CN107759565B - 一种1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种1‑三唑‑2‑丁醇衍生物的制备方法，其包括使4‑亚甲基哌啶酸加成盐和(2R,3S)‑2‑(2,4‑二氟苯基)‑3‑甲基‑2‑[(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)甲基]环氧乙烷在卤化锂和/或卤化镁、碱存在下以及溶剂中反应生成1‑三唑‑2‑丁醇衍生物。本发明反应完全，选择性好，通过简单后处理既可以得到纯度大于99%的1‑三唑‑2‑丁醇衍生物产品，此外，无论原料采用何种形式的4‑亚甲基哌啶酸加成盐，本发明方法的收率均较高。

Description

一种1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种1-三唑-2-丁醇衍生物艾氟康唑的制备方法。
背景技术
1994年日本科研制药株式会社(WO1994026734)，率先发明艾氟康唑(化学名称：(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇)的化合物专利，并介绍了50％NaOH溶液游离4-哌啶盐酸盐，再与(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷在乙醇/水做溶剂，85℃的条件下得到粗品，并通过层析柱纯化得到艾氟康唑产品，合成路线如下：
Figure BDA0001078924480000011
CN103080100A公开了一种艾氟康唑的制备方法，该方法为在选自锂、钠、钙以及锶中的碱金属或者碱土类金属的氢氧化物或者其水合物的存在下，在反应溶剂中使(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷与4-亚甲基哌啶酸加成盐进行反应，其中反应溶剂可以为乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚、异丙醇、1-丁醇或者4-甲基-2戊酮。
以上两种方法中，WO1994026734专利报道的方法存在收率低，杂质多以及必须需要过层析柱纯化等不足。而CN103080100A报道的方法虽然在采用的原料为4-亚甲基哌啶氢溴酸盐或者4-亚甲基哌啶氢碘酸盐时获取了较高的收率，但是当原料为4-哌啶盐酸盐时，收率依旧偏低，且只是在制备规模为非常小规模的克级时才能获得的收率。此外，该专利方法在后处理时，如果不进行过层析柱纯化，则所得产品的纯度不高，为保证产品纯度，还是必须要进行过层析柱纯化。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足提供一种改进的1-三唑-2-丁醇衍生物即艾氟康唑的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种1-三唑-2-丁醇衍生物即艾氟康唑的制备方法，该方法包括使4-亚甲基哌啶酸加成盐和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷在卤化锂和/或卤化镁、碱存在下以及溶剂中反应生成1-三唑-2-丁醇衍生物。
进一步，所述方法首先使4-亚甲基哌啶酸加成盐与碱在溶剂中混合以游离出4-亚甲基哌啶游离碱，然后加入卤化锂和/或卤化镁，及(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷进行反应。
1.进一步地，所述卤化锂可以为选自碘化锂、溴化锂以及氯化锂中的一种或多种的组合，其中优选为碘化锂或溴化锂，最优选为碘化锂。所述卤化镁可以为选自碘化镁、溴化镁以及氯化镁中的一种或多种的组合，其中优选为碘化镁或溴化镁，最优选为碘化镁。
根据本发明方法，其效果的实现不依赖于特定的4-亚甲基哌啶酸加成盐，具体可以为4-亚甲基哌啶盐酸盐、4-亚甲基哌啶氢溴酸盐及4-亚甲基哌啶氢碘酸盐等。
根据本发明方法，其效果的实现不依赖于特定的碱，所述碱既可以是无机碱，具体例如氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙等；也可以是有机碱，例如叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)以及二异丙基胺基锂(LDA)等。
根据本发明方法，所述溶剂优选为选自乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚、异丙醇、1-丁醇、4-甲基-2戊酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合，其中更优选乙腈或环戊基甲醚。
