CN110713463A - 2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑羧酸苯并咪唑的制备方法。所述2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑羧酸苯并咪唑的制备方法，包含以下步骤：提供一包含式I结构的化合物的水溶液；向所述包含式I结构的化合物的水溶液中，加入二氯异氰尿酸钠，和/或三氯异氰尿酸钠，得一反应液；所述反应液进行反应，制备得到式II结构的2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑羧酸苯并咪唑；其中，所述氯异氰尿酸钠，和/或三氯异氰尿酸钠用于氧化环合所述式I结构的化合物得到式II结构的2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑羧酸苯并咪唑。根据本发明提供的2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑羧酸苯并咪唑的制备方法，反应过程安全、成本低廉、效果理想，易于存储和运输，适合工业化生产。
Figure DDA0002248320400000011

Description

2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备方法及其在制备替米沙坦药物组合物中的用途。
背景技术
替米沙坦(telmisartan)是一种特异性血管紧张素II受体(AT1型)拮抗剂，它高选择性、不可逆地拮抗AT1受体,而不抑制血管紧张素转换酶(ACE)，不影响缓激肽的效应，也不与其它激素受体和离子通道结合或产生阻断作用，不影响包括心血管调节的其它受体系统，因此可以用于治疗成年人原发性高血压。此外，替米沙坦具有半衰期长，每天口服一次，能有效降低24h和清晨高峰期的血压,从而减少心脑血管事件的发生，其副作用少，依从性好，因而具有高的临床应用价值，尤其适用于对其它降压药不能耐受或过敏的各种高血压患者。替米沙坦除了用于高血压病的治疗，还有激活过氧化物酶体增殖物活化受体γ，以及调控血糖、脂肪生成代谢和胰岛素敏感性相关基因表达与抑制炎症因子产生的作用。
目前，替米沙坦可以通过2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑(下式)是制备替米沙坦原料药，是一重要中间体。然而目前的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备工艺，存在反应步骤长、不易控制，安全风险隐患大，大量废水，安全环境不友好等问题。特别是涉及次氯酸钠水溶液氧化环合，次氯酸钠以水溶液形式存在，运输不方面、不宜长期储存；次氯酸钠含量低、易失效、投料定量不准确等问题，致使单釜投料量较低，生产效率不高，易产生大量废水。因此提供一种2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑，这一替米沙坦药物组合物中间体的制备方法十分重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备方法，该制备反应过程安全、容易控制、成本低廉、收率和纯度高，适合工业化生产，用于解决现有技术中2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备工艺反应步骤长、不易控制，安全风险隐患大，大量废水，安全环境不友好等问题。
为实现上述目的，本发明是通过包括以下技术方案实现的，本发明提供了一种2-正丙基 -4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备方法，包含以下步骤：提供一包含式I结构的化合物的水溶液；向所述包含式I结构的化合物的水溶液中，加入二氯异氰尿酸钠，和/或三氯异氰尿酸钠，得一反应液；所述反应液进行反应，制备得到式II结构的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑；
其中，所述氯异氰尿酸钠，和/或三氯异氰尿酸钠用于氧化环合所述式I结构的化合物得到式II结构的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑；
在本发明公开的一具体实施方式中，所述包含式I结构的化合物的水溶液中还包含碱。
在本发明公开的一具体实施方式中，所碱为无机碱。
在本发明公开的一具体实施方式中，所述式I结构的化合物通过3-甲基-4-氨基苯甲酸与丁酰亚胺酸乙酯进行缩合得到。
在本发明公开的一具体实施方式中，所述反应液进行反应的温度为10～50℃。
在本发明公开的一具体实施方式中，向所述反应液进行反应后的溶液中加入连二亚硫酸钠，和/或亚硫酸钠。
如上所述，本发明提供了一种2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备方法。根据本发明2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备方法，利用固体颗粒二氯异氰尿酸钠或三氯异氰尿酸钠，在水溶液中慢慢地释放次氯酸，使式I结构的化合物氧化环合得到式II结构的2-正丙基-4- 甲基-6-羧酸苯并咪唑，本发明使用包含二氯异氰尿酸钠或三氯异氰尿酸钠等在内的原料组分成本低廉、方便易得，且便于存储和运输，不易失效，在制备过程生产效率高，安全可靠，不需要精准控制原料组分的用量。此外，根据本发明的制备方法，氧化环合得到的式II结构的化合物收率高达98％以上，纯度高达99％以上，在制备替米沙坦药物组合物时，替米沙坦药物纯度高，药效理想。其他特征、益处和优势将通过本文详述的包括说明书和权利要求在内的本公开而显而易见。
