ES2197421T3 - Compuestos utiles para tratar enfermedades alergicas e inflamatorias. - Google Patents

Compuestos utiles para tratar enfermedades alergicas e inflamatorias.

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ES2197421T3 ES98204466T ES98204466T ES2197421T3 ES 2197421 T3 ES2197421 T3 ES 2197421T3 ES 98204466 T ES98204466 T ES 98204466T ES 98204466 T ES98204466 T ES 98204466T ES 2197421 T3 ES2197421 T3 ES 2197421T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS COMPUESTOS DE FORMULA (I), DESCRITOS MAS ADELANTE. DICHOS COMPUESTOS INHIBEN LA PRODUCCION DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL Y SON UTILES EN EL TRATAMIENTO DE ESTADOS DE ENFERMEDAD MEDIADOS O EXACERBADOS POR LA PRODUCCION DE TNF. LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION SON UTILES ASIMISMO EN LA MEDIACION O INHIBICION DE LA ACTIVIDAD ENZIMATICA O CATALITICA DE LA FOSFODIESTERASA IV Y SON UTILES, POR TANTO, EN EL TRATAMIENTO DE ESTADOS DE ENFERMEDAD QUE PRECISAN LA MEDIACION O INHIBICION DE LA MISMA.

Description

Compuesto útiles para tratar enfermedades alérgicas e inflamatorias.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y a su uso para tratar enfermedades alérgicas e inflamatorias y para inhibir la producción del Factor de Necrosis Tumoral (TNF).
Antecedentes de la invención
El asma bronquial es una enfermedad multifactorial compleja caracterizada por el estrechamiento reversible de la vía aérea e hiper-reactividad del tracto respiratorio al estímulo externo.
La identificación de nuevos agentes terapéuticos para el asma se hace difícil por el hecho de que múltiples mediadores son responsables del desarrollo de la enfermedad. Por lo tanto, no parece probable que eliminar los efectos de un solo mediador tenga un efecto sustancial en los tres componentes del asma crónico. Una alternativa al ``enfoque del mediador'' es regular la actividad de las células responsables de la fisiopatología de la enfermedad.
Una de estas formas es elevar los niveles de cAMP (adenosina-3',5'-monofosfato cíclico). Se ha mostrado que el AMP cíclico es un segundo mensajero que media las respuestas biológicas a una amplia variedad de hormonas, neurotransmisores y fármacos; [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973]. Cuando el agonista adecuado se une a los receptores de superficie celular específicos, se activa la adenilato-ciclasa, que convierte el Mg^{2+}- ATP en cAMP a una velocidad acelerada.
El AMP cíclico modula la actividad de la mayoría, si no todas, las células que contribuyen a la fisiopatología del asma extrínseco (alérgico). Como tal, una elevación del cAMP produciría efectos beneficiosos, incluyendo: 1) relajación del músculo liso de la vía aérea, 2) inhibición de la liberación del mediador de células cebadas, 3) supresión de la desgranulación de neutrófilos, 4) inhibición de la desgranulación de basófilos, y 5) inhibición de la activación de monocitos y macrófagos. Por lo tanto, los compuestos que activan la adenilato-ciclasa o inhiben la fosfodiesterasa deben ser eficaces para suprimir la activación inadecuada del músculo liso de la vía aérea, y una amplia variedad de células inflamatorias. El mecanismo celular principal para inactivar el cAMP es la hidrólisis del enlace 3'-fosfodiéster por una o más familias de isozimas denominadas fosfodiesterasas de nucleótido cíclico (PDE).
Ahora se ha mostrado que una isozima fosfodiesterasa de nucleótido cíclico (PDE) distinta, PDE IV, es responsable de la rotura del cAMP en el músculo liso de las vías aéreas y células inflamatorias. [Torphy, ``Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Antiasthmatic Agents'' in New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Tecnical Services Ltd., 1989]. La investigación indica que la inhibición de esta enzima no sólo produce la relajación del músculo liso de la vía aérea, si no que también suprime la desgranulación de las células cebadas, basófilos y neutrófilos junto con la inhibición de la activación de monocitos y neutrófilos. Además, los efectos beneficiosos de los inhibidores de PDE IV se potencian notablemente cuando la actividad de la adenilato-ciclasa de las células diana es elevada por las hormonas u otras sustancias adecuadas, como sería el caso in vivo. Por lo tanto, los inhibidores de PDE IV serían eficaces en el pulmón asmático, donde los niveles de prostaglandina E_{2} y prostaciclina (activadores de adenilato-ciclasa) son elevados. Dichos compuestos ofrecerían un enfoque especial hacia la farmacoterapia del asma bronquial, y tienen ventajas terapéuticas significativas frente a agentes actualmente en el mercado.
Los compuestos de esta invención también inhiben la producción del Factor de Necrosis Tumoral (TNF), una glicoproteína del suero. La producción excesiva o no regulada de TNF se ha implicado en la mediación o exacerbación de una serie de enfermedades incluyendo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, y otros estados artríticos; sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias gram negativas, síndrome de choque tóxico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de reabsorción ósea, lesión por reperfusión, reacción de injerto contra huésped, rechazos de aloinjerto, fiebre y mialgias debidas a infección, tal como por influenza, caquexia secundaria a la infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia humana adquirida (SIDA), SIDA, CRS (complejo relacionado con el SIDA), formación de queloide, formación de tejido de cicatriz, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, o piresis, además de una serie de enfermedades autoinmunes, tales como esclerosis múltiple, diabetes autoinmune y lupus eritematoso sistémico.
El SIDA resulta de la infección de linfocitos T por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Se han identificado al menos tres tipos de cepas de VIH, es decir, VIH-1, VIH-2 y VIH-3. Como consecuencia de la infección por VIH, se afecta la inmunidad mediada por células T y los individuos infectados presentan infecciones oportunistas graves y/o neoplasmas poco corrientes. La entrada del VIH en el linfocito T requiere la activación del linfocito T. Los virus tales como VIH-1 o VIH-2 infectan los linfocitos T después de la activación de la célula T, y la expresión de proteínas y/o la replicación de dichos virus es mediada o mantenida por dicha activación de la célula T. Una vez que un linfocito T es infectado por el VIH, el linfocito T se debe seguir manteniendo en un estado activado para permitir la expresión de genes del VIH y/o la replicación del VIH.
Las citoquinas, específicamente el TNF, están implicadas en la expresión de proteínas del VIH y/o replicación del virus mediados por la célula T, al jugar un papel en el mantenimiento de la activación del linfocito T. Por lo tanto, la interferencia con la actividad de la citoquina tal como por inhibición de la producción de citoquinas, particularmente del TNF, en un individuo infectado por el VIH, ayuda a limitar el mantenimiento de la activación de la célula T, reduciendo así el avance de la infectividad por VIH a células previamente no infectadas, lo cual da como resultado un retraso o eliminación del avance de la disfunción inmunitaria producida por la infección por VIH. También se han implicado monocitos, macrófagos, y células relacionadas, tales como células de kupffer y gliales en el mantenimiento de la infección por VIH. Estas células, como las células T, son dianas para la replicación vírica y el nivel de replicación vírica depende del estado de activación de las células. [Véase Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Vol. 57, 1989]. Se ha mostrado que monoquinas, tales como el TNF, activan la replicación del VIH en monocitos y/o macrófagos [Véase Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87:782-784, 1990], por lo tanto, la inhibición de la producción o de la actividad de las monoquinas ayuda a limitar el avance del VIH como se ha expuesto antes para las células T.
El TNF también se ha implicado en diferentes papeles con otras infecciones víricas, tales como los citomegalovirus (CMV), virus influenza, adenovirus, y el virus del herpes por razones similares a las indicadas.
El TNF también se asocia con infecciones por levaduras y fúngicas. Específicamente se ha mostrado que Candida albicans induce la producción de TNF in vitro en monocitos humanos y células asesinas naturales. [Véase Riipi et al., Infection and Immunity, 58(9): 2750-54, 1990; y Jafari et al., Journal of Infectious Diseases, 164:389-95, 1991. Véase también Wasan et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35, (10): 2046-48, 1991; y Luke et al., Journal of Infectious Diseases, 162:211-214, 1990].
La capacidad para controlar los efectos adversos del TNF es promovida por el uso de los compuestos que inhiben el TNF en mamíferos que necesitan dicho uso. Siguen siendo necesarios compuestos que sean útiles para tratar estados patológicos mediados por el TNF, que sean exacerbados o causados por la producción excesiva o no regulada de TNF.
La Patente de Estados Unidos 4.795.757 (Rorer Pharmaceutical Corporation) describe que ciertas bisarilaminas tienen actividad antihipertensiva, vasodilatadora, y bloqueadora del canal de calcio. La patente de Estados Unidos 5.096.906 (University of Virginia Alumni Patents Foundation/Hoechst Roussel Pharmaceuticals) describe que ciertas 7-(oxoalquil)-1,3-dialquil-xantinas tienen actividad inhibidora frente a la interleucina-1, factor de necrosis tumoral, y la actividad de otras citoquinas derivadas de leucocitos.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I), como se muestran a continuación, útiles para mediar o inhibir la actividad enzimática (o actividad catalítica) de la fosfodiesterasa IV (PDE IV). Los nuevos compuestos de Fórmula (I) también tienen actividad inhibidora del Factor de Necrosis Tumoral (TNF).
Esta invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a un método para mediar o inhibir la actividad enzimática (o actividad catalítica) de la PDE IV en mamíferos, incluyendo seres humanos, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), como se muestra a continuación.
