JPH07508508A - アレルギーおよび炎症疾患の治療用化合物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 アレルギーおよび炎症疾患の治療用化合物発明の分野 本発明は新規化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにアレルギ ー性および炎症性疾患の治療および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害におけ るそれらの使用に関する。

発明の背景 気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外的刺激に対する呼吸管の反応性亢進を 特徴とする複合的多回性疾患である。

複数の媒介物質が喘息の発病に関与しているので、この疾患についての新規治療 票の確認は困難となる。従って、１つの媒介物質の影響を除去することにより慢 性喘、ｑの３要因全てに実質的な影響を与えることは有り得ないど考えられる。

「媒介物質法」に代わる方法は、この病気の病態生理学的原因である細胞の活性 を調節することである。

そのような方法の一つはｃＡＭＰ　（アデノシン・サイクリック３’、　５’− モノホスフェート）のレベルを上昇させることである。サイクリックＡＭＰは、 広範囲のホルモン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介する第 二のメツセンツヤ−であることが示されている［クレブス・エンドクリノロノー ・ブロノーデインダス・オブ・ザ・フォース・インターナショナル・コンブレス ・エクサ−ブト９メゾイカ（Ｋｒｅｂｓ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　Ｐｒｏ ｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　４ｔｈ　Ｉｎｔｅｒ　−ｎａｔｊｏｎａｌ　 Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄｉｃａ）　、１７　２９．　１９ ７３］　ｏ適当な作用物質が特異的細胞表面受容体と結合すると、アデニル酸サ イクラーゼが活性化され、これがＭｇ”−ＡＴＰをｃＡＭＰに速い速度で変換す る。

サイクリックＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病嬰生理学に関連する細 胞の、全てでないとしても、大部分の活性を調節する。Ｃ６八ＭＰの増加は、そ れ自体、以下に示す有益な効果をもたらす　（１）気道平滑筋の緩和、（２）肥 満細胞媒介物質の放出の阻害、（３）好中球脱顆粒の抑制、（４）好塩基球脱顆 粒の阻害、および（５）単球およびマクロファージ活性化の阻害。がくして、ア デニル酸サイクラーゼを活性化するかまたはホスホノエステラーゼを阻害する化 合物は、気道平滑筋の不適当な活性化および種々の炎症細胞を抑制するのに有効 である。ｃＡＭＰ不活化についての主要な細胞機構は１またはそれ以上のサイク リック・ヌクレオチド・ホスホンエステラーゼ（ＰＤＥ）と称せられる一連のイ ソ酵素による３°−ホスホジエステル結合の加水分解である。

あるサイクリック・ヌクレオチド・ホスホノエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素、 ＰＤＥ　ｒＶは、気道平滑筋および炎症性細胞におけるｃＡＭＰの破損の原因と なることが示されている。［トーフィー、喘息用の新規薬剤における「ホスホジ ェステラーゼ・アイソザイムズ　ポテンシャル・ターゲノッ・フォア・ノベル・ アノチアスマテイソク゛エーノエシトＪ　（Ｔｒｏｐｈｙ、　”Ｐｈｏｓｐｈｏ ｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ　Ｉｓｏｚｙｍｅｓ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　Ｔａｒｇｅｔ ｓ　ｆｏｒ　Ｎｏｖｅｌ　Ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａｔｉｃ　Ａｇｅｎｔｓ−ｉｎ 　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ　■盾■ ＾ｓｔｈｍａ）　、バーンズＷ　（Ｂａｒｎｅｓ、　ｅｄ、　）　Ｉ　Ｂ　Ｃテ クニカル・サービセス・リミテッド（ＩＢＣＴｅｃｈｎｉｃａｌ　５ｅｒｖｉｃ ｅｓ　Ｌｔｄ、　）　、　１９８９コ。研究は、この酵素の阻害が、気道平滑筋 の緩和をもたらすだけでなく、単球および好中球の活性化を阻害することに加え て、肥大細胞、好塩基球および好中球の脱顆粒を抑制することを指摘する。さら には、ＰＤＥ　ＴＶ阻害剤の有益な効果は、ｉｎ　ｖｉｖｏの場合と同様、樟的 細胞のアデニル酸サイクラーゼ活性が適当なホルモンまたはオートコイドにより 上昇した場合、著しく強化される。このように、ＰＤＥ　ＩＶ阻害剤は、プロス タグランジンＥ２およびプロスタサイクリン（アデニル酸サイクラーゼの活性化 物質）のレベルが上昇している端口、肺において有効である。このような化合物 は、気管支鳴りの薬物療法に対する独特の解決方法を提供し、唄在市場にある医 薬よりも有！な優れた治療効果を有する。

本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）　、血清糖タンパク質の産生を 阻害する。過度または未調繋のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様を 椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎１敗血症、敗血性ノヨック 、内毒素ノヨンク、グラム陰性敗血症、毒性ノヨソク症候群、成人呼吸窮迫症候 群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺すルコイドーノス、骨再吸収症、再潅 流傷害、移植片対宿生反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザのような感染 症による発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に対して二次的な悪液質、ヒト 後天性免疫不全症候群（ＡＪＤＳ）に対して二次的な悪液質、ＡＩＤＳＳＡＲＣ （ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、搬痕組織形成、クローン病、１１１瘍 性大編炎、または熱病、さらに多発性硬化症、自己免疫糖尿病および全身性エリ テマトーデスなどの多くの自己免疫疾惣を含む多くの疾患の媒介または悪化に関 連がある。

、へＩＤＳは、１９２８球のヒト免疫不全ウィルス（ＨｒＶ）での感染の結果起 こる。少なくとも３種の型または系統のＨＩＶが確認されている。即ち、）（Ｉ Ｖ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩｖ−３である。ＨＩｖｇ染の結果、Ｔｌ１ｌｌ胞 介在免疫性が損なわれ、感染した個体は重度の日和見感染および／または異常な 種馬を示す。Ｔリンパ球中へのＨＩ　Ｖ侵入は１９２８球の活性化を必要とする 。ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２のようなウィルスはＴ細胞の活性化の後に１９２ ８球に感染し、このようなウィルスクンバク質の発現および／または復製は、こ のようなＴ細胞活性化により媒介または維持される。活性化された１９２８球が 一旦ＨＩＶに感染すると、該１９２８球は活性化状態に維持され、ＨＩＶ遺伝子 の発現および／またはＨＩＶの複製を続ける。

サイトメガロ、特にＴＮＦは、１９２８球の活性化を維持することで役割を果た すことにより活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶタンパク質発現および／またはウィルス複 製に関連する。従って、ＨＩＶ響染の個体における、サイトカイン、特にＴＮＦ 産主産生害によるようプ；サイトカイン活性の干渉は、Ｔ細胞活性化の維持を助 成するように制限し、これにより、未だ感染していない細胞に対するＨ　Ｉ　Ｖ 感染性の進（テを軽減し、その結果、ＨＩ　Ｖ感染により起こる免疫機能不全の 進行が遅くなるかまたはなくなる。単球、マクロファー／ならびにクツバー細胞 およびダリアＩ１１］胞のような関連細胞もまた、ＨＩＶ感染の維持に関与する 。Ｔ細胞などのこれらの細胞は、ウィルス複製の標的であり、ウィルス複製のレ ベルは、該細胞、つ活性化状響に依存する。　［ローセンベルブ（Ｒｏｓｅｎｂ ｅｒｇ）ら、ノ・イムノパソ／工不ノス・オブ・エッチ・アイ・ブイ・インフェ クション、アトパンセス・イノ・イムノｏ　／−（Ｔｈｅ　Ｉｍｍｕｎｏｐａｔ ｈａｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ＩＩＩＶ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、＾ｄｖａｎｃｅｓ 　ｉｎＩＩＩｍｕｎｏｌｏｇｙ）　、第５７巻（１９８９）参照］。ＴＮＦのよ うなモノカインは、単球および／またはマクロファージにおけるＨＩＶ複製を活 性化することが示されている［ポリ（Ｐｏｌｉ）ら、ブロノーディングズ・オブ ・す／ヨナル・アカデミ−・オブ・サイエンメス（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、Ａｃ ａｄ、Ｓｃｉ、）　８７　：　７８２−７８４　（１９９０）参照〕。従って、 モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ細胞に関して前記したように、ＨＩＶ進 行を助成するように制限する。

ＴＮＦはまた、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）　、インフルエンザウィルス、 アデノウィルスおよびヘルペスウィルスのような他のウィルスの感染症について の種々の役割にも前記と同様の理由から関連がある。

ＴＮＦはまた酵母および真菌感染症とも関連がある。特にカンジダ・アルビカン ス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）はヒト単球および自然キラー細胞にて ｉｎ　ＶｉｔｒＯのＴＮＦ産生を誘発することが示されている。　［リーピ（Ｒ ｊｉｐｉ）ら、インフェクション・アンド・イミユニティ−（Ｉｎｆｅｃｔｉｏ ｎ　ａｎｄ　Ｉｏｍｕｎｉｔ）’）　、５８　（９）　：　２７５０−５４　（ １９９０）：およびノヤファリ（Ｊａｆａｒｉ）ら、ジャーナル・オブ・インフ ェクシャス・ディ／−ズ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄｉ ｓｅａｓｅｓ）　、１６４　：　３８９−９５　（１９９１）参招。まｔコ、ウ エイサ７　（Ｊａｓａｎ）ら、アンチミクロバイアル・二一ノエンソ・アンド・ ケモセラピ−（ＡｎｔｊＩＨｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄＣｈｅｍ ｏｔｈｅｒａｐｓ・）　、３５　（１０）　：　２０４６−４８　（］　９９１ ）　：およびルーフ（Ｌｕｋｅ）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・デ ィノーズ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ）　 、１６２　：　２１１　２１４　（１９９０）参照〕。

ＴＮＦの有害な影響を調整する能力は、ＴＮＦを阻害する化合物の使用を必要と する哺乳動物にてその使用により亢進される。ＴＮＦの過度のおよび／または未 調７の産生により嬰化するかまたは起こるＴＮＦ媒介疾患の治療において有用な 化合物がいせんとして、必要とされている。

本発明は、ホスホノエステラーゼｒＶ　（ＰＤＥ　ｒＶ）の酵素活性（または触 媒活性）の媒介または阻害において有用である、以下の式（１）の新規化合物に 関する。式（りの新規化合物はまた腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害活性を有する。

本発明はまた、式（１）の化合物および医薬上許容される担体または希釈体から なる医薬組成物に関する。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＰＤＥ　ＩＶの酵素活性（または触 媒活性）を媒介または阻害する方法であって、有効量の以下に示す式（１）の化 合物をその媒介または阻害を必要とする哺乳動物に投与することからなる方法に 関する。

本発明はさらに、アレルギー性および炎症性疾、＠の治療法であって、治療を必 要とするヒトを含む哺乳動物に有効量の式（１）の化合物を投与することからな る治療法を提供する。

本発明はまた、有効量の式（１）の化合物を、喘息の治療を必要とするヒトを含 む哺乳動物に投与することからなる、喘、１の治療法を提供する。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物においてＴＮＦ産生を阻害する方法であって 、そのような治療を必要とする哺乳動物にＴＮＦ阻害に有効な量の式（１）の化 合物を投与することからなる阻害方法に関する。この方法は、該方法に敏感に反 応するある種のＴＮＦ媒介病繋の予防的治療または防止に用いられる。

本発明はまた、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）に感染したヒトの治療法であ って、このようなヒトにＴ　Ｎ　Ｆ阻害に有効な量の式（１）の化合物を投与す ることからなる治療法に関する。

式（１）の化合物は、別のウィルス性感染症の治療において有用であり、このよ うなウィルスはＴＮＦによるアップレギュレーノヨンに対して感受性であるかま たはｉｎ　ｖｊν０におけるＴＮＦ産生を惹起する。

式（１）の化合物はまた、酵母おおよび真菌感染症の治療においても有用であり 、このような酵母および真菌はＴＮＦによるアノブレギュレーノヨンに対して感 受性であるかまたは１ｎνｉｖｏにおけるＴＮＦ産生を惹起する。

本発明の化合物は、式（１） 〔式中、 Ｒ，は−（ＣＲ４Ｒｓ）ｎＣ（○）　Ｏ（ＣＲ＊　Ｒｓ　）ｔｓ　Ｒｓ、−（Ｃ Ｒ４Ｒｇ）ｎＣ（０）ＮＲ４−（ＣＲ４Ｒｓ）ｍＲｓ、−（ＣＲ，Ｒ，）ｎｏ（ ＣＲ４Ｒｓ）ＩＩＲａまたは−（ＣＲ４Ｒｓ　）ｒ　Ｒｓ　（ここで、アルキル 部分は、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていＲ４およびＲａ は、独立して、水素またはＣ１−２アルキルから選択されＳＲ６は水素、メチル 、ヒドロキシル、アリール、ハロ買換アリール、アリールオキシＣ２−３アルキ ル、ハロ置換アリールオキシＣ１３アルキル、インダニル、インデニル、Ｃ？− １１ポリ／クロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラ ニル、ピラニル、テトラヒドロチェニル、チェニル、テトラヒドロチオピラニル 、チオピラニル、ｃｓ−ｅノクロアルキルまたは１もしくは２個の不飽和結合を 含有するＣ４−６ンクロアルキル（ここで、シクロアルキルおよび複素環部分は 所望により１〜３個のメチル基または１個のエチル基で置換されていて（ａ）Ｒ ａがヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；または（ｂ）Ｒｓがヒドロキシルの 場合、ｒは２〜６であるか、または（ｃ）Ｒｓが２−テトラヒドロピラニル、２ −テトラヒドロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒド ロチェニルの場合、ｍは１または２であるか、または （ｄ）Ｒ６が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチェニルの場合、ｒは１〜６であ り。

（ｅ）ｎが１でｍがＯの場合、Ｒ６は−（ＣＲ＋Ｒｓ）ｎｏ（ＣＲ４Ｒｓ）ＩＲ ａにおいてＨ以外の基であり。

ＸはＹ　Ｒ２、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ，Ｒ５またはホルミルアミン：Ｙは０ま たはＳ（０）ｍ’　： ｍ゛は０．１または２゜ Ｘ２はＯまたはＮＲＩ： Ｘ、は水素またはＸ。

Ｘｌは Ｘ５はＨ，Ｒ，、ＯＲ，、ＣＮ、Ｃ（０）Ｒ８、Ｃ（０）ＯＲ，、Ｃ（０）ＮＲ ａＲｓまたはＮＲ８Ｒ，。

Ｒ２は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていても よい−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され。

ＳはＯ〜４゜ Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１□アルキル、ＣＨ２Ｎ　ＨＣ（○）Ｃ（○）ＮＲ２ 、ノ＼ロ置換Ｃ１−，アルキル、−ＣＨ＝ＣＲ５°Ｒ８゛、所望によりＲａ’で 置換されていてもよイノクロプロヒル、ＣＮ、ＯＲａ、ＣＨ２０Ｒ６、Ｎ　Ｒａ 　ＲＩｏ、ＣＨ２Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｏ、Ｃ（Ｚ’＞Ｈ，Ｃ（０）ＯＲｓ、Ｃ（０ ）ＮＲ８Ｒ１ｏｔｆ：（ｉＣ＝ＣＲｓ°。

Ｚｏは○、ＮＲ，、Ｎ０Ｒ８、Ｎ　ＣＮ　、　Ｃ（ＣＮ　）　２、ＣＲ５ＣＮ、 ＣＲ＠ＮＯｚ、ＣＲｓ　Ｃ（０）　ＯＲｓ、ＣＲ，Ｃ（○）：’、；Ｒ，Ｒ，、 Ｃ（−ＣＮ）ＮＱ、、Ｃ（−ＣＮ）Ｃ（０）ＯＲｏまたはＣ（−ＣＮ）Ｃ（０） ＼Ｒ＠Ｒ，：ＺハＣ（Ｙ’）Ｒ＋ｉ、Ｃ（０）ＯＲ，、、Ｃ（Ｙ　’　）　Ｎ　 Ｒ＋　ｏ　Ｒ＋　＋　、Ｃ（Ｎ　Ｒ＋　ｏ　）　Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｒ＋　ａA ＣＮ、Ｃ（ＮＯＲ４）Ｒ＋１、Ｃ（０）ＮＲａＮＲ，Ｃ（０）Ｒ，、Ｃ（０）Ｎ ＲａＮＲ＋ｏＲ＋＋、Ｃ（ＮＯＲ，、）Ｒ１、Ｃ（ＮＲＩ）ＮＲｉＲ１４、Ｃ（ Ｎ　Ｒｌ　４　）　Ｎ　Ｒａ　Ｒｓ、Ｃ（Ｎ　ＣＮ　）　Ｎ　Ｒ＋。Ｒｌ　４、 Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲｓ、（２−１４−または５−イミダゾリル）、（３−１４−ま たは５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１，２，３］）、（３ −または５−トリアゾリル［１，２，４］）、（５−テトラゾリル）、（２−１ ４−または５−オキサシリル）、（３−１４−または５−イソキサゾリル）、（ ３−または５−オキサノアゾリル［１，２，４］）、（２−オキサノアゾリル［ １，３，４コ）、（２−チアノアゾリル［１，３，４］）、（２−１４−または ５−チアゾリル）、（２−１４−または５−オキサゾリジニル）、（２−１４− または５−チアゾリジニル）または（２−１４−または５−イミダゾリノニル） であり、その複素理系はすべて、所望により、１またはそれ以上の回数、Ｒ１４ によって置換されていてもよい。

