (sílice C18, acetonitrilo/agua al 10-90% con TFA al 0.05%) . Se obtuvo el producto deseado como la sal dé ácido trifluoroacético la cual se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (usando metanol y metanol 7 N en amoníaco) para obtener los productos deseados.
Ejemplo 35 7-Hidroxi-A7- (piperidin-3-il ) -2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 3- [7-metoxi-2- (tiofen-2-il ) -lH-benzo[if] imidazol-4-carboxamido] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.13 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (34 mg, 23% de rendimiento) como un sólido color amarillo claro: RMN-1!-! ( 300¦ MHz ,. CD3OD) delta 7.86-7.85 (m, 1H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H) , 7.22-7.19 (m, 1H) , 6.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 4.14-4.10 (m, 1H) , 3.04-3.00 (m, 1H), 2.86-2.77 (m, 2H) , 2.18-1.99 (m, 2H) , 1.79-1.72 (m, 2H) ; ESI MS m/z 343 [C17H18N402S + H]+; HPLC 99.2% (AUC) , tR = 9.73 min .
Ejemplo 36 7-Hidroxi-W- [2- (pipera zin-l-il) etil] -2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 4- { 2- [7-metoxi-2- ( tiofen-2-iyl ) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxaraido] etil } piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.24 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (70 mg, 32% de rendimiento) como un sólido color blanco: RMN-1H (500 MHz , DMSO-d6) delta 9.50 (s, 1H) , 8.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 7.77 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.25-7.24 (m, 1H) , 6.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.55-3.51 (m, 3H) , 2.90-2.84 (m, 5H) , 2.56-2.50 (ra, 3H); ESI MS m/z 372 [ C 18H21 5O2 S + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 8.74 min.
Ejemplo 37 ( R ) -7-Hidroxi-W- (piperidin-3-il ) -2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol- -carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 3- [7-metoxi-2- (tiofen-2-il ) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] piperidin-l-carboxilato de ( R) - ter-butilo (0.12 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (25 mg, 16% de rendimiento) como un sólido color amarillo claro: RM -^ (300 MHz, CD3OD) delta 7.88-7.87 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H) , 7.65-7.63 (m, 1H) , 7.24-7.21 (m, 1H) , 6.70-6.67 (m, 1H) , 4.17-4.14 (m, 1H) , 3.G8-3.00 (m, 1H) , 2.89-2.78 (m, 2H) , 2.24-1.98 (m, 2H) , 1.82-1.76 (m, 2H) ; ESI MS m/z 343 [ C 17H18N4O2 S + H]+; HPLC 96.1% (AUC) , tR = 10.50 min .
Ejemplo 38 (S) -7-Hidroxi-iV- (piperidin-3-il ) -2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar ( S) - ter-butilo 3- [7-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] piperidin-l-carboxilato de ( S) - ter-butilo (0.13 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (45 mg, 29% de rendimiento) como un sólido color amarillo claro: RMN-1H (300 MHz , CD3OD) delta 7.88-7.87 (m, 1H) , 7.79-7.75 (m, 1H) , 7.65-7.63 (m, 1H), 7.24-7.21 (ra, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H) , 3.08-3.00 (m, 1H) , 2 89-2.78 (m, 2H) , 2.24-1.98 (m, 2H) , 1.82-1.76 (m, 2H).; ESI MS m/z 343 [C17H18N402S + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 9.80 min.
Ejemplo 39 7-Hidroxi-N- (piperidin-3-ilmetil ) -2- (tiofen-2-il ) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 3-{ [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamido ] metil } piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.23 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (90 mg, 41% de rendimiento) como un sólido color café claro: R N^H (300 MHz, DMSOd6) delta 9.62 (s, 1H) , 8.06-8.04 (m, 1H) , 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.24-7.21 (m, 1H), 6.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.29 (t, J= 6.0 Hz, 2H) , 3.17-3.10 (m, 1H) , 2.93-2.89 (m, 1H) , 2.47-2.37 (m, 2H) , 1.95-1.90 (m, 1H) , 1.76-1.63 (m, 2H) , 1.49-1.20 (m, 2H) ; ESI MS m/z 357 [Cis^o ^S + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 9.41 min .
Ejemplo 40 7-Hidroxi-N- (piperidin-4-il ) -2- ( tiofen-2-il ) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 4- [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -G?-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.2 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (85 mg, 42% de rendimiento) como un sólido amarillo claro: RMN-1H (300 MHz, CD3OD) delta 7.85-7.84 (m, 1 H) , 7.76 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.62-7.60 (m, 1H) , 7.21-7.19 (m, 1H) , 6.66 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.21-4.20 (m, 1H) , 3.29-3.24 (m, 2H) , 2.99-2.93 (m, 2H), 2.17-2.14 (m, 2H) , 1.80-1.74 (m, 2H) ; ESI MS m/z 343 [C17H18N402S + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 9.07 min.
Ejemplo 41 7-Hidroxi-N- (l-metilpiperidin-3-il) -2- (tiofen-2 benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 7-metoxi-N- ( l-metilpiperidin-3-il ) -2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxamida (0.15 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (75 mg, 36% de rendimiento) como un sólido amarillo claro: RIVIN-1!-! (300 MHz, CD3OD) delta 7.89-7.88 (m, 1H) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.65-7.64 (m, 1H) , 7.23-7.20 (m, 1H) , 6.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H) , 2.67-2.65 (m, 1H) , 2.38 (s, 5H) , 2.05-1.92 (m, 2H) ,¦ 1.80-1.59 (m, 2H) ; ESI MS m/z 357 [CieH2oN402S + H]+; HPLC 96.2% (AUC) , t = 9.55 min.
Ejemplo 42 7-Hidroxi-N- (piperidin-4-ilmetil ) -2- ( tiofen-2-il ) benzo [dimidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 4-{ [7-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -??-benzo [d] imidazol-4 -carboxamido ] metil } piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.16 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (700 mg, 35% de rendimiento) como un sólido color amarillo: RMN-^ (300 MHz , CD3OD) delta 7.85-7.84 (m, 1H) , 7.78-7.74 (m, 1H) , 7.63-7.61 (m, 1H) , 7.23-7.19 (m, 1H) , 6.64-6.61 (m, 1H) , 3.49 (d, J= 6.6 Hz, 2H) , 2.88-2.79 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H) , 1.94-1.93 (m, 1H) , 1.56-1.44 (m, 2H) ; ESI MS m/z 357 [CigH2o 402S + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9.15 min .
Ejemplo 43 N- (Azetidin-3-ilmetil) -7-hidroxi-2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d | imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 3- { [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) 1H-benzo [d] imidazol- 4-carboxamido]metil}azetidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.17 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (43 mg, 24% de rendimiento) como un sólido color amarillo claro: RMN-^H (300 Hz, CD3OD) delta 7.84-7.83 (m, 1H) , 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.62-7.59 (m, 1H) , 7.22-7.19 (m, 1H), 6.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 4.02-3.96 (m, 2H) , 3.90-2.84 (m, 2H), 3.74 (d, J= 6.3 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 329 [Ci6Hi6N402S + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 8.70 min.
Ejemplo 44 7-Hidroxi-N- (pirrolidin-3-il ) -2- ( tiofen-2-il ) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 3- [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.20 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (0.12 g, 63% de rendimiento) como un sólido color café claro: RMN-1H (300 MHz , CD3OD) delta 8.09 (s, 1H) , 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.36-7.33 (m, 1H) , 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 1?) , 4.75-4.71 (m, 1H), 3 69-3.64 (ra, 2H) , 3.54-3.48 (m, 2H) , 2.54-2.50 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H) ; ESI MS m/z 329 [Ci6H16N402S + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 8.80 min.