La invención proporciona además un método para tratar la enfermedad alérgica e inflamatoria que comprende administrar a un mamífero, incluyendo seres humanos, que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
La invención también proporciona un método para tratar el asma que comprende administrar a un mamífero, incluyendo seres humanos, que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
Esta invención también se refiere a un método para inhibir la producción de TNF en un mamífero, incluyendo seres humanos, cuyo método comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad eficaz inhibidora del TNF de un compuesto de Fórmula (I). Este método se puede usar para el tratamiento profiláctico o prevención de ciertos estados patológicos mediados por el TNF susceptibles de ser tratados o prevenidos.
Esta invención también se refiere a un método para tratar a un ser humano afectado por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad eficaz inhibidora del TNF, de un compuesto de Fórmula (I).
Los compuestos de la Fórmula (I) también son útiles para tratar infecciones víricas adicionales, en las que dichos virus son sensibles a la sobrerregulación por el TNF o que provocarán la producción de TNF in vivo.
Los compuestos de Fórmula (I) también son útiles para tratar infecciones por levaduras y fúngicas, en las que dichas levaduras y hongos son sensibles a la sobrerregulación por el TNF o provocarán la producción de TNF in vivo.
Los compuestos de esta invención se representan por la Fórmula (I):
1
en la que:
R_{1} es CH_{2}-ciclopropilo, CH_{2}-cicloalquilo(C_{5-6}), cicloalquilo C_{4-6}, policicloalquilo C_{7-11}, (3- ó 4-ciclopentenilo), fenilo, tetrahidrofuran-3-ilo, bencilo o alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido con 1 ó más átomos de flúor, -(CH_{2})_{1-3}C(O)(CH_{2})_{0-2}CH_{3}, -(CH_{2})_{1-3}O(CH_{2})_{0-2}CH_{3}, y -(CH_{2})_{2-4}OH;
X es YR_{2}, halógeno, nitro, NR_{4}R_{5}, o formil-amina;
X_{4} es
2
X_{5} es H, R_{9}, OR_{8}, CN, C(O)R_{8}, C(O)OR_{8}, C(O)NR_{8}R_{8}, o NR_{8}R_{8};
Y es O;
m' es 0, 1 ó 2;
R_{2} es -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} opcionalmente sustituido con 1 o más halógenos;
R_{3} es CN, o C\equivCR_{8};
R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno o un alquilo C_{1-2};
Z es C(O)R_{14}, C(O)OR_{14}, C(O)NR_{10}R_{14}, C(NR_{10})NR_{10}R_{14}, CN, C(NOR_{8})R_{14}, C(O)NR_{8}NR_{8}C(O)R_{8}, C(O)NR_{8}NR_{10} R_{14}, C(NOR_{14})R_{8}, C(NR_{8})NR_{10}R_{14}, C(NR_{14})NR_{8}R_{8}, C(NCN)NR_{10}R_{14}, C(NCN)SR_{9}, (1-, 4- ó 5-{R_{14}}-2-imidazolilo), (1-, 4- ó 5-{R_{14}}-3-pirazolilo), (1-, 2- ó 5-{R_{14}}-4- triazolilo[1,2,3]), (1-, 2-, 4- ó 5-{R_{14}}-3-triazolilo[1,2,4]), (1- ó 2-{R_{14}}-5- tetrazolilo), (4- ó 5-{R_{14}}-2-oxazolilo), (3- ó 4-{R_{14}}-5-isoxazolilo), (3-{R_{14}}-5-oxadiazolilo[1,2,4]), (5-{R_{14}}-3-oxadiazolilo[1,2,4]), (5-{R_{14}}-2-oxadiazolilo[1,3,4]), (5-{R_{14}}-2-tiadiazolilo[1,3,4]), (4- ó 5-{R_{14}}-2-tiazolilo), (4- ó 5-{R_{14}}-2-oxazolidinilo), (4- ó 5-{R_{14}}-2-tiazolidinilo), (1-, 4- ó 5-{R_{14}}-2-imidazolidinilo);
R_{7} es -(CR_{4}R_{5})_{q}R_{12} o alquilo C_{1-6} en el que el grupo R_{12} o alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, -F, -Br, -Cl, -NO_{2}, -NR_{10}R_{11}, - C(O)R_{8}, -C(O)OR_{8}, -OR_{8}, -CN, -C(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)R_{8}, -NR_{10}C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)R_{11}, -NR_{10}C(O)OR_{9}, -NR_{10}C(O)R_{13}, -C(NR_{10})NR_{10}R_{11}, -C(NCN)NR_{10}R_{11}, -C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}S(O)_{2}R_{9}, - S(O)_{m'}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)C(O)R_{10}, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo;
q es 0, 1 ó 2;
R_{12} es cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (2-, 3- ó 4-piridilo), (1- ó 2- imidazolilo), piperazinilo, morfolinilo, (2- ó 3-tienilo), (4- ó 5-tiazolilo), o fenilo;
la línea discontinua de la fórmula (a) representa un enlace sencillo o doble enlace;
R_{8} se selecciona independientemente de hidrógeno o R_{9};
R_{9} es alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor;
R_{10} es OR_{8} o R_{11};
R_{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; o cuando R_{10} y R_{11} están como NR_{10}R_{11} junto con el nitrógeno pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado de O/N/o S;
R_{13} es oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, o tiadiazolilo, y cada uno de estos anillos heterocíclicos está conectado por un átomo de carbono y cada uno puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-2};
R_{14} es hidrógeno o R_{7}; o cuando R_{10} y R_{14} están como NR_{10}R_{14} junto con el nitrógeno pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O/N/o S;
con la condición de que:
a)
cuando R_{12} sea N-imidazolilo, N-triazolilo, N-pirrolilo, N- piperazinilo, o N-morfolinilo, entonces q no es 1; o
b)
cuando R_{1} sea CF_{2}H o CF_{3}, X sea F, OCF_{2}H, o OCF_{3}, X_{5} sea H, Z sea C(O)OR_{14} y R_{14} sea alquilo C_{1-7} no sustituido, entonces R_{3} es distinto de H;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I), y a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a un método para mediar o inhibir la actividad enzimática (o actividad catalítica) de la PDE IV en un mamífero que lo necesite y para inhibir la producción de TNF en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
Los inhibidores de la fosfodiesterasa IV son útiles para tratar una variedad de enfermedades alérgicas e inflamatorias incluyendo: asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, granuloma eosinófilo, psoriasis, artritis reumatoide, choque séptico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, lesión por reperfusión del miocardio y cerebro, glomerulonefritis crónica, choque endotóxico y síndrome de dificultad respiratoria del adulto. Además, los inhibidores de la PDE IV son útiles para tratar la diabetes insípida, [Kidney Int., 37:362, 1990; Kidney Int., 35:494, 1989] y trastornos del sistema nervioso central tales como depresión o demencia multi-infarto.
Los compuestos de Fórmula (I) también son útiles para tratar infecciones víricas, en las que dichos virus son sensibles a la sobrerregulación por el TNF o provocarán la producción de TNF in vivo. Los virus contemplados aquí para tratamiento son los que producen TNF como un resultado de la infección, o los que son sensibles a la inhibición, tal como por disminución de la replicación, directa o indirectamente, por los inhibidores de TNF de Fórmula (I). Entre dichos virus se incluyen, pero no se limita, VIH-1, VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus y grupo de virus del Herpes, tal como, pero sin limitar, Herpes Zoster y Herpes simplex.
Esta invención se refiere más específicamente a un método para tratar a un mamífero, afectado por un virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz inhibidora del TNF, de un compuesto de Fórmula (I).
Los compuestos de la Fórmula (I) también se pueden usar asociados con el tratamiento veterinario de animales, aparte de los seres humanos, que necesitan inhibir la producción de TNF. Las enfermedades mediadas por el TNF para tratar terapéuticamente o profilácticamente en animales, incluyen estados patológicos tales como los antes indicados, pero en particular infecciones víricas. Entre los ejemplos de dichos virus se incluyen, pero no se limita, el virus de inmunodeficiencia felina (VIF) u otras infecciones retrovíricas tales como virus de la anemia infecciosa equina, virus de la artritis caprina, virus visna, virus maedi y otros lentivirus.
Los compuestos de Fórmula (I) también son útiles para tratar infecciones por levaduras y fúngicas, en las que dichas levaduras y hongos son sensibles a la sobrerregulación por el TNF o provocarán la producción de TNF in vivo. Un estado patológico preferido para tratar es la meningitis fúngica. Adicionalmente, los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar junto con otros fármacos que se elijan para infecciones sistémicas fúngicas y de levaduras. Entre los fármacos que se eligen para infecciones fúngicas se incluyen, pero no se limita, la clase de compuestos llamada polimixinas, tales como polimicina B, la clase de compuestos llamada imidazoles, tales como clotrimazol, econazol, miconazol, y ketoconazol; la clase de compuestos llamada triazoles, tales como fluconazol, e itranazol, y la clase de compuestos llamada anfotericinas, en particular anfotericina B y anfotericina B liposomal.
