CN109320461B - 一种替米沙坦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种替米沙坦中间体2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑羧基苯并咪唑的制备方法。所述2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑羧基苯并咪唑的制备方法，包括以下步骤：首先盐酸乙醇在0‑35℃范围与丁腈作用、无水氯化氢作用；第一步所得在pH5.0‑11.0范围，与3‑甲基‑4‑氨基苯甲酸、冰醋，控温10‑40℃反应，得式II中间体；式II中间体再与次氯酸钠溶液反应得2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑羧基苯并咪唑。本发明提供了一种适合工业化生产的中间体制备工艺，同时提高了产品质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(AT1 型)拮抗剂。替米沙坦替代血管紧张素Ⅱ受体与AT1 受体亚型( 已知的血管紧张素Ⅱ作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在AT1 受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与AT1受体结合，该结合作用持久。替米沙坦，由德国勃林格殷格翰制药公司(BoehringerIngelheim)首先研制出来，并于1999年3月首先在美国上市，随后又在德国、英国等全球许多国家上市。
2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑（式I，又称单咪唑）是制备替米沙坦原料药的重要中间体，现有制备工艺如下：
陶福芳等在《替米沙坦合成工艺的的优化研究》中公开了以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为原料，与正丁酰氯在氯苯下进行酰基化生成3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲酸甲酯，然后与发烟硝酸/硫酸进行混酸硝化，经加氢还原，在醋酸介质中加热环合、氢氧化钠水解得到2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑。见下述反应式：
以上反应路线，对工艺条件的要求苛刻，以上方法所制备的2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑，产品质量批间差异大，其中含有较大量的下式杂质化合物难以去除，最终影响原料药替米沙坦的质量。因此，该工艺不适合用作原料药替米沙坦原料的制备工艺。
WO2010149360以廉价的邻甲基苯胺为起始原料，通过正丁酰氯酰基化、HBr/H2O2体系溴化、钯催化引入氰基、NaNO3/H2SO4混酸硝化、铁粉/冰醋酸体系还原关环、浓盐酸水解反应合成化合物(Ⅰ)。该路线起始原料邻甲基苯胺价格便宜、路线较短，但该方法用到了强酸、亚铁氰化钾等物品，生产环境不够环保，且三废处理困难，不适合工业化生产。
复旦大学马学成论文公开了如下反应，该工艺反应步骤较长，反应中用到了N-溴代琥珀酰亚胺、铁粉等物料，生产环境不够友好，且存在钯催化插羰步骤，反应选择性不好，产品质量不容易控制。
综上，现有2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑制备工艺，存在着产品质量不稳定，工艺路线不容易控制等缺陷。且所得2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑产品呈深黄色，颜色不容易去除，影响终产品替米沙坦原料药的外观。
发明内容
发明目的：针对现有替米沙坦中间体制备方法的不足，提供一种适合工业化生产的、质量稳定的替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑制备工艺，为替米沙坦原料药的制备提供质优价廉的中间体。
本发明的技术方案是：
一种替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：
式VI所述丁腈，在盐酸乙醇中，在无水氯化氢气体的作用下，生成式V所述中间体和IV所述中间体的混合物。
具体的：向反应釜中投入盐酸乙醇，控制温度在0-35℃范围并维持，搅拌下滴加丁腈，然后缓慢通入无水氯化氢气体，通气完毕，保温搅拌反应。适宜的搅拌时间为1小时。然后加入二甲苯，降温备用。
优选的，盐酸乙醇与丁腈的投料质量比为0.3-0.8:1，更优选0.6-0.8:1。
优选的，无水氯化氢气体与丁腈的投料质量比为0.47-0.65:1，更优选为0.5-0.6:1。
优选的，在10-25℃范围，通入无水氯化氢气体，更优选为15-20℃。
本步骤为无水反应，应避免水分的引入。
步骤2：
首先将第一步所得混合液中的式V中间体，在碱存在下，转变为式IV所述中间体；式IV中间体在乙酸环境中，与式III所述3-甲基-4-氨基苯甲酸作用，生成式II所述中间体。
具体的：向另一反应釜加入饮用水，碳酸钠，搅拌溶淸，投入二甲苯，降温至0-20℃并保持，向釜中滴加步骤1所得反应液和氢氧化钠溶液，维持体系溶液pH范围在5.0-11.0范围，滴加结束，搅拌1-2小时，静置分液；向有机相中加入无水甲醇，3-甲基-4-氨基苯甲酸，快速滴加冰醋酸，控温10-40℃，搅拌反应，恢复室温，离心，甩干得式II所述中间体。
优选的，向釜中滴加步骤1所得反应液的同时滴加氢氧化钠溶液。
优选的，向釜中滴加步骤1所得反应液的同时滴加氢氧化钠溶液，维持体系溶液pH范围在5.5-7.8范围。
优选的，碳酸钠的加入量与步骤1丁腈的质量比是碳酸钠:丁腈在1:3.7-4.0范围，更优选1:3.78-3.92 范围。
优选的，3-甲基-4-氨基苯甲酸、冰醋酸的加入量与步骤1丁腈的质量比是3-甲基-4-氨基苯甲酸:冰醋酸:丁腈在0.792-0.928:0.304-0.349:1范围，更优选0.80-0.87:0.32-0.34:1范围。
优选的，滴加冰乙酸后的反应温度在15-30℃范围。
步骤3.