Ejemplo 45 7-Hidroxi-N- (piperidin-2-ilmetil ) -2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 2-{ [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido] metil }piperidin-l-carboxilato (0.23 g) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (90 mg, 44% de rendimiento), como un sólido color amarillo: RMN-3!-! (300 MHz, CD3OD) delta 8.03-8.02 (m, 1H) , 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H) , 7.32-7.29 (m, 1H) , 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78-3.75 (m, 2H) , 3.44-3.36 (m, 2H) , 3.06-3.02 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H) , 2.00-1.90 (m, 2H) , 1.75-1.66 (m, 3H) ; ESI MS m/z 357 [Ci8H2oN402S + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 9.49 min.
Ejemplo 46 7-Hidroxi-N- (pirrolidin-3-ilmetil ) -2- (tiofen-2-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 3-{ [ 7-metoxi-2- ( tiofen-2-il ) -IH-benzo [ d] imidazol-4-carboxamido] metil } pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.19 g) con tribromuro de- boro para proporcionar el producto deseado (79 mg, 39% de rendimiento) como un sólido color amarillo claro: RMN-^H (300 Hz , CD3OD) delta 7.84-7.82 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.61-7.59 (m, 1H) , 7.21-7.18 (m, 1H) , 6.61 (d, - J= 8.4 Hz, 1H) , 3.63-3.54 (m, 2H) , 3.37-3.33 (m, 1H) , 3.27-3.06 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H) , 1.86-1.79 (m, 1H) ; ESI MS m/z 343 [Ci7Hi8N402S + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 8.91 min.
Ejemplo 47 N- ( 4-Arainociclohexil ) -7-hidroxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 4- [7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -??-benzo [if ] imidazol-4-carboxamido] ciclohexilcarbamato · de ter-butilo (92 mg) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (21 mg, 10% de rendimiento en más de dos etapas) como un sólido amarillo claro: RMN-1H (300 MHz , CD3OD) delta 7.85-7.84 (m, 1H), 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.61-7.59 (m, 1H) , 1.22-1.11 (m, 1H), 6.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 4.24.23 (m, 1H) , 3.01-2.97 (m, 1?), 2.15-2.10 (m, 2H) , 2.03-1.78 (m, 6H) ; ESI MS m/z, 357 [Ci8H2oN402S + H]+; HPLC 95.6% (AUC) , tR = 9.22 min.
Ejemplo 48 2-(Biciclo[2.2.1] heptan-2-il ) -7-hidroxi-N- (piperidin-3- ilmetil) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 3- ( (2-(biciclo[2.2.1] heptan-2 -il ) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido) metil) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (330 mg crudo) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (71 mg, 45% de rendimiento) como un sólido color amarillo claro: RMN-1H (500 MHz , CD3OD) delta 7.75-7.68 (m, 1H) , 6.58 (dd, 1H, J= 4.0, 8.2 Hz) , 3.47-3.36 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 1H) , 3.1 1-3.05 (m, 1H) , 3.01-2.96 (m, 1H, diaestereómero menor), 2.69-2.62 (m, 1H) , 2.57-2.51 (rn 1H) , 2.43-2.37 (m, 1H) , 2.25-2.19 (m, 1H, diaestereómero menor), 2.09-2.01 (m, 2H) , 1.96-1.88 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 2H) , 1.71-1.55 (m, 3H) , 1.53-1.16 (m, 5H) ; ESI. MS m/z 369 [C2iH28N402 + H]+; HPLC >99% (AUC) , tR = 9.75 min.
Ejemplo 49 2-(Biciclo[2.2.1] heptan-2-il ) -7-hidroxi~N- (piperidin-3-il ) ??-benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 3-(2-(biciclo[2.2.1] heptan-2-il ) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (210 mg crudo) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (72 mg, 43% de rendimiento) como un sólido color amarillo claro: RMN-1H (300 MHz, CD3OD) delta 7.69 (dd, J = 3.6, 8.1 Hz, 1H) , 6.61 (dd, J= 2.7, 8.1 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 1H) , 3.45-3.36 (m, 1H) , 3.03-2.93 (m, 1H), 2.78-2.52 (m, 3H) , 2.44-2.36 (m, 1H) , 2.25-1.16 (m 13H) ; ESI MS m/z 355 [C20H26 4O2 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9.55 min (diaestereómero menor), 9.74 min (diaestereómero mayor). Procedimiento General D - síntesis de compuestos de la fórmula (I-II) como se describe en el Esquema de Reacción (1): A una solución de ácido (1.0 equivalente) en DMF (5-10 mL) se agregó HATU (1.2-1.5 equivalentes), DIPEA (3.0-5.0 equivalentes), y la amina (1.5-2.0 equivalentes) y la mezcla de reacción ya sea se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas o se calentó a 50-70 grados C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se concentró, y se purificó mediante HPLC preparativa (sílice C18,. acetonitrilo/agua al 10-90% con TFA al 0.05%). El producto deseado se obtuvo como la sal de ácido trifluoroacético la cual se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (usando metanol y metanol 7 N en amoníaco) para obtener los productos deseados. En algunos casos, el producto deseado se trató con TFA (1-2 mL) durante 1 hora, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (sílice C18, acetonitrilo/agua al 10-90% con TFA 0.05%). El producto deseado se obtuvo como la sal de ácido trifluoroacético la cual se eluyó a través' de una columna de intercambio iónico (usando metanol y metanol 7 N en amoníaco) para obtener los productos deseados.
Ejemplo 50 3- ( 2- ( 5-bromotiofen-2-il ) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4- carboxamido ) piperidin-l-carboxilato de (S) -ter-Butilo Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar ácido 2- ( 5-bromotiofen-2-il ) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilico (90 mg, 0.27 mmol) con 3-aminopiperidin-l-carboxilato de ( S) - ter-butilo (106 mg, 0.53 mmol) para proporcionar el producto deseado (48 mg, 35% de rendimiento) como un sólido color amarillo-café: RIV!N-1!-! (500 MHz , CD30D) delta 7.84 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.21 (bs, 1H) , 3.86 (bs, 1H) , 3.58-3.18 m, 2H) , 2.14-2.03 (m, 2H) , 1.89 (bs, 1H) , 1.59 (bs, 1H) , 1.17 (bs, 1H); ESI MS m/z 521 [C22H25BrN404S] +; HPLC >99% (AUC) , tR = 15.30 min.
Ejemplo 51 (S) -2- ( 5-bromotiofen-2-il ) -7-hidroxi-N- (piperidin-3-il ) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida Una solución de 3- ( 2- ( 5-bromotiofen-2-il ) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido) piperidin-1-carboxilato de ( S) - ter-butilo (35 mg, 0.067 mmol) en CH2C12 (1 mL) y TFA (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa purificada (sílice C18, acetonitrilo/agua al 10-90% con TFA al 0.05%) . Se obtuvo el producto deseado como la sal de ácido trifluoroacético la cual se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (usando metanol y metanol 7 N en amoníaco) para obtener el producto deseado (20 mg, 72%) como sólido color amarillo: XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) ¦ delta 13.61 (s, 1H) , 11.00 (s, 1H) , 9.57 (d, J= 6.5 Hz, 1H) , 8.75 (bs, 1H) , 7.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.41 (d, J= 3.5 Hz, 1H) , 6.77 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.21 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.04-2.96 (m, 2H) , 2.10 (bs, 1H) , 2.03-2.00 (m, 2H) , 1.85-1.70 (m, 4H) , 0.68 (bs, 1H) ; ESI S m/z 421 [Ci7Hi7BrN402S] +; HPLC 98.34% (AUC) , tR = 8.17 min.