进一步地，4-亚甲基哌啶酸加成盐与碱的投料摩尔比为优选为碱与4-亚甲基哌啶酸加成盐等当量或碱过量。具体地，4-亚甲基哌啶酸加成盐与碱的投料摩尔比可以为1：1～10，优选为1：1～5；更优选为1：1～1.5，更进一步优选为1：1～1.2。所述4-亚甲基哌啶酸加成盐与(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的投料摩尔比可以为1：0.1～10，优选为1：0.1～5，更优选为1：0.1～1.2，进一步优选为1：0.1～0.9。
优选地，所述4-亚甲基哌啶酸加成盐与所述卤化锂和/或卤化镁的投料摩尔比为1:0.95～1.1。
进一步地，所述环氧开环反应在温度10℃～300℃下进行。优选在温度50℃～150℃下进行，更优选在温度80℃～90℃下进行，进一步优选在温度80℃～85℃下进行。
进一步地，本发明方法还优选包括在所述反应结束后，对产物体系进行后处理获得纯度大于等于99％的1-三唑-2-丁醇衍生物产品的步骤，其中所述后处理方法不包括柱层析分离。
根据一个具体且优选方面，所述反应结束后，先粗处理获得油状物，然后采用乙醇和水的混合体系对油状物进行多次结晶操作。一个具体的结晶操作方法为：先将油状物用乙醇溶解，然后冷却至10℃以下，搅拌下滴加水析出固体，过滤，滤饼用乙醇与水的混合体系进行洗涤，得到结晶，其中所述乙醇与水的体积比为1:0.5～2，优选为1：1。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明使4-亚甲基哌啶酸加成盐和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷在卤化锂或卤化镁的存在下进行，反应完全，选择性好，通过简单后处理即可以得到纯度大于99％的艾氟康唑产品；此外采用本发明方法，无论原料采用何种形式的4-亚甲基哌啶酸加成盐，本发明方法的收率均较高。
具体实施方式
本发明之发明人通过深入研究4-亚甲基哌啶和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的反应机理发现，锂离子或镁离子对于该反应具有非常突出的催化作用，且当锂离子或镁离子以卤化锂或卤化镁的形式引入时，尤其是当卤素为溴或碘时，反应速率快，反应完全且反应选择性好。通过简单的后处理，无需柱层析，即可获得纯度高于99％的产品。
本发明的合成路线可表示如下：
Figure BDA0001078924480000031
上式中，NaOH可用其他无机碱或用有机碱代替；CH3CN可以用本发明所述的其他溶剂如1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲醚、异丙醇、1-丁醇或者4-甲基-2戊酮等。上式中，LiX代表卤化锂，具体如碘化锂、溴化锂、氯化锂。
上述反应的机理如下：
Figure BDA0001078924480000041
以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例。实施例中未注明的条件为常规条件。
实施例1
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),NaOH(8g,199mmol),乙腈80mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiCl(8.4g,199mmol).85-90℃反应22-25小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩单干，得到油状物35g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：25.7g,收率：93.0％，纯度：99.5％。
所得固体1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.00(s,1H),7.75(s,1H),7.51-7.45(m,1H),6.78-6.68(m,2H),5.44(s,1H),4.82(dd,J＝18.0,12.0Hz,2H),4.61(s,2H),2.90-2.86(m,1H),2.69-2.66(m,2H),2.32(br,2H),2.21-2.17(m,4H),0.92(dd,J＝6.0,3.0Hz,3H)；13CNMR(75MHz,CDCl3):δ162.6,158.6,151.4,146.0,144.4,130.8,124.7,111.4,108.1,104.1,77.7,64.4,55.9,52.4,35.2,7.6.ESI-MS:m/z calcd for C18H22F2N4O[M+H]+:349.1,found:349.1.