式II所述中间体在碱性条件下，在次氯酸钠作用下，关环形成式I化合物，即2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑（单咪唑）。
向反应釜中加入饮用水，维持温度为10-30℃，加入步骤2所得产品，搅拌溶解，匀速缓慢滴加次氯酸钠溶液，反应至TLC检测原料点消失；滴加碱液，反应至TLC检测至中间过渡态消失。
本步骤中，所述次氯酸钠溶液质量百分比浓度为10%，所述碱液选自质量百分比浓度为30%氢氧化钠溶液，投料的质量比是：10%次氯酸钠溶液: 30%氢氧化钠:丁腈为2.4-3.6:0.6-1.2:1范围，更优选2.8-3.2:0.8-1.0:1范围。
优选的，本步骤反应温度为15-25℃。
优选的，本发明产品的精制方法，向反应液中加入连二亚硫酸钠，升温至30-60℃，加入活性炭脱色，过滤；缓慢滴加盐酸（31.0%）至pH值3.0-7.0范围；降温至20-30℃，析晶，离心，烘干，得2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑，即单咪唑产品。
优选的，滴加盐酸控制溶液的pH值为3.5-6.5范围，更优选pH值为4.0-6.0范围。
有益效果：
本发明提供了一种2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑（即单咪唑）的制备方法，该方法步骤1通过无水氯化氢气体的使用，并控制反应环境无水，可有效提高终产品收率和质量；步骤2通过在滴加步骤1所得反应液的同时滴加氢氧化钠溶液维持体系pH范围在5.0-11.0范围，避免了因溶液pH不稳定，导致反应产生的有关物质增多的缺陷；使用冰醋酸代替现有技术中的浓硫酸，可避免羧基酯化，减少碱解等不必要步骤，使工艺更简便，可操作性更强；步骤3通过采用滴加次氯酸钠的滴加方式可提高产品收率和产品质量；使用连二亚硫酸钠和活性炭使产品颜色由深黄色脱色为淡黄色至类白色。
本发明所述制备方法，可以获得含量达到99.7%以上的2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑（即单咪唑产品），且外观为类白色或白色。整个工艺没有使用易燃溶剂，不存在安全隐患，提高了生产安全性。为替米沙坦原料药的制备，提供了优质的中间体。
实施例1.
步骤1. 向反应瓶R1中加入盐酸乙醇150g，加丁腈250g， 控制温度20℃并维持，缓慢通入无水氯化氢气体125g，通气完毕，搅拌反应2h。向R1中投入二甲苯550g，得含有中间体V和IV的丁腈盐溶液。
步骤2. 向反应瓶R2中投入64g碳酸钠，水370g，搅拌至溶清，加入二甲苯1500g，控制温度为10℃并维持，搅拌下，开始双滴加氢氧化钠溶液和步骤1所得丁腈盐溶液，维持pH值为6.1，滴加完毕，搅拌2h。分去下层水相，将物料转移R3反应瓶。搅拌下，向反应瓶R3中加入无水甲醇360g，200g氨基苯甲酸， 80g冰醋酸，控制温度为18℃并维持，搅拌1小时，离心，甩干，得中间体II。
步骤3. 向R3反应瓶中投入饮用水3000ml，搅拌，控制体系温度为20℃；投入步骤2所得中间体II，搅拌下，匀速缓慢滴加次氯酸钠溶液（10%）约800g；控温滴加30.0%氢氧化钠溶液约150g，保温0.5h；加入连二亚硫酸钠5g，升温至40℃，加入活性炭10g，脱色1h，过滤；缓慢滴加盐酸（31.0%）约200g至反应体系pH为4.5；然后降温至25℃，析晶1h，离心，烘干，得单咪唑。收率96.2%，HPLC法检测纯度为99.87%，外观白色。
实施例2.