La coadministración del agente antifúngico con un compuesto de Fórmula (I) puede ser en cualquier composición preferida para estos compuestos tal como conocen los expertos en la técnica, por ejemplo, las diferentes formulaciones de anfotericina B. La coadministración de un agente antifúngico con un compuesto de Fórmula (I) puede significar la administración simultánea, o en la práctica la administración separada de los agentes al mamífero pero de una forma consecutiva. En particular, los compuestos de Fórmula (I) se pueden coadministrar con una formulación de anfotericina B, particularmente para infecciones fúngicas sistémicas. El organismo preferido para tratamiento es el organismo Candida. Los compuestos de Fórmula (I) se pueden coadministrar de una forma similar con agentes antivíricos o antibacterianos.
Los compuestos de Fórmula (I) también se pueden usar para inhibir y/o reducir la toxicidad de un agente antifúngico, antibacteriano o antivírico, por administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) a un mamífero que necesite dicho tratamiento. Preferiblemente, un compuesto de Fórmula (I) se administra para inhibir o reducir la toxicidad de la clase de compuestos anfotericina, en particular anfotericina B.
Cuando R_{1} es alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, la longitud de la cadena de alquilo sustituida con halógeno preferida es uno o dos carbonos, y son más preferidos los restos -CF_{3}, -CH_{2}F, -CHF_{2}, CF_{2}CHF_{2}, -CH_{2}CF_{3}, y -CH_{2}CHF_{2}.
Cuando R_{1} es un policicloalquilo C_{7-11}, son ejemplos biciclo[2.2.1]- heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, triciclo[5.2.1.0^{2,6}]decilo, etc, de los cuales se describen ejemplos adicionales en el documento de Saccamano et al., WO 87/06576 publicado el 5 de Noviembre, 1987, cuya descripción se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
X_{5} es preferiblemente hidrógeno, alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, OR_{8}, CN, C(O)R_{8}, C(O)OR_{8}, C(O)NR_{8}R_{8}, o NR_{8}R_{8}.
Los grupos X preferidos para la Fórmula (I) son aquellos en los que X es YR_{2} e Y es oxígeno. Los grupos R_{2} más preferidos son aquellos tales como un resto -CF_{3}, -CHF_{2}, o -CH_{2}CHF_{2}. Son más preferidos los restos -CHF_{2} y - CH_{3}.
Entre los restos R_{7} preferidos se incluyen -(CH_{2})_{1- 2}(ciclopropilo), -(CH_{2})_{0-2}(ciclobutilo), -(CH_{2})_{0-2}(ciclopentilo), -(CH_{2})_{0-2}(ciclohexilo), -(CH_{2})_{0-2}(2-, 3- ó 4-piridilo), -(CH_{2})_{1-2}(2-imidazolilo), -(CH_{2})_{2}(4-morfolinilo), -(CH_{2})_{2}(4-piperazinilo), -(CH_{2})_{1-2}(2-tienilo), -(CH_{2})_{1-2}(4-tiazolilo), y -(CH_{2})_{0-2}fenilo, opcionalmente sustituidos.
Entre los anillos preferidos cuando R_{10} y R_{11} en el resto - NR_{10}R_{11} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado de O/N/ o S se incluyen, pero no se limita, anillo de 1-imidazolilo, 2-(R_{8})-1-imidazolilo, 1-pirazolilo, 3-(R_{8})-1-pirazolilo, 1-triazolilo, 2-triazolilo, 5-(R_{8})-1-triazolilo, 5-(R_{8})-2-triazolilo, 5-(R_{8})-1-tetrazolilo, 5-(R_{8})-2-tetrazolilo, 1-tetrazolilo, 2- tetrazolilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-(R_{8})-1-piperazinilo, o pirrolilo.
Entre los anillos preferidos cuando R_{10} y R_{14} en el resto - NR_{10}R_{14} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S se incluyen, pero no se limita, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo, 1-triazolilo, 2-triazolilo, 1- tetrazolilo, 2-tetrazolilo, morfolinilo, piperazinilo, y pirrolilo. Los respectivos anillos pueden estar adicionalmente sustituidos, donde se pueda aplicar, en un nitrógeno o carbono disponible con el resto R_{7} como se ha descrito aquí para la Fórmula (I). Las ilustraciones de dichas sustituciones de carbono incluyen, pero no se limitan, 2-(R_{7})-1- imidazolilo, 4- (R_{7})-1-imidazolilo, 5-(R_{7})-1-imidazolilo, 3-(R_{7})-1-pirazolilo, 4- (R_{7})-1- pirazolilo, 5-(R_{7})-1-pirazolilo, 4-(R_{7})-2-triazolilo, 5-(R_{7})-2- triazolilo, 4-(R_{7})- 1-triazolilo, 5-(R_{7})-1-triazolilo, 5-(R_{7})-1-tetrazolilo, y 5- (R_{7})-2-tetrazolilo. Entre las sustituciones para R_{7} en el nitrógeno que se pueden aplicar se incluyen, pero no se limita, 1-(R_{7})- 2-tetrazolilo, 2-(R_{7})-1-tetrazolilo, 4-(R_{7})-1-piperazinilo. Donde se pueda aplicar, el anillo puede estar sustituido una o más veces con R_{7}.
Los grupos preferidos para NR_{10}R_{14} que contienen un anillo heterocíclico son 5-(R_{14})-1-tetrazolilo, 2-(R_{14})-1-imidazolilo, 5-(R_{14})-2- tetrazolilo, o 4-(R_{14})-1-piperazinilo.
Entre los anillos preferidos para R_{13} se incluyen (2-, 4- ó 5- imidazolilo), (3-, 4- ó 5-pirazolilo), (4- ó 5-triazolilo[1,2,3]), (3- ó 5-triazolilo[1,2,4]), (5- tetrazolilo), (2-, 4- ó 5-oxazolilo), (3-, 4- ó 5-isoxazolilo), (3- ó 5-oxadiazolilo[1,2,4]), (2- oxadiazolilo[1,3,4]), (2-tiadiazolilo[1,3,4]), (2-, 4-, ó 5-tiazolilo), (2-, 4-, ó 5-oxazolidinilo), (2-, 4-, ó 5-tiazolidinilo), ó (2-, 4-, ó 5-imidazolidinilo).
Cuando el grupo R_{7} está opcionalmente sustituido con un anillo heterocíclico tal como imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, o tiazolilo, el propio anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con R_{8} en un átomo de nitrógeno o de carbono disponible, tal como 1-(R_{8})-2-imidazolilo, 1-(R_{8})-4- imidazolilo, 1-(R_{8})-5-imidazolilo, 1-(R_{8})-3-pirazolilo, 1-(R_{8})-4-pirazolilo, 1-(R_{8})-5-pirazolilo, 1-(R_{8})-4-triazolilo, o 1-(R_{8})-5-triazolilo. Donde se pueda aplicar, el anillo puede estar sustituido una o más veces con R_{8}.
Se prefieren aquellos compuestos de Fórmula (I) en la que R_{1} es CH_{2}- ciclopropilo, CH_{2}-cicloalquilo(C_{5-6}), -cicloalquilo C_{4-6}, tetrahidrofuran-3- ilo, (3- ó 4-ciclopentenilo), bencilo o -alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido con 1 o más átomos de flúor, y -(CH_{2})_{2-4}OH; R_{2} es metilo o alquilo sustituido con fluoro, R_{3} es CN o C-CR_{8}; y X es YR_{2}.
Son más preferidos los compuestos en los que R_{1} es -CH_{2}-ciclopropilo, ciclopentilo, metilo o CF_{2}H; R_{3} es CN o C-CH; X es YR_{2}; Y es oxígeno; y X_{2} es oxígeno.
Son compuestos de ejemplos de Fórmula (I):
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohex-1-eno-1-carboxilato de metilo;
ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohex-1-eno-1-carboxílico;
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carboxilato] de metilo;
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carboxilato] de metilo;
cis-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1-carboxilato] de metilo;
trans-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1-carboxilato] de metilo;
ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxílico];
sal de cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carboxilato] de tris(hidroximetil)amonio-metano;
ácido cis-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1-carboxílico];
ácido trans-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxílico];
ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxílico];
ácido trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carboxilato] de metilo;
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxilato] de metilo;
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexano-1- carboxilato] de metilo;
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-ciclohexano-1- carboxilato] de metilo;
ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)- ciclohexano-1-carboxílico];
ácido trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)- ciclohexano-1- carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carboxamida];
cis-[4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)ciclohexano-1-carboxamida];
trans-[4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)ciclohexano-1-carboxamida];
cis-[4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)ciclohexano-1-carbohidrazida];
cis-[4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)ciclohexano-1-(2- acetilcarbohidrazida)];
cis-{4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(3-metil[1,2,4]oxadiazol-5- il)ciclohexano};
cis-{4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(2-metil[1,3,4]oxadiazol-5- il)ciclohexano};
cis-{4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(2-metil[1,3,4]tiadiazol-5- il)ciclohexano};
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi-1- tris(metiltio)metilciclohexano];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi-1-ciclohexano- 1-carboxilato] de metilo;
ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi- ciclohexano-1- carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxiciclohexano-1- carboxamida];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxi-ciclohexano-1- carboxilato] de metilo;
ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclo- hexano-1- carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1- carboxamida]
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi-ciclohexano- 1- carboxaldehído];
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxiciclohexano-1- carboxilato] de metilo;
ácido trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxiciclo- hexano-1- carboxílico];
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1- carboxilato] de metilo;
ácido trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclo- hexano-1- carboxílico];
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1- carboxamida];
ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-ciclohexano-1- carboxámico];
ácido N-metil-cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxámico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-N-(2- cianoetil)carboxamida];
cis-[1-(2-cianoetil)-5-{4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)- ciclohexil}tetrazol]; y
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(tetrazol-5- il)ciclohexano].