附图说明
图1示出了本发明提供的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备方法的制备方法的一具体实施方式的流程示意图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
请参阅图1，本发明提供了一种2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备方法，包括但不限于以下步骤，
—S1，提供一包含式I结构的化合物的水溶液；
—S2，向所述包含式I结构的化合物的水溶液中，加入二氯异氰尿酸钠，和/或三氯异氰尿酸钠，得一反应液；
—S3，所述反应液进行反应，制备得到式II结构的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑；其中，所述氯异氰尿酸钠，和/或三氯异氰尿酸钠用于氧化环合所述式I结构的化合物得到式II 结构的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑。
Figure BDA0002248320380000031
在步骤S1中，例如可以将所述式I结构的化合物溶于所述水，例如去离子水中，获得包含式I结构的化合物的水溶液。进一步地，为提高所述式I结构的化合物的反应效率，降低如下所述的二氯异氰尿酸钠，和/或三氯异氰尿酸钠在水溶液中释放的次氯酸钠的挥发性，例如可以将所述式I结构的化合物溶于碱的水溶液，保持水溶液呈碱性，所述碱没有特别的限定，例如可以选自无机碱，具体地的例子可以列举氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠，当然并不限定于此。
在步骤S1中，在本发明公开的一具体实施方式中，所述式I结构的化合物例如可以通过以下的制备方法获得：以3-甲基-4-氨基苯甲酸为起始原料，与丁酰亚胺酸乙酯进行缩合得到。具体地，向反应釜中添加去离子水、碳酸钠、并加入二甲苯，降温至0-20℃并保持，向釜中滴加丁酰亚胺酸乙酯和氢氧化钠溶液，维持溶液体系pH范围在5.0-11.0范围，滴加结束，搅拌1-2小时，静置分液；向有机相中加入无水甲醇，3-甲基-4-氨基苯甲酸，快速滴加冰醋酸，控温10-40℃，搅拌反应，室温下离心，得到所述式I结构的化合物。值得注意的是，所述式 I结构的化合物也可以通过其他的制备方式获得，任何可以实现式I结构的化合物应当均在在本发明涵盖的保护范围内。
所述2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备方法，还包括步骤S2，向步骤S1中提供的包含式I结构的化合物的水溶液中，加入二氯异氰尿酸钠，和/或三氯异氰尿酸钠，得一反应液。
在所述步骤S2中，所述二氯异氰尿酸钠，和/或三氯异氰尿酸钠，例如可以购自市售产品。所述二氯异氰尿酸钠，和/或三氯异氰尿酸钠为白色结晶性粉末，含有效氯在60％～70％的范围内，本发明提供的二氯异氰尿酸钠，和/或三氯异氰尿酸钠性质稳定，在高热、潮湿地区贮存，有效氯含量下降仅1％左右，易溶于水，室温下溶解度达25％，并产生次氯酸，氧化环合得到所述2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑。在本发明公开的一具体实施方式中，将所述二氯异氰尿酸钠，和/或三氯异氰尿酸钠例如分次地、缓慢地添加至步骤S1中的水溶液中。本发明通过将所述二氯异氰尿酸钠，和/或三氯异氰尿酸钠添加至包含式I结构的化合物的水溶液中，所述二氯异氰尿酸钠，和/或三氯异氰尿酸钠在水溶液溶解度好，且不需要精确控制添加量，可以缓慢释放次氯酸，进行氧化环合反应，易于存储和运输且不易失效。
所述2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备方法，还包括步骤S3，所述反应液进行反应，制备得到式II结构的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑，其中，所述氯异氰尿酸钠，和/ 或三氯异氰尿酸钠用于氧化环合所述式I结构的化合物得到式II结构的2-正丙基-4-甲基-6- 羧酸苯并咪唑。
在步骤S3中，例如可以在室温下将步骤S2中的反应液进行氧化环合反应，进一步地，可以列举10～50℃，例如15℃、25℃、30℃，所述反应活性理想，不需要额外的进行加热反应。
在步骤S3中，所述反应时间为1～2小时，例如1.5～2小时，所述反应转化基本完全，进一步地，例如可以通过TLC监控反应转化程度。
在步骤S3中，进一步地，例如可以通过搅拌提高原料组分间的接触面积，提高转化效率，所述搅拌速度在100r/min～500r/min，基于控制反应的转化率的观点，所述搅拌速度为 100r/min～200r/min，例如100r/min、150r/min。