实施例2
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),NaOH(8g,199mmol),乙腈80mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiBr(17.3g,199mmol).85-90℃反应5小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩单干，用乙醇50mL*2带两次，得到油状物36g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：25.9g,收率：93.7％，纯度：99.6％。
实施例3
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),NaOH(8g,199mmol),乙腈80mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiI(26g,199mmol).85-90℃反应5小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩干得到油状物38g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：26.5g,收率：96％，纯度：99.7％。
实施例4
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),t-BuONa(19.1g,199mmol),乙腈80mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiI(26g,199mmol).85-90℃反应6小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩单干，用乙醇50mL*2带两次，得到油状物37.7g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：26.2g,收率：95.4％，纯度：99.7％。
实施例5
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),t-BuONa(19.1g,199mmol),乙腈80mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiBr(17.3g,199mmol).85-90℃反应6小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩干得到油状物37.9g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：25.7g,收率：93.4％，纯度：99.7％。
实施例6
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4亚甲基哌啶氢溴盐(35.4g,199mmol),NaOH(8g,199mmol),乙腈80mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiCl(8.4g,199mmol).85-90℃反应15-20小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩干得到油状物39g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：26.2g,收率：92.3％，纯度：99.4％。
实施例7
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),NaOH(8g,199mmol),乙腈80mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiCl(8.4g,199mmol).85-90℃反应10-15小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩干得到油状物41g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：25.8g,收率：94.3％，纯度：99.8％。
实施例8
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),CsOH(29.8g,199mmol),乙腈120mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiBr(17.3g,199mmol).85-90℃反应16-20小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩干得到油状物37g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：24.8g,收率：91.3％，纯度：99.8％。
实施例9
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),KOH(11.1g,199mmol),乙腈120mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiBr(17.3g,199mmol).85-90℃反应16-20小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩干得到油状物37g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：23.8g,收率：87.6％，纯度：99.8％。
实施例10
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),Ca(OH)2(7.4g,100mmol),乙腈120mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiBr(17.3g,199mmol).85-90℃反应16-20小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩干得到油状物37g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：21.8g,收率：80.2％，纯度：99.5％。
实施例11
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),t-BuOK(22.3g,199mmol),乙腈120mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiBr(17.3g,199mmol).85-90℃反应16-20小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩干得到油状物37g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：21.8g,收率：80.2％，纯度：99.5％。
实施例12
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),t-BuOLi(15.9g,199mmol),乙腈120mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiBr(17.3g,199mmol).85-90℃反应10-11小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩干得到油状物39g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：25.9g,收率：95.3％，纯度：99.5％。
实施例13
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),K2CO3(13.8g,100mmol),乙腈120mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiBr(17.3g,199mmol).85-90℃反应18-22小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩干得到油状物38g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：21.4g,收率：78.6％，纯度：99.7％。
实施例14
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),Na2CO3(13.8g,100mmol),乙腈120mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiBr(17.3g,199mmol).85-90℃反应18-22小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩干得到油状物38g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：21.0g,收率：77.6％，纯度：99.7％。
实施例15
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),MgCO3(8.4g,100mmol),乙腈120mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiBr(17.3g,199mmol).85-90℃反应18-22小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩干得到油状物38g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：22.1g,收率：81.5％，纯度：99.8％。
实施例16
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),Li2CO3(7.4g,100mmol),乙腈120mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiBr(17.3g,199mmol).85-90℃反应16-20小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩干得到油状物43g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：25.8g,收率：95.1％，纯度：99.5％。
实施例17