式（ａ）における点線は単または二重結合を示し；Ｙ゛は０またはＳ。

Ｒ７は−（ＣＲ＋Ｒｓ）ＱＲ＋２またはＣ１−、アルキル（ここで、Ｒ１２また はＣ１−、アルキル基は、所望により、１〜３個のフッ素で置換されていてもよ いＣ１，、アルキルで所望により１回またはそれ以上の回数置換されていてもよ い）　、−Ｆ。

−Ｂｒ、−ＣＬ　ＮＯ２、−Ｎ　Ｒｌｏ　Ｒ＋　＋、−Ｃ（○）Ｒａ、−Ｃ（０ ）ＯＲ８、−ＣＲ８、ＣＮ　、Ｃ（０）　Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｒ＋　＋、−ＱＣ（０ ）ＮＲ＋ｏＲｕ、−ＱＣ（０）Ｒａ、−ＮＲ，。Ｃ（０）ＮＲ，。Ｒｌ　ｌ、− ＮＲ，。Ｃ（０）Ｒ＋＋、−ＮＲ，。Ｃ（０）ＯＲ，、−ＮＲ，、Ｃ（○）Ｒ１ ８、Ｃ（Ｎ　Ｒ＋　ｏ　）　Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｒ＋　＋、　Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ＋ｏ Ｒ＋＋、−Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ９、Ｎ　Ｒ＋。Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ，、−ＮＲ，。Ｃ （ＮＣＮ）ＮＲ＋ｏＲ＋＋、−ＮＲ，ｏＳ（０）ｚＲ＊、　５（０）、、’Ｒｅ 、−ＮＲ１０Ｃ（０）Ｃ（０）ＮＲ１６ＲＩ＋、−ＮＲ，ｏＣ（０）Ｃ（○）　 Ｒｌｏ、チアゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、ピラゾリル、トリアゾリル またはテトラゾリル。

ｑは０．１または２゜ Ｒｌ　２はＣ３−１７クロアルキル、（２−１３−または４−ピリノル）、ビリ ミノル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾ リル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２ −４たは３−チェニル）、（４−または５−チアゾリル）、キノリニル、ナフチ ルまたはフェニル。

Ｒ８は、独立して、水素またはＲ９から選択され。

Ｒ８′はＲ８またはフッ素： Ｒ７は、所望により、１〜３個のフッ素により置換されていてもよいＣ３−４ア ルキル。

ＲＩＯはＣＲ８またはＲ１１゜ Ｒ１１は水素または所望により１ないしは３個のフッ素により置換されていても よいＣ１１，アルキルであるか、またはＲ１゜およびＲ１１が−ＮＲ，。Ｒ１１ である場合、これらは窒素原子と一緒になって、所望により、０／Ｎ／またはＳ から選択される少なくとも１個の別のへテロ原子を含有していてもよい５〜７員 環を形成し。

Ｒｌｊはオキサシリノニル、オキサシリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソ キサゾリル、オキサンアゾリルまたはチアノアゾリルであり、これらの複素環は 、各々、炭素原子を介して結合しており、各々、置換されていないか、または１ または２個のＣｌ−２アルキル基で置換されていてもよい。

Ｒ１４は水素またはＲ７であるか、またはＲＩＯおよびＲｌ　４がＮＲ，。Ｒｌ 　１である場合、これらは窒素と一緒になって、所望によりＯＳＮまたはＳから 選択される１またはそれ以上の別のへテロ原子を含有していてもよい５〜７員環 を形成する。

ただし くｆ）Ｒ１２がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピ ロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリノニルまたはＮ−モルホリニルである場 合、ｑはｌ以外であり、または （ｇ）Ｘ＋Ｒ，が０ＣＦ２Ｈまたは０ＣＦ３てあり、ＸがＦ５０ＣＦ２Ｈまたは ０ＣＦ３てあり、Ｘ、が［（であり、ＳがＯであり、Ｘ５がＨであり、２がＣ（ ○）ＯＲ，、であり、Ｒ１４が非置換の０１−７アルキルである場合、Ｒ３はＨ 以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

発明の詳細な記載 本発明は式（１）の新規化合物、および式（１）の化合物と医薬上許容される担 体または希釈体とからなる医薬組成物に関する。本発明はまた、ＰＤＥ　ＩＶの 酵素活性（または触媒活性）の媒介または阻害の必要のある吐乳動物において該 活性を媒介または阻害する方法、およびＴＮＦ産生の阻害の必要のある哺乳動物 において該産生を阻害する方法であって、該吐乳動物に有効量の式（１）の化合 物を投与することからなる方法に関する。

ホスホノエステラーゼ■阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、厚 麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球増加性肉芽 種、乾癖、慢性関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、ノ し・石層および脳の再潅流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素ノヨックおよび成人呼 吸窮迫症候群を包含する、種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療において 有用である。加えて、ＰＤＥ　ｒＶ阻害剤は尿崩症［キドニー・インターナショ ナル（Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ、）　、３７　：　３６２．　１９９０　：キドニ ー・インターナショナル。

３５　：　４９４．１９８９］ならびにデ病および多梗塞痴呆のような中枢神経 系障害の治療において有用である。

式（１）の化合物はまた、ウィルス感染の治療であって、かかるウィルスがＴＮ Ｆによるアノブレキュレーノヨンに対して感受的であり、またはｉｎ　ｖｉｖ。

にてＴＮＦ産生を誘発する感染の治療において有用である。本発明の治療に関連 するウィルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生ずるウィルス、または式（１） のＴＮＦ阻害物質により、直接または間接的に復製が減少するような、阻害に対 して感受性であるウィルスである。このようなウィルスは、限定されるものでは ないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（Ｃ １ｖｌＶ）、インフルエンザ、アデノウィルスおよびヘルペス群のウィルス、例 えば、限定されるものではないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを包含する 。

本発明は、さらに詳しくは、ヒト免疫で全ウィルス（）（Ｎ’）に悩んでいる哺 乳動物を治療する方法であって、そのような哺乳動物に、ＴＮＦ阻害有効量の式 （１）の化合物を投与することからなる方法に関する。

式（１）の化合物はまた、ＴＮＦ産主産生害を必要とする、ヒト以外の動物の獣 医治療と組み合わせて用いてもよい。動物にて、治療学的にまたは予防学的に処 理するためのＴＮＦ介在疾申は、前記の疾患、特にウィルス感染症のような症状 を包含する。このようなウィルス感染症の例は、限定されるものではないが、ネ コ免疫不全ウィルス（Ｆ　Ｉ　Ｖ）または他のレトロウィルス、例えばウマ伝染 性貧血ウィルス、ヤキ関節炎ウィルス、ビスナウィルス、マエンウイルスおよび 他のレンチウィルスの感染症を包含する。

式（１）の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治療においても有用であり、 この場合、かかる酵母および真菌は、ＴＮＦによるアップレギュレーションに対 して感受性であるかまたはｉｎ　ｖｊｖｏでのＴＮＦ産生を惹起する。治療に関 して好ましい病状は、真菌性髄膜炎である。加えて、式（１）の化合物は、全身 性酵母および真菌感染症について選択される他の医薬と組み合せて投与してもよ い。真菌で染症に関して選択される医薬は、限定されるものではないが、ボソマ インンＢのよう／；ポリミキ／／と称される一群の化合物、クロトリマゾール、 エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾールのようなイミダゾールと称さ れる一群の化合物、フルコナゾールおよびイミダゾールのようなトリアゾールと 称される一群の化合物、了ンフォテリノンと称される一群の化合物、特にアンフ ォテリ／ンＢおよびリポソーム性アンフォテリノンＢを包含する。

抗真菌剤の式（＋）の化合物との共同投与は、当該分野における周知の化合物、 例えば種々のアノフォテリ７ノＢ処方についてのいずれか好ましい組成物による ものである。抗真菌剤の式（１）の化合物との共同投与は、同時投与であるか、 または実際問題として別々であるが、連続的に薬剤を噛ｆし動物に投与すること を一味する。特に全身性真菌感染症の場合、式（１）の化合物をアンプオテリノ ンＢの処方と共同投与してもよい。治療についての好ましい微生物はカンノダ菌 である。式（＋）の化合物は、同様の方法にて抗ウィルス剤および抗菌剤と一緒 に共同投与してもよい。

式（１）の化合物はまた、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウィルス剤の毒性を抑制お よび／または軽減することを必要とする吐乳動物に、有効量の式（１）の化合物 を投与することにより、その毒性を阻害および／または軽減するために用いても よい。好ましくは、式（＋）の化合物はアンフオテリノン種の化合物、特にアノ フォテリ／ンＢの毒性を阻害または軽減するために投与される。

式（＋）の化合物についてのＲ１が１またはそれ以上のハロゲンで置換されたア ルキルである場合、ハロケンは好ましくはフッ素および塩素であり、より好まし くは１またはそれ以上のフッ素で置換されたＣ１６．アルキルである。好ましい ハロ置換アルキル鎖長は炭素原子が１または２個であり、最も好ましいのは−Ｃ Ｆ、、−ＣＨ２Ｆ、　ＣＨＦ　２、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−　ＣＨ２ＣＦ　ｓおよ び−ＣＨ２ＣＨＦ２基である。式（Ｉ）の化合物についての好ましいＲ１１換基 は、ＣＨ２−ノクロプロビル、ＣＨ２Ｃ１−５ノクロアルキル、Ｃ，−、／クロ アルキル、Ｃ７−＋　１ボツ／クロアルキル、（３−または４−ノクロベンテニ ル）、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、所望により１またはそれ以上 のフッ素で置換されていてもよいベンジルまたはＣ１，２アルキル、　（ＣＨ２ ）ｌ−３Ｃ（○）○（ＣＨ２）Ｑ−２ＣＨ１、（ＣＨｚ）＋−３０（ＣＨｚ）ｏ −２ｃＨ３おＪ、び　（ＣＨ２）２−１０８である。

Ｒ４なる語が（ＣＲ４Ｒ５）基を含む場合、Ｒ４およびＲ５基は、独立して、水 素またはアルキルである。これにより、各メチレン単位が（ＣＲ＋　Ｒ５）ｎま たは（ＣＲ，Ｒ６）ｍのように分枝し、繰り返しメチレン単位の各々は互いに独 立し、例えば、ｎが２である（ＣＲｔＲ５）ｎは、例えば−Ｃ８２ＣＨ（ＣＨ３ ）−とすることができる。繰り返しメチレン単位または分枝炭化水素の各水素原 子は、所望により、互いに独立してフッ素て置換されていてもよく、例えば前記 の好ましいＲ１置換基を得ることができる。

Ｒ１がＣ７−１１のポｌルクロアルキルである場合、例えば、ピノクロ［２，２ ，１１−ヘプチル、とツクａＥ２．２．２コオクチル、ピノクロｒ３．２．１］ オクチル、トリノクロＥ５．２．１．０”６］デノル等が挙げられ、別の例が、 サノカマノ（Ｓａｃｃａｍａｎｏ）ら、ＷＯ３７１０６５７６（１９８７年１１ 月５日公開、その開示を出展明示により本明細書の一部とする）に記載されてい る。

Ｚは、好マシ＜ハ、Ｃ（０）Ｒ８、Ｃ（０）ＯＲ８、Ｃ（０）ＮＲ，Ｒ，、Ｃ（ ＮＲａ）ＮＲ，Ｒ，、ＣＮ　ＳＣ（Ｎ　ＯＲａ　）　Ｒｍ、Ｃ（○）ＮＲ，ＮＲ ａＣ（○）Ｒ６、Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｓＲ８、Ｃ（Ｎ　ＣＮ　）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒｇ 、Ｃ（Ｎ　ＣＮ　）　Ｓ　Ｒ＊、（１−１４−または５　１Ｒａｌ−２−イミダ ゾリル）、（１−１４−または５　１Ｒｓｌ　３−ピラゾリル）、（１−１２− または５　ｆＲｓｌ　４　トリアゾリル［１，２，３］）、（１−１２−１４− または５−ＩＲＭＩ−３−トリアゾリル［１，２，４］）、（１−または２　１ Ｒａｌ−５−テトラゾリル）、（４−または５−ｉＲ，１−２−オキサジノル） 、（３−または４−　ｌＲ５１５−インキサゾリル）、（３ｆＲａｌ　５−オキ サノアゾリルＥ１．２．４コ）、（５１Ｒｓｌ　３−オキサノアゾリル［１，２ ，４］）、（５１Ｒａｌ−２−オキサノアゾリル［１，３，４］）、（５１Ｒａ ｌ　２−チアノアゾリル［１゜３．４コ）、（４−または５−ＩＲｓｌ−２−チ アゾリル）、（４−または５−　＋Ｒｓ＋−２−オキサシリノニル）、（４−ま たは５−ＩＲＪ−２−チアシリノニル）、（１−１４−または５１Ｒｓｌ　２− イミダゾリ７ニル）である。最も好ましいのは、ＺのＲ，基がＲ４である化合物 である。

Ｘ、は、好ましくは、水素、所望により１ないし３個のフッ素により置換されて いてもよい０１−２アルキル、ＯＲ，、ＣＮ、、Ｃ（○）Ｒ８、Ｃ（０）ＯＲ８ 、Ｃ（○）ＮＲ，Ｒ，またはＮＲ８Ｒ，である。

式（＋）についての好ましいＸ基は、ＸがＹＲ２、Ｙが酸素のものである。式（ １）についての好ましいＸ２基はＸ２が酸素のものである。好ましいＸ３基は水 素である。好ましいＲ２基は、適用可能ならば、所望により１またはその以上の ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−２アルキルである。ハロゲン原子は、好 ましくは、フッ素および塩素、より好ましくはフッ素である。より好ましいＲ２ 基は、Ｒ２がメチル、またはフッ素−置換アルキル、特にＣｌ−２アルキル、例 えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２ＣＨＦ　２基である。最も好ましく は、−ＣＨＦ、および−ＣＨ，基である。

好ましいＲ３基は、Ｃ（０）＼Ｈ２、Ｃ；ＣＲ５５ＣＮ、Ｃ（Ｚ’）Ｈ，ＣＨ２ ０Ｈ。

ＣＨｒ　Ｆ　、　ＣＦ　２　ＨおよびＣＦ３である。より好ましくは、ＣＥＣＨ およびＣＮである。Ｚ′は、好ましくは、○またはＮ０Ｒ８である。

好ましいＲ７基は、所望により置換されていてもよい−（ＣＨｚ）＋−ｚ（シク ロプロピル）、　（ＣＨ２）。−２（ツクロブチル）　、−（ＣＨ，）。、２（ ノクロベンチル）、−（ＣＨ２）。−１（ノクロヘキシル）　、−（ＣＨ２）。

−７（２−１３−または４−ピリジル）、（ＣＨｚ）１−２（２−イミダゾリル ）　、　（ＣＨ２ｈ（４−モルホリニル）、（ＣＨ２）２（４−ピペラジニル） 　、　（ＣＨ２）１，２（２−チェニル）　、（ＣＨ２）ｌ−２（４−チアゾリ ル）および−（ＣＨ２）。、２フエニルである。

−ＮＲ，。Ｒ１１部分のＲ２゜およびＲ１１がそれらが結合する窒素と一緒にな って、所望により、Ｏ／Ｎ／またはＳから選択される少なくとも１個の別のへテ ロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する場合、好ましい環は、限定さ れるものではないが、１−イミダゾリル、２　（Ｒｓ）　１−イミダゾリル、１ −ピラゾリル、３−（Ｒ１）−１−ピラゾリル、】−トリアゾリル、２−トリア ゾリル、５　（Ｒ，ｓ）　１　トリアゾリル、５　（Ｒａ）　２−トリアゾリル 、５　（Ｒｓ）　１−テトラゾリル、５−（Ｒａ）−２−テトラゾリル、１−テ トラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４　（Ｒａ）　 １−ピペラジニルまたはピロリル環を包含する。

−ＮＲ，。Ｒ１部分のＲ１゜およびＲ１，がそれらが結合する窒素と一緒になっ て、所望により、○、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のへテロ原 子を含有していてもよい５〜７員環を形成する場合、好ましい環は、限定される ものではないが、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２− トリアゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジ ニル、およびピロリルを包含する。６環は、式（１）について記載したように、 適用可能であるならば、可能な窒素または炭素がＲ７基でさらに置換されていて もよい。