Ejemplo 52 2-(Biciclo[2.2.1] heptan-2-il) -7-hidroxi-N- ( (S) piperidin-3- il) -??-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 3- ( 2- (biciclo [2.2.1 ] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido) piperidin-l-carboxilato de ( 3S) - ter-butilo (230 mg, crudo) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (1,03 mg, 52% en más de dos etapas) como un sólido color café claro: RMN^H (300 MHz, CD3OD) delta 7.69 (dd, 7 = 3.6, 8.4 Hz, 1H) , 6.60 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H) , 4.12-4.02 (m, 1H) , 3.46-3.35 (m, 1H) , 3.03-2.93 (m, 1H), 2.78-2.60 (m, 3H) , 2.56-2.36 (m, 1H) , 2.25-1.17 (m, 13H) ; ESI MS m/z 355 [C20H26N4O2 + H]+; HPLC 99.0% (AUC), tR = 9.35 min (diaestereómero menor), 9.49 min (diaestereómero mayor) .
Ejemplo 53 2-(Biciclo[2.2.1] heptan-2-il) -7-hidroxi-N- ( adamantano-3- ilamino) llH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 3- { [2- (biciclo [2.2.1 ] heptan-2-i1 ) -7-metoxi-lH-benzo [ d] imidazol-4 -carboxamido] metil } adamantaño- 1-carboxilato de ter-butilo (140 mg, crudo) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (57 mg, 31% en más de dos etapas) como un sólido color amarillo claro: RMN-1H (300 MHz, CD3OD) delta 7.66-7.62 (m, 1H) , 6.57-6.53 (m, 1H) , 3.45-3.35 (m, 1H) , 3.00-2.90 (m, 1H, diaestereómero menor), 2.68-2.62 (m, 1H, diaestereómero mayor), 2.56-2.52 (m, 1H, diaestereómero menor), 2.43-2.18 (m, 7H) , 2.13-1.99 (m 3H) , 1.84-1.21 (m, 12H) ; ESI MS m/z 421 [C25H32 402 + H]+; HPLC 96.6% (AUC), tR = 10.45 min.
Ejemplo 54 2- (Tiofeno-2-il ) -7-hidroxi-N- ( adamantato-3-ilamino ) benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general C, se hizo reaccionar 3- ( ( 2-tiofeno-2-il ) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamido ) metil ) adamantano-l-carboxilato de ter-butilo (1 10 mg) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (62 mg, 28% en más de dos etapas) como un sólido color amarillo claro: RMN-^ (300 Hz, CD3OD) delta 7.80 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.58 (d, 4.8 Hz), 7.20-7.17 (m, 1H) , 6.59 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 2.38-2.11 (m, 8H) , 1.86-1.63 (m, 6H) ; ESI MS m/z 409 [ C22H24N402S + H] "; HPLC >99% (AUC) , tR = 11.27 min.
Ejemplo 55 N- ( 3-Aminociclohexil ) -2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il ) -7- hidroxi-lH-benzo[d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general reaccionar 3- (2- (biciclo.[2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamido ) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (120 mg, crudo) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (66 mg, 40% de rendimiento) como un sólido color amarillo claro: RMN^H (300 MHz, CD3OD) delta 7.72-7.67 (m, 1H) , 6.58-6.55 (m, 1H) , 4.57-4.48 (m, 1H, diaestereómero menor), 4.03-3.90 (m, 1H, diaestereómero mayor), 3.45-3.35 (m, 1H) , 3.03-2.90 (m, 1H) , 2.66-2.52 (m, 1H) , 2.44-2.32 (m 2H, diaestereómero mayor), 2.22-1.14 (m, 15H); ESI MS m/z 369 [C2iH28 402 + H]+; HPLC >99% (AUC), tR = 9.40, 9.53, 9.58, 9.81 min (mezcla de diaestereómeros ) .
Ejemplo 56 N- { [ (cis) -4-Aminociclohexil] metil } -2-(biciclo[2.2.1] heptan-2- il) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento general reaccionar {cis) - - { [2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo[c(] imidazol- -carboxamido] metil } ciclohexilcarbamato de ter-butilo (220 mg crudo) con tribromuro de boro para proporcionar el producto deseado (64 mg, 53% en más de dos etapas) como un sólido color amarillo claro: RMN-1!-! (300 MHz, CD3OD) delta 7.69 (dd, J= 3.9, 8.4 Hz, 1H) , 6.59-6.54 (m, 1H) , 3.56-3.37 (m, 2H) , 3.15-3.07 (m, 1H) , 3.00-2.90 (m, 1H, diaestereómero menor), 2.74-2.66 (m, 1H, diaestereómero menor), 2.55-2.51 (m, 1H, diaestereómero menor), 2.42-2.34 (m, 1H) , 2.25-2.16 (m, 1H, diaestereómero menor), 2.06-1.98 (m, 1H) , 1.80-1.20. (m, 14H) ; ESI MS m/z 383 [C22H3o ,02 + H]+; HPLC 99.0% (AUC) , tR = 9.53, 9.88, 9.96 min (mezcla de diaestereómeros ) .
Ejemplo 57 (S) -7-hidroxi-2- (5- (pipera zin-l-il) tiofen-2-il)-N- (piperidin- 3-il) -1H- benzo [d] imidazol-4-carboxamida Una mezcla de 3- ( 2- ( 5-bromotiofen-2-il ) -7-hidroxi- ??-benzo [d] imidazol-4-carboxamido) piperidin-l-carboxilato de ( S) - ter-butilo (0.12 g, 0.24 mmol) , piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (110 mg, 0.60 mmol), Cul (5.7 mg, 0.030 mmol), Cu (2.0 mg, 0.030 mmol), K3PO„H20 (160 mg, 0.72 mmol) en 2-(dimetilamino) etanol (2 mL) se agitó a 75 grados C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró, se disolvió en CH3OH (3 mL) y se filtró. El producto filtrado se purificó mediante HPLC preparativa (sílice C18, acetonitrilo/agua al 10-90% con TFA al 0.05%). Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron y el residuo se disolvió en CH2C12 (2 mL) y TFA (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo se eluyó a través de una columna de intercambio iónico (SCX-2) (usando metanol y metanol 7 N en amoníaco) para obtener el producto deseado (7 mg, 14% de rendimiento) como un sólido color amarillo: RMN-^ (500 MHz , CD3OD) delta 8.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 6.54 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H) , 3.43 (dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H) , 3.19-3.15 (m, 2H) , 3.10-2.97 (m, 3H) , 2.05-1.96 (ra, 2H) , 1.84-1.72 (ra, 3H) , 1.19-1.16 (m, I H) , 1.13-1.08 (ra, 1H) ; ESI S m/z 427 H]+ HPLC 97.13% (AUC) , tR = 8.29 min.