Algunos compuestos de Fórmula (I) pueden existir tanto en forma racémica como ópticamente activa; algunos también pueden existir en distintas formas diastereoisómeras que tienen distintas propiedades físicas y biológicas. Todos estos compuestos se considera que están dentro del alcance de la presente invención. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es la administración de un racemato, una sola forma enantiómera, una sola forma diastereoisómera, o sus mezclas.
Los términos cis y trans indican la estereoquímica de la posición C-1 del anillo de ciclohexano relativa al grupo R_{3} en la posición C-4.
Las expresiones ``alquilo C_{1-3}'', ``alquilo C_{1-4}'', ``alquilo C_{1-6}'' o ``alquilo'', incluyen tanto radicales de cadena lineal como ramificada de 1 a 10 carbonos, salvo que esté limitada la longitud de la cadena, incluyendo, pero sin limitar, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, y similares. ``Alquenilo'' incluye tanto radicales de cadena lineal como ramificada de 1 a 6 carbonos de longitud, salvo que esté limitada la longitud de la cadena, incluyendo, pero sin limitar, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-propinilo, o 3-metil-2-propenilo. ``Cicloalquilo'' o ``Cicloalquil-alquilo'' incluyen grupos de 3-7 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. ``Arilo'' o ``aralquilo'', salvo que se especifique otra cosa, significa un anillo aromático o sistema de anillo de 6-10 átomos de carbono, tal como fenilo, bencilo, fenetilo, o naftilo. Preferiblemente, el arilo es monocíclico, es decir, fenilo. La cadena de alquilo incluye tanto radicales de cadena lineal como ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. ``Heteroarilo'' tal como se usa aquí, significa un sistema de anillo aromático que contiene uno o más heteroátomos, tales como imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, o tienilo. ``Halógeno'' tal como se usa aquí significa todos los halógenos, es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo.
La frase ``inhibir la producción de IL-1'' o ``inhibir la producción de TNF'' significa:
a)
una disminución de los niveles excesivos de IL-1 o TNF in vivo, respectivamente, en un ser humano a niveles normales o por debajo de niveles normales, inhibiendo la liberación in vivo de IL-1 por todas las células, incluyendo, pero sin limitar, monocitos o macrófagos;
b)
una reducción, al nivel de traducción o transcripción, de los niveles excesivos de IL-1 o TNF in vivo, respectivamente, en un ser humano a niveles normales o por debajo de niveles normales; o
c)
una reducción, inhibiendo la síntesis directa, de los niveles de IL-1 o TNF como suceso de post-traducción.
``Enfermedad o estados patológicos mediados por el TNF'' significa cualquiera y todas los estados patológicos en los que el TNF juega un papel, por producción del propio TNF, o porque el TNF produzca que se libere otra citoquina, tal como, pero sin limitar, IL-1 o IL-6. Un estado patológico en el que la IL-1, por ejemplo, es un componente mayoritario, y cuya producción o acción es aumentada o secretada como respuesta al TNF, se considerará un estado patológico mediado por TNF. Puesto que el TNF-\beta (también conocido como linfotoxina) tiene homología estructural cercana al TNF-\alpha (también conocido como caquectina), y puesto que cada uno induce respuestas biológicas similares y se unen al mismo receptor celular, tanto el TNF-\alpha como el TNF-\beta son inhibidos por los compuestos de la presente invención, y por lo tanto se denominarán aquí en lo sucesivo colectivamente ``TNF'' salvo que se indique específicamente otra cosa. Preferiblemente se inhibe el TNF-\alpha.
``Citoquina'' significa cualquier polipéptido secretado que afecta a las funciones de las células, y es una molécula que modula las interacciones entre células en respuestas inmunológicas, inflamatorias o hematopoyéticas. Una citoquina incluye, pero no se limita, monoquinas y linfoquinas independientemente de qué células las producen. Por ejemplo, una monoquina generalmente se refiere a que ha sido producida y secretada por una célula mononuclear, tal como macrófago y/o monocito, pero muchas otras células producen monoquinas, tales como células asesinas naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos del cerebro, células del estroma de la médula ósea, queratinocitos epidérmicos, y linfocitos B. Generalmente las linfoquinas se refieren a que son producidas por células de linfocito. Entre los ejemplos de citoquinas para la presente invención se incluyen, pero no se limita, Interleucina-1 (IL-1), Interleucina-6 (IL-6), Interleucina-8 (IL-8), Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-\alpha) y Factor de Necrosis Tumoral beta (TNF-\beta).
La citoquina inhibida por la presente invención para usar en el tratamiento de un ser humano infectado por VIH debe ser una citoquina que esté implicada en (a) el inicio y/o mantenimiento de la activación de la célula T y/o la expresión de genes del VIH mediada por célula T activada y/o la replicación, y/o (b) cualquier problema asociado con enfermedad mediada por citoquinas tales como caquexia o degeneración muscular. Preferiblemente esta citoquina es el TNF-\alpha.
Todos los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el método para inhibir la producción de TNF, preferiblemente por macrófagos, monocitos, o macrófagos y monocitos, en un mamífero, incluyendo seres humanos, que lo necesiten. Todos los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el método para inhibir o mediar la actividad enzimática o catalítica de la PDE IV y en el tratamiento de estados patológicos mediados por ésta.
Métodos de preparación
Un experto en la técnica puede llevar a cabo la preparación de los compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con los procedimientos señalados en los siguientes Ejemplos. La preparación de cualesquiera compuestos restantes de Fórmula (I) no descritos aquí, se pueden preparar por procedimientos análogos a los descritos aquí, que comprenden:
a)
para compuestos de Fórmula (I), en la que R_{3} es H, CN, OR_{9}, alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno, en la que X o X_{3} es distinto de Br, I, NO_{2}, amino, formil-amina o S(O)m' cuando m' es 1 ó 2, en la que Z es CHO y el doble enlace está presente, hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (2)
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en la que R_{1} representa R_{1} como se ha definido en relación con la Fórmula (I) o un grupo que se puede convertir en R_{1}, y X y X_{3} representan X y X_{3} como se ha definido en relación con la fórmula (I), o un grupo que se puede convertir en X o X_{3}, y R_{3} representa R_{3} como se ha definido en relación con la Fórmula (I) o un grupo que se puede convertir en R_{3}, con nitrometano en un disolvente no reactivo adecuado en presencia de una base (catalizador) para proporcionar compuestos de Fórmula (I) en la que R_{3} es H, CN, OR_{9}, alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno, en la que X y X_{3} son distintos de Br, I, NO_{2}, amino, formil-amino o S(O)m' cuando m' es 1 ó 2, en la que Z es CH_{2}NO_{2} y el doble enlace está presente; el tratamiento de dichos compuestos con una base, tal como metóxido sódico, en presencia, por ejemplo, de tricloruro de titanio tamponado, proporciona compuestos de Fórmula (I) en la que R_{3} es H, CN, OR_{9}, alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno, en la que X o X_{3} son distintos de Br, I, NO_{2}, amino, formil-amina o S(O)m' cuando m' es 1 ó 2, y en la que Z es CHO y el doble enlace está presente. La reducción del doble enlace de dichos compuestos de Fórmula (I) proporciona los correspondientes compuestos con anillo saturado de Fórmula (I); la oxidación de la función aldehído de estos compuestos saturados o insaturados de Fórmula (I) proporciona los correspondientes carboxilatos (Z=COOH) de Fórmula (I), que se pueden convertir por procedimientos patrón con la manipulación adecuada de cualesquiera grupos funcionales químicamente sensibles, en los correspondientes grupos Z éster, amida, nitrilo, oxazolidinona, etc, de la Fórmula (I).
Alternativamente, la reacción de un compuesto de Fórmula (2) con, por ejemplo, isocianuro de tosil-metilo y t-butóxido potásico (seguido de hidrólisis) o metoxifeniltiotrimetilsililmetanuro de litio (seguido de hidrólisis) proporciona compuestos de Fórmula (I) en la que R_{3} es H, CN, OR_{9}, alquilo C_{1- 4} o alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno, en la que X y X_{3} son distintos de Br, I, NO_{2}, amino, formil-amina o S(O)m' cuando m' es 1 ó 2, en la que Z es CO_{2}R_{15}, el doble enlace está presente, y R_{15} es H o alquilo sencillo; después éstos se pueden convertir por procedimientos patrón con la manipulación adecuada (protección/desprotección) de cualesquiera grupos funcionales químicamente sensibles, en los correspondientes grupos Z éster, amida, nitrilo, oxazolidinona, etc. de la Fórmula (I).
Alternativamente, la reacción de un compuesto de Formula (2) con, por ejemplo, anhídrido tríflico en presencia de una base amina terciaria adecuada, o con un alquil-litio a una temperatura reducida seguido de tratamiento con N-fenil-trifluorosulfonimida, proporciona el correspondiente enol-triflato, que después se hace reaccionar con monóxido de carbono en presencia de un alcohol o amina y un catalizador de paladio adecuado para proporcionar compuestos de Fórmula (I), en la que R_{3} es H, CN, OR_{9}, alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno, en la que X y X_{3} son distintos de Br, I, NO_{2}, amino, formil-amino o S(O)m' cuando m' es 1 ó 2, en la que Z es CO_{2}R_{15} o CONR_{10}R_{14}, el doble enlace está presente, y R_{15} es H o alquilo sencillo; después éstos se pueden convertir por procedimientos patrón con la manipulación adecuada (protección/desprotección) de cualesquiera grupos funcionales químicamente sensibles, en los correspondientes grupos Z éster, amida, nitrilo, oxazolidinona, etc., de la Fórmula (I).