步骤1. 向反应瓶R1中加入盐酸乙醇75g，加丁腈250g， 控制温度0℃并维持，缓慢通入无水氯化氢气体 163 g，通气完毕，搅拌反应1.5h。向R1中投入二甲苯500g，得含有中间体V和IV的丁腈盐溶液。
步骤2. 向反应瓶R2中投入62.5g碳酸钠，水370g，搅拌至溶清，加入二甲苯1700g，控制温度为0℃并维持，搅拌下，开始双滴加氢氧化钠溶液和步骤1所得丁腈盐溶液，维持pH值为11.0，滴加完毕，搅拌1.5h。分去下层水相，将物料转移R3反应瓶。搅拌下，向反应瓶R3中加入无水甲醇300g，198g氨基苯甲酸， 86g冰醋酸，控制温度为40℃并维持，搅拌1小时，离心，甩干，得中间体II。
步骤3. 向R3反应瓶中投入饮用水3000ml，搅拌，控制体系温度为10℃；投入步骤2所得中间体II，搅拌下，匀速缓慢滴加次氯酸钠溶液（10%）约900g；控温滴加30.0%氢氧化钠溶液约300g，保温0.5h；加入连二亚硫酸钠5g，升温至30℃，加入活性炭10g，脱色1h，过滤；缓慢滴加盐酸（31.0%）约320g至反应体系pH为7；然后降温至30℃，析晶1h，离心，烘干，得单咪唑。收率94.0%，HPLC法检测纯度为99.78%，外观白色。
实施例3.
步骤1. 向反应瓶R1中加入盐酸乙醇200g，加丁腈250g， 控制温度35℃并维持，缓慢通入无水氯化氢气体 117.5 g，通气完毕，搅拌反应1.5h。向R1中投入二甲苯500g，得含有中间体V和IV的丁腈盐溶液。
步骤2. 向反应瓶R2中投入67.6g碳酸钠，水370g，搅拌至溶清，加入二甲苯1400g，控制温度为20℃并维持，搅拌下，开始双滴加氢氧化钠溶液和步骤1所得丁腈盐溶液，维持pH值为5.0，滴加完毕，搅拌1.5h。分去下层水相，将物料转移R3反应瓶。搅拌下，向反应瓶R3中加入无水甲醇370g，232g氨基苯甲酸， 76g冰醋酸，控制温度为10℃并维持，搅拌1小时，离心，甩干，得中间体II，外观白色。
步骤3. 向R3反应瓶中投入饮用水3000ml，搅拌，控制体系温度为30℃；投入步骤2所得中间体II，搅拌下，匀速缓慢滴加次氯酸钠溶液（10%）约600g；控温滴加30.0%氢氧化钠溶液约200g，保温0.5h；加入连二亚硫酸钠5g，升温至60℃，加入活性炭10g，脱色1h，过滤；缓慢滴加盐酸（31.0%）约250g至反应体系pH为3；然后降温至20℃，析晶1h，离心，烘干，得单咪唑。收率95.5%，HPLC法检测纯度为99.80%，外观白色。
实施例4.