このような炭素置換の例は、限定されるものではないが、２−（Ｒ７）−１−イ ミダゾリル、４−（Ｒ，）−１−イミダゾリル、５−（Ｒ，）−１−イミダゾリ ル、３−（Ｒ７）−１−ピラゾリル、４−（Ｒ））−１−ピラゾリル、５−（Ｒ ））−１−ピラゾリル、４−（Ｒ７）−２−トリアゾリル、５　（Ｒ７）　２　 ）リアゾリル、４　（Ｒｔ）−１−トリアゾリル、５　（Ｒｙ）　１−トリアゾ リル、５　（Ｒｔ）　１−テトラゾリルおよび５−（Ｒ７）−２−テトラゾリル を包含する。適用可能なＲ７による窒素置換は、限定されるものではないが、１ 　（Ｒ７）　２−テトラゾリル、２　（Ｒ７）−１−テトラゾリル、４　（Ｒｙ ）　１−ピペラジニルを包含する。適用可能な場合、環はＲ７で一回またはそれ 以上の回数置換されていてもよい。

複素環を含有するＮ　Ｒ１゜Ｒ１４についての好ましい基は、５−（Ｒ１４）− １−テトラゾリル、２　（Ｒ１１）　１−イミダゾリル、Ｄ　（Ｒｙ４）　２− テトラゾリルまたは４−（Ｒ，、）−１−ピペラジニルである。

Ｒ１３についての好ましい環は、（２−１４−または５−イミダゾリル）、（３ −１４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１，２゜３ ］）、（３−または５−トリアゾリル［１，２，４コ）、（５−テトラゾリル） 、（２−１４−または５−オキサジノル）、（３−１４−または５−イソキサゾ リル）、（３−または５−オキサノアゾリル［１，２，４］）、（２−オキサノ アゾリル［１，３，４］　）、（２−チアジアゾリル［１，３，４３）、（２− ５４−または５−チアゾリル）、（２−１４−または５−オキサシリノニル）、 （２−１４−または５−チアゾリンニル）または（２−１４−または５−イミダ ゾリノニル）を包含する。

Ｒ７基が、所望により、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ ルまたはチアゾリルのような複素環て置換されていてもよい場合、該複素環自体 は、所望により可能な窒素または炭素原子のいずれかについてＲ８で置換されて もよく、例えば、１−（Ｒｓ）−２−イミダゾリル、１−（ＲＭ）−４−イミダ ゾリル、１　（Ｒｓ）−、：＋−イミダゾリル、１　（Ｒｅ）　３−ピラゾリル 、１−（Ｒａ）−４−ピラゾリル、１　（Ｒｓ）　５−ピラゾリル、１　（Ｒｓ ）　４　トリアゾリルまたは１　（Ｒｓ）　、：ｌ　ｒリアゾリルである。適用 可能ならば、該環はＲ６で１回またはそれ以上の回数置換されてもよい。

好ましい化合物は、Ｒ１が−ＣＨ２−シクロプロピル、　ＣＨ２Ｃｓ　−ａノク ロアルキル、−ＣＩ−６７クロアルキル、テトラヒドロフラン−３−イル、（３ −または４−ノクロベンテニル）、所望により１またはそれ以上のフッ素で！損 されていてもよいベンノルまたはＣ１−２アルキルおよび−（ＣＨ２）２−４０ Ｈ：　Ｒ２がメチル、またはフッ素−置換アルキル、Ｒ８がＣＮまたはＣＥＣＨ ８，ＸがＹＲ，である式（１）の化合物である。

最も好ましい化合物は、Ｒ１が−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、メ チルまたはＣＦ２Ｈ：ＲｙがＣＮまたはＣＥＣＨ，ＸがＹＲ２；Ｙが酸素：Ｘ、 が酸素、Ｘ、が水素、およびＲ２がＣＦ、Ｈまたはメチルである化合物である。

式（＋）の好ましい下位群の化合物は、式（ｌ　ａ）　・［式中、 Ｒ１はＣＨ２−）タロプロピル、ＣＨ２Ｃｓ−５ノクロアルキル、Ｃｌ−６７ク ロアルキル、Ｃ２，□＋１ポリシクロアルキル、（３−または４−シクロベンテ ニル）、フェニル、テトラ上１′ロフランー３−イル、所望により１またはそれ 以上のフッ素で置換されていてもよいベンノルまたはＣｌ−２アルキル、　（Ｃ Ｈｚ）＋−５Ｃ（０）○（ＣＨ，）。−、ＣＨ，、−（ＣＨ２）ｌ−３０（ＣＨ ，）。−２ＣＨ３および−（ＣＨ２）！−４０Ｈであり。

ＸはＹＲ，、ハロゲン、ニド０、ＮＲ，Ｒ，またはホルミルアミン。

Ｘ４は Ｘ、はト１、Ｒ３、ＯＲ，、ＣＮ５Ｃ（○）Ｒｓ、Ｃ（○）ＯＲｓ、Ｃ（○）Ｎ Ｒ，Ｒ，または凡Ｒ，Ｒ，： ＹはＯまたは５（０）ｉ’　： ｍ゛はＯｌｌまたは２゜ Ｒ２は、所望により、１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ Ｈ３または−ＣＨ２ＣＨ，； Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ，ＮＨＣ（０）Ｃ（○）ＮＲ２、ハロ置換 Ｃ１４６アルキル、ＣＮ　ＳＣＨ２０Ｒａ、Ｃ（Ｚ’）ＨＳＣ（○）　ＯＲｓ　 ＳＣ（０）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｏまたはＣ＝ＣＲ，’　Ｉ Ｚ′はＯ５またはＮＯＲ。

ＺはＣ（○）Ｒ１４、Ｃ（０）ＯＲｌ　１、Ｃ（○）ＮＲｌｏＲ，４、Ｃ（＋’ 、ＩＲ１ｏ）ＮＲ１，Ｒ＋４、ＣＮ、Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ１４、Ｃ（○）ＮＲ，Ｒ ＡＣ（○）Ｒｓ、Ｃ（０）ＮＲ，ＮＲＩＯＲｌｌ、Ｃ（Ｎ　ＯＲ１ｔ　）　Ｒｓ 、Ｃ（Ｎ　Ｒｓ　）　Ｎ　Ｒ１ｏ　Ｒ＋　ｔ、Ｃ（Ｎ　Ｒｌ＋　）　Ｎ　Ｒｓ　 Ｒｓ、Ｃ（Ｎ　ＣＮ）ＮＩＲ１ｏＲ１４、Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ９、（１−５４−ま たは、５−ＩＲ＋４１−２−イミダゾリル）、（１−１４−または５　１Ｒ＋Ｊ 　３−ピラゾリル）、（１−１２−または５−ＩＲ，，１−４−トリアゾリル［ １，２，３］）、（１−１２−１４−または５−１Ｒ＋ｔｌ−３−トリアゾリル ［１，２，４］）、（１−または２　１Ｒ＋ａｌ　５−テトラゾリル）、（４− または５−ｉＲｌｌｌ−２−オキサシリル）、（３−または４−ＩＲｌｔｌ−５ −イソキサゾリル）、（３ｆＲｌｄ　Ｄ−オキサジアゾリル［１，２゜４コ）、 （３−ＩＲ＋４１−３−オキサジアゾリル［１，２，４］）、（５−ｆＲ＋４１ −２−オキサジアゾリル［１，３，４コ）、（５−ｔＲＩｔｌ−２−チアノアゾ リル［１，３゜４コ）、（４−または５−ｉＲｌｔｌ−２−チアゾリル）、（４ −または５　１Ｒａ＋１−２−オキサシリノニル）、（４−または５−ＩＲ＋ｔ ｌ−２−チアシリノニル）、（１−１４−または５−ＩＲｌｔｌ−２−イミダゾ リ／ニル）Ｒ７は−（ＣＲＩＲ５）ＯＲ１２またはＣ１４６アルキル（ここで、 Ｒ１２またはＣ１−６アルキル基は、所望により、１〜３個のフッ素で置換され ていてもよいＣｌ−２アルキルで所望により１回またはそれ以上の回数置換され ていてもよい）、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＩ、−Ｎｏ２、−ＮＲ１゜Ｒ１１、−Ｃ（ ０）Ｒａ、−Ｃ（０）ＯＲａ、−ＯＲ，、−ＣＮ、−Ｃ（０）ＮＲ＋ＤＲ＋＋、 −ＱＣ（○）　Ｎ　Ｒｌｏ　Ｒ＋　＋、−０Ｃ（０）　Ｒｓ。

−ＮＲｌｏＣ（０）ＮＲｌｏＲｌｌ、−ＮＲＩｏＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ　Ｒ＋　 ｏ　Ｃ（０）ＯＲ０、−ＮＲ，。Ｃ（０）　Ｒ＋　ｓ、−Ｃ（ＮＲ，。）　Ｎ　 Ｒ＋。Ｒｌ　ｌ、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲＩ。Ｒ１３、Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ９、−Ｎ　 ＲＩｏ　Ｃ（Ｎ　ＣＮ　）　Ｓ　Ｒｅ、−ＮＲ，。Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲＩ。Ｒｌ　 ｌ、ＮＲＩＯ３（０）２Ｒ９、５（０）、、’Ｒｅ、　Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｃ（０） 　Ｃ（０）　Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｒ＋　＋、−ＮＲ，。Ｃ（０）Ｃ（○）Ｒ１゜、チ アゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテト ラゾリル。

ｑはＯｌｌまたは２゜ Ｒ１２はＣ３Ｃ７ノクロアルキル、（２−１３−または４−ピリジル）、（１〜 または２−イミダゾリル）、ピペラジニル、モルホリニル、（２−または３−チ ェニル）、（４−または５−チアゾリル）またはフェニル。

式（ａ）中の点線は単または二重結合を示す。

Ｒｓは、独立して、水素またはＲｏから選択され。

Ｒ８は、所望により、１〜３個のフッ素により置換されていてもよいＣ３−、ア ルキル。

ＲＩＤはＯＲ，またはＲ１１、 Ｒ１１は水素または所望により工ないしは３個のフッ素により１換されていても よいＣｌ−４アルキルであるか、またはＲＩＧおよびＲｌ　１が−Ｎ　Ｒｌｏ　 Ｒ＋　＋である場合、これらは窒素原子と一緒になって、所望により、○／Ｎ／ またはＳから選択される少なくとも１個の別のへテロ原子を含有していてもよい ５〜７員環を形成し。

Ｒ１１はオキサゾリジニル、オキサシリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリノニル、チアゾリジニル、イソ キサゾリル、オキサ／アゾリルまたはチアンアゾリルであり、これらの複素環は 、各々、炭素原子を介して結合しており、各々、置換されていないか、または１ または２個のＣ１−２アルキル基で置換されていてもよい。

Ｒ１４は水素またはＲ７であるか、またはＲＩＧおよびＲ＋　４がＮＲ，。Ｒｌ 　４である場合、これらは窒素と一緒になって、所望により、○／Ｎ／またはＳ から選択される１またはそれ以上の別のへテロ原子を含有していてもよい５〜７ 員環を形成する。

を二ｔごし くａ）ＲＩ２がＮ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾ１フル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピ ペラジニルまたはＮ−モルホリニルである場合、ｑは１以外てあり；または（ｂ ）Ｒ＋がＣＦ、ＨまたはＣＦ　ｓであり、ＸがＦ、０ＣＦ２ＨまたはＯＣＦ！で あり、ＸｌがＨであり、ＺがＣ（０）ＯＲ１４ｔＪす、Ｒｌ＋カ非ＷＷｋＣＤ　 Ｃ１−ｔ７　ルキルである場合、Ｒ１はＨ以外の基である］て示される化合物ま たはその医薬上許容される塩である。

式（＋）の化合物は、例えば。

４−ノアノー４−（３−フクロベンチルオキシー４−メトキノフェニル）ノクロ ヘキサーＩ−エンーＩ−カルボン酸メチル。

４−ノアノー１ｌ−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキノフェニル）フク ロヘキサ−１−二ノー１−カルホノ酸。

ノスー［４−ノアノー４−（３−フクロペンチルオキシー４−メトキンフェニル ）フクロヘキサン−１−カルホン酸］メチル。

トランス−［４−ノアノー４−（３−／クロペンチルオキシー４−メトキノフェ ニル）フクロヘキサン−１−カルホン酸コメチル。

ノスー［１Ｉ−（３，４−ビスジフルオロメトキノフェニル）−４−ノアノノク ロヘキサンー１−カルボン酸］メチル。

トランス−［１ｌ−（３，４−ビスジフルオロメトキノフェニル）−４−ノアツ ノクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル。

／スーＣ・１−ノアノー１Ｉ−（３−フクロベンチルオキシー１１−メトキノフ エニノリ／りロヘキサンー１−カルホン酸１゜ ／スーＵ、１−／アノー４−（３−／クロペンチルオキ／−４−メト午ノフェニ ル）フクロヘキサン−１＝カル士、酸］・トリス（ヒドロキシメチル）アンモニ ウムメタン塩。

／スー（４＋−＜３．、＋−ヒス／フルオロメトキ／フェニル）−４−シアノ／ クロヘキサン−１−カルボン酸フ； トランス−［４−ノアノー４−（３−フクロベンチルオキ／−４−メトキ／フエ ニル）フクロヘキサン−１−カルホン酸コ。

／スーＣ４−：／アノー４−（３−シクロプロピルメトキ／−４−メトキンフェ ニル）フクロヘキサン−１−カルボン酸］ニドランス−「４−ノアノー４−（３ −シクロプロピルメトキシー４−メトキンフェニル）フクロヘキサン−１−カル ホノ酸コ。

／スー［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキノー４−メトキンフェニ ル）フクロヘキサン−１−カルボン酸コメチル。

トランス−［４−ノアノー４−（３−フクロプロビルメトキノ−４−メトキ／フ エニル）フクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル。

メス−Ｃ４−／アノ−４−（３−シクロプロピルメトキンー４−ジフルオロメト キノフェニル）フクロヘキサン−１−カルボン酸コメチル。

トランス−Ｃ４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキンー４−ノフルオロ メトキ／フェニル）フクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル。

メス−１４−ノアノー４−（３−７タロブロピルメトキ／−４−ジフルオロメト キノフェニル）フクロヘキサン−１−カルボン酸］。

トランス−［４−ノアノー４−（３−ノクロブロビルメトキ／−４−ノフルオロ メトキノフェニル）フクロヘキサン−１−カルボン酸］。

ノスー［４−ノアノー４　（３−／クロペンチルオキシー４−メトキノフェニル ）フクロヘキサン−１−カルボキンアミド］。

ノスー［４−ノアノー４−（３，４−ビスジフルオロメトキノフェニル）フクロ ヘキサン−１−カルホキ／アミド］。

トランス−［４−ノアノー４−（３，４−ビスジフルオロメトキノフェニル）フ クロヘキサン−１−カルボキシアミド］。

ノス−［４−７アノー４−（３，４−ヒス７フルオロメトキノフエニル）フクロ ヘキサノ−１−カルホヒドうＸｌ−′コニメス−［４−ノアノー４−（３，４− ヒス７フルオロメトキノフエニル）／クロヘキサン−１−（２−アセチルカルボ ヒドラノド）コ。

ノスー＋４−（３，４−ビスノフルオロメトキノフェニル）−４−シアノ−１− （３−メチル［１，２，４３オキサノアゾール−５−イル）ノクロヘキサン）； ノスー１４−（３，４−ビスノフルオロメトキノフェニル）−４−ノアノー１− （２−メチルＣ１，３，４３オキサノアゾール−５−イル）フクロヘキサン１： ／スー＋４−（３，４−ビスジフルオロメトキンフェニノリ−４−ノアノー１− （２−メチル［１，３，４］チアノアゾール−５−イル）ノクロヘキサン）。

ノスー［４−ノアノー４−（３−シクロプロビルメトキノー４−メトキンフェニ ル）−１−ヒドロキシ−１−４リス（メチルチオ）メチルシクロヘキサンコ。

／スー［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキ／−４−メトキノフェニ ル）−１−ヒドロキノンクロヘキサン−１−カルボン酸コメチル。

ノスー［４−ノアノー４−（３−〕〕タロブロピルメトキ７〜４−メトキノフェ ニル−１−ヒドロキシフクロヘキサン−１−カルボン酸］。

ノスー［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキ／−４−メトキシフェニ ル）−１−ヒドロキシフクロヘキサン−１−カルボキンアミド］。

／スーＣ４−／アノー４−（３−シクロプロピルメトキンー４−メトキンフェニ ル）−１−メトキノフクロヘキサン−１−カルボン酸コメチル。

ノスー［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキンー４−メトキノフェニ ル）−１−メトキノフクロヘキサン−１−カルボン酸］。