Alternativamente, la reacción de un compuesto de Fórmula (2) con, por ejemplo, tris(metiltio)metanuro de litio a temperatura reducida, seguido de hidrólisis con sal de mercurio y tratamiento con alcohol, proporciona compuestos de Fórmula (I) en la que R_{3} es H, CN, OR_{9}, alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno, en la que X y X_{3} son distintos de Br, I, NO_{2}, amino, formil-amina o S(O)m' cuando m' es 1 ó 2, en la que Z es CO_{2}R_{15} y X_{5} es OH, el doble enlace está ausente, y R_{15} es H o alquilo sencillo. Dichos compuestos también se pueden obtener por reacción de un compuesto de Fórmula (2) con yoduro de trimetilsulfoxonio o yoduro de trimetilsulfonio y una base adecuada, tal como hidruro sódico, para proporcionar el exo-epóxido, seguido de tratamiento con solución acuosa de hidróxido potásico, por ejemplo, en dimetilsulfóxido, y la oxidación del alcohol primario resultante al carboxilo, proporciona compuestos de Fórmula (I) en la que R_{3} es H, CN, OR_{9}, alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno, en la que X y X_{3} son distintos de Br, I, NO_{2}, amino, formil-amina o S(O)m' cuando m' es 1 ó 2, en la que Z es CO_{2}R_{15} y X_{5} es OH, el doble enlace está ausente, y R_{15} es H o alquilo sencillo; el hidroxilo de R_{5} se puede alquilar, y después estos compuestos se pueden convertir por procedimientos patrón con la manipulación adecuada (protección/desprotección) de cualesquiera grupos funcionales químicamente sensibles en los correspondientes grupos Z éster, amida, nitrilo, oxazolidinona, etc, de la Fórmula (I).
Alternativamente, la reacción de un compuesto de Fórmula (2) con, por ejemplo, 2-litio-2-(trimetilsilil)-1,3-ditiano seguida de hidrólisis ácida con una sal de mercurio, tal como cloruro de mercurio (II), o reacción de un compuesto de Fórmula (2) con, por ejemplo, [dietil-t-butoxi(ciano)metil-fosfonato] sódico seguido de tratamiento con anhídrido acético y un haluro de cinc y después seguido de tratamiento con un alcóxido proporciona compuestos de Fórmula (I) en la que R_{3} es H, CN, OR_{9}, alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno, en la que X y X_{3} son distintos de Br, I, NO_{2}, amino, formil-amina o S(O)m' cuando m' es 1 ó 2, en la que Z es CO_{2}R_{15} y el doble enlace no está presente, y R_{15} es H o alquilo sencillo y R_{5} es H; después éstos se pueden convertir por procedimientos patrón con la manipulación adecuada (protección/desprotección) de cualesquiera grupos funcionales químicamente sensibles, en los correspondientes grupos Z éster, amida, nitrilo, oxazolidinona, etc. de la Fórmula (I).
La preparación de dichos compuestos de Fórmula (I) en la que R_{3} es C(=Z')H procede de forma análoga, a partir del compuesto de Fórmula (2) en la que =Z' es un grupo protector de aldehído, tal como un dimetilacetal o un dioxolano, seguido de desprotección del aldehído y posterior manipulación por procedimientos patrón conocidos por los expertos en la técnica, para dar el resto de los compuestos de Fórmula (I) en la que Z' es distinto de O, o R_{3} es distinto de H, CN, OR_{9}, alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con halógeno.
Por manipulación adecuada (protección/desprotección) de cualesquiera grupos funcionales químicamente sensibles:
a)
Se pueden formar en la última etapa los compuestos de Fórmula (I) en la que X o X_{3} son formil-amina, por formilación de un compuesto en el que X o X_{3} es NH_{2}, obtenido por eliminación de un grupo protector de la función amina; dichos grupos protectores son bien conocidos por los expertos en la técnica, véase Greene, T. y Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed. John Wiley and Sons, New York (1991).
c)
Los compuestos de fórmula (I) en los que X o X_{3} son Br o I se pueden preparar a partir de una amina igualmente desprotegida, por diazotación de la amina y desplazamiento de diazonio.
d)
Los compuestos de Fórmula (I) en la que X o X_{3} son NO_{2} se pueden preparar a partir de una amina igualmente desprotegida por oxidación de la amina a grupo nitro.
e)
Los compuestos de Fórmula (I) en los que Y es S(O)m' cuando m' es 1 ó 2, se pueden preparar a partir de los compuestos de Fórmula (I) en la que Y es S, por oxidación del resto SR_{2} en condiciones conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos de Fórmula (2) se pueden preparar a su vez por los procedimientos descritos en la solicitud de patente en tramitación con la presente de EE.UU. en serie número 07/862.083, presentada el 2 de Abril 1992, y la correspondiente solicitud de continuación en parte presentada adjunta en la misma fecha.
Se reconocerá que los compuestos de Fórmula (I) pueden existir en dos formas diastereoisómeras distintas que tienen distintas propiedades físicas y biológicas; dichos isómeros se pueden separar por métodos cromatográficos patrón.
Los siguientes ejemplos y métodos se proporcionan para ilustrar como hacer y usar la invención. No se pretende que estos materiales limiten la invención de ninguna forma; por favor véanse las reivindicaciones aquí adjuntas para determinar lo que se ha reservado a los autores de la invención.
Ejemplos sintéticos Ejemplo 1 4-Ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohex-1-eno-1-carboxilato de metilo trifluorometilsulfonato de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1- ciclohexenilo
A una solución de diisopropilamina [1,95 mililitros (en lo sucesivo ml), 13,9 milimoles (en lo sucesivo mmoles)] en tetrahidrofurano (12 ml) a 0ºC en atmósfera de argón, se añadió n-butil-litio (5,8 ml de solución 2,5 M, 14,15 mmoles), la solución resultante se agitó durante 25 minutos (en lo sucesivo min) y después se enfrió a -78ºC. A ésta se añadió una solución de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1- ona [2 gramos (en lo sucesivo g), 6,64 mmoles] en tetrahidrofurano (9 ml). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 2 horas (en lo sucesivo h), y en ese momento se añadió N-fenil-trifluorometilsulfonimida (4,98 g, 13,9 mmoles). La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y después de 5 h, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó (carbonato potásico) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash, eluyendo con hexanos/acetato de etilo 4:1, para dar un aceite (1,09 g, 37%).
4-Ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohex-1-eno-1-carboxilato de metilo
A una solución de trifluorometilsulfonato de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)-1- ciclohexenilo (1,0 g, 2,24 mmoles) en metanol/N,N-dimetilformamida 1:1 (8 ml) se añadió trietilamina (0,66 ml, 4,72 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0,13 g, 0,11 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en la oscuridad en atmósfera de monóxido de carbono durante 3 h. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, los extractos orgánicos se lavaron tres veces con agua, una vez con salmuera, se secaron (carbonato potásico) y se evaporaron. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con hexanos/acetato de etilo 3:1, proporcionó un sólido color hueso (0,64 g, 80%): p.f. 128-129ºC.
Análisis calculado para C_{21}H_{25}NO_{4}.1/8 H_{2}O: C 70,52, H 7,12, N 3,92; encontrado: C 70,45, H 6,93, N 3,87.
Ejemplo 2 Ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohex-1-eno-1-carboxílico)
A una solución de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohex-1-eno-1- carboxilato de metilo (0,07 g, 0,18 mmoles) en metanol (0,5 ml que contenían suficiente tetrahidrofurano para solubilizar el éster) en atmósfera de argón, se añadió una solución de hidróxido potásico (0,03 g, 0,55 mmoles) en agua (0,4 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 3 N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica de la extracción con ácido se secó (sulfato sódico) y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite viscoso que solidificó al reposar. El sólido se recristalizó en hexanos/cloruro de metileno (0,05 g, 82%): p.f. 161-163ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{23}NO_{4}.1/2 H_{2}O: C 68,55, H 6,90, N 4,00; encontrado: C 68,65, H 6,55, N 3,82.
Ejemplo 3 cis y trans-[4-Ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexano-1- carboxilato de metilo]
Procedimiento 3A
A una solución de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohex-1-eno-1- carboxilato de metilo (0,26 g, 0,73 mmoles) en metanol (12 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbón activado (0,15 g) y la mezcla resultante se hidrogenó a 3,5 kg/cm^{2} durante 5 h. La mezcla se filtró por un lecho de Celite y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua, el extracto se secó (carbonato potásico) y se evaporó para dar un sólido que era principalmente el éster cis (0,14 g, 54%): p.f. 94-95ºC.
Análisis calculado para C_{21}H_{27}NO_{4}.1/8 H_{2}O: C 70,32, H 7,38, N 3,90; encontrado: C 70,33, H 7,59, N 3,81.