Ejemplo 58 (R) -7-hidroxi-N- (piperidin-3-ilmetil) -2- (tiofen-2-ilmetil) - ??-benzo [d] imidazol-4-carboxaraida Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar ácido 2- ( 5-bromotiofen-2-il ) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol- 4-carboxí lico (0.13 mg, 0.47 mmol) con 3- ( aminometil ) piperidin-l-carboxilato de ( S) - er-butilo (200 mg, 0.93 mmol) y se trató el intermediario con TFA para proporcionar el producto deseado (15 mg, 31% de rendimiento) como un sólido color amarillo: RMN^H (500 MHz, CD3OD) delta 7.75 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.30 (dd, J= 5.5, 1.5 Hz, 1H), 7.02-7 01 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H) , 6.70 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 4.52 (s, 2H) , .3.53-3.45 (m. 2H) , 3.37 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 2.95-2.89 (m, 2H) , 2.82 (t, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.15-2.1 1 (m, 1H) , 2.00-1.94 (m, 3H) , 1.78-1.74 (m, 1H) , 1.44-1.36 (m, 2H) ; ESI MS m/z 371 [ C19H22N4O2 S+ H]+ HPLC 95.5% (AUC) , tR = 7.17 min.
Ejemplo 59 (S) -7-hidroxi-N- (piperidin-3-il ) -2- (tiofen-2-ilmetil) -1H- benzo [d] imidazol- -carboxamida Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar ácido 2- ( 5-bromotiofen-2-il ) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (0.17 mg, 0.62 mmol) con 3-aminopiperidin-l-carboxilato de ( S) - ter-butilo (250 mg, 1.3 mmol) y se trató el intermediario con TFA para proporcionar el producto deseado (25 mg, 68% de rendimiento) como un sólido color amarillo: RMN-JH (500 MHz, CD3OD) delta 7.63 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J= 5.0, 3.5 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = '8.5 Hz, 1H) , 4.37 (s, 2H) , 4.15-4.1 1 (m, 1H) , 3.37 (dd, J= 10.5, 3.5 Hz, 1H) , 3.14-3.11 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 2H) , 2.04-2.01 (m, 1H) , 1.94-1.91 (m, 1H) , 1.74-1.65 (m, 2H) . ; ESI MS m/z 357 [Ci8H2oN402S+ H]+ HPLC 96.59% (AUC), tR = 7.07 min.
Ejemplo 60 (S) -7-hidroxi-N- (piperidin-3-ilmetil) -2- ( tiofen-2-ilmetil ) - lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida Siguiendo el. procedimiento general D, se hizo reaccionar ácido 2- ( 5-bromotiofen-2-il ) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol- -carboxílico (0.13 mg, 0.47 mmol) con 3- (aminoraetil) piperidin-l-carboxilato de ( R) - tert-butilo (200 mg, 0.93 mmol) y se . trató el intermediario con TFA para proporcionar el producto deseado (12 mg, 28% de rendimiento) como un sólido color amarillo: RMN-1H (500 MHz, CD3OD) delta 7.75 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.30 (dd, J= 5.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.02-7.01 (m, 1H), 6.98 (dd, J= 5.0, 3.5 Hz, 1H) , 6.70 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H) , 3.37 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 1H) , 2.92-2.89. (m, 2H) , 2.80 (t, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.16-2.10 (m, 1H) , 2.00-1.95 (m, ' 3H) , 1.80-1.72 (m, 1H) ,· 1.44-1.39 (m, 2H) ; ESI MS m/z 371 [Ci9H22N402S+ H]+ HPLC 96.8% (AUC) , tR = 6.93 min.
Ejemplo 61 Etapa 1: Síntesis de clorhidrato de 3- ( 5-bromotiofen-2-carboximidamido ) - -metoxibenzoato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 3-amino- -metoxibenzoato de metilo (1.5 q , 7.9 mmol) con 5-bromotiofen-2-carbonitrilo (3.0 g, 16 mmol) para proporcionar el producto deseado (1.6 g, 54% de rendimiento) como un sólido color café oscuro: ESI MS m/z 368 [C^H^Br^OsS + H] + .
Etapa 2: Síntesis de 2- ( 5-bromotiofen-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 2 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar clorhidrato de 3- (5-bromotiofeno-2-carboximidamido) -4-metoxibenzoato de metilo (1.7 g, 4.2 mmol) con NaOCl acuoso al 5% y NaHC03 acuoso saturado para proporcionar el producto deseado (0.45 g, 30% de rendimiento) como un sólido color café: ESI MS m/z 369 [Ci4HnBrN203S + H]\ Etapa 3: Síntesis de ácido 2- ( 5-bromotiofen-2-il ) -7 -hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 4 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 2- ( 5-bromotiofen-2-il ) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo (0.40 g, 1.1 mmol) con tribromuro de boro (1.5 g, 6.6 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.34 g, 92% de rendimiento) como un sólido color café claro: ESI MS m/z 340. [Ci2H7BrN203S + Ejemplo 62 Etapa 1: Síntesis de clorhidrato de 4-metoxi-3- (2- (tiofen-2-il ) acetimidamido) benzoato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 en el Ejemplo 1, se hizo reacciona ' 3-amino-4-metoxibenzoato de metilo (2.2 g, 12 mmol) con 2- (tiofen-2-il) acetonitrilo (3.0 g, 24 mmol) para proporcionar el producto deseado (3.2 g, 78% de rendimiento) como un sólido color amarillo-café: ESI MS m/z 305 [Ci5Hi6N203S + H] + .
Etapa 2: Síntesis de 7-metoxi-2- (tiofen-2-ilmetil ) -1H-benzo [d] imidazol-4- carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 2 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar clorhidrato de 4-metoxi-3- (2- (tiofen-2-il) acetimidamido) benzoato de metilo (3.1 g, 10 mmol) con NaOCl acuoso al 5% y NaHC03 acuoso saturado para proporcionar el producto deseado (1.1 g, 30% de rendimiento) como un sólido color café: ESI MS m/z 303 [Ci5Hi4N203S + H]+. Etapa 3: Síntesis de ácido 7-hidroxi-2- ( tiofen-2-ilmetil ) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 4 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar metil7-metoxi-2- (tiofen-2-ilmetil) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo (0.91 g, 3.0 mmol) con tribromuro de boro (4.5 g, 18 mmol) para proporcionar el producto deseado (0.63 g., 73% de rendimiento) como un sólido color café claro: ESI MS m/z 275 [Ci3Hi0N2O3S + Ejemplo 63 Etapa : Síntesis de 3-(biciclo[2.2.1] heptano-2-carboximidamido) -4 -metoxibenzoato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 1 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 3-amino- -metoxi benzoato de metilo (7.5 g, 41 mmol) con 2-norbornano-carbonitrilo (10 g, 82 mmol) para proporcionar el- producto (11 g, 90%) como un sólido color blanco: RMN-XH (300 MHz, DMSOds) delta 8.29-8.20 (m, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H)', 7.33-7.28 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 2.70-2.62 (m, 1H) , 1.87-1.17 (m, 8H) ; ESI MS m/z 303 [C17H22 203 + H] + .
