CN112624979A - 一种苯并咪唑化合物的制备方法 - Google Patents

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荣达文
叶彬彬
陈笑敏
钱灵锋
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/16—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C247/18—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups

Abstract

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种苯并咪唑化合物的制备方法。本发明以卤代苯甲酸胺类化合物为反应原料，经叠氮化反应和环合反应制备苯并咪唑化合物。本发明能获得收率高、纯度高的苯并咪唑类化合物，适合工业化生产。

Description

一种苯并咪唑化合物的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种苯并咪唑化合物的制备方法。
背景技术
苯并咪唑类化合物是一类非常实用的中间体，如下述苯并咪唑类可以用于合成替米沙坦，合成路线用下述反应方程式表示：
Figure BDA0002225965460000011
替米沙坦是非肽类血管紧张素II受体阻滞剂，是一种降压药。
现国内外期刊文献中报导了一些苯并咪唑类化合物的合成路线。如中国专利申请201310691264.1中，公开了7-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸的合成路线，第一步为化合物4-氨基-3-甲基苯甲酸在弱酸性条件下，与NaNO2进行亚硝化反应，经硫代硫酸钠进行还原后，与原丁酸三乙酯进行环合反应制备，
Figure BDA0002225965460000012
国际专利申请WO2010149360中公开了两种7-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-羧酸的制备方法，一种由7-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-甲腈经水解反应制备；另一种由4-氨基-3-甲基-5-硝基苯酸与亚硫酸氢钠和丁醛反应制备。
期刊文献公开了苯并咪唑化合物的制备方法，是一种铜催化剂下的偶联和缩合反应。
Figure BDA0002225965460000021
具体的反应为卤代苯胺类化合物上的氨基先与醛反应，后与叠氮化合物反应后经环合反应制备。文献中进一步公开了，如果先经过叠氮反应，不能制备得到苯并咪唑化合物。
Figure BDA0002225965460000022
考虑到苯并咪唑类化合物作为中间体的重大用途，有必要开发出收率高、纯度高、更经济且适于工业化生产的工艺路线。
发明内容
本发明提供了一种制备苯并咪唑类化合物的工艺，能获得收率高、纯度高的苯并咪唑类化合物，适合工业化生产。
本发明以卤代苯甲酸胺类化合物为反应原料，经叠氮化反应和环合反应制备苯并咪唑化合物。反应方程式为：
Figure BDA0002225965460000023
其中，X为卤素，R1为烷基、氢、烷氧基或羟基，R2为烷基。较优选地，X为溴或碘，R1为甲基，R2为正丙基。
本发明较优选的一种实施方式为：4-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸为原料，经叠氮化反应和环合反应制备得到4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸。反应方程式为：
Figure BDA0002225965460000024
所述叠氮化反应的反应温度为90℃～120℃，较优选地为98℃-104℃。
所述叠氮化反应的溶剂为水或DMF的单一溶剂或混合溶剂。
所述叠氮化试剂为本领域常用的叠氮金属化合物，如叠氮化钠等。
所述叠氮化反应在金属催化剂存在的条件下进行，如常用的亚酮化合物，具体可以为氯化亚酮、碘化亚酮等。
所述环合反应中，由于醛类化合物存在，会在咪唑环上引入烷基基团。
所述环合反应的温度较优选的为0℃-5℃。
本发明进一步提供了下述中间体化合物，在叠氮化反应中生成，
Figure BDA0002225965460000031
本发明提供的以卤代苯甲酸胺类化合物为原料，经叠氮化反应和环合反应制备苯并咪唑化合物的方法，工艺收率高、纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种苯并咪唑化合物的制备方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
Figure BDA0002225965460000032
室温下，往1000ml高压釜中投入甲醇300g，100g 3-甲基-4-硝基苯甲酸(化合物I)，10g 10％钯碳，氮气置换三次，氢气置换三次，在0.1MPa-1MPa，30-45℃下保温搅拌至反应48-60h，反应完毕，滤过，50g甲醇淋洗，得到3-甲基-4-氨基苯甲酸(化合物II)的甲醇液待用。
实施例2：
Figure BDA0002225965460000033
往1000ml四口瓶中投入上一步产物3-甲基-4-氨基苯甲酸(化合物II)甲醇液，0-10℃降温，滴加105.86g溴素与200g甲醇的稀释液，0-10℃控温，滴毕，0-10℃保温反应。反应毕，35℃以下负压蒸除溶剂大部分溶剂，呈料浆状，0-10℃析晶保温搅拌2-4h，滤过，甲醇洗涤，干燥得到117g 4-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸(化合物III)。
实施例3：
Figure BDA0002225965460000041
往1000ml四口瓶中投入50g 4-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸(化合物III)，加入100gDMF，搅拌溶清，滴加三乙胺调pH＝8左右，加入15g K2CO3，加入提前除氧的500g水，氮气保护下，加入5g TMEDA(四甲基乙二胺)，17.5g NaN3，5g CuCl，升温至回流，保温18-20h。反应毕，0-5℃降温，缓慢滴加15g正丁醛和125g DMF混合溶液，0-5℃控温，滴毕保温搅拌30-60min。反应毕，60℃以下减压蒸水，蒸至料浆大量析出，趁热抽滤，100g甲醇淋洗滤饼，滤液再次60℃以下减压旋蒸，蒸干甲醇。蒸毕-5～0℃下缓慢滴加100g乙酸乙酯，滴毕，保温搅拌2h，抽滤，乙酸乙酯淋洗，60℃减压干燥得到40g 2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑(化合物IV)。

Claims (10)

1.一种苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于，由卤代苯甲酸胺类化合物为反应原料，经叠氮化反应和环合反应制备，
Figure FDA0002225965450000011
其中，X为卤素，R1为烷基、氢、烷氧基或羟基，R2为烷基。
2.一种4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-羧酸的制备方法，其特征在于，由4-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸为原料，经叠氮化反应和环合反应制备得到，
Figure FDA0002225965450000012
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述叠氮化反应的反应温度为90℃～120℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述叠氮化反应的反应温度为98℃-104℃。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述叠氮化反应的溶剂为水或DMF的单一溶剂或混合溶剂。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述叠氮化试剂为叠氮金属化合物。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述叠氮化反应在金属催化剂存在的条件下进行。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述金属催化剂为亚酮化合物。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述环合反应的温度为0℃-5℃。
10.一种叠氮化合物，结构式为：
Figure FDA0002225965450000013
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