／スー［４−ノアノー４−（３−シクロプロビルメトキノー４−メトキンフェニ ル）−１−メトキノフクロヘキサン−１−カルボキシアミトコ。

トラメス−［４−ノアノー４−（３〜シクロプロピルメトキ／−４−メトキシフ ェニル）−１−ヒドロキノンクロヘキサン−１−カルポキンアルデヒドコ。

トランス−［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキノー４−メトキノフ ェニル）−１−ヒドロキノンクロヘキサン−１−カルボン酸コメチル。

トランス−［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキ／−４−メトキノフ ェニル）−１−ヒトロキノノクロヘキサンー１−カルホン酸］。

トランス−［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキ／−４−メトキノフ ェニル）−１−メトキノンクロへキサノー１−カルボン酸〕メチル：トランス− ［４−／アノー４−（３−シクロプロピルメトキシー４−メトキシフェニル）− １−メトキノ／りロムキサン−１−カルボン酸コ。

トランス−［４−／アノー４−（３−ノクロブロビルメトキノー４−メトキンフ ェニル）−１−メトキノフクロヘキサン−１−カルポキ／アミトコ；ノスー［４ −ノアノー４−（３−フクロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）フクロヘ キサン−１−カルポキサミン酸］。

Ｎ−メチルーノスーＣ４−：＞アノ−４−（３−フクロペンチルオキシ−４−メ トキノフェニル）フクロヘキサン−１−カルボキサミン酸］；／スー［４−ノア ノー４−（３−フクロペンチルオキシー４−メトキンフェニル）シクロヘキサン −１−Ｎ−（２−／アノエチル）カルボキンアミド］；ノス〜［１−（２−シア ノエチル）−５−ｉ４−ノアノー４−（３−フクロペンチルオキシー４−メトキ ノフェニル）ノクロヘキシル１テトラゾールコニおよびノスー［４−ノアノー４ −（３−フクロベンチルオキ／−４−メトキンフエニル）−１−（テトラゾール −５−イル）ノクロヘキサン］である。

式（１）の化合物のうちいくつかの化合物は、ラセミ体および光学活性な形態の 両方で存在し、またあるものは異なる物理的および生物学的性質を存する異なる ノアステレオマ−形態で存在する。これらの化合物はすべて本発明の範囲内に含 まれると考えられる。したがって、本発明のもう一つ別の態様は、ラセミ体、単 一のエテノチオマー形、単一のノアステレオマ−形、またはその混合物を投与す ることである。

／スおよびトランスなる語は、Ｃ−４位でのＲ３基に対するノクロヘキサン環の ｃ−１位での立体化学的配置をいう。

「Ｃｌ−３アルキル」、ｒｃ＋−ｔアルキル」、ｒｃ、−、アルキル」、または 「アルキル」基なる語は、鎖長が制限されないかぎり、１〜１０個の直鎖または 分枝鎖の基を含み、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル 、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔＣｒｔ−ブチル などを包含する。「アルケニル」は、鎖長が制限されないかぎり、１〜６個の炭 素長の直鎮または分枝鎖の基を含み、限定されるものではないが、ビニル、１− プロペニル、２−プロペニル、２−プロピニルまたは３−メチル−２−プロペニ ルを包含する。

「ノクロアルキル」または「ノクロアルキルアルキル」は、３〜７個の炭素原子 を含み、例えば／クロプロピル、／クロプロピルメチル、シクロベンチルまたは ノクロヘキシルである。「アリール−１または「アラルキルＪは、特記しないか ぎり、６〜１０個の炭素原子の芳香族環または理系、例えば、フェニル、ベンジ ル、フェネチルまたはナフチルを！味する。好ましくは、アリール環は、単環、 即ちフェニルである。そのアルキル鎖は、１〜４個の炭素原子の直鎖または分技 鎖基の両方を包含する。本明細書にて用いる「ヘテロアリール」は、１またはそ れ以上のへテロ原子を含む芳香族環系、例えばイミダゾリル、トリアゾリル、オ キサシリル、ビリノル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、フラニルまたはチ ェニルを！味する。本明細書にて用いる「ハロ」はすべてのハロゲン、すなわち 、塩素、フッ素、臭素またはヨウ累を！味する。

ｒ＋Ｌ−１の産生を阻害するＪまたはｒＴＮＦの産生を阻害する」とは次のこと を！味する （ａ）あらゆる細ｍ（単球またはマクロファージが含まれるがこれに限定されな い）によるＩＬ−１のユロｖｉｖｏにおける放出の阻害により、ヒトにおいて正 常し＼ルまたは正常レベル以下に、過度のｉｎ　ｖｉｖｏにおけるＩＬ−１また はＴＮＦレベルが、各々、減少すること。

（ｂ）ｌ訳または転写レベルで、ヒトにおいて正常レベルまたは正常レベル以下 に、過度のｉｎ　ｖｉｖｏにおけるＩＬ−１またはＴＮＦレベルが、各々、ダウ ンレ上ユレーノヨンすること。

（Ｃ）翻訳後の事象としてのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの直接合成を抑制する ことによってダウンレギュレーノヨンすること。

・−ＴＮＦ媒介疾ψまたは症状ｊは、ＴＮＦ自体の産生または他の放出されるサ イトカイ／（例えば、ＩＬ−１またはＩＬ−６であるが、これに限定されない） を誘ｅするＴ＼Ｆのいずれかによって、ＴＮＦが役割を果たすいずれかおよびあ らゆる症状を！味する。例えばＩＬ−１が主成分てあり、その産生または作用が ＴＮＦに対する応答にて悪化または分泌される症状は、ＴＮＦにより媒介される 症状と考えられる。ＴＮＦ−β（リンホカインンとしても公知）は、ＴＮＦ−α （カへクチンとしても公知）と構造的に近似しており、それぞれが同様な生物学 的応答を誘発し、同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ− βは共に本発明の化合物により阻害され、かくして、本明細書において、特記し ない限り、集合的にｒＴＮＦＪという。好ましくは、ＴＮＦ−αを阻害する。

「サイトカイン」は、細胞の機能に作用し、免疫、炎症、または造血応答におい て細胞間の相互作用をｔＡ！！７ｎする分子である、いずれの分泌ポリペプチド をも意味する。サイトカインは、いずれの細胞が産生ずるかにかかわらず、モノ カインおよびリホカインを包含するが、それらに限定されるものではない。例え ば、モノカインとは、一般に、マクロファージおよび／または単球のような単核 ＩＩＩＩＦ＆により産生され、分泌されるようなものをいうが、池の多くの細胞 もモノカインを産生ずる。例えば、天体キラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好 中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄間質細胞、表皮ケラチノサイトおよびＢ−リ ンパ球である。リンホカインは、一般に、リンパ球より産生されるようなものを いう。本発明についてのサイトカインの例は、限定されるものではないが、イン ターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）　、インタ ーロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死 因子−β（ＴＮＦ−β）を包含する。

ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるための本発明により阻害されるサイ トカインは、（ａ）Ｔｍ胞活性化および／または活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶ遺伝子 発現および／または複製の開始および／または維持に関連し、および／または（ ｂ）カヘキノーまたは筋肉変性のようなサイトカイン媒介疾患に付随する問題に 関連するサイトカインでなければならない。好ましくは、このサイトカインはＴ ＮＦ−〇である。

式（１）のすべての化合物は、好ましくは、マクロファージ、単球またはマクロ ファー／と単球による、ＴＮＦ産土産生害を必要とするヒトを含めた哺乳動物の 阻害法において有用である。式（＋）のすべての化合物は、ＰＤＥ　ＴＶの酵素 または触媒活性を阻害または媒介する方法、およびこれにより媒介される疾駆の 治療において有用である。

調製方法。

式（１）の化合物のｔＡ製は、以下の実施例に概要を示す操作に従って当業者で あれば行うことができる。実施例に記載されていない式（１）の残りのいずれの 化合物の調製も、本明細書に開示された方法に類似する方法により調製できる。

該方法は （ａ）Ｒ，がＨＳＣＮ、ＯＲ，、Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換Ｃｌ−４アル キルであり、ＸまたはＸ、がＢｒ、　Ｉ　、　ＮＯ２、アミノ、ホルミルアミン またはＳ（０）ｍ’（ｍ’は１または２）以外の基であり、ＺがＣＨＯであって 、二重結合が存在する式（１）の化合物の場合、式（２） Ｅ式中、Ｒ，は式（１）に関して定義したＲ１であるかまたはＲ１に変換可能な 基を表わし、ＸおよびＸ３は式（１）に関して定義したＸおよびＸ、であるかま たはＸまたはＸ、に変換可能な基を表わし、Ｒ３は式（１）に関して定義したＲ ３であるかまたはＲ３に変換可能な基を！味する］で示される化合物を、適当な 非反応性溶媒中、塩基（触媒）の存在下、ニトロメタンと反応させて式（＋）の 化合物［式中、Ｒ３はＨ，ＣＮ、ＯＲ９、Ｃ１−、アルキルまたはハロ置換Ｃｌ −４アルキルであり、ＸおよびＸ、はＢｒ、１ＳＮＯ２、アミノ、ホルミルアミ ンまたはＳ（０）ｍ’　（ｍ’は１または２）以外の基であり、ＺはＣＨ７ＮＯ ２てあって、二重結合が存在する］を得、かかる化合物を、例えば緩衝化三塩化 チタ／の存在下、塩基（例、ナトリウムメトキッド）と反応させて式（＋）の化 合物［式中、Ｒ３は）（ＳＣＮ、○Ｒｅ−ＣＩ−Ｌアルキルまたは）＼ロ置換Ｃ １−４アルキルてあり、ＸまたはＸ３はＢｒ、ｌＳＮＯ２、アミノ、ホルミルア ミンまたはＳ（０）ｍ“（ｍ’は１または２）以外の基であり、ＺはＣＨＯであ って、二重結合が存在する〕を得る。かかる式（１）の化合物の二重結合を還元 し、対応する飽和環の式（１）の化合物を得１式（１）のこれら飽和または不飽 和化合物のアルデヒド官能基を酸化し、対応する式（１）のカルボキンレート（ Ｚ＝ＣＯＯＨ）を得、それを化学的に反応性に富む官能基を適当に操作しながら 、標準技法により対応するエステル、アミド、ニトリル、オキサゾリジノンなど の式（１）のＺ基に変換する。

別法として、式（２）の化合物を、例えば、ト／ルメチルイソンアニドおよびカ リウムｔ−ブトキッド（つづいて加水分解）またはメトキンフェニルチオメチル ノリルメタン（つづいて加水分解）と反応させ、式（１）の化合物［式中、Ｒ３ はＨ，ＣＮ、ＯＲ０、Ｃ１，□４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−４アルキルであ り、ＸおよびＸ３はＢｒＳ　Ｌ　ＮＯ２、アミノ、ホルミルアミンまたはＳ（０ ）ｍ’　（ｍ’は１または２）以外の基であり、ＺはＣＯ２Ｒ＋　ｓであり、二 重結合が存在し、Ｒ１５はＨまたは低級アルキルであるコを得る。ついで、これ らの化合物を、化学的に反応性に冨む官能基を適当に操作（保護／脱保護）しな がら標準技法により、対応するエステル、アミド、ニトリル、オキサゾリジノン などの式（１）のＺ基に変換してもよい。

また、式（２）の化合物を、適当な第三級アミン塩基の存在下、例えばトリフリ ック（ｔｒｉｆｌｉｃ）　無水物と反応させるか、または還元温度でアルキルリ チウムと、ついでＮ−フェニルトリフルオロスルホンイミドと反応させ、対応す るエノールトリフラートを得、それをアルコールまたはアミンおよび適当なパラ ジウム触媒の存在下、−酸化炭素と反応させて式（１）の化合物［式中、Ｒ３は ＨｌＣＮ、ＯＲ９、Ｃ１−４アルキルまたはハロ買換Ｃ１−４アルキルであり、 ＸおよびＸ３はＢｒ、１、Ｎｏ、、アミ八ホルミルアミンまたは５（０）＋＊’ 　（ｍ’は１または２）以外の基であり、ＺはＣＯ２Ｒ＋　ｓまたはＣ０ＮＲＩ 。Ｒ１４であり、二重結合が存在し、ＲＩ　ＳはＩ（または低級アルキルである コを得、ついでこれらの化合物を化学的に反応性に富む官能基を適当な操作（保 護／脱保護）に付し、標準技法により対応するエステル、アミド、ニトリル、オ キサゾリジノンなどの式（１）のＺ基に変換してもよい。

また、式（２）の化合物を、還元温度で、例えばリチウムトリス（メチルチオ） メタンと反応させ、つづいて水銀塩の加水分解に付し、アルコールで処理して式 （１）の化合物［式中、Ｒ３は）Ｉ、ＣＮ５ＯＲ，、Ｃ１，４アルキルまたはハ ロ置換Ｃｌ−４アルキルであり、ＸおよびＸ３はＢｒ、Ｌ　ＮＯ２、アミノ、ホ ルミルアミンまたは５（０）１１’　（ｍ’は１または２）以外の基であり、Ｚ はＣ○２Ｒ１６であり、Ｘ、はＯＨであって、二重結合は不在であり、Ｒ１５は Ｈまたは低級アルキルである〕を得る。かかる化合物はまた次のように得ること ができる。式（２）の化合物をヨウ化トリメチルスルホキソニウムまたはヨウ化 トリメチルスルホニウムおよび適当な塩基（例、水素化ナトリウム）と反応させ てｅｘｏ−エポキシドを得、つづいて、例えば７メチルスルホキノド中、水性水 酸化カリウムで処理し、得られた第一級アルコールをカルボキシルに酸化し、式 （１）の化合物［式中、Ｒ３はＨＳＣＮ、ＯＲ０、Ｃｌ−１アルキルまたはハロ 置換Ｃｌ−４アルキルであり、ＸおよびＸ３はＢｒ、Ｉ、Ｎｏ２、アミノ、ホル ミルアミンまたは５（０）Ｗ’　（ｍ’は１または２）以外の基であり、ＺはＣ ○２Ｒ１，であり、Ｘ、はＯＨであって、二重結合は不在であり、Ｒ１５はＨま たは低級アルキルである〕を得、Ｒ５ヒドロキシルをアルキル化してもよく、つ いてこれらの化合物を化学的に反応性に富む官能基を適当！＝操作（保護／脱保 護）に付し、標準技法により対応するエステル、アミド、ニトリル、オキサゾリ ジノンなどの式（Ｉ）の２基に変換してもよい。

また、式（２）の化合物を、例えば２−リチオ−２−（トリメチルノリル）−１ ゜３−ンチアンと反応させ、つづいて塩化水銀（１１）のような水銀塩て酸性加 水分解に付すか、または式（２）の化合物を、例えばソノオー［ノエチルｔ−ブ トキノ（／アノ）メチルホスホ不一トコと反応させ、つづいて無水酢酸および／ ）ロゲン化亜鉛で処理し、ついてアルコキッドで処理することによって式（Ｉ） の化合物５式中、Ｒ３はＨ，ＣＮ、ＯＲ９、Ｃ１−４アルキルまたはノ＼ロ置換 Ｃ１−４アルキルであり、ＸおよびＸ３はＢｒ、］、Ｎｏ、、アミン、ホルミル アミ／またはＳ（○）ｍ’　（ｍ’は１または２）以外の基であり、２はＣＣｈ Ｒｌｓであり、二重結合は不在てあり、Ｒ１５はＨまたは低級アルキルであり、 Ｒ５はＨであるコを得、ついでこれらの化合物を化学的に反応性に冨む官能基を 適当な操作（保護／脱保′ｒＪ）に付し、標準技法により対応するエステル、ア ミド、ニトリル、オキサゾリジノンなどの式（１）のＺ基に変換してもよい。

式（１）の化合物［Ｒ３はＣ（＝Ｚ’）Ｈであるコの製造は、式（２）の化合物 ［＝Ｚ°はアルデヒド保護基（例、ツメチルアセクールまたはジオキソラン）］ にて同様の操作を行い、アルデヒドの脱保護に付し、当該分野において公知の標 準技法により、式（１）の化合物［Ｚ’はＯ以外の基であるかまたはＲ３はＨｌ ＣＮ、ＯＲｅ、Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換Ｃ１□アルキル以外の基である コとする操作に付す。

化学的に反応性に富む官能基の適当な操作（保護／脱保護）ではａ）アミン官能 基より保護基を除去することにより得られる化合物［Ｘまたはｘ３はＮＨ４Ｉを ホルミル化することにより、最終工程で、式（１）の化合物［ＸまたはＸ３＝ホ ルミルアミン］を形成させてもよい。

Ｃ）アミ／をノアゾ化し、ノアゾニウムｙＩｔ換に付すことにより、式Ｕ）の化 合物［ＸまたはＸ３はＢｒまたは■］を同様に脱保護されたアミンから製造して もよい。

ｄ）アミンをニドＯ基に酸化することにより、式（１）の化合物［Ｘまたは）Ｃ ３はＮＯ＋１を同様に脱保護されたアミンより製造してもよい。

ｅ）式（１）の化合物い゛はＳ（０）ｍ’　（ｍは１または２）コは、当該分野 におイする周知条件下、ＳＲ２基を酸化することにより、式（１）の化合物［Ｙ はＳコより製造てきる。