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),CaCO3(10g,100mmol),乙腈120mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiBr(17.3g,199mmol).85-90℃反应16-20小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩干得到油状物37g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：20.5g,收率：75.6％，纯度：99.5％。
实施例18
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),Et3N(20.1g,199mmol),乙腈120mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiBr(17.3g,199mmol).85-90℃反应16-20小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩干得到油状物37g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：18.7g,收率：70.0％，纯度：99.4％。
实施例19
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),DIPEA(25.6g,199mmol),乙腈120mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiBr(17.3g,199mmol).85-90℃反应16-20小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩干得到油状物41g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：19.3g,收率：72.2％，纯度：99.2％。
实施例20
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),DBU(30.2g,199mmol),乙腈120mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiBr(17.3g,199mmol).85-90℃反应16-20小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩干得到油状物41g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：19.8g,收率：74.2％，纯度：99.3％。
实施例21
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),LDA(300mL,1.5mol/L in THF,199mmol),25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiBr(17.3g,199mmol).85-90℃反应22-26小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩干得到油状物30g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：11g,收率：41.2％，纯度：98.7％。
实施例22
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(17.5g,135.3mmol),NaOH(5.4g,135.3mmol),乙腈80mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，LiBr(11.7g,135.3mmol)，LiI(1.0g,8.0mmol).85-90℃反应12-16小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩干得到油状物42g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体即为艾氟康唑：26.0g,收率：97.0％，纯度：99.5％。
实施例23
在250mL三口瓶中，装备温度计，加入4-亚甲基哌啶盐酸盐(25.7g,199mmol),NaOH(8g,199mmol),乙腈80mL，25℃下搅拌30分钟.然后加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(20g，79.6mmol)，MgBr2(36.6g,199mmol).回流反应12-16小时，点TLC显示反应完全。后处理：停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用50mL乙腈洗涤，有机相用50mL水洗涤，分液，浓缩干得到油状物41g。再通过乙醇/水重结晶。烘干燥得白色固体：25.7g,收率：95.0％，纯度：99.5％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (16)

1.一种1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法，其特征在于：该方法包括使4-亚甲基哌啶酸加成盐和(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷在卤化锂和/或卤化镁、碱存在下以及溶剂中反应生成1-三唑-2-丁醇衍生物；
该方法的操作方式为：首先使4-亚甲基哌啶酸加成盐与碱在溶剂中混合以游离出4-亚甲基哌啶游离碱，然后加入卤化锂和/或卤化镁，及(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷进行环氧开环反应；
所述溶剂为乙腈；
所述方法还包括在所述反应结束后，对产物体系进行后处理获得纯度大于等于99%的1-三唑-2-丁醇衍生物产品的步骤，其中所述后处理方法不包括柱层析分离。
2.根据权利要求1所述的1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述卤化锂为选自碘化锂、溴化锂以及氯化锂中的一种或多种的组合；所述卤化镁为选自碘化镁、溴化镁以及氯化镁中的一种或多种的组合。
3.根据权利要求1所述的1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述4-亚甲基哌啶酸加成盐为4-亚甲基哌啶盐酸盐、4-亚甲基哌啶氢溴酸盐及4-亚甲基哌啶氢碘酸盐中的一种或多种的组合。
4.根据权利要求1所述的1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱为选自无机碱、有机碱中的一种或多种的组合。
5.根据权利要求1或4所述的1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱为选自氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钙、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺 （DIPEA）、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）以及二异丙基胺基锂（LDA）中的一种或多种的组合。
6.根据权利要求1所述的1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述4-亚甲基哌啶酸加成盐与所述碱的投料摩尔比为1：1~10；所述4-亚甲基哌啶酸加成盐与所述(2R,3S)-2-(2,4-二 氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的投料摩尔比为1：0.1~10。
7.根据权利要求6所述的1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述4-亚甲基哌啶酸加成盐与所述碱的投料摩尔比为1：1~5；所述4-亚甲基哌啶酸加成盐与所述(2R,3S)-2-(2,4-二 氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的投料摩尔比为1：0.1~5。
8.根据权利要求7所述的1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述4-亚甲基哌啶酸加成盐与所述碱的投料摩尔比为1：1~1.5；所述4-亚甲基哌啶酸加成盐与所述(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的投料摩尔比为1：0.1~1.2。
9.根据权利要求8所述的1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述4-亚甲基哌啶酸加成盐与所述碱的投料摩尔比为1：1~1.2；所述4-亚甲基哌啶酸加成盐与所述(2R,3S)-2-(2,4-二 氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的投料摩尔比为1：0.1~0.9。
10.根据权利要求1所述的1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述4-亚甲基哌啶酸加成盐与所述卤化锂和/或卤化镁的投料摩尔比为1:0.95~1.1。
11.根据权利要求1所述的1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述环氧开环反应在温度10℃~300℃下进行。
12.根据权利要求11所述的1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述环氧开环反应在温度50℃~150℃下进行。
13.根据权利要求12所述的1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述环氧开环反应在温度80℃~90℃下进行。
14.根据权利要求13所述的1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述环氧开环反应在80 ℃~85℃下进行。
15.根据权利要求1所述的1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应结束后，先粗处理获得油状物，然后采用乙醇和水的混合体系对所述油状物进行多次结晶操作。
16.根据权利要求15所述的1-三唑-2-丁醇衍生物的制备方法，其特征在于：所述结晶操作方法为：先将油状物用乙醇溶解，然后冷却至10℃以下，搅拌下滴加水析出固体，过滤，滤饼用乙醇与水的混合体系进行洗涤，得到结晶，其中所述乙醇与水的体积比为1:0.5~2。
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