在步骤S3中，所述步骤S2中获得的反应液反应结束后，例如可以通过向反应液中添加还原组分，例如连二亚硫酸钠，和/或者亚硫酸钠，消耗所述过量的氯异氰尿酸钠，和/或三氯异氰尿酸钠，以降低所述氯异氰尿酸钠，和/或三氯异氰尿酸钠挥发和对周围环境的影响。进一步地，所述式II结构的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑例如可以通过重结晶过滤的方式提纯，具体地，在本发明公开的一具体实施方式中，向反应结束向反应液中添加例如活性炭，进行脱色和过滤，接着用盐酸调PH至产物等电点，析晶并过滤，减压干燥得2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑。
通过包含本发明提供的制备方法，制备替米沙坦药物组合物时，极大的提高了生产效率，获得替米沙坦药物纯度高，药效理想。
以下可以通过引入具体的实施方式对本发明进行更为具体地阐述。在本发明公开的一具体实施方式中，取式I结构的化合物(20.0g,0.1mol)、氢氧化钠(12.0g,0.3mol)于水溶液中，然后加入二氯异氰脲酸钠(0.1mol)。TLC监控反应，1.5～2h反应结束，添加活性炭2g脱色，过滤。用盐酸调PH至产物等电点，析晶，过滤，减压干燥得式II结构的2-正丙基-4-甲基-6- 羧酸苯并咪唑，收率95.2％，纯度大于99.5％(HPLC面积归一化法)。
在本发明公开的另一具体实施方式中，室温下，取式I结构的化合物(20.0g,0.1mol)、氢氧化钾(16.8g,0.3mol)于水溶液中，然后加入二氯异氰脲酸钠(0.1mol)，TLC监控反应， 1.5～2h反应结束，向反应液中添加连二亚硫酸钠(2.5g)，0.5小时后，添加活性炭2g脱色，过滤。用盐酸调PH至产物等电点，析晶，过滤，减压干燥得式II结构的2-正丙基-4-甲基-6- 羧酸苯并咪唑,收率95.2％，纯度大于99.5％(HPLC面积归一化法)。
在本发明公开的另一具体实施方式中，取式I结构的化合物(20.0g,0.1mol)、氢氧化钠 (12.0g,0.3mol)于水溶液中，然后加入三氯异氰脲酸钠(0.05mol)，TLC监控反应，1.5～2h 反应结束，向反应液中添加亚硫酸钠(3.0g)，1小时后，添加活性炭2g脱色，过滤。用盐酸调PH至产物等电点，析晶，过滤，减压干燥得式II结构的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑，收率98.3％，纯度大于99.5％(HPLC面积归一化法)。
在本发明公开的另一具体实施方式中，取式I结构的化合物(20.0g,0.1mol)、氢氧化钾 (16.8g,0.3mol)于水溶液中，然后加入三氯异氰脲酸钠(0.05mol)，TLC监控反应，1.5～2h 反应结束，向反应液中添加亚硫酸钠(2.8g)，0.5小时后，添加活性炭2g脱色，过滤。用盐酸调PH至产物等电点，析晶，过滤，减压干燥得式II结构的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑,收率98.3％，纯度大于99.5％(HPLC面积归一化法)。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (6)

1.一种2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
提供一包含式I结构的化合物的水溶液；
向所述包含式I结构的化合物的水溶液中，加入二氯异氰尿酸钠，和/或三氯异氰尿酸钠，得一反应液；
所述反应液进行反应，制备得到式II结构的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑；
其中，所述氯异氰尿酸钠，和/或三氯异氰尿酸钠用于氧化环合所述式I结构的化合物得到式II结构的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑；
Figure FDA0002248320370000011
2.如权利要求1所述的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备方法，其特征在于：所述包含式I结构的化合物的水溶液中还包含碱。
3.如权利要求2所述的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备方法，其特征在于：所碱为无机碱。
4.如权利要求1所述的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备方法，其特征在于：所述式I结构的化合物通过3-甲基-4-氨基苯甲酸与丁酰亚胺酸乙酯进行缩合得到。
5.如权利要求1所述的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备方法，其特征在于：所述反应液进行反应的温度为10～50℃。
6.如权利要求1所述的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备方法，其特征在于：向所述反应液进行反应后的溶液中加入连二亚硫酸钠，和/或亚硫酸钠。
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