Procedimiento 3B
2-[4-Ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexiliden]-1,3-ditiano
A una solución de 2-trimetilsilil-1,3-ditiano (9,25 ml, 48,7 mmoles) en tetrahidrofurano seco (80 ml) a 0ºC en atmósfera de argón, se añadió rápidamente n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 19,2 ml, 48 mmoles). Después de 10 min, la mezcla se enfrió a -78ºC y se añadió una solución de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)ciclohexan-1- ona (7,53 g, 23 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml). Después de 10 min, se añadió solución acuosa de cloruro sódico, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con agua. Esta mezcla se combinó con el producto de tres reacciones sustancialmente similares llevadas a cabo en la cetona (3,04, 6,01 y 6,1 g, 48,3 mmoles total), la mezcla combinada se extrajo tres veces con cloruro de metileno, el extracto se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 10%, proporcionó un sólido blanco (26 g, 87%): p.f. 115-116ºC.
cis-[4-Ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexano-1- carboxilato] de metilo
Se añadió ácido perclórico (70%, 13,8 ml, 160 mmoles) y cloruro mercúrico (34,1 g, 126 mmoles) a una solución de 2-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)- ciclohexiliden]-1,3-ditiano (13 g, 31,3 mmoles) en metanol (0,5 litros) en atmósfera de argón y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, y después se dejó agitar a temperatura ambiente durante 42 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se filtró a través de Celite, y el filtrado se combinó con el de una reacción similar llevada a cabo simultáneamente en la misma escala. La mezcla se neutralizó con solución acuosa de bicarbonato sódico, se extrajo tres veces con cloruro de metileno, el extracto orgánico se lavó tres veces con solución acuosa de sulfito sódico, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 15% proporcionó el éster cis en forma de un sólido blanco (12,4 g, 56%): p.f. 119-120ºC, junto con una cantidad adicional de producto ligeramente impuro (2,6 g, 12%).
trans-[4-Ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexano-1- carboxilato] de metilo
El éster trans se aisló de esta mezcla en forma de un sólido (1,04 g, 5%): p.f. 50-51ºC.
Análisis calculado para C_{21}H_{27}NO_{4}.3/4 H_{2}O: C 67,99, H 7,74, N 3,78; encontrado: C 67,98, H, 7,35, N 3,65.
Ejemplo 4 cis y trans-[4-(3,4-Bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1- carboxilato] de metilo
Procedimiento 4A
2-[4-(3,4-Bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexiliden]-2-terc-butiloxi- acetonitrilo
Se lavó hidruro sódico (dispersión al 80%, 0,35 g, 11,7 mmoles) tres veces con pentano, se suspendió en tetrahidrofurano (15 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de argón y se añadió terc-butil(ciano)-metilfosfonato de dietilo (2,66 g, 10,7 mmoles). Después de 0,5 h, se añadió una solución de 4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4- cianociclohexan-1- ona (1,77 g, 5,34 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 0,5 h. La mezcla se enfrió, se añadió solución acuosa de cloruro sódico y agua, la mezcla se extrajo tres veces con éter, el extracto se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 20%, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,18 g, 52%).
cis y trans-[4-(3,4-Bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1- carboxilato] de metilo
Una mezcla de 2-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexiliden]-2- terc-butiloxi- acetonitrilo (0,25 g, 0,59 mmoles) y cloruro de cinc (0,1 g, 0,7 mmoles) en anhídrido acético (1,5 ml) en atmósfera de argón se calentó a reflujo durante 10 min, se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con éter. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. Una solución de este acetato en metanol (6 ml) se trató con una solución de metóxido sódico (25% en metanol, 0,17 ml, 0,71 mmoles) y la mezcla se agitó en atmósfera de argón durante 2 h. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico (1 N), se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. La purificación por cromatografía flash y elución con acetato de etilo/hexanos al 20% proporcionó el isómero trans en forma de un aceite incoloro (0,07 g, 30%).
Análisis calculado para C_{17}H_{17}F_{4}NO_{4}: C 54,40, H, 4,57, N, 3,73; encontrado: C 54,57, H, 4,51, N, 3,58. El isómero cis también se aisló en forma de un aceite amarillo (0,1 g, 47%).
Procedimiento 4B
cis-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1-carboxilato] de metilo
Una solución de ácido cis-[4-(3,4-bisdifluoro-metoxifenil)-4- cianociclohexano-1- carboxílico] (Ejemplo 10, 0,07 g, 0,19 mmoles) y cloruro de trimetilsililo (0,12 ml, 0,95 mmoles) en metanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía flash, eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 15%, y proporcionó un aceite incoloro (0,05 g, 63%).
Análisis calculado para C_{17}H_{17}F_{4}NO_{4}: C 54,40, H 4,57, N 3,73; encontrado: C 54,45, H 4,49, N 3,42.
Ejemplo 5 Ácido cis-4-[ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexano-1- carboxílico y ácido cis-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1- carboxílico]
A una solución de cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)ciclohexano-1-carboxilato] de metilo (0,12 g, 0,34 mmoles) en metanol (0,9 ml que contenían suficiente tetrahidrofurano para solubilizar el éster) en atmósfera de argón, se añadió una solución de hidróxido potásico (0,06 g, 0,9 mmoles) en agua (0,7 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico al 10% y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica de la extracción con ácido se secó (sulfato sódico) y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido. El sólido se purificó por cromatografía flash, eluyendo con metanol/cloroformo al 4%, para proporcionar un sólido blanco (0,05 g, 44%): p.f. 157ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{25}NO_{4}.1/8 H_{2}O: C 68,75, H 7,40, N 4,01; encontrado: C 68,74, H 7,08, N 3,84.
Se preparó de forma similar:
Ácido cis-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1-carboxílico en forma de un sólido: p.f. 143-144ºC.
Análisis calculado para C_{16}H_{15}F_{4}NO_{4}: C 53,19, H 4,18, N 3,88; encontrado: C 53,57, H 3,91, N 3,59.
Ejemplo 6 Sal cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-ciclohexano-1- carboxilato] de tris(hidroximetil)-amonio-metano
A una solución de ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)ciclohexano-1- carboxílico] (0,17 g, 0,5 mmoles) en metanol (2 ml) se añadió una solución acuosa de tris(hidroximetil)amino-metano (1,0 M, 0,5 ml). Después de 10 min, el disolvente se evaporó, se añadió tolueno y metanol y los líquidos se separaron a vacío. La trituración con éter proporcionó un sólido blanco (0,18 g, 79%): p.f. 191-194ºC.
Análisis calculado para C_{24}H_{36}N_{2}O_{7}.2,5 H_{2}O: C 56,57, H 8,11, N 5,50; encontrado: C 56,44, H 7,75, N 5,62.
Ejemplo 7 Ácido trans-[4-ciano-3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexano-1- carboxílico]
A una solución de trans-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)- ciclohexano-1- carboxilato] de metilo (0,68 g, 1,9 mmoles) en metanol (8 ml que contenían suficiente tetrahidrofurano para solubilizar el éster) en atmósfera de argón se añadió agua (4 ml) e hidróxido potásico (0,32 g, 5,7 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se acidificó con ácido clorhídrico al 10%, y se extrajo tres veces con metanol/cloruro de metileno al 10%. El extracto orgánico se secó (sulfato magnésico) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con metanol/cloruro de metileno al 4%, proporcionó un semisólido blanco (0,52 g, 80%), que se trituró con éter para dar un sólido blanco (0,43 g): p.f. 157-158ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{25}NO_{4}: C 69,95, H 7,34, N 4,08; encontrado: C 69,69, H 7,30, N 4,07.
Ejemplo 8 Ácido cis y trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4- metoxifenil)ciclohexano-1-carboxílico] 8A. 2-[4-Ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexiliden]-2- terc-butiloxi-acetonitrilo
Este compuesto preparado sustancialmente como se ha descrito antes para el 2-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexiliden]-2-terc-butiloxi- acetonitrilo en el Procedimiento A del Ejemplo 4, se aisló en forma de un sólido blanco: p.f. 109-110ºC.
8B.cis y trans-[4-Ciano-4-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-ciclohexano- 1-carboxilato]de metilo
Estos compuestos, preparados sustancialmente como se ha descrito antes para el cis y trans-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1- carboxilato] de metilo en el Procedimiento A del Ejemplo 4, se aislaron en forma de sólidos [isómero cis (0,35 g, 33%): p.f. 105-106ºC; isómero trans (0,52 g, 49%): p.f. 103-104ºC].
8C.cis-[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxilato] de metilo
Una suspensión de cis-[4-ciano-4-(3-hidroxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxilato] de metilo (0,35 g, 1,20 mmoles), carbonato potásico pulverizado (0,5 g, 3,6 mmoles) y bromometil-ciclopropano (0,35 ml, 3,6 mmoles) en dimetilformamida seca (15 ml) en atmósfera de argón se calentó a 85ºC durante 4 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con éter. El extracto orgánico se lavó cuatro veces con agua, una vez con salmuera, se secó (carbonato potásico) y se evaporó. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 20%, proporcionó un aceite (0,34 g, 82%).
8D. Ácido cis-[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4- metoxifenil)ciclohexano- 1-carboxílico]
El compuesto del título, preparado sustancialmente como se ha descrito antes para el ácido cis-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxílico] en el Ejemplo 7, se aisló en forma de un sólido: p.f. 165-167ºC.
Análisis calculado para C_{19}H_{23}NO_{4}.1/5 H_{2}O: C 68,53, H 7,08, N, 4,21; encontrado: C 68,70, H 7,07, N 4,16.
8E.trans-[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxi-fenil)ciclohexano- 1-carboxilato] de metilo
El compuesto del título, preparado sustancialmente como se ha descrito antes para el cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxilato] de metilo en el Ejemplo 8C, se aisló en forma de un sólido: p.f. 127,5-128ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{25}NO_{4}.3/8 H_{2}O: C 68,60, H 7,41, N 4,00; encontrado: C 68,50, H 7,28, N, 3,88.