Etapa 2: Síntesis de 2- (biciclo [ 2.2.1 ] heptan-2-il ) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 2 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 3- (biciclo [2.2.1] heptano-2-carboximidamido) -4-metoxibenzoato de metilo (11 g, 37 mmol) con NaOCl (33 mL, 10-13%, 44 mmol) y se sometió a cromatografía (hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el producto (3.9 g, 36%) como una espuma: RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) delta 12.05 (s, 1H, tautómero 1), 11.97 (s, 1H, tautómero 2), 7.73 (dd, 1H, J= 1.2, 8.7 Hz)', 6.78 (dd, 1H, J= 2.4, 8.7 Hz), 4.00 (s, 3H, tautómero 1), 3.98 (s, 3H, tautómero 2), 3.90 (s, 3H, tautómero 1), 3.89 (s, 3H, tautómero 2), 3.47-3.41 (m, 1H, tautómero 1), 3.1 1-3.06 (m, 1H, tautómero 2), 2.70-2.66 (m, 1H, tautómero 1), 2.38-2.18 (m, 2H) , 2.08-2.00 (m, 1H, tautómero 1), 1.91-1.80 (m, 1H, tautómero 2), 1.68-1.24 (m, 5H) , 1.11-0.98 (m, 1H) ; ESI MS m/z 301 [C1 H20 2O3 + H] + .
Etapa 3: Síntesis de ácido 2- (Biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito para la etapa 3 en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d\ imidazol-4-carboxilato de metilo (3.9 g, 13 mmol) con hidróxido de sodio (30 mL, 3 M) para proporcionar el producto (3.6 g) como un sólido color blanco: ESI MS m/z 287 [C16Hi8N203 + H] + .
Ejemplo 64 3-{ [2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH- benzo [d] imidazol-4-Garboxamido] metil } piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar ácido 2- (biciclo [2.2.1 ] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (125 mg, 0.43 mmol) con 3- (aminometil ) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (138 mg, 0.65 mmol) para proporcionar el producto deseado (338 mg, crudo) como un aceite: ESI MS m/z 483 + H] + .
Ejemplo 65 3- ( (2 - (biciclo [2.2.1 ] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido)metil) adamantano-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar ácido 2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (125 mg, 0.43 mmol) con 3-aminoadamantanocarboxilato de ter-butilo (176 mg, 0.65 mmol) para proporcionar el producto deseado (145 mg crudo) como un aceite: ESI MS m/z 535 [C3iH42N404 + H]+.
Ejemplo 66 3-(2-(biciclo[2.2.1 ] heptan-2-il ) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido) piperidin-l-carboxilato de (3S) -ter-butilo Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar ácido 2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (150 mg, 0.54 mmol) con 3-aminopiperidin-l-carboxilato de ( S) - ter-butilo (160 mg, 0.81 mmol) para proporcionar el producto deseado (237 mg crudo) como un aceite: ESI MS m/z 467 [C26H35N4O4 + H]+.
Ejemplo 67 (cis) -4- ( (2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH- benzo [d] imidazol- -carboxamidó ) metil) ciclohexilcarbamato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general D, se hizo reaccionar ácido 2- (biciclo'[2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (.90 mg, 0.31 mmol) con (ls, 4s) -4- (aminometil) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (71 mg, 0.31 mmol) para proporcionar el producto deseado (237 mg crudo) como un aceite: ESI MS m/z 497 [C28H40N O4 + H] + .
Ejemplo 68 3- ( (2-tiofeno-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [ d] imidazol-4- carboxamidó) metil) adamantano-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general reaccionar ácido 7-metoxi-2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxilico (0.15 g, 0.55 mmol) con 3-aminoadamantanocarboxilato de ter-butilo (0.22 g, 0.82 mmol) para proporcionar el producto deseado (118 mg crudo) como un sólido color blanco: ESI MS m/z 523 [C28H34N404S + H] + .
Ejemplo 69 3- (2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamido) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 2- (Biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (150 mg, 0.55 mmol) con 3-aminopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.22 g, 1.1 mmol) para proporcionar el producto deseado (219 mg crudo) como una espuma: ESI MS m/z 469 [C26H36N O + H]+.
Ejemplo 70 3- (2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il ) -7-metoxi-lH-benzo [ d] imidazol-4 -carboxamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento general B, se hizo reaccionar ácido 2- (Biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-metoxi-lH-benzo [ d] imidazol-4 -carboxilico (150 mg, 0.55 mmol) con 3-aminociclohexilcarbamato de ter-butilo (0.24 g, 1.1 mmol) para proporcionar el producto deseado (126 mg crudo) como un vidrio: ESI MS m/z 483 [C27H38N4O4 + H]+.
Ejemplo 71 Ensayo de cinasa Se determinó . la actividad de PBK en presencia o ausencia de compuestos que usan péptido de histona H3 etiquetada con isotiocianato de fluoresceina (etiquetada con FITC) como un substrato. Se midió el grado de fosforilación del péptido de histona H3 etiquetada con FITC mediante la tecnología de polarización de fluorescencia basada en afinidad de ión de metal inmovilizado (IMAP) (Sportsman JR, y colaboradores, Assay Drug Dev. Technol. 2: 205-14, 2004) usando el Sistema de Enlace progresivo IMAP F'P (Molecular Devices Corporation). Se disolvieron compuestos de prueba en DMSO a 12.5 mM y luego se diluyeron en serie cuando la concentración de DMSO en los ensayos es de un 1%. Los compuestos diluidos en serie, 0.8 ng/micro-L PBK (Carna Biosciences) y péptido de histona H3 etiquetada co FITV 100 nM se hicieron reaccionar en una solución amortiguadora de reacción (HEPES 20 mM, Tween-20 al 0.01%, MgCl2 0.3 mM, ditiotreitol 2 mM, 50 micro-M ATP, pH 7.4) a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se detuvo por la adición de un volumen de ensayo de tres veces de solución de enlace progresiva. Después de 0.5 horas de incubación a temperatura ambiente, se midió la polarización de fluorescencia por el lector de múltiples etiquetas EnVision. 