式（２）の化合物は、１９９２年４月２日に出願した継続出願、すなわち米国特 許出願番号第０７／８６２．０８３号およびその対応する一部継続出願に記載の 方法により順次製造してもよい。

式（＋）の化合物は、種々の物理および生物学的特性を有する２種の異なるノア ステレオマ−形にて存在してもよい、そのような異性体は標準クロマトグラフィ ー法により分離できる。

次の実施例および方法は本発明の製造法および使用法を説明するものである。

これらの事項は何ら本発明を制限するものではなく、その目的は単なる例示にす のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中のンイソブロピルアミン［１，９ミリリツ トル（以下、ｍＬという）、１３．９マイクロモル（以下、ｍｍｏｌという）］ の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍ溶液を５．８ｍＬ、　１４．１５ｍｍ ｏ　］　）を添加し、得られた溶液を２５分撹拌し、ついで、−７８℃に冷却し た。これにテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の４−ノアノー４−（３−フクロペ ンチルオキ／−４−メトキノフエニル）シクロヘキサン−１−オン［２グラム（ 以降ｇという）］の溶液を添加した。得られた混合物を一７８℃で２時間撹拌し 、ついで、Ｎ−フェニルトリフルオロメチルスルホンイミド（４，９８ｇ、１３ ．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温までゆっくりと暖め、５時間後、混合 物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を４・１ヘキサン／酢酸 エチルで溶離するフラノツユクロマトグラフィーにより精製して油状物質（１， ０９ｇ、３７％）を得た。

チルホルムアミド（８ｍＬ）中の４−ノアノー４−（３−ノクロベンチルオキシ ＝４−メトキノフェニル）−１−７クロへキンルトリフルオロメチルスルホナー ト（１，０ｇ、２．２４ｍｍｏ　ｌ）の溶液にトリエチルアミン（０，６６ｍＬ 、　４．７２ｍｍｏりおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （０１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を暗所で二酸化炭 素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチル間に分配し、 有機抽出物を水で３回洗浄し、ついて、ブラインで１回洗浄し、乾燥（炭酸カリ ウム）し、エバポレーションした。３１ヘキサン／酢酸エチルで溶離するフラノ ツユクロマトグラフィーにより精製し、うずく着色した白色固体（０，６４ｇ、 ８０％）を得た。融点１２８〜１２９℃。

元素分析　ＣｚＩＨｚｓＮＯａ・１／８ＨｔＯとして計算値（％）　：Ｃ７０， ５２，Ｈ７，１２，Ｎ　３．９２実測値（％）　：Ｃ７０，４５，Ｈ６，９３， Ｎ　３．８７アルゴン雰囲気下のメエタノール（０，５ｍＬ、エステルを溶解さ せるに丁度十分量のテトラヒドロフランを含有）中の４−シアノ−４−（３−シ クロペンチルオキ／−４−メトキノフェニル）フクロヘキサ−１−エン−１−カ ルボン酸メチル（０，０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０，４ｍ１） 中水酸化カリウム（０，０３ｇ、０．５５ｍｍｏ　ｌ）の溶液を添加した。得ら れた混合物を室温で４時間撹拌し、ついで、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した 。水層を３Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酸抽出で得られた有機層 を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粘性のある油状物質を得た。これを 放置すると固化した。

該固体をヘキサン／塩化メチレンから再結晶した（０．０５ｇ、８２％）。融点 １６１〜１６３℃。

元素分析　Ｃ２゜Ｈｚ３ＮＯ４・１／２Ｈ２ｏとして計算値（％）　：Ｃ６８， ５５，Ｈ６，９０，Ｎ　４．００実測値（％）　：Ｃ６８，６５，Ｈ６，５５， Ｎ　３．８２実施例３ ノスーおよびトランス−［４−ノアノー４−（３−／クロペンチルオキソ−４− メメタノール（１２ｍＬ）中の４−ノアノー４−（３−シクロペンチルオキシー ４−メトキ／フェニル）フクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸メチル（０２ ６ｇ、０．７３ｍｍｏ　Ｉ）の溶液に、炭素上１０％パラジウム（０，１５ｇ） を添加し、得られた混合物を５３ｐｓｉで５時間水素化した。混合物をセライト のパッドで濾過し、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンおよび水量に分配し、抽 出物を乾燥（炭酸カリウム）し、エバポレーションして始めはノスーエステルと して固体を得た（０．１４　ｇ、　５４％）。融点９４〜９５°Ｃ０元素分析　 Ｃ１１Ｈ２７Ｎ○４・１／８Ｈ，Ｏとして計算値（％）　：Ｃ７０，３’２．　 Ｈ７，３８，Ｎ　３．９０実測値（％）・Ｃ７０，３３，Ｈ７，５９，Ｎ　３． ８１方法３Ｂ ２−［４−ノアノー４−（３−ノクロペンチルオキシー４−メトキンフェニル） ノクロヘキ／リデン］−１，３−ノチアン　アルゴン雰囲気下、０℃の乾テトラ ヒドロフラン（８０ｍＬ）中の２−トリメチルノリル−１，３−ノチアン（９２ ５ｍＬ、４８　７ｍｍｏ　ｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２５ Ｍ、１９、２ｍＬ、　４８ｍｍｏ　］　）をすばやく添加した。１０分後、混合 物を一７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の４−ノアノー４− （３−シクロペンチルオキシー４−メトキノフェニル）フクロヘキサン−１−オ ン（７，５３ｇ。

２３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物 を室温まで暖め、水で希釈した。この混合物をケトン（３０４，６，０１および ６１ｇ、合計４８．３ｍｍｏ　ｌ　）について実質的に同じ３回の反応を行った 生成物と合一し、合一シた混合物を塩化メチレンで３回抽出し、抽出物を乾燥（ 硫酸マグネ／ラム）し、エバボレー７ヨンした。１０％酢酸エチル／ヘキサンで 溶離するフラノツユクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（２６ｇ、　８ ７％）を得−こ。融ｄミ１１５〜１１６８Ｃ０／スー［４−ノアノー＝１−（３ −ノクロベノチルオキシー４−メトキ／フェニル）フクロヘキサン−１−カルホ ン酸］メチル　過塩素酸（７０％、　１３．８ｍＬ、　１６０ｍｍｏ１）および 塩化水銀（４３，１ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下のメタノール（ ０，５Ｌ）中の２［４−／アノー４−（３−シクロペンチルオキ／−４−メトキ シフエニル）シクロへキ／リデン］−１，３−ジチアン（１３ｇ、　３１．３ｍ ｍｏ　Ｉ　）の溶液に添加し、混合物を還流下で２時間加熱し、ついで、室温で ４２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、セライトで濾過し、濾液を 、同時に同じスケールで行った同じ反応の１１液と合一した。混合物を重炭酸ナ トリウム水溶液で中和し、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウム 水溶液で３回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、エバポレーションした。

１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラノツユクロマトグラフィーにより精 製し、ノスーエステルを白色固体（１２，４ｇ、５６％）として得た。融点１１ ９〜１２０℃。僅かに不純物を含むさらなる量の生成物を得た（２．６ｇ、１２ ％）。

トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキ／−４−メトキシフエ ニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル　トランス−エステルも、この 混合物から固体として単離した（１．０４　ｇ、　５％）。融点５０〜５１℃。

元素分析　Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ４・３／４Ｈ，Ｏとして計算値（％）　Ｃ６７，９ ９，Ｈ７，７４，Ｎ　３．７８実測値（％）　：Ｃ６７，９８，Ｈ７，３５，Ｎ 　３．６５実施例４ ノスーおよびトランス−［４−（３，４−ビス７フルオロメトキンフエニル）− ２−［４−＜３．４−ビスジフルオロメトキノフェニル）−４−ノアノシクロヘ キノリデン］−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキ７アセトニトリル　水素化ナトリウム （８０％分散液、０．３５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をペンタンで３回洗浄し、ア ルゴン雰囲気下、室温でテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に艷濁させ、ｔｅｒ ｔ−ブチル（ノアノ）メチルホスホン酸ノエチル（２，６６ｇ、１０．７ｍｍｏ ｌ）を加えた。

０５時間後、４−（３，４−ビス７フルオロメトキンフエニル）−４−シアノ／ クコヘキサン−１−オン（１，７７ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒド口フラ ン（５ｍＬ）溶液を加え、該混合物を０５時間加熱還流した。該混合物を冷却し 、水性塩化ナトリウムおよび水を添加し、混合物をエーテルで３回抽出し、抽出 液を乾燥（硫酸マグネ／ラム）して蒸発させた。フランツユクロマトグラフィー （２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に付して精製し、白色固体として標記化 合物（１，１８ｇ、５２％）を得た。

−（３，４−ビスノフルオロメトキノフェニル）〜４−７アノシクロヘキ／リデ ンコ−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキ／アセトニトリル（０，２５ｇ、Ｑ、５９ｍｍ ｏｌ）および塩化亜鉛（０，１ｇ、０．７ｍｍｏ　Ｉ）の無水酢酸（１，５ｍＬ ）中温合液を１０分間加熱還流し、冷却し、水で希釈し、エーテルで３回抽出し た。有機抽出液を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネ／ラム）して蒸発させた。この アセテートのメタノール（６ｍＬ）中溶液をナトリウムメトキシドの溶ｇ１＜メ タノール中２５％溶液、０．１７ｍＬ、Ｑ、７１ｍｍｏｌ）で処理し、該混合液 を、アルゴン雰囲気下、２時間攪拌した。該混合液を塩酸（ＩＮ）で酸性化し、 水を加え、該混合液を塩化メチレンで３回抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸マ グネシウム）して蒸発させた。フランツユクロマトグラフィー（２０％酢酸エチ ル／ヘキサン）に付して精製し、無色油としてトランス−異性体（０，０７ｇ、 ３０％）を得た。

元素分析　Ｃｌ７Ｈ１７ＦＩＮ○４として計算値（％）・Ｃ５４，４０，Ｈ４， ５７，Ｎ　３．７３実測値（％）　：Ｃ５４，５７，Ｈ４，５１，Ｎ　３．５８ さらに、黄色油としてノスー異性体（０，１ｇ、４７％）を得た。

方法４Ｂ ／スー［４−（３，４−ビスノフルオロメトキンフェニル）−４−ノアノンクロ ヘキサン−１−カルボン酸コメチル　／ス−［４−（３，４−ビスノフルオロメ トキノフェニル）−４−ノアノノクロヘキサンー１−カルボン酸］（実施例１０ 、ＯＱ７ｇ、Ｑ、１９ｍｍｏ　］）および塩化トリメチル／リル（０，１２ｍＬ 、０９５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、室温 で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフランツユクロマトグラフィー（ １５％酢酸エチル／ヘキサノで溶出）に付して精製し、無色油（０，０５ｇ、６ ３％）を得た。

元素分析　Ｃｌ７８１７ＦＩＮＯ４として計算値（％）　：Ｃ５４，４０，Ｈ４ ，５７，Ｎ　３．７３実測値（％）　：Ｃ５４，４５，Ｈ４，４９，Ｎ　３．４ ２実施例５ ンスー［４−ノアノー４−（３−ノクロペンチルオキシー４−メトキノフェニル ）／クロヘキサンー１−カルボン酸］ｋ、にμノスー［４−（３，４−ビスノフ ルオロメトキンフェニル）−４＝乙ムＺンクロヘキサン−１−カルボン酔］ アルゴン雰囲気下、ノスー［４−ノアノー４−（３−／クロペンチルオキシー４ −メトキノフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル（０，１２ｇ、 ０゜３４ｍｍｏｌ）のメタノール（０，９ｍＬ、エステルを溶解するのに十分な 量のテトラヒドロフランを含有）中溶液に、水酸化カリウム（０，０６ｇ、　０ ．９ｍｍｏｌ）の水（０，７ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合液を室温で１ ５時間攪拌し、ついで水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水相を１０％塩酸で 酸性化し、酢酸エチルで抽出した。該酸抽出液の有機相を乾燥（硫酸マグネ／ウ ムンし、減圧下でａ縮して固体を得た。該固体をフラノ７ユクロマトグラフイー （４％メタノール／クロロホルムで溶出）に付して精製し、白色固体（０，０５ ｇ。

４４％）を得た。融点１５７℃。

元素分析　ＣｚｏＨｚｓＮＣＬ・１／８Ｈ２０として計算値（％）：Ｃ６８，７ ５，Ｈ７，４０，Ｎ　４．０１実測値（％）　：Ｃ６８，７４，Ｈ７，０８，Ｎ 　３．８４同様の方法にて、無色固体として ノスー［４−（３，４−ビスノフルオロメトキノフェニル）−４−ノアノ／クロ ヘキサ／−１−カルボ／酸］を得た。融点１４３〜１４４℃。

元素分析　ＣｌｓＨ＋５Ｆ４ＮＯ１として計算ｆｉｌ（％）　：（：　５３．１ ９、　Ｈ４，１８，Ｎ　３．８８実測値（％）　：Ｃ５３，５７，Ｈ３，９１， Ｎ　３．５９ノスー［４−ノアノー４−（３−シクロベンチルオキシー４−メト キ／フェニル）フクロヘキサン−１−カルボン酸３　（０，１７ｇ、領５ｍｍｏ ｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ ン（１，０Ｍ、　０゜５ｍＬンの水溶液を加えた。１０分後、溶媒を蒸発させ、 トルエンおよびメタノールを加え、減圧下で液体を除去した。エーテルでトリチ ュレートし、白色固体（０，１８ｇ、７９％）を得た。ｌｌ１１点１９１〜１９ ４℃。

元素分析　Ｃ２１Ｈ３６Ｎ２０７・２．５Ｈ２０として計Ｘ値（Ｘ）　：Ｃ５６ ，５７，Ｈ８，１１，Ｎ　５．５０実測値（％）　：Ｃ５６，４４，Ｈ７，７５ ，Ｎ　５．６２アルコ／雰囲気下、トランス＝し４−ノアノー４（３−／クロペ ンチルオキ／−４−メトキノフェニル）フクロヘキサン−１−カルボン酸］メチ ル（０，６８ｇｌｌ、９ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ、エステルを溶解する のに十分な量のテトラヒドロフランを含有）中溶液に、水（４ｍＬ）および水酸 化カリウム（０３２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で２ ４時間撹拌し、１０％塩酸て酸性化し、ユＯ％メタノール／塩化メチレンで３回 抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネ／ラム）し、減圧下で、！！縮した。

フラノツユクロマトグラフィー（４％メタノール／塩化メチレンで溶出）に付し て精製し、白色半固体（０，５２ｇ、８０％）を得、それをエーテルでトリチュ レートし、白色固体（０，４３ｇ）を得た。融点１５７〜１５８℃。

元素分析　Ｃ２゜Ｈ２５Ｎ、Ｏ，として計算値（％）　：Ｃ６９，９５，Ｈ７， ３４，Ｎ　４．０８実測ｆｉｌ（％）・Ｃ６９，６９、Ｈ７，３Ｑ、Ｎ　４゜０ ７実施例８ ／スーおよびトランス−［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキンー４ −メトキノフェニル）／クロヘキサンー１−カルボン酸コ８Ａ、２−［４−ノア ノー４−（３−ノクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル）／クロへキノリ ノン３−２−ｔｅｒｔ−プチルオキシアセトニトリル　実施例４の方法Ａにて、 ２−［４−（３，４−ビスンフルオロメトキンフェニル）−４−／アノンクロへ キシリデン３−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシアセトニトリルについて前記したと 実質的に同じ方法にてこの化合物を製造し、白色固体として単離した。

融、屯１０９〜１１０℃。

て、ンスーおよびトランス−［４−（３，４−ビスンフルオロメトキノフェニル ）−４−ノアノアクロヘキサン］−１−カルボン酸］メチルについて前記したと 実質的に同じ方法にてこれらの化合物を製造し、固体として単離した［ンスー異 性体（０，３５ｇ、３３％）、融点１０５〜１０６℃、トランス−異性体（０， ５２ｇ、４９％）、融成１０３〜１０４°ＣＢ。

８Ｃノスー［４−ノアノー４−（３−シクロプロビルメトキシー４−メトキノフ ェニル）フクロヘキサン−１−カルボン酸コメチル　アルゴン雰囲気下、メス− １４−ノアノー４−（３−ヒドロキシ−４〜メトキノフエニル）ノクロヘキサン ＝１−カルホノ酸］メチル（０，３５ｇ、１．２０ｍｍｏ　Ｉ）　、粉末炭酸カ リウム（０５ｇ、３．６ｍｍｏ　Ｉ　）およびプロモメチルノクロブロバン（０ ，３５ｍＬ。