步骤1. 向反应瓶R1中加入盐酸乙醇125g，加丁腈250g， 控制温度18℃并维持，缓慢通入无水氯化氢气体 130 g，通气完毕，搅拌反应1h。向R1中投入二甲苯500g，得含有中间体V和IV的丁腈盐溶液。
步骤2. 向反应瓶R2中投入66g碳酸钠，水370g，搅拌至溶清，加入二甲苯1400g，控制温度为15℃并维持，搅拌下，开始双滴加氢氧化钠溶液和步骤1所得丁腈盐溶液，维持pH值为7.5，滴加完毕，搅拌1.5h。分去下层水相，将物料转移R3反应瓶。搅拌下，向反应瓶R3中加入无水甲醇330g，218g氨基苯甲酸， 84g冰醋酸，控制温度为25℃并维持，搅拌1小时，离心，甩干，得中间体II。
步骤3. 向R3反应瓶中投入饮用水3000ml，搅拌，控制体系温度为16℃；投入步骤2所得中间体II，搅拌下，匀速缓慢滴加次氯酸钠溶液（10%）约700g；控温滴加30.0%氢氧化钠溶液约250g，保温0.5h；加入连二亚硫酸钠5g，升温至38℃，加入活性炭10g，脱色1h，过滤；缓慢滴加盐酸（31.0%）约300g至反应体系pH为5.5；然后降温至25℃，析晶1h，离心，烘干，得单咪唑。收率97.0%，HPLC法检测纯度为99.92%，外观白色。
Claims (11)
1.一种替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：
式VI所述丁腈，在盐酸乙醇中，在无水氯化氢气体的作用下，生成式V所述中间体与式IV所述中间体的混合物；反应温度为0-35℃，本步骤为无水反应应避免水分的引入；
步骤2：
步骤3.
向反应釜中加入饮用水，维持温度为10-30℃，加入步骤2所得产品，搅拌溶解，匀速缓慢滴加次氯酸钠溶液，反应至TLC检测原料点消失；滴加碱液，反应至TLC检测至中间过渡态消失，所述次氯酸钠溶液质量百分比浓度为10%，所述碱液选自质量百分比浓度为30%氢氧化钠溶液。
2.根据权利要求1所述替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，第一步盐酸乙醇与丁腈的投料质量比为0.3-0 .8:1，在10-25℃范围通入无水氯化氢气体，无水氯化氢气体与丁腈的投料质量比为0.47-0.65:1。
3.根据权利要求1所述替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，第一步盐酸乙醇与丁腈的投料质量比为0.6-0.8:1，在15-20℃范围通入无水氯化氢气体，无水氯化氢气体与丁腈的投料质量比为0.47-0.65:1。
4.根据权利要求1所述替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，第二步向反应釜中滴加步骤1所得反应液的同时滴加氢氧化钠溶液，维持体系溶液pH范围在5.5-7.8。
5.根据权利要求1所述替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，第二步碳酸钠的加入量与步骤1丁腈的质量比是碳酸钠:丁腈在1:3.7-4.0范围，3-甲基-4-氨基苯甲酸、冰醋酸的加入量与步骤1丁腈的质量比是3-甲基-4-氨基苯甲酸:冰醋酸:丁腈在0.792-0.928:0.304-0.349:1范围。
6.根据权利要求1所述替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，第二步3-甲基-4-氨基苯甲酸、冰醋酸的加入量与步骤1丁腈的质量比是3-甲基-4-氨基苯甲酸:冰醋酸:丁腈在0.80-0.87:0.32-0.34:1范围。
7.根据权利要求1所述替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，第二步IV中间体在乙酸环境中，15-30℃条件下，与式III所述3-甲基-4-氨基苯甲酸作用，生成式II所述中间体。
8.根据权利要求1所述替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，第三步所述次氯酸钠溶液质量百分比浓度为10%，所述碱液选自质量百分比浓度为30%氢氧化钠溶液，投料的质量比是10%次氯酸钠溶液: 30%氢氧化钠:丁腈为2.4-3.6:0.6-1.2:1范围，反应温度为10-30℃。
9.根据权利要求1所述替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，第三步所述次氯酸钠溶液质量百分比浓度为10%，所述碱液选自质量百分比浓度为30%氢氧化钠溶液，投料的质量比是10%次氯酸钠溶液: 30%氢氧化钠:丁腈为2.8-3.2:0.8-1.0:1范围，反应温度为15-25℃。
10.根据权利要求1所述替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的制备方法，其特征在于，第三步所得单咪唑产品的精制方法按下述步骤精制：
第一步 向权利要求1第三步所得含有单咪唑的反应液中加入连二亚硫酸钠，升温至30-60℃，加入活性炭脱色，过滤；
第二步 缓慢滴加盐酸溶液至pH值在3.0-7.0范围；
第三步 降温至20-30℃，析晶，离心，烘干，得2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑精品。
11.根据权利要求10所述替米沙坦中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的精制方法，其特征在于，第二步缓慢滴加盐酸溶液至pH值在4.0-6.0范围。
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