2103 ( PerkinElmer ) . Los valores IC50 se calcularon por el ajuste de cuatro parámetros no lineales usando un SigmaPlot, versión 10.0 (Systat Software, Inc.). Los valores IC50 de los compuestos típicos de la presente invención se muestran en la siguiente tabla 2: Tabla 2 No. de Compuesto IC50 (microM) Ejemplo (ensayo con cinasa) 38 (S)-7-Hidroxi-N-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-2-(t¡ofen-2-il)- 0.086 lH-benzo[d]¡midazol-4-carboxam¡da 35 7-Hidroxi-N-(p¡per¡din-3-il)-2-(t¡ofen-2-¡l)- 0,18 lH-benzo[d]¡midazol-4-carboxamida 39 7-Hidroxi-N-(piper¡din-3-ilmet¡l)-2-(tiofen-2- 0.2 ¡l)-l-l-l-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 9 (S)-2-cicloprop¡l-4-hidroxi-N-(piper¡din-3-¡l)- 0.2 lH-l-benzo[d]im¡dazol-7-carboxamida 16 (S)-2-Ciclopent¡l-4-hidrox¡-N-(piper¡din-3-¡l)- 0.27 lH-benzo[d]¡midazol-7-carboxamida 17 (S)-4-Hidroxi-2-fen¡l-N-(p¡per¡din-3-¡l)-lH- 0.3 benzo[d]¡midazol-7-carboxam¡da 11 2-ciclopropil-4-h¡droxi-N-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-lH- 0.41 benzo[d]¡midazol-7-carboxam¡da 47 N-(4-Am¡noc¡clohexil)-7-hidrox¡-2-(tiofen-2- 0.52 ¡l)-lH-benzo[d]¡midazol-4-carboxamida 15 2-Ciclopent¡l-4-h¡droxi-N-(p¡per¡dn-3- 0.59 ¡lmeth¡l)-lH-benzo[d]¡midazol-7- carboxamida 45 7-H¡droxi-N-(pipér¡din-2-ilmetil)-2-(tiofen-2- 0.62 ¡l)-lH-benzo[d]¡midazol-4-carboxamida 7 2-Ciclopropil-4-h¡droxi-N-(p¡per¡d¡n-2- 0.62 ¡lmet¡l)-lH-benzo[d]¡m¡dazol-7-carboxamida 46 7-Hidroxi-N-(pirrolid¡n-3-ilmet¡l)-2-(tiofen-2- 0.63 ¡l)-lH-benzo[d]¡midazol-4-carboxamida 44 7-H¡droxi-N-(pirrol¡d¡n-3-il)-2-(t¡ofen-2-¡l)- 0.73 lH-benzo[d]¡midazol-4-carboxamida 19 4-hidroxi-2-fenil-N-(piper¡din-3-ilmet¡l)-lH- 0.91 benzo[d]imidazol-7-carboxamida 43 N-(Azetid¡n-3-¡lmet¡l)-7-hidroxi-2-(tiofen-2- 0.97 ¡l)-lH-benzo[d]imidazol-4-carbdxam¡da 12 2-c¡cloprop¡l-4-h¡drox¡-N-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-lH- 1.3 benzo[d]¡midazol-7-carboxamida 13 N-(azetid¡n-3-¡lmetil)-2-c¡cloprop¡l-4-h¡drox¡- 1.6 lH-benzo[d]¡midazol-7-carboxamida 42 7-Hidroxi-N-(piper¡d¡n-4-ilmetil)-2-(tiofen-2- 1.7 ¡l)-lH-benzo[d]imidazol-4-carboxamida 40 7-H¡drox¡-N-(p¡perid¡n-4-¡l)-2-(tiofen-2-il)- 1.8 lH-benzo[d]¡m¡dazol-4-carboxam¡da 10 2-c¡cloprop¡l-4-h¡drox¡-N-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-lH- 2.6 benzo[d]im¡dazol-7-carboxam¡da 5 , 2-C¡cloprop¡l-4-hidroxi-N-(p¡perid¡n-4- . 2.9 ¡lmet¡l)-lH-benzo[d]¡m¡dazol-7-carboxamida 4-H¡drox¡-2-fenil-N-(p¡per¡d¡n-2-ilmet¡l)-lH- 2.9 benzo[d]¡midazol-7-carboxamida 7-H¡drox¡-N-[2-(piperazin-l-¡l)ethil]-2- 3 (t¡ofen-2-N)-lH-benzo[d]¡m¡dazol-4-carboxamida (R)-7-H¡drox¡-N-(piper¡din-3-¡l)-2-(t¡ofen-2- 3.2 ¡l)-lH-benzo[d]imidazol-4-carboxam¡da 7-H¡drox¡-N-(l-met¡lpiper¡d¡n-3-¡l)-2-(tiofen- 4.5 2-¡l)-lH-benzo[d]¡m¡dazol-4-carboxamida 2-Ciclopropil-4-h¡drox¡-N-(p¡per¡din-3-il- 6.2 metil)-lH-benzo[d]¡midazol-7-carboxamida 2-ciclopentil-4-hidroxi-N-(p¡per¡din-2- 10 ¡lmet¡l)-lH-benzo[d]¡m¡dazol-7-carboxamida H¡drox¡-N-(4-hidrox¡c¡cllohex¡l)-2-(t¡ofen-2- 17 ¡l)-lH-benzo[d]¡m¡dazol-4-carboxam¡da (7-h¡drox¡-2-[tiofen-2-¡l]-lH- 18 benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)(piperaz¡n-l- ¡l)metanona 2-cicloprop¡l-4-h¡droxi-N-(l-met¡lp¡perid¡n-3- 26 ¡l)-lH-benzo[d]im¡dazol-7-carboxam¡da 2-(B¡c¡clo[2.2.1]heptan-2-¡l)-7-h¡droxi-N- 1.1 (p¡per¡d¡n-3-¡lmet¡l)-lH-benzo[d]¡m¡dazol-4-carboxamida 2-(B¡ciclo[2.2.1]heptan-2-¡l)-7-h¡drox¡-N- 0.85 (piperid¡n-3-¡l)-lH-benzo[d]im¡dazol-4-carboxamida 3-(2-(5-bromot¡ofen-2-¡l)-7-h¡droxi-lH- 100 benzo[d]¡m¡dazol4-carboxam¡do)piperid¡n-l-carboxilato de (S)-ter-Butilo (S)-2-(5-bromotiofen-2-il)-7-h¡drox¡-N- 0.77 (p¡per¡d¡n-3 -¡l)-lH-benzo[d]¡m¡dazol-4-carboxamida 2-(Biciclo[2.2. 1 ]heptan-2-il)-7-hidroxi-N- 0.45 ((S)-p¡per¡din-3-il)-lH-benzo[d]¡midazol-4-carboxamida 2-(B¡c¡clo[2.2. 1 ]heptan-2-¡l)-7-h¡drox¡-N- 0.5 (adamantano-3-¡lam¡no)-lH-benzo[d]im¡dazol-4-carboxamida 2-(T¡ofeno-2-¡l)-7-h¡drox¡-N-(adamantato-3- 0.19 ¡lam¡no)-lH-benzo[d] imidazol-4-carboxamida N-(3 -Am¡noc¡clohexil)-2- 0.57 (biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-7-h¡drox¡-lH-benzo[d]¡m¡dazol-4-carboxam¡da N- { [(cis)-4-Aminociclohexil]met¡l} -2- 2.2 (b¡ciclo[2.2.1]heptan-2-il)-7-hidroxi-lH- benzo[d]¡midazol-4-carboxam¡da 57 (S)-7-hidroxi-2-(5-(piperazin-l-il)tiofen-2-il)- 3.2 N-(piper¡d¡n- 3-¡l)-lH-benzo[d]im¡dazol-4- carboxamida 58 (R)-7-h¡droxi-N-(piper¡din-3-¡lmetil)-2- 0.69 (tiofen-2-ilmetil )-lH-benzo[d]¡midazol-4- carboxamida 59 (S)-7-h¡drox¡-N-(p¡perid¡n-3-il)-2-(t¡ofen-2- 0.5 ilmet¡l)-lH-benzo[d] imidazol-4-carboxamida 60 (S)-7-hidroxi-N-(piper¡din-3-¡lmetil)-2- 0.55 (tiofen-2-ilmetil )-lH-benzo[d]imidazol-4- carboxamida Ejemplo 72 Análisis de la técnica Western blot Para evaluar el estado de expresión de la PBK en varias líneas, celulares, se realizó el análisis de la técnica western blot usando un lisado celular crudo recolectado de esas células. Se usó el anticuerpo anti-PBK (clon 31, BD Biosciences) para visualizar la expresión. Las líneas de células cancerosas de mama, T47D y BT-549 expresaron PBK significativamente aunque la línea de células cancerosas de vejiga y HT-1197 no mostró expresión de PBK.
Ejemplos 73 Ensayo basado en células Se evaluaron inhibidores candidatos activos contra PBK para su citotoxicidad específica de objetivo usando T47D, BT-549, y se usaron células HT-1197 para control negativo. Se sembraron 100 micro-L de suspensión celular sobre una placa de microtítulo de 96 pocilios (ViewPlate-96FTC, PerkinElmer) . La concentración inicial de células de T47D, BT-549 y HT-1197 fueron 3,000 células/pocilio, 2,000 células/pocilio y 2,500 células/pocilio, respectivamente. El crecimiento celular se determinó usando el Kit-8 de conteo de células (DOJINDO) a 72 horas después de la exposición de los inhibidores candidatos. El IC50 se usó como un indicador de la actividad anti-proliferativa ' de los inhibidores, y se calculó por el método en dilución en serie (0, 1.5625, 3.125, 6.25, 12.5, 25, 50, y 100 micro-M) . Se calcularon los valores IC50 precisos como se describe previamente.