３．５ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中墾濁液を、８５℃ で４時間加熱した。混合液を冷却し、水で希釈し、エーテルで３回抽出した。有 機抽出液を水で４回、塩水で１回洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）して蒸発させた 。

フラノ／ユクロマトグラフィ−（２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に付して 精製し、油（０，３４ｇ、８２％）を得た。

８Ｄ　ノノー［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキン−４−メトキン フェニル）フクロヘキサン−１−カルボン酸］　実施例７にて、ンノー［４−ノ アノー４−（３−フクロペンチルオキソ−４−メトキ／フエニル）シクロヘキサ ン−１−カルボン酸〕について前記したと実質的に同じ方法にてこの化合物を製 造し、固体として単離した。融点１６５〜１６７℃。

元素分析　ＣＩ＠Ｈ２３Ｎ○４・１１５Ｈ２０として計算値（％）・Ｃ６８，５ ３，Ｈ７，０８，Ｎ　４．２１実測値（％）　：Ｃ６８，７０，Ｈ７，０７，Ｎ 　４．１６８Ｅ　トランス−［４−ノアノー４−（３−シクロプロビルメトキ／ −４−メトキンフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル　実施例８ Ｃにて、ンノー［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキノー４−メトキ シフェニル）フクロヘキサン−１−カルボン酸］メチルについて前記したとして 実質的に同じ方法にて標記化合物を製造し、固体として単離した。融点１２７． ５〜１２８℃。

元素分析　Ｃ２゜Ｈ２，ＮＯ，・３／８Ｈ２０として計算値（％）　：Ｃ６８， ６０，Ｈ７，４１，Ｎ　４．００実測値（％）　：Ｃ６８，５０，Ｈ７，２８， Ｎ　３゜８８８Ｆ　トランス−［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキ ／−４−メトキノフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］　実施例７にて 、シス−［４−７アノー４−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキンフェニ ル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］について前記したと実質的に同じ方法に て標記化合物を製造し、固体として単離した。融点１４８℃。

元素分析　Ｃ＋　ｅ　Ｈ２、Ｎ　Ｏ＊とじて計算値（％）　Ｃ６９，２８，Ｈ７ ，０４，Ｎ　４．２５実測値（％）：Ｃ６８，９７，Ｈ７，０３，Ｎ　４．２５ 実施例９ ノノーおよびトランス−〔４−／アノー４−（３−シクロプロビルメトキシー４ ＝ジフルオロメトキシフエニル）／クロヘキサンー１−カルボン酸〕９Ａ、２− ［４−ノアノー４−（３−シクロプロビルメトキシ−４−ジフルオロメトキンフ ェニル）シクロへキノリデン］−１．３−ノチアン実質的に実施例３の方法Ｂに おいて２−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキンフェ ニル）シクロへキシリデン］−１，３−ジチアンについて前記したと同様に製造 したこの化合物を固体として単離した：融点８４〜８５℃。

９Ｂ、ンノーおよびトランス−［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキ ノ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチ ル実質的に実施例３の方法Ｂにおいてンノーおよびトランス−［４−ノアノー４ −（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１− カルボン酸］メチルについて前記したと同様に製造したこれらの化合物を油とし て単離した。

９Ｃノノー［４−ノアノー４−（３−フクロプロピルメトキノ−４−ジフルオロ メトキ／フエニル）フクロヘキサン−１−カルボン酸］実質的に実施例７におい てノノー［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシー４−メトキンフェニ ル）／クロヘキサンー１−カルボン酸〕について前記したと同様に製造したこの 化合物を固体として単離した　融点１３４〜１３５℃。

元素分析（Ｃ＋５ＨｎＦｔＮＯ４）　理論値　Ｃ６２，４６，Ｈ５，７９，Ｎ　 ３゜８３、測定値：Ｃ６２，１５，ｔｌ　５．８３．　Ｎ　３．８８゜９Ｄ　ト ランス−［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキンー４−ジフルオロメ トキシフェニル）／クロヘキサンー１−カルボン酸］実質的に実施例７において ／ノー［１１−／アノー４−（３−フクロベンチルオキ／−４−メトキ／フエニ ル）フクロヘキサン−１−カルボン酸コについて前記したと同様に製造した標記 化合物を固体として単離した：融点１２８〜１２９℃。

アルゴン雰囲気下、１００℃で、ノノー［４−／アノー４−（３−シクロペンチ ルオキ／−４−メトキンフエニル）フクロヘキサン−１−カルボン酸〕メチル（ ０゜２２ｇ、０．６２關ｏ１）およびホルムアミド（０，０８ｍＬ、２．０８關 ｏ１）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液にナトリウムメトキンド（メタ ノール中２５％溶液、０．１１ＩＬ、０．４３ｍｗｏｌ）を２０分間かけて滴下 した。１００℃でさらに１２５時間後、該混合物を冷却し、イソプロパツール中 に注ぎ、濾過し、該濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、有機相 を水で３回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、次いで、減圧下で濃縮した 。フラッシュクロマトグラフィーに付して３％メタノール／塩化メチレンで溶離 することによって精製して、白色名状物（０，０６ｇ、２８％）を得た。

元素分析（（１゜ＨＢＮ２０３・３／８Ｈ！Ｏ）　理論値・Ｃ６８，７９，Ｈ７ ，７２、Ｎ　８．０２　；測定値＋Ｃ６８，８６，Ｈ７，４９，Ｎ　７．９３゜ 実質的に実施例１４においてノノー［４−ノアノー４−（３−シクロペンチルオ キシー４−メトキノフェニル）フクロヘキサン−１−カルボキンアミド］につい て前記したと同様に製造したこれらの化合物を固体（／ス異性体　融点１０９〜 １１０°Ｃ）および浦（トランス異性体）として単離した。

ノノー＋４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−ノアノー１− （３−メチｌしし１．２．４３オキサノアゾール−５−イル）シクロヘキサンコ ノノーＣ４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−ノアツノクロ ヘキサン−１−カルボキノアミド］（０，０６ｇ、０．１７ＩＩｍｏｌ）のＮ、 Ｎ−ツメチルアセトアミドツメチルアセクール（０，５ｍＬ）中溶液を、アルゴ ン雰囲気下、１１０℃で１時間加熱し、次いで、冷却し、溶媒を蒸発させた。ジ オキサン（０゜３５ｍＬ）、酢酸（０，，３５ｍＬ）、ヒドロキシルアミン・塩 酸塩（０，０２ｇ、　０２９ｍｍｏｌ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（ ０，０９＋＋Ｌ、　０．２６＋ｕ＋ｏｌ）を添加し、該混合物を、アルゴン雰囲 気下、９５℃で２５時間加熱した。該混合物を冷却し、水を添加し、該混合物を 塩化メチレンで３回抽出し、有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、次い で、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して４％メタノール／塩化 メチレンで溶離することによって精製して、固体（０，０３ｇ、３７％）を得た 。この生成物を同様の反応ノーケンスから得た生成物（０，０４ｇ）と合わせ、 ヘキサンと一緒に粉砕して、黄褐色の固体を得た　融点８３〜８４℃。

元素分析（Ｃ＋　ａ　Ｈ＋□Ｆ、Ｎ３０３）・理論値：Ｃ，５４，１４；Ｈ，４ ，２９；Ｎ、１０５２、測定値・Ｃ，５４，１１＋Ｈ，４，３５：Ｎ、１０．１ ３゜実施例１２ ノノー＋４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−／アノー１− （２−メチル［１，３，４１オキサジアゾール−５−イル）シクロヘキサン）ノ ノー［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノンクロヘ キサン−１−カルボヒドラジドコ ノノー［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ／タロ ヘキサン−１−カルボン酸］メチル（０，２ｇＳｏ、　５３ｍｍｏｌ）およびヒ ドラノン・水和物（０，２８ｍＬ、　９．　Ｏｍｍｏｌ）のエタノール（２，５ ｍＬ）中溶液を還流させながら６時間加熱し、次いで、室温で１６時間撹拌した 。水を添加し、該混合物を塩化メチレノで３回抽出し、該抽出物を乾燥させ（硫 酸マグネシウム）、次いで、蒸発させた。フラノ／ユクロマトグラフィーに付し て４％メタノール／塩化メチレンで溶離することによって精製して、固体（０， １２ｇ、５８％）を得た。

融屯８０〜８１℃。

キサン−１−（２−アセチル−カルボヒドラジド）］メチルノスノー４−（３， ４−ビスノフルオロメトキノフェニル）−４−シアノ／りロヘキサンー１−カル ボヒドラジトコ（０，１１ｇ、０．２９關０１）、トリエチル７　ミン（０，０ ９＋１ＬＳＯ，６５ｍ５ｏｌ）および無水酢Ｍ　（０，０５＠Ｌ、　０．５４ｗ ｍｏｌ）のエタノール（７，５ａＬ）中溶液を還流させながら１時間加熱し、次 いで、冷却し、溶媒を蒸発させた。水を添加し、該混合物を塩化メチレンで３回 抽出し、該抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、白色固体（０ ，１１ｇ。

８５％）を得た　融点１４４〜１４５℃。

／ノー［４−（３，４−ビスンフルオロメトキンフェニル）−４−／アノ／クロ ヘキｆ：’−１−（２−７セチルーカルボヒドラシＦ）］　（０，１ｇ５０．２ ４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（０，２５ＬＩＬ、２．６８ｍｍｏｌ）のト ルエン（３ＩＩＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で還流させながら１５時間加熱 した。該混合物を冷却し、水を添加し、該混合物を５％メタノール／塩化メチレ ンで３回抽出し、有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フ ラノツユクロマトグラフィーに付して１２ヘキサン／酢酸エチルで溶離すること によって精製して、油を得た。

元素分析（Ｃ＋ａＨ＋ｔＦ＜Ｎ３０．・１．０Ｈ２０）　理Ｒｆｉ値　Ｃ５１， ８０，Ｈ４５９、Ｎ　１０．０７　；測定［：Ｃ５２，００，Ｈ４，２５，Ｎ、 ９．７６゜ノノー［４−（３，４−ビスノフルオロメトキノフェニル）−４−ノ アツノクロヘキサ／−１−（２−７ｔ’チル−７’フル；ｆヒドラジ）’）］　 （０，１ｇ、　０．２４ｗｍｏｌ）およびローソノ試１ｉ　（０，１３ｇ、　ｏ 、　３２ｍｍｏｌ）のトルエン（３ＩＩＬ）中溶液をアルゴン雰囲気下で還流さ せながら０５時間加熱した。該混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液 を添加し、該條合物を塩化メチレンで３回抽出し、有機抽出物を乾燥させ（硫酸 マグネシウム）、次いで、蒸発させた。フランツユクロマトグラフィーに付して １１ヘキサン／酢酸エチルで溶離することによって精製して、固体を得た：融点 ６６〜６７℃。

元素分析（Ｃ＋　ａ　Ｈｌ　７　Ｆ　＋　Ｎ　３０２　Ｓ　）　理論値　Ｃ５２ ，Ｑ４．　Ｈ４，１３，Ｎ１０．１２＋測定値：Ｃ５１，６７、Ｈ４，０６，Ｎ 　９．９２゜実施例１４ ノノー［４−ノアノー４（３−／クロプロピルメトキンー４−メトキシフェニル ）−１−ヒドロキシ−１−トリス（メチルチオ）メチルシクロヘキサン］アルゴ ン雰囲気下、−７８℃で、トリス（メチルチオ）メタン（０，１１ｍＬ’、　０ ８３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３＠Ｌ）中溶液にｎ−ブチルリチウ ム（ヘキサン中１．９Ｍ、０．４＠Ｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下 した。１５分後、４−／アノー４−（３−シクロプロピルメトキ／−４−メトキ ンフェニル）ノクロヘキサン（０，２ｇ、　０．６７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒ ドロフラン（３＠Ｌ）中溶液を１０分間かけて滴下した。０５時間後、塩化アン モニウム水溶液を添加し、該混合物を室温に加温した。混合物を塩化メチレンで ３回抽出し、有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラノ ツユクロマトグラフィーに付して２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することに よって精製して、白色固体（０，２５ｇ、８４％）を得た。融点１２３〜１２４ ℃。

元素分析（Ｃ２□Ｈ３＋　Ｎ　Ｏｓ　Ｓ　ｓ　）　理論ｆｉｌ：Ｃ５８，２４， Ｈ６，８９，Ｎ　３０９、ｄ贋す定値Ｃ５８，５７，Ｈ６，８１，Ｎ２．９２゜ 実施例１５ ノノー［４−／アノー４−（３−シクロプロピルメトキノ−４−メトキノフェニ ル）−１−ヒドロキシフクロヘキサン−１−カルボン酸］メチルアルゴン雰囲気 下、／ノー［４−ノアノー４−（３−シクロプロビルメトキノー４−メトキノフ ェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリス（メチルチオ）メチルシクロヘキサン］ 　（０，１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１２．１メタノール／水（２＠Ｌ）中溶液 に塩化水銀（０，２３ｇ、０．８５關ｏ１）および酸化水銀（０，０８ｇ、０． ３７ｍｍｏｌ）を添加し、該＋１ｉ合物を室温で４時間撹拌した。該混合物をセ ライトを介して濾過し、＃液を水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出し、有機抽 出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、次いで、蒸発させた。フラノツユクロマ トグラフィーにけして３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製 して、粘着性固体（０，６７ｇ）を得、これをエーテル／ヘキサンと一緒に粉砕 して、固体（０，４７ｇ、５９％）を得た　融点］０２〜１０３℃。

元素分析（Ｃ２゜Ｎ２．ＮＯ３・ｌ／２Ｈ２０）、理論値　Ｃ６５，２０，Ｈ７ ，１１、Ｎ　３．８０：測定値・Ｃ６５，３１，Ｈ６，８３，Ｎ　３．５４゜実 施例１６ ノノー［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキ／−４−メトキノフェニ ルい−１−ヒドロキノンクロヘキサン−１−カルボン酸］実質的に実施例５にお いて／ノー〔４−ノアノー４−（３−７クロベンチルオキ／〜４−メトキノフェ ニル）フクロヘキサン−１−カルボン酸コについて前記したと同様に製造した標 記化合物を固体として単離した。融点】６８〜１６９°００元素分析（ＣＩｅＨ ｚ３Ｎ○５・１／４Ｈ２０）　理論値：Ｃ６５，２２，Ｈ６，７７、Ｎ　４．０ ０．測定１！ｉ：Ｃ６４，９４，Ｈ６，６２，Ｎ　３．８０゜実施例１７ ノノー［４−）了ノー４−（３−ノクロブロピルメトキンー４−メト＋７フエニ ル）−１−ヒドロキシ／りロヘキサンー１−カルボキノアミトコ加圧容器中に入 れられたノノー［４−／アノー４−（３−シクロプロピルメトキノー４−メトキ ノ−フェニル）−１−ヒドロキシ／りロムキサン−１−カルボン酸］　（０，１ ５ｇ、０．４２＋ｍｏｌ）および痕跡量のノアン化ナトリウムのメタノール（１ ５＠Ｌ）中溶液を−７８に冷紅し、無水アンモニア（２＠Ｌ）を該管中に凝縮さ せた。該管を密封し、室温にし、該反応を２日間撹拌した。アンモニアを蒸発さ せ、該反応を水および塩化メチレンに分配させた。有機抽出物を乾燥させ（＠酸 マグネシウム）、溶媒を蒸発させた。フラノツユクロマトグラフィーに付して３ ％メタノール／クロロホルムで溶離することによって精製して、固体（０゜０５ ４ｇ、３８％）を得た　融点１４・４〜１４５°Ｃ０元素分析（Ｃ１ａ　）（２ ４Ｎ２０付／４）１２０）理論値　Ｃ６５，４１，Ｈ７，０８、Ｎ　８．０３　 ：測定値　Ｃ６５，１６，Ｈ６，９６，Ｎ　７．８６゜実施例１８ ノノー［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキノー４−メトキノフェニ ル）−１−メトキノフクロヘキサン−１−カルボン酸コメチルアルゴン雰囲気下 、ノノー［４−ノアノー４−（３−シクロプロビルメトキソー４−メトキンフェ ニル）−１−ヒドロキシフクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル（０，６２ｇ 、１．７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（５＠Ｌ）のアセトニトリル（５＠Ｌ） 中溶液に酸化銀（１）（０，６２ｇ、２．７ｍ＋＋ｏｌ）を添加し、該混合物を 暗所で還流させながら１８時間加熱した。該混合物を冷却し、セライトを介して 濾ｌし、濾液を蒸発させた。フラノツユクロマトグラフィーに付して２０％酢酸 エチル／ヘキサンで溶離することによって精製して、固体（０，５５ｇ、８６％ ）を得た　融、屯７５〜７６℃０ 元素分析（Ｃ２□Ｈ２）Ｎｏ５）　理論値　Ｃ６７，５４，Ｈ７，２９，Ｎ　３ ．７５、測定値　Ｃ６７，４６，Ｈ７，３０，Ｎ　３．８０゜実施例１９ ノノー〔４−ノアノー４−（３−シクロプロビルメトキノー４−メトキンフェニ ル）−１−メトキノンクロヘキサン−１−カルボン酸コ実質的に実施例５におい てノノー［４−／アノー４−（３−フクロペンチルオキシー４−メトキノフェニ ル）フクロヘキサン−１−カルボン酸コについて前記したと同様に製造した標記 化合物を固体として単離した　融点１１０〜１１２℃。