8F. Ácido trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)- ciclohexano-1-carboxílico]
El compuesto del título, preparado sustancialmente como se ha descrito antes para el ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxílico] en el Ejemplo 7, se aisló en forma de un sólido: p.f. 148ºC.
Análisis calculado para C_{19}H_{23}NO_{4}: C 69,28, H 7,04, N 4,25; encontrado: C 68,97, H 7,03, N, 4,25.
Ejemplo 9 Ácido cis y trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxifenil)ciclohexano-1- carboxílico 9A. 2-[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro-metoxifenil)ciclo- hexiliden]-1,3-ditiano
Este compuesto, preparado sustancialmente como se ha descrito antes para el 2- [4-ciano-4-(3- ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexiliden]-1,3-ditiano en el Procedimiento B del Ejemplo 3, se aisló en forma de un sólido: p.f. 84-85ºC.
9B.cis y trans-[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxifenil)-ciclohexano-1- carboxilato] de metilo
Estos compuestos, preparados sustancialmente como se ha descrito antes para el cis y trans-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxilato] de metilo en el Procedimiento B del Ejemplo 3, se aislaron en forma de aceites.
9C. Ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)- ciclohexano-1- carboxílico]
Este compuesto, preparado sustancialmente como se ha descrito antes para el ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxílico] en el Ejemplo 7, se aisló en forma de un sólido: p.f. 134-135ºC.
Análisis calculado para C_{19}H_{21}F_{2}NO_{4}: C 62,46, H 5,79, N 3,83; encontrado: C 62,15, H 5,83, N 3,88.
9D. Ácido trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxifenil)- ciclohexano-1- carboxílico]
El compuesto del título, preparado sustancialmente como se ha descrito antes para el ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxílico] en el Ejemplo 7, se aisló en forma de un sólido: p.f. 128-129ºC.
Ejemplo 10 cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexano-1-carboxamida]
A una solución de cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)ciclohexano-1-carboxilato] de metilo (0,22 g, 0,62 mmoles) y formamida (0,08 ml, 2,08 mmoles) a 100ºC en dimetilformamida (2 ml) en atmósfera de argón se añadió en porciones en 20 min metóxido sódico (solución en metanol al 25%, 0,1 ml, 0,43 mmoles). Después de 1,25 h adicionales a 100ºC, la mezcla se enfrió, se vertió en isopropanol, se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo, la fase orgánica se lavó tres veces con agua, se secó (sulfato magnésico) y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía flash eluyendo con metanol/cloruro de metileno al 3%, proporcionó una espuma blanca (0,06 g, 28%).
Análisis calculado para C_{20}H_{26}N_{2}O_{3}.3/8 H_{2}O: C 68,79, H 7,72, N 8,02; encontrado: C 68,86, H 7,49, N 7,93.
Ejemplo 11 cis-{4-(3,4-Bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(3-metil[1,2,4]oxadiazol-5- il)ciclohexano} cis y trans-[4-(3,4-Bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1- carboxamida]
Estos compuestos, preparados sustancialmente como se ha descrito antes para la cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carboxamida] en el Ejemplo 14, se aislaron en forma de un sólido (isómero cis: p.f. 109-110ºC) y en forma de un aceite (isómero trans).
cis-{4-(3,4-Bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(3-metil[1,2,4]oxadiazol-5- il)ciclohexano}
Una solución de cis-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1- carboxamida] (0,06 g, 0,17 mmoles) en N,N-dimetilacetamida-dimetilacetal (0,5 ml) se calentó a 110ºC en atmósfera de argón durante 1 h, se enfrió y se evaporó el disolvente. Se añadió dioxano (0,35 ml), ácido acético (0,35 ml), hidrocloruro de hidroxilamina (0,02 g, 0,29 mmoles) y solución acuosa de hidróxido sódico al 10% (0,09 ml, 0,26 mmoles), y la mezcla se calentó a 95ºC en atmósfera de argón durante 2,5 h. La mezcla se enfrió, se añadió agua, la mezcla se extrajo tres veces con cloruro de metileno, el extracto orgánico se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con metanol/cloruro de metileno al 4%, proporcionó un sólido (0,03 g, 37%). Este producto se combinó con el de una secuencia de reacción similar (0,04 g) y se trituró con hexano para dar un sólido tostado: p.f. 83- 84ºC.
Análisis calculado para C_{18}H_{17}F_{4}N_{3}O_{3}: C 54,14, H 4,29, N 10,52; encontrado: C 54,11, H 4,35, N 10,13.
Ejemplo 12 cis-{4-(3,4-Bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(2-metil[1,3,4]oxadiazol-5- il)ciclohexano} cis-[4-(3,4-Bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1-carbohidrazida]
Una solución de cis-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianocilohexano-1- carboxilato] de metilo (0,2 g, 0,53 mmoles) e hidrato de hidrazina (0,28 ml, 9,0 mmoles) en etanol (2,5 ml) se calentó a reflujo durante 6 h, y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua, la mezcla se extrajo tres veces con cloruro de metileno, el extracto se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con metanol/cloruro de metileno al 4%, proporcionó un sólido (0,12 g, 58%): p.f. 80-81ºC.
cis-[4-(3,4-Bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-ciclohexano-1-(2-acetil- carbohidrazida)
Una solución de cis-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1- carbohidrazida] (0,11 g, 0,29 mmoles), trietilamina (0,09 ml, 0,65 mmoles) y anhídrido acético (0,05 ml, 0,54 mmoles) en etanol (7,5 ml) se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió y se evaporó el disolvente. Se añadió agua, la mezcla se extrajo tres veces con cloruro de metileno, el extracto se secó (sulfato magnésico) y se evaporó para proporcionar un sólido blanco (0,11 g, 85%): p.f. 144-145ºC.
cis-{4-(3,4-Bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(3-metil[1,3,4]oxadiazol- 5-il)ciclohexano}
Una solución de cis-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1- (2-acetil- carbohidrazida)] (0,1 g, 0,24 mmoles) y oxicloruro de fósforo (0,25 ml, 2,68 mmoles) en tolueno (3 ml) se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 1,5 h. La mezcla se enfrió, se añadió agua, la mezcla se extrajo tres veces con metanol/cloruro de metileno al 5%, el extracto orgánico se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con hexanos/acetato de etilo 1:2 proporcionó un aceite.
Análisis calculado para C_{18}H_{17}F_{4}N_{3}O_{3}.1,0 H_{2}O: C 51,80, H 4,59, N 10,07; encontrado: C 52,00, H 4,25, N 9,76.
Ejemplo 13 cis-{4-(3,4-Bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(2-metil[1,3,4]tiadiazol-5- il)ciclohexano}
Una solución de cis-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1- (2-acetil- carbohidrazida)] (0,1 g, 0,24 mmoles) y Reactivo de Lawesson (0,13 g, 0,32 mmoles) en tolueno (3 ml) se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 0,5 h. La mezcla se enfrió, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, la mezcla se extrajo tres veces con cloruro de metileno, el extracto orgánico se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con hexanos/acetato de etilo 1:1, proporcionó un sólido: p.f. 66-67ºC.
Análisis calculado para C_{18}H_{17}F_{4}N_{3}O_{2}S: C 52,04, H 4,13, N 10,12; encontrado: C 51,67, H 4,06, N 9,92.
Ejemplo 14 cis-[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi-1- tris(metiltio)metilciclohexano]
Se añadió gota a gota n-butil-litio (1,9 M en hexanos, 0,4 ml, 0,76 mmoles) en 5 min a una solución de tris(metiltio)metano (0,11 ml, 0,83 mmoles) en tetrahidrofurano seco (3 ml) a -78ºC en atmósfera de argón. Después de 15 min, se añadió gota a gota en 10 min una solución de 4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)- ciclohexano (0,2 g, 0,67 mmoles) en tetrahidrofurano seco (3 ml). Después de 0,5 h, se añadió solución acuosa de cloruro amónico, y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo tres veces con cloruro de metileno, el extracto orgánico se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 25%, proporcionó un sólido blanco (0,25 g, 84%): p.f. 123-124ºC.
Análisis calculado para C_{22}H_{31}NO_{3}S_{3}: C 58,24, H 6,89, N 3,09; encontrado: C 58,57, H 6,81, N, 2,92.
Ejemplo 15 cis-[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxiciclohexano-1- carboxilato] de metilo
Se añadió cloruro mercúrico (0,23 g, 0,85 mmoles) y óxido mercúrico (0,08 g, 0,37 mmoles) a una solución de cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4- metoxifenil)-1- hidroxi-1-tris(metiltio)metilciclohexano] (0,1 g, 0,22 mmoles) en metanol/agua 12:1 (2 ml) en atmósfera de argón, y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se filtró a través de Celite, el filtrado se diluyó con agua y se extrajo tres veces con cloruro de metileno, el extracto orgánico se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 35%, proporcionó un sólido pegajoso (0,67 g), que se trituró con éter/hexano para proporcionar un sólido (0,47 g, 59%): p.f. 102-103ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{25}NO_{5}.1/2 H_{2}O: C 65,20, H 7,11, N 3,80; encontrado: C 65,31, H 6,83, N 3,54.
Ejemplo 16 Ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxi-fenil)-1-hidroxiciclo- hexano-1- carboxílico]
El compuesto del título, preparado sustancialmente como se ha descrito antes para el ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxílico] en el Ejemplo 5, se aisló en forma de un sólido: p.f. 168-169ºC.
Análisis calculado para C_{19}H_{23}NO_{5}.1/4 H_{2}O: C 65,22, H 6,77, N 4,00; encontrado: C 64,94, H 6,62, N 3,80.