Los valores IC50 de los compuestos típicos de la presente invención se muestran en la siguiente tabla 3: Tabla 3; No. de Compuesto IC50 IC50 IC50 Ejemplo (microM) (microM) (microM) (BT549) (T47D) (HT1197) 16 (S)-2-Ciclopent¡l-4-h¡droxi-N- 0.37 2.6 19 (piper¡din-3-¡l)-lH- benzo[d]¡midazol-7-carboxamida 38 (S)-7-Hidrox¡-N-(p¡peridin-3 -il)-2- 0.46 0.36 33 (t¡ofen-2-¡l)-lH-benzo[d]im¡dazol- 4-carboxam¡da 9 (S)-2-cicloprop¡l-4-h¡drox¡-N- 0.73 1.5 7.1 (piper¡din-3-il)-lH- benzo[d]¡midazol-7-carboxam¡da 35 7-H¡drox¡-N-(piper¡din-3-il)-2- 0.77 0.81 49 (tiofen-2-¡l)-lH-benzo[d]¡m¡dazol- 4-carboxamida 11 2-cicloprop¡l-4-h¡droxi-N- 1.6 3.2 44 (piper¡din-3-¡l)-lH- benzo[d]¡m¡dazol-7-carboxamida 47 N-(4-Am¡noc¡clohex¡l)-7-h¡drox¡- 5.3 6.2 58 2-(tiofen-2-il)-lH-benzo[d]¡midazol-4-carboxamida 7-Hidroxi-N-(l -metilpiperidin-3- 8.1 9.8 24 ¡l)-2-(t¡ofen-2-¡l)-lH-benzo[d]im¡dazol-4-carboxamida 2-C¡clopropil-4-h¡droxi-N- 9.5 11 >100 (p¡per¡din-2-¡lmetil)-lH-benzo[d]¡midazol-7-carboxamida 7-H¡drox¡-N-(piper¡din-3 -ilmetil)- 15 8.6 >100 2-(tiofen-2-il)-lH-benzo[d]¡midazol-4-carboxam¡da 7-Hidrox¡-N-(pirrolid¡n-3-¡l)-2- 15 20 >100 (t¡ofen-2-¡l)-lH-benzo[d]¡m¡dazol- 4-carboxamida ( )-7-Hidroxi-N-(piperid¡n-3-il)-2- 20 11 >100 (tiofen-2-il)-l H-benzo[d]im¡dazol-4-carboxam¡da 2-c¡cloprop¡l-4-hidrox¡-N- 20 19 >100 (p¡perid¡n-4-il)-lH-benzo[d]im¡dazol-7-carboxam¡da 2-C¡clopent¡l-4-h¡droxi-N- 25 21 >100 (p¡per¡din-3-ilmetil)-lH-benzo[d] imidazol-7-carboxamida 7-Hidrox¡-N-(p¡per¡din-2-ilmetil)- 29 7.8 >100 2-(tiofen-2-¡l)-lH-benzo[d]im¡dazol-4-carboxamida 2-Cicloprop¡l-4-hidrox¡-N- 30 55 >100 (piperid¡n-3-¡l-met¡l)-lH-benzo[d]im¡dazol-7-carboxam¡da 4-H¡drox¡-2-fen¡l-N-(p¡per¡d¡n-2- 31 15 98 ilmetil)-lH-benzo[d]im¡dazól-7-carboxamida 2-c¡clopropil-4-hidroxi-N- 47 58 >100 (p¡rrol¡din-3-¡l)-lH-benzo[d]imidazol-7-carboxamida 7-Hidrox¡-N-(piper¡din-4-¡l)-2- 73 13 >100 (t¡ofen-2-il)-lH-benzo[d]¡midazol- 4-carboxamida 2-(B¡c¡clo[2.2. 1 ]heptan-2-¡l)-7- 20 49 100 hidrox¡-N-(piper¡din-3-ilmet¡l)-lH-benzo[d]¡midazol-4-carboxamida 2-(B¡ciclo[2.2. 1 ]heptan-2-¡l)-7- 0.65 4.1 14 hidroxi-N-(p¡per¡d¡n-3-il)-lH-benzo[d]¡m¡dazol-4-carboxamida (S)-2-(5-bromot¡ofen-2-il)-7- 0.18 0.14 5.7 hidrox¡-N-(p¡perid¡n-3-il)-lH-benzo[d]¡m¡dazol-4-carboxam¡da 52 2-(Biciclo[2.2. 1 ]heptan-2-il)-7- 0.43 2.3 19 hidroxi-N-((S)- piperidin-3 -M)-1H- benzo[d]imidazol-4-carboxamida 53 2-(B¡c¡clo[2.2. 1 ]heptan-2-il)-7- 4.6 5.2 24 hidrox¡-N-(adamantano-3- ¡lam¡no)-lH-benzo[d]¡m¡dazol-4- carboxamida 54 2-(Tiofeno-2-¡l)-7-h¡droxi-N- 3.3 1.6 10 (adamantato-3 -ilam¡no)-lH- benzo[d] imidazol-4-carboxamida 55 N-(3-Am¡noc¡clohexil)-2- 2.9 9.1 74 (biciclo[2.2.1]heptan2 -il)-7- h¡drox¡-lH-benzo[d]imidazól-4- carboxamida 56 N-{[(cis)-4-Aminociclohex¡l]metil} 10 30 61 -2-(b¡ciclo [2.2.1]heptan-2-¡l)-7- h¡drox¡-lH-benzo[d]¡m¡dazol-4- carboxamida 57 (S)-7-hidrox¡-2-(5-(piperazin-l- 1.1 1.1 33 ¡l)tiofen-2-il )-N-(piper¡din-3-il)- lH-benzo[d] ¡midazol-4- carboxamida 58 (R)-7-h¡droxi-N-(piper¡din-3 - 13 24 21 ilmet¡l)-2-(tiofen-2-ilmet¡l)-lH- benzo[d]imidazol-4-carboxam¡da 59 (S)-7-h¡drox¡-N-(piper¡d¡n-3-il)-2- 2.9 11 76 (t¡ofen-2-¡lmetil)-lH-benzo[d] ¡m¡dazol-4-carboxam¡da 60 (S)-7-h¡drox¡-N-(p¡perid¡n-3- 49 42 33 ilmet¡l)-2-(tiofen-2-¡lmet¡l)-lH- benzo[d]¡midazol-4-carboxam¡da ">100" en la tabla significa más de 100 microM.