元素分析（Ｃ２゜Ｈ２１Ｎ　Ｏｓ　）・理論値　Ｃ６６，８４，Ｈ７，０１，Ｎ 　３．９０、測定１ｉ：Ｃ６６，６４，Ｈ７，２９，Ｎ　３．９５゜実施例２０ ／ノーＪ４−／アノー４−（３−シクロプロピルメトキンー４−メトキンフェニ ル）−１−メトキノフクロヘキサン−１−カルボキンアミド］アルゴン雰囲気下 、室温で、ノノー［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキ７−４−メト キノフェニル）−１−メトキノフクロヘキサン−１−カルボン酸］　（０，１３ ｇ、　０．３６ａ＋＠ｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０，０５ｗＬ、０４ ５１ｍ０１）の１．２−ジメトキンエタン（２，５鵬Ｌ）中溶液をクロロギ酸イ ソブチル（０，０５１Ｌ、　０．３９ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、１水酸 化アンモニウム（６滴）を添加し、該混合物をさらに０．５時間撹拌した。水を 添加し、該混合物を５％メタノール／塩化メチレンで３回抽出し、有機抽出物を 乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフ ィーに付して３％メタノール／クロロホルムで溶離することによって精製して、 固体（０，１３ｇ、１００％）を得た：融点１６５〜１６６℃。

元素分析（ＣｚｅＨｔｓＮ２０４・３／８Ｈ２０）：理論１１：ｃ　６５．７８ ．　Ｈ７，３５、Ｎ　７．’６７　：測定値・Ｃ６５，６５，Ｈ７，２３，Ｎ　 ’７．４７゜アルゴン雰囲気下、室温で、鉱油中８０％水素化ナトリウム（０， ３３ｇ、１１　ｍｅａｌ）およびヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１，６９ ｇ、　７．６７ｍｍｏｌ）の混合物にツメチルスルホキッド（１２ＷＬ）を滴下 し、該反応混合物を３０分間撹拌した。４−ノアノー４−（３−シクロプロピル メトキンー３−メトキンフェニル）−シクロヘキサノン（２，ＯＯｇ、　６．６ ８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ＷＬ）中溶液を添加し、３０分間撹拌 し続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニアで２冷し、酢酸エチルおよび水に分 配し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、該溶媒を真空除去した。残留物をフラッ シュクロマトグラフィーに付して１：３酢酸エチル／ヘキサンで溶離することに よって精製して、無電池（１，４２ｇ、６８％）を得た。

元素分析（Ｃ＋ｓＨｚ＊ＮＯ１・Ｈ２Ｏ）　理Ｍｌｉ値：　Ｃ６８，８６，Ｈ７ ，３０，Ｎ４２３、測定値　Ｃ６９，２２，Ｈ７，１１，Ｎ　４．１７゜出発物 質も回収された（０．６ｇ、３０％）。

ニル）−１−ヒドロキシメチル−１−シクロヘキサノール］アルゴン雰囲気下、 トランス−４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキノ−４−メトキノフェ ニル）−シクロヘキサンー１−メチレンオキシド（１，３１ｇ、４．１８ｍｌ１ ｏｌ）および水酸化カリウム（０，１４ｇ、２．５龍ｏ１）の８５＝１５ノメチ ルスルホキシド／水（１４０■Ｌ）中温合物を１００〜１１０℃で１時間加熱し 、次いで、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を水で ５回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマト グラフィーに付して３．５：９６．５メタノール／ジクロロメタンで溶離するこ とによって精製して、粘着性白色固体としてトランス異性体を得た：融点３８〜 ４２℃（０，９６ｇ、６９％）。

元素分析（ＣｎＨｚｓＮ０４戸理論値：Ｃ６８，８６，Ｈ７，６０，Ｎ　４．２ ３、測定値：Ｃ６８，９６，Ｈ７，６２，Ｎ　４．０３゜トランス−［４−シア ノ−４−（３−フクロプロピルメトキシ−４−メトキンフェニル）−１−ヒドロ キシ−シクロヘキサン−１−カルボキンアルデヒド］アルゴン雰囲気下、−７８ ℃で、塩化オキサリル（０，２８ＷＬ、　３．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン （３，５＋＋Ｌ）中溶液に、内部温度が一６０℃を超えないように、ツメチルス ルホキッド（０，４６■Ｌ、　６．４８關ｏ１）のジクロロメタン（３，５ＷＬ ）中溶液を滴下した。トランス−４−ノアノー４−（３−シクロブロビルメトキ ンー３−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシメチル−１−シクロヘキサノール （０，８９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のジクロロタン（７＠Ｌ）中溶液を滴下し、 ３０分間撹拌し続けた。トリエチルアミン（１，８０ＷＬ、１２．９ｍ騙０１） を１０分間かけて添加し、次いで、５分後、反応混合物を１時間かけて室温に加 温した。

反応混合物を水で急冷し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を１ ％塩酸、５％炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム） 、溶媒を真空除去して、粗製アルデヒド（０，８５ｇ、９７％）を得た。

トランス−［４−ノアノー４−（３−シクロプロビルメトキソー４−メトキンフ ェニル）−１−ヒドロキシ−７りロヘキサンー１−カルボン酸］メチルアルゴン 雰囲気下、０℃で、トランス−［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキ ノ−４−メトキンフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルホキ／ アルデヒド（０，７９ｇ、　２．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ＷＬ）中溶液 に水酸化カリウム（０，３６ｇ、６　、４３　ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｓＬ ）中溶液を迅速に添加し、次いで、ヨウ素（０，８０ｇ、３．１５市ｏ１）のメ タノール（５１ＩＬ）中溶液を添加した。１５分後、該反応をＩＮ塩酸で酸性化 し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を、色が消失するまで亜硫 酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネ シウム）、溶媒を真空除去した。フラッシュクロマトグラフィーに付して３５・ ６５酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製して、白色固体（０，８ ２ｇ、９４％）を得た・融点１４８〜１４９℃。

元素分析（Ｃ，。Ｈ２５Ｎ　Ｏｓ・１　／　４　Ｈ２０）・理論値：Ｃ６６，０ １，Ｈ７，０６、Ｎ　３．８４　：測定値：Ｃ６５，８６，Ｈ６，９２，Ｎ　３ ．８５゜実質的に実施例５におけるンノー［４−ノアノー４−（３−フクロベン チルオキシー４−メトキンフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］につい て前記したと同様に製造した標記化合物を固体として単離した　融点１４７〜１ ４８℃。

元素分析（Ｃ１ｅＨ２３ＮＯｓ）　理論値　Ｃ６６，０７，Ｈ６，７１，Ｎ　４ ．０６、測定値　Ｃ６６，０２，Ｈ，６，７１，Ｎ　４．０４゜実質的に実施例 １８における／ノー〔４−ノアノー４−（３−シクロプロビルメト４　〕−〕４ −メトキ／フェニル−１−メトキノノタロヘキサンー１−カルボン酸コメチルに ついて前記したと同様に製造した標記化合物を固体として単離した融、占、８４ 〜８５℃。

元素分析（Ｃ＋＋ＨｕＮ○、）理論値　Ｃ６７，５４，Ｈ７，２９，Ｎ　３．７ ５、測定値　Ｃ６７，３４，Ｈ７，２５，Ｎ　３．７７゜実施例２４ トランス−［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキンフ ェニル）−１−メトキンシクロヘキサン−１−カルボン酸］実質的に実施例５に おけるンノー［４−ノアノー４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキノフ ェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］について前記したと同様に製造した 標記化合物を固体として単離した・融点１５８〜１５９℃。

元素分析（Ｃｉ。Ｈ２，Ｎｏ、・１／４ＨｚＯ）：理論値：Ｃ６６，０１，Ｈ７ ，０６、Ｎ　３．８５　：測定値：Ｃ６５，９８，Ｈ６，９１，Ｎ　３．７５゜ 実施例２５ トランス−［４−／アノー４−（３−シクロプロピルメトキン−４−メトキシフ ェニル）−１−メトキシフクロヘキサン−１−カルボキノアミド］実質的に実施 例２０における／ノー［４−ノアノー４−（３−フクロペンチルオキシー４−メ トキ／フエニル）−１−メトキン／りロヘキサンー１−カルボキシアミド］につ いて前記したと同様に製造した標記化合物を固体として単離した・融点１６８〜 １６９℃。

元素分析（Ｃ，。ＨｔａＮｚ○４・１／８ＨｔＯ）・理論値　Ｃ６６，６０゜Ｈ ７，３４、Ｎ　７．７０　：１ＩＩＩ定ｉ１：Ｃ６６６０，Ｈ７，３０，Ｎ　７ ．７４゜実施例２６ ノノー［４−ノアノー４−（３−フクロペンチルオキシー４−メトキシフェニル ）フクロヘキサン−１−カルボキサム酸］アンモニアの代わりにヒドロキシルア ミンを使用する以外は、実質的に実施例２０における／ノー［４−ノアノー４− （３−フクロペンチルオキ／−４−メトキノフエニル）−１−メトキノフクロヘ キサン−１−カルボキンアミド］について前記レニと同様に製造した標記化合物 を固体として単離した　融点１００〜１０２℃。

元素分析（Ｃ，、Ｈ，ＩＮ、Ｏ，）　理論値　Ｃ６７，０２，Ｈ７，３１，Ｎ　 ７．８２　、バ覆り７Ｓ二（ゴｉ：Ｃ６６、？５．　Ｈ７５８，Ｎ　７．４２　 。

実施例２７ Ｎ−メチル−シス−［４−／アノー４−（３−フクロペンチルオキシ−４−メト キノフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサム酸コアンモニアの代わりにＮ −メチルヒドロキシルアミンを使用する以外は、実質的に実施例２０におけるシ ス−［４−ノアノー４−（３−ノクロペンチルオキシー４−メトキンフェニル） −１−メトキンシクロヘキサン−１−カルボキシアミトコについて前記したと同 様に製造した標記化合物を固体として単離した。融点７５〜７６℃。

元素分析（Ｃ２１８２’８　Ｎ　＋　０４・１／４８！Ｏ）　理論値・Ｃ６６， ９１，’　Ｈ７，６２、Ｎ７．４３；測定値・Ｃ６６，９５，Ｈ７，５４，Ｎ　 ７．３５゜実施例２８ シス−Ｃ４−／７）−４（３−フクロペンチルオキ／−４−メトキ／フエニル） ／クロヘキサンー１−Ｎ−（２−ノアノエチル）カルボキノアミド］アルゴン雰 囲気下、０°Ｃで、ンノー［４−ノアノー４−（３−フクロペンチルオキシー４ −メトキノフェニル）フクロヘキサン−１−カルボン酸］（０，５５ｇ。

１　、５　ｗｍｏｌ）、１−ヒドロキノベンゾトリアゾール（０，２４ｇ、　１ ．７６ｍｍｏｌ）および３−アミノプロピオニトリル（０，１１ｇ、　１．６ｍ ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０＊Ｌ）中溶液に１−（３−ノエチルアミノブロ ビル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０，３４ｇ、１７６關０１）を添 加し、該混合物を室温に加温した。６時間後、該混合物をジクロロメタンで希釈 し、１０％炭酸カリウム水溶液で２回、次いで、１０％塩酸で２回洗浄し、乾燥 させた（硫酸マグネシウム）。

溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサン／酢酸エチルから結晶化させて、固体を得た （０．５４ｇ、８５％）゛融点１４６〜１４７℃。

元素分析（ＣｚｓＨ＋ｅＮ、０３）理論値・Ｃ６９，８５，Ｈ７，３９，Ｎ　１ ０゜６２、ポリ定値　Ｃ６９，４９，１−１７，４１，Ｎ　１０．４６゜実施例 ２９ シス−（１（２−ノアノエチル）−５−１４−ノアノー４−（３−／クロペンチ ルオキシー４−メトキノフェニル）／クロヘキシル）テトラゾール］アルゴン雰 囲気下、室温で、／ノー［４−／アノー４−（３−／クロペンチルオキシー４− メトキ／フェニル）ノクロヘキサン−１−Ｎ−（２−シアノエチル）カルボキノ アミド］　（０，１５ｇ、　０．３７ｖａｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０ ，１９ｇ、　０．７３ｍ５ｏｌ）およびトリメチルンリルアノド（０，０９７ｍ ＬＳＯ，７３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液にノエチル アゾジカルボキンレート（０，１２＊Ｌ、０．７３龍ｏ１）を滴下し、該混合物 を暗所で２４時間撹拌した。水（１０＊Ｌ）中の硝酸アンモニウム第二セリウム （０，８１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、該混合物をジクロロメタン で３回抽出し、抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を蒸発させた。フ ラッノユクロマトグラフィーに付して２．１酢酸エチル／ヘキサンで溶離するこ とによって精製し、次いで、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶させて、白色固体 （０，０３ｇ、１９％）を得た　融点１４９〜１５０℃。

元素分析（Ｃｚ３１ｈｓＮｓ○２）理論値：Ｃ６５，５９，Ｈ６，７１，Ｎ　１ ９゜９９、測定ｇ１１：Ｃ６５，４５，Ｈ６，７２，Ｎ　１９．９１゜実施例３ ０ シス−〔４−ノアノー４−（３−フクロベンチルオキ／−４−メトキンフエニル ）−１−（５−テトラゾリル）ノクロヘキサン］アルゴン雰囲気下、室温で、シ ス−［１−（２−／アノエチル）−５−＋４−ノアノー４（３−７タロベンチル オキ／−４−メトキンフェニル）シクロヘキシル）テトラゾール］（０，０９８ ｇ、０．２３開０１）および水酸化ナトリウム（０，０１８ｇ、　０．４６ｍｍ ｏｌ）の１０：１テトラヒドロフラン／水（５ｍＬ）中温合物を一晩攪拌した。

該混合物を３Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出し、該抽出物を乾燥させ （硫酸マグネシウム）、次いで、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフ ィーに付して８０　：　２０　：　２クロロホルム／メタノール／水で溶離する ことによって精製し、付いて、ヘキサン／酢酸エチルと一緒に粉砕して、白色固 体（０，０３８ｇ、４５％）を得た　融点１９０〜１９１℃。

元素分析（Ｃ２゜Ｈ２ＨＮ　ＨＯ２・１／２ＨｚＯ）　理論１ｉｌａｃ　６３． ８１．　Ｈ６，９６、Ｎ　１８．６０：測定値　Ｃ６４，０７，Ｈ６，７９，Ｎ 　１８．５４゜治療法 式（＋）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳動物の治 療に用いるために、通常、該化合物を標準的製薬技法に従って医薬組成物として 処方する。式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の 哺乳動物における、ＰＤＥ　ＩＶの阻害により媒介される症状、限定されるもの ではないが、例えば喘息、アレルギー性または炎症性疾患の予防または治療用の 医薬の製造に用いることができる。式（１）の化合物は、ヒトまたは他の哺乳動 物においてこのような病気を治療するのに十分な量で投与する。

免疫不全またはサイトカイン媒介の疾患に関連する問題を示すＨＩＶ感染のヒト に関する治療およびモニター法が、ハンチ（■ａｎｎａ）　ＷＯ９０／　１５５ ３４　（１９９０年１２月２７日）に教示されている。一般に、初期治療法は、 他のＴＮＦ媒介症状について式（Ｉ）の化合物によりＴＮＦ活性を干渉するのに 有効であることが知られている方法をまねることができる。治療された個体を、 周期的に、Ｔ細胞数および丁４／Ｔ８比および／または逆転写酵素またはウィル スタンパク質のレベルなどのウィルス血症測定値、および／またはカヘキンーま たは筋肉変性のようなモノカイン媒介性疾密に関連する問題の進行をチェックす る。通常の治療法に従って効果が見られない場合、投与するモノカイン活性干渉 剤の量を、例えば１週につき５０％まで増加させる。

本発明の医薬組成物は、有効かつ非毒性量の式（１）の化合物と、医薬上許容さ れる担体または希釈剤とからなる。式（＋）の化合物は、式（１）の化合物をそ れぞれＴＮＦ産生阻害活性を得るのに十分な量にて、常法に従って、標準的医薬 担体と組合せることにより調製した通常の投与形で投与される。これらの方法は 、成分を、混合、顆粒化および圧縮または溶解して、適宜、所望の７Ａ製物にす ることを包含する。