Aplicabilidad Industrial La presente invención proporciona un compuesto derivado de 7-Hidroxi-benzoimidazol-4-il-metanona novedoso que tiene efecto inhibidor de PBK. Los compuestos de la presente invención se pueden usar para la composición farmacéutica para inhibir la PBK. Estas composiciones farmacéuticas son adecuadas para el tratamiento o prevención de cáncer.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las . siguientes : REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato o isómero del mismo: caracterizado porque X es fenilo, t iofen-2-ilo, furan-2-ilo, ciclopropilo , ciclopentilo, fenil alquilo C1-C6, tiofen-2-il alquilo Ci-C6, furan-2-il alquilo Ci-C6, ciclopropil alquilo Ci-C6, ciclopentil alquilo C1-C6, o biciclo [ 2.2.1 ] heptan-2- ilo, en done cada grupo está opciónalmente sustituido por 1-3 sustituyente ( s ) cada uno seleccionado independientemente de un grupo A; L es -NH- o un enlace individual; es cicloalquilo de C3-C10 o un grupo heterocíclico saturado de 3-8 miembros, cada uno sustituido opciónalmente por 1-3 sustituyente ( s ) cada uno seleccionado independientemente del grupo A; en donde el grupo A se selecciona del grupo que consiste de hidroxilo, oxo, nitro, ciano, amino, alquilamino Ci-C6, cicloalquilamino C3-C10, amida, halógeno, sulfamoilo, trifluorometilo, p-toluensulfonilamino, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino Ci-C6, alquilsulfonilo Ci-C6, alquilsulfonilamino Ci-Cs, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6/ fosforilo, carbonilo, carboxilo, y un grupo heterociclico saturado de 3-8 miembros; y a es un número entero de 0-5.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque M es piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperazin-l-ilo, pirrolidin-3-ilo, azetidin-3-ilo, ciclohexilo, o adamantan-Silo, los cuales cada uno están sustituidos opcionalmente por 1 o 2 sustituyente ( s ) cada uno seleccionado independientemente del grupo A.
3. El compuesto de conformidad con' la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque X es tiofen-2-ilo .
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque X es fenilo.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque X es ciclopropilo .
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque X es ciclopentilo .
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque X es biciclo [ 2.2.1 ] heptan-2-ilo .
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque X es 5-bromotiofen-2-ilo .
9. El compuesto- de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque X es 5- (piperazin-1-il) tiofen-2-ilo.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque X es tiofen-2-ilmetilo .
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2-Ciclopropil- -hidroxi-N- (piperidin-4 -ilmetil ) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, 2-Ciclopropil-4 -hidroxi-N- (piperidin-3-il-metil ) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxamida 2-Ciclopropil-4-hidroxi-N- (piperidin-2-ilmetil) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, 2-ciclopropil-4-hidroxi-N- ( l-metilpiperidin-3-il ) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, (S) -2-ciclopropil-4-hidroxi-N- (piperidin-3-il ) -1H-benzo [d] imidazol-7-.carboxamida, 2-ciclopropil-4-hidroxi-N- (piperidin-4-il) -??-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, 2-ciclopropil-4-hidroxi-N- (piperidin-3-il ) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, 2-ciclopropil- -hidroxi-N- (pirrolidin-3-il ) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, N- ( azetidin-3-ilmetil ) -2-ciclopropil-4-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, 2-ciclopentil-4-hidroxi-N- (piperidin-2-ilmetil ) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxaraida, 2-Ciclopentil-4-hidroxi-N- (piperidin-3-ilmetil ) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, (S) -2-Ciclopentil-4-hidroxi-N- (piperidin-3-il ) -1H-benzo [d] iraidazol-7-carboxamida,- (S) -4-Hidroxi-2-fenilo-N- (piperidin-3-il ) -IH-benzo [d] iraidazol-7-carboxamida, 4-Hidroxi-2-fenilo-N- (piperidin-2-ilmetil ) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, 4-Hidroxi-2-fenilo-N- (piperidin-3-ilmetil ) -1H-benzo [d] imidazol-7-carboxamida, 7-Hidroxi-N- ( -hidroxiciclohexil ) -2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, (7-hidroxi-2- [tiofen-2-il] -1H-benzo [d] imidazol-4-il) (piperazin-l-il ) metanona, 7-Hidroxi-N- (piperidin-3-il) -2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, 7-Hidroxi-N- [2- (piperazin-l-il ) etil ] -2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, (R) -7-Hidroxi-N- (piperidin-3-il ) -2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, (S) -7-Hidroxi-N- (piperidin-3-il ) -2- (tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, 7-Hidroxi-N- (piperidin-3-ilmetil) -2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, 7-Hidroxi-N- (piperidin- -il ) -2- (tiofen-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, 7-Hidroxi-N- ( 1-metilpiperidin-3-il ) -2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida , 7-Hidroxi-N- (piperidin- -ilmetil ) -2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol- -carboxamida , N- (Azetidin-3-ilmetil) -7-hidroxi-2- ( tiofen-2-il ) -??-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, 7-Hidroxi-N- (pirrolidin-3-il) -2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, 7-Hidroxi-N- (piperidin-2-ilmetil) -2- (tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, 7-Hidroxi-N- (pirrolidin-3-ilmetil ) -2- (tiofen-2-il) -??-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida , N- (4-Aminociclohexil) -7-hidroxi-2- ( tiofen-2-il ) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida , 2-(Biciclo[2.2.1] heptan-2-il) -7 -hidroxi-N- ( iperidin-3-ilmetil ) -1 H-benzo[d] imidazol-4 -carboxamida, 2- (Biciclo[2.2.1] heptan-2-il ) -7-hidroxi-N- (piperidin-3-il) -??-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida , 3- (2- ( 5-bromotiofen-2-il ) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamido) piperidin-l-carboxilato de ( S) - er-butilo, (S) -2- (5-bromotiofen-2-il) -7-hidroxi-N- (piperidin-3-il ) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, 2- (Biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-hidroxi-N- ( (S) -piperidin-3-il) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, 2-(Biciclo[2.2.1] heptan-2-il) -7-hidroxi-N- (adamantano-3-ilamino) -??-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, 2- (Tiofeno-2-il ) -7-hidroxi-N- (adamantato-3-ilamino) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxamida) , N- (3-Aminociclohexil) -2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, N- { [ ( cis) -4-Aminociclohexil] metil } -2- (biciclo [2.2.1] heptan-2-il ) -7-hidroxi-lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, (S) -7-hidroxi-2- (5- ( pipera zin-1 -i 1 ) tiofen-2-il) -N- (piperidin- 3-il) -lH-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida, (R) -7-hidroxi-N- (piperidin-3-ilmetil ) -2- ( tiofen-2-ilmetil ) -IH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, (S) -7-hidroxi-N- (piperidin-3-il ) -2- ( tiofen-2-ilmetil ) -1H-benzo [d] imidazol-4-carboxamida, y (S) -7-hidroxi-N- (piperidin-3-ilmetil ) -2- ( tiofen-2-ilmetil ) -lH-benzo[d] imidazol-4-carboxamida .
12. Un método para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque comprende las etapas de: poner en contacto un derivado de anilina sustituido con carboxialquilo con un nitrilo en presencia de un ácido para formar una amidina intermediaria; hacer cíclica la amidina intermediaria para formar un derivado de benzimidazol que tiene un carboxialquilo; saponificar el carboxialquilo del derivado de benzimidazol para formar un ácido carboxílico; y poner en contacto el ácido carboxílico del derivado de benzimidazol con un derivado de amina, para obtener el compuesto de la reivindicación 1 o 2.
13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2 y un portador farmacéuticamente aceptable.
14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque está disponible para prevenir o tratar enfermedades dependientes de PBK.
15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la enfermedad dependiente de PBK es cáncer.
16. Un inhibidor de PBK, caracterizado porque comprende por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2.
17. Un método para. tratar una enfermedad dependiente de PBK en un sujeto, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2.
18. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2 en la manufactura de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad dependiente de PBK.
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