従って、固体担体を用いる場合、調製物は、錠剤ｊにしたり、ハードゼラチンカ プセル中に粉末またはペレットの形態で入れたり、またはトローチまたはロゼン ノの形態にすることができる。固体担体の量は広範囲に変化するが、好ましくは 、約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体を用いる場合、７ＡＩ８！物は７０ノ ブ、乳剤、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射用液体、例えばアンプルまたは非 水性懸濁液の形態である。組成物がカプセルの形態である場合、例えば、ハード ゼラチンカプセル殻中、前記担体を用いる慣用的カプセル化が適当である。組成 物がソフトゼラチン殻のカプセルの形態である場合、分散液または懸濁液の調製 に慣用的に用いられるいずれの医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケ ートまたは油を考慮にいれることができ、゛ノットゼラチンカプセル膜中に配合 する。シロップ処方は、一般に、化合物または塩の、フレーバー剤または着色剤 を含む、液体担体、例えばエタノール、グリセリンまたは水中＠濁液または溶液 からなる。

経口投与用の一日用量は、適当には約０．００１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋ ｇ、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物また はその医薬上許容される塩（遊離塩基として換算）である。活性成分を一日に１ 〜６回、活性を示すのに十分な量服用する。

活性成分はそれだけでも投与できるが、医薬処方として与えるのが好ましい。

活性成分は、局所投与の場合、０００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば処方の１重量 ％〜２重量％であってもよいが、１０％程度、好ましくは５％を越えない、より 好ましくは処方の０１％から１％Ｗ／Ｗである。

本発明の処方は、活性成分と共に１種または以上のその許容される担体および所 望により池の治療成分からなっていてもよい。担体は処方の他の成分と適合し、 その受容者に対して毒性でないという意味で「許容される」でなければならない 。

当業者であれば、医薬上許容される担体または希釈剤の形態および性質は、組み 合せるべき活性成分の量、投与経路、および他の周知の変数により異なることが 理解できるであろう。

これらの化合物を本発明に従って投与した場合、いずれの毒性効果も考えられな い。

ヒト単球によるｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＴＮＦ産生に関する式（１）の化合物の阻害 効果ヒト単球によるｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＴＮＦ産生に関する式（１）の化合物の 阻害効果は、バジ＋　−（Ｂａｄｇｅｒ）ら、ＥＰＯ公開出願第０４１１７５４ Ａ２号（１９９１年２月６日）およびハンテＱｌａｎｎａ）　、ＷＯ９０／　１ ５５３４号（１９９０年１２月２７日）に記載されているプロトコルにより測定 できる。

実施例Ｂ 内毒素ノヨックの２つの実験を、式（１）の化合物に関するｉｎ　ｖｉｖｏ　Ｔ ＮＦ活性を測定するのに用いる。これらの実験に用いるプロトコルは、バジャー ら、ＥＰＯ公開出願第０４１１７５４Ａ２号（１９９１年２月６日）およびハン テ、Ｗ○９０／１５５３４号（１９９０年１２月２７日）に記載されている。

本明細書において示される化合物は、内毒素の注射により誘発されるＴＮＦの血 清レベルの低下において陽性のｉｎ　ｖｉｖｏ応答を示した。

式（１）の化合物のホスホノエステラーゼ阻害活性および選択性は、５つの異な るＰＤＥイソ酵素酵素用いて測定できる。異なるイソ酵素源として用いた組織は 以下のとおりである：１）ＰＤＥＩｂ　ブタ大動脈：２）ＰＤＥＩｃ：モルモノ ト心臓；３）ＰＤＥ　ｍ：モルモソト心臓；４）ＰＤＥ　ｒＶ・ヒト単球、およ び５）ＰＤＥ　Ｖ　（ｒｌ　ａＪとも言う）・イヌ気管。ＰＤＥ　Ｉａ、Ｉｂ、 Ｉｃおよび■を、標準的クロマトグラフィー技法を用いて部分的に精製する［ト ーフィーおよびノースリンスキ（ＴｏｒｐｈｙおよびＣ１ｅｓｌｉｎｓｋｉ）　 、モレキュラー・ファーマコｏノー　（Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　、　 、３７　：　２０６〜２１４　（１９９０）　］　ｏ　ＰＤＥ■を、動力学的に 均質になるまで、アニオン交換、続いてヘパリン−セファロース・クロマトグラ フィーの連続的使用により精製する［トーフィ−（Ｔｏｒｐｈｙ）ら、／ヤーナ ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅａ、　） 　、２６７・１７９８〜１８０４　（１９９２））。

ホスホノエステラーゼ活性は、トーフィーおよびソースリンスキ、モレキュラー ・ファーマコロノー、３７　：　２０６〜２１’４　（１９９０）のプロトコル において記載されているようにして試験する。式（１）について本明細書に記載 されている実施例の化合物は、ナノモルからμＭの範囲にて正のＩＣ，。を示し た。

実施例り 選択されたＰＤＥ　ｒＶ阻害剤の、完全な組織におけるｃＡＭＰ蓄積増加能をＵ −９３７細胞を用いて評価し、ヒト単球細胞系は多量のＰＤＥ　ｒＶを含有する ことがわかった。完全細胞におけるＰＤＥ　ＩＶ阻害活性を評価するために、非 分化Ｕ−９３７細胞（約１０’細胞／反応管）を種々の濃度（０，０１〜１００ ０μＭ）のＰＤＥ阻害剤と共に１分間インキュベートし、１μＭプロスタグラン ジンＥ！でさらに４分間インキュベートした。反応開始の５分後に、１７．５％ の過塩素酸を添加することにより細胞を溶解させ、１Ｍ炭酸カリウムを添加する ことによりそのｐＨを中和し、ＲＩＡによりｃＡＭＰ含量を評価した。この検定 の一般的プロトコルは、プルツカ−（Ｂｒｏｏｋｅｒ）ら、ラジオイムノアッセ イ・オブ・サイクリックＡＭＰ　・アンド・サイクリックＧＭＰ　（Ｒａｄｉｏ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ　ｏｆ　ｃｙｃｌｉｃ＾ＭＰ　ａｎｄ　ｃｙｃｌｉｃ　 ＧＮＰ）、アドブ・サイクリック・ヌクレオチド・レス（＾ｄｖ、　Ｃｙｃｌｉ ｃＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　Ｒｅｓ、）　、１０　：　１−３３　（１９７９）に 記載されている。式（１）について本明細書に記載されている実施例の化合物は 、前記検定においてμＭの範囲にてＥＣ，。を示した。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／２７５ 　ＡＣＤ　’　９４５４−４ＣＡＤＳ　９４５４−４Ｃ ＡＥＤ　９４５４−４Ｃ ３１／４１　９４５４−４Ｃ ＣＯ７Ｃ４３／２０５　Ｃ７４１９−４Ｈ４３／２２５　Ｃ７４１９−４Ｈ ４３／２３　Ｃ７４１９−４Ｈ Ｅ　７４１９−４Ｈ ６９／７１２　Ｚ　９２７９−４Ｈ ２３７／３０　７１０６−４Ｈ ３１１／１５　７４１９−４Ｈ Ｃｏ　７Ｄ　２５７１０４　Ｅ　７４３１−４Ｃ２７１１０６９２８３−４Ｃ ２７１／１０　９２８３−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　Ｌ Ｕ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　ＮＯ、ＮＺ、ＰＬ、Ｒ○、　ＲＵ、　 ＳＤ、ＳＥ、　ＳＫ、　ＵＳＩ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ｒ１は−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍＲ６、−（ＣＲ４Ｒ５） ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４−（ＣＲ４Ｒ５）ｍＲ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯ（ＣＲ４Ｒ５ ）ｍＲ６または−（ＣＲ４Ｒ５）ｒＲ６（ここで、アルキル部分は、所望により １またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）： ｍは０〜２； ｎは１〜４； ｒは１〜６； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−２アルキルから選択され；Ｒ６ は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリールオキシ Ｃ１−３アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ１−３アルキル、インダニル、イ ンデニル、Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、 テトラヒドロピラニル、ビラニル、テトラヒドロチェニル、チェニル、テトラヒ ドロチオビラニル、チオビラニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは１もしくは２ 個の不飽和結合を含有するＣ４−６シクロアルキル（ここで、シクロアルキルお よび複素環部分は所望により１〜３個のメチル基または１個のエチル基で置換さ れていてもよい）： ただし、 （ａ）Ｒ６がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；または（ｂ）Ｒ６がヒドロ キシルの場合、ｒは２〜６であるか；または（ｃ）Ｒ５が２−テトラヒドロピラ ニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−テ トラヒドロチェニルの場合、ｍは１または２であるか；または （ｄ）Ｒ６が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチェニルの場合、ｒは１〜６であ り； （ｅ）ｎが１でｍが０の場合、Ｒ６は−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯ（ＣＲ４Ｒ５）ｍＲ ６においてＨ以外の基であり： ＸはＹＲ２、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５またはホルミルアミン；ＹはＯまた はＳ（Ｏ）ｍ′： ｍ′は０、１または２： Ｘ２はＯまたはＮＲ８； Ｘ３は水素またはＸ： ｘ４は ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）または▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｂ）Ｘ５はＨ、Ｒ９、ＯＲ８、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ （Ｏ）ＮＲ８Ｒ８またはＮＲ８Ｒ８； Ｒ２は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていても よい−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；ｓは０〜４： Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ 、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ＝ＣＲ８′Ｒ８′、所望によりＲ８′で置 換されていてもよいシクロプロピル、ＣＮ、ＯＲ８、ＣＨ２ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ１ ０、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ１０、Ｃ（Ｚ′）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１ ０またはＣ≡ＣＲ８′：Ｚ′はＯ、ＮＲ９、ＮＯＲ８、ＮＣＮ、Ｃ（−ＣＮ）２ 、ＣＲ８ＣＮ、ＣＲ８ＮＯ２、ＣＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＣＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ ８、Ｃ（−ＣＮ）ＮＯ２、Ｃ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９またはＣ（−ＣＮ）Ｃ（ Ｏ）ＮＲ８Ｒ８：ＺはＣ（Ｙ′）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｙ′）ＮＲ１ ０Ｒ１４、Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１４、ＣＮ、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ１４、Ｃ（ Ｏ）ＮＲ８ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＮＲ１０Ｒ１４、Ｃ（ＮＯＲ１ ４）Ｒ８、Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１４、Ｃ（ＮＲ１４）ＮＲ８Ｒ８、Ｃ（ＮＣ Ｎ）ＮＲ１０Ｒ１４、Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ９、（２−、４−または５−イミダゾリ ル）、（３−、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［ １，２，３］）、（３−または５−トリアゾリル［１，２、４］）、（５−テト ラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリル）、（３−、４−または５− イソキサゾリル〕、（３−または５−オキサジアゾリル［１，２，４］）、（２ −オキサジアゾリル［１，３，４］）、（２−チアジアゾリル［１．３，４］） 、（２−、４−または５−チアゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリジ ニル）、（２−、４−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−または５ −イミダゾリジニル）であり、その複素環系はすべて、所望により、１またはそ れ以上の回数、Ｒ１４によって置換されていてもよい： 式（ａ）における点線は単または二重結合を示し：Ｙ′はＯまたはＳ： Ｒ７は−（ＣＲ４Ｒ５）ｑＲ１２またはＣ１−６アルキル（ここで、Ｒ１２また はＣ１−６アルキル基は、所望により、１〜３個のフッ素で置換されていてもよ いＣ１−２アルキルて所望により１回またはそれ以上の回数置換されていてもよ い）、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃ１、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、− ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１ ３、−Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ ＮＣＮ）ＳＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ １０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｍ′Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（ Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、チアゾリル 、イミダゾリル、オキサゾリル、ビラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル ；ｑは０、１または２； Ｒ１２はＣ３−７シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、ピリミ ジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾリ ル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２− または３−チェニル）、（４−または５−チアゾリル）、キノリニル、ナフチル またはフェニル： Ｒ８は、独立して、水素またはＲ９から選択され：Ｒ８′はＲ８またはフッ素； Ｒ９は、所望により、１〜３個のフッ素により置換されていてもよいＣＩ−４ア ルキル： Ｒ１０はＯＲ８またはＲ１１： Ｒ１１、は水素または所望により１ないしは３個のフッ素により置換されていて もよいＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１が−ＮＲ１０Ｒ１ １である場合、これらは窒素原子と一緒になって、所望により、Ｏ／Ｎ／または Ｓから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７ 員環を形成し：Ｒ１３はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾ リル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾ リジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、こ れらの複素環は、各々、炭素原子を介して結合しており、各々、置換されていな いか、または１または２個のＣ１−２アルキル基で置換されていてもよい；Ｒ１ ４は水素またはＲ７であるか；またはＲ１０およびＲ１４がＮＲ１０Ｒ１４であ る場合、これらは窒素と一緒になって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択され る１またはそれ以上の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成す る：ただし： （ｆ）Ｒ１２がＮ−ビラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピ ロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場 合、ｑは１以外であり；または （ｇ）Ｘ２Ｒ１がＯＣＦ２ＨまたはＯＣＦ３であり、ＸがＦ、ＯＣＦ２Ｈまたは ＯＣＦ３であり、Ｘ３がＨであり、ｓが０であり、Ｘ５がＨであり、ＺがＣ（Ｏ ）ＯＲ１４であり、Ｒ１４が非置換のＣ１−７アルキルである場合、Ｒ３はＨ以 外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. ２． ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロ ヘキサ−１−エン−１−カルボン酸メチル：４−シアノ−４−（３−シクロベン チルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボン酸 ； シス−〔４−シアノ−４−３−シクロベンチルオキシ−４−メトキシフェニル） シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル；トランス−［４−シアノ−４−（３ −シクロベンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボ ン酸］メチル：シス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４ −シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル： トランス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノシ クロヘキサン−１−カルボン酸］メチル：シス−［４−シアノ−４−（３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］ ； シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）シクロヘキサン−１−カルボン酸］・トリス（ヒドロキシメチル）アンモニウ ムメタン塩： シス−［４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノシクロ ヘキサン−１−カルボン酸］： トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］：シス−［４−シアノ−４−（３−シ クロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン 酸］：トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メト キシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］：シス−［４−シアノ−４− （３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１− カルボン酸］メチル：トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメト キシ−４−メトキシフエニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸〕メチル：シス −［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ フェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル：トランス−［４−シアノ −４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シク ロヘキサン−１−カルボン酸］メチル；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロ プロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カ ルボン酸］；トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４ −ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］；シス−［ ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロ ヘキサン−１−カルボキシアミド］：シス−［４−シアノ−４−（３，４−ビス ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド］： トランス−［４−シアノ−４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）シ クロヘキサン−１−カルボキシアミド］；シス−〔４−シアノ−４−（３，４− ビスジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボヒドラジド］： シス−［４−シアノ−４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）シクロ ヘキサン−１−（２−アセチルカルボヒドラジド）］：シス−１４−（３，４− ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−１−（３−メチル［１．２． ４］オキサジアゾ−ル−５−イル）シクロヘキサン１；シス−１４−（３．４− ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−１−（２−メチル［１，３， ４］オキサジアゾール−５−イル）シクロヘキサン１；シス−１４−（３，４− ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−１−（２−メチル［１，３， ４］チアジアゾール−５−イル）シクロヘキサン１：シス−［４−シアノ−４− （３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−ト リス（メチルチオ）メチルシクロヘキサン］：シス−［４−シアノ−４−（３− シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキ サン−１−カルボン酸］メチル：シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピ ルメトキシ−４−メトキシフェニル〕−１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カ ルボン酸］；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メ トキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボキシアミド］： シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニ ル）−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル：シス−［４−シ アノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−メト キシシクロヘキサン−１−カルボン酸］：シス−［４−シアノ−４−（３−シク ロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロヘキサン− １−カルボキシアミド］：トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピル メトキシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カル ボキシアルデヒド］；トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメト キシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン 酸］メチル；トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４ −メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸］：ト ランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸］メチル；トランス−［ ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１ −メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸］：トランス−［４−シアノ−４− （３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−メトキシシクロ ヘキサン−１−カルボキシアミド］；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミン酸 ］；Ｎ−メチル−シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキサミン酸］；シス−［４−シ アノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ ン−１−Ｎ−（２−シアノエチル）カルボキシアミド］；シス−［１−（２−シ アノエチル）−５−１４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシフェニル）シクロヘキシル１テトラゾール］：およびシス−［４−シアノ− ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（テトラゾー ル−５−イル）シクロヘキサン］である請求項１記載の化合物。
3. ３．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される賦形剤とからなる医 薬組成物。
4. ４．有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を単独でまたは医薬上許容され る賦形剤と組み合わせて、アレルギーまたは炎症症状の治療を必要とする対象に 投与することを特徴とする該症状の治療法。