Ejemplo 17 cis-[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxiciclohexano-1- carboxamida]
Una solución de ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxi-fenil)- 1-hidroxiciclohexano-1-carboxílico] (0,15 g, 0,42 mmoles) y trazas de cianuro sódico en metanol (1,5 ml), contenida en un recipiente de presión se enfrió a -78 y se condensó amoniaco anhidro (2 ml) en el tubo. El tubo se cerró herméticamente, se dejó llegar a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 2 días. Se dejó evaporar el amoniaco y la reacción se repartió entre agua y cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó (sulfato magnésico) y se evaporó el disolvente. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con metanol/cloroformo al 3%, proporcionó un sólido (0,054 g, 38%): p.f. 144-145ºC.
Análisis calculado para C_{19}H_{24}N_{2}O_{4}.1/4 H_{2}O: C 65,41, H 7,08, N 8,03; encontrado: C 65,16, H 6,96, N 7,86.
Ejemplo 18 cis-[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1- carboxilato]de metilo
Se añadió óxido de plata (I) (0,62 g, 2,7 mmoles) a una solución de cis-[4- ciano-4-(3- ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxiciclohexano-1-carboxilato] de metilo (0,62 g, 1,7 mmoles) y yodometano (5 ml) en acetonitrilo (5 ml) en atmósfera de argón, y la mezcla se calentó a reflujo en la oscuridad durante 18 h. La mezcla se enfrió, se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con acetato de etilo/hexanos al 20%, proporcionó un sólido (0,55 g, 86%): p.f. 75-76ºC.
Análisis calculado para C_{21}H_{27}NO_{5}: C 67,54, H 7,29, N 3,75; encontrado: C 67,46, H 7,30, N 3,80.
Ejemplo 19 Ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1- metoxiciclohexano-1-carboxílico]
El compuesto del título, preparado sustancialmente como se ha descrito antes para el ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-ciclohexano- 1-carboxílico] en el Ejemplo 5, se aisló en forma de un sólido : p.f. 110-112ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{25}NO_{5}: C 66,84, H 7,01, N 3,90; encontrado: C 66,64, H 7,29, N 3,95.
Ejemplo 20 cis-[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1- carboxamida]
Una solución de ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1- metoxiciclohexano-1-carboxílico] (0,13 g, 0,36 mmoles) y N-metilmorfolina (0,05 ml, 0,45 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (2,5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de argón, se trató con cloroformiato de isobutilo (0,05 ml, 0,39 mmoles). Después de 10 min, se añadió hidróxido amónico concentrado (6 gotas) y la mezcla se agitó durante 0,5 h adicionales. Se añadió agua, la mezcla se extrajo tres veces con metanol/cloruro de metileno al 5%, el extracto orgánico se secó (sulfato magnésico) y se evaporó el disolvente. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con metanol/cloroformo al 3%, proporcionó un sólido (0,13 g, 100%): p.f. 165-166ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{26}N_{2}O_{4}.3/8 H_{2}O: C 65,78, H 7,35, N 7,67; encontrado: C 65,65, H 7,23, N 7,47.
Ejemplo 21 trans-[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxiciclohexano- 1-carboxilato] de metilo trans-[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-ciclohexano-1,1- diil]oxirano
A una mezcla de hidruro sódico al 80% en aceite mineral (0,33 g, 11 mmoles) y yoduro de trimetilsulfoxonio (1,69 g, 7,67 mmoles) a temperatura ambiente en atmósfera de argón, se añadió gota a gota dimetilsulfóxido (12 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió una solución de 4-ciano-4-(3- ciclopropilmetoxi-3- metoxifenil)-ciclohexanona (2,00 g, 6,68 mmoles) en dimetilsulfóxido (5 ml), y se continuó agitando durante 30 min. La mezcla de reacción se hidrolizó con solución saturada de cloruro amónico, se repartió entre acetato de etilo y agua, se secó (sulfato magnésico) y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash, eluyendo con acetato de etilo/hexanos 1:3, para proporcionar un aceite incoloro (1,42 g, 68%).
Análisis calculado para C_{19}H_{23}NO_{3}.H_{2}O: C 68,86, H 7,30, N 4,23; encontrado: C 69,22, H 7,11, N 4,17. También se recuperó material de partida (0,6 g, 30%).
trans-[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroximetil-1- ciclohexanol]
Una mezcla de óxido de trans-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)- ciclohexano-1-metileno (1,31 g, 4,18 mmoles) e hidróxido potásico (0,14 g, 2,5 mmoles) en dimetilsulfóxido/agua 85:15 (140 ml) en atmósfera de argón se calentó a 100-110ºC durante 1 h, se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó cinco veces con agua, se secó (sulfato magnésico) y se evaporó. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con metanol/diclorometano 3,5:96,5, proporcionó el isómero trans en forma de un sólido blanco pegajoso: p.f. 38-42ºC (0,96 g, 69%).
Análisis calculado para C_{19}H_{25}NO_{4}: C 68,86, H 7,60, N 4,23; encontrado C 68,96, H 7,62, N 4,03.
trans-[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi- ciclohexano-1-carboxaldehído]
A una solución de cloruro de oxalilo (0,28 ml, 3,21 mmoles) en diclorometano (3,5 ml) a -78ºC en atmósfera de argón se añadió gota a gota una solución de dimetilsulfóxido (0,46 ml, 6,48 mmoles) en diclorometano (3,5 ml) de forma que la temperatura interna no superara -60ºC. Se añadió gota a gota una solución de trans-4-ciano- 4-(3-ciclopropilmetoxi-3-metoxifenil)-1-hidroximetil-1-ciclohexanol (0,80 g, 2,68 mmoles) en diclorometano (7 ml) y se continuó agitando durante 30 min. Se añadió trietilamina (1,80 ml, 12,9 mmoles) en 10 min, después 5 min más tarde, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente aproximadamente 1 h. La mezcla de reacción se hidrolizó con agua y se extrajo con tres porciones de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico al 1%, carbonato sódico al 5% y agua, se secaron (sulfato magnésico) y el disolvente se separó a vacío para proporcionar el aldehído bruto (0,85 g, 97%).
trans-[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi- ciclohexano-1-carboxilato] de metilo
A una solución de trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1- hidroxi- ciclohexano-1-carboxaldehído] (0,79 g, 2,4 mmoles) en metanol (25 ml) a 0ºC en atmósfera de argón se añadió rápidamente una solución de hidróxido potásico (0,36 g, 6,43 mmoles) en metanol (5 ml), seguido de una solución de yodo (0,80 g, 3,15 mmoles) en metanol (5 ml). Después de 15 min la reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con tres porciones de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de bisulfito sódico hasta que desapareció el color, después con agua, se secaron (sulfato magnésico), y el disolvente se separó a vacío. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con acetato de etilo/hexanos 35:65, proporcionó un sólido blanco (0,82 g, 94%): p.f. 148-149ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{25}NO_{5}.1/4 H_{2}O: C 66,01, H 7,06, N 3,84; encontrado: C 65,86, H 6,92, N 3,85.
Ejemplo 22 Ácido trans-[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi- ciclohexano-1-carboxílico]
El compuesto del título, preparado sustancialmente como se ha descrito antes para el ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxílico] en el Ejemplo 1, se aisló en forma de un sólido: p.f. 147-148ºC.
Análisis calculado para C_{19}H_{23}NO_{5}: C 66,07, H 6,71, N 4,06; encontrado: C 66,02, H 6,71, N 4,04.
Ejemplo 23 trans-[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano- 1-carboxilato] de metilo
El compuesto del título, preparado sustancialmente como se ha descrito antes para el cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1- metoxiciclohexano-1-carboxilato] de metilo en el Ejemplo 18, se aisló en forma de un sólido: p.f. 84-85ºC.
Análisis calculado para C_{21}H_{27}NO_{5}: C 67,54, H 7,29, N 3,75; encontrado: C 67,34, H 7,25, N 3,77.
Ejemplo 24 Ácido trans-[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclo- hexano-1-carboxílico]
El compuesto del título, preparado sustancialmente como se ha descrito antes para el ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxílico] en el Ejemplo 5, se aisló en forma de un sólido: p.f. 158-159ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{25}NO_{5}.1/4 H_{2}O: C 66,01, H 7,06, N 3,85; encontrado: C 65,98, H 6,91, N 3,75.
Ejemplo 25 trans-[4-Ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano- 1-carboxamida]
El compuesto del título, preparado sustancialmente como se ha descrito antes para el cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclo- hexano-1-carboxamida] en el Ejemplo 20, se aisló en forma de un sólido: p.f. 168-169ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{26}N_{2}O_{4}.1/8 H_{2}O: C 66,60, H 7,34, N 7,70; encontrado: C 66,60, H 7,30, N 7,74.
Ejemplo 26 Ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxámico]
El compuesto del título, preparado sustancialmente como se ha descrito antes para la cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano- 1-carboxamida] en el Ejemplo 20 pero usando hidroxilamina en lugar de amoniaco, se aisló en forma de un sólido: p.f. 100-102ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{26}N_{2}O_{4}: C 67,02, H 7,31, N 7,82; encontrado: C 66,75, H 7,58, N 7,42.
Ejemplo 27 Ácido N-metil-cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano- 1-carboxámico]
El compuesto del título, preparado sustancialmente como se ha descrito antes para la cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano- 1-carboxamida] en el Ejemplo 20 pero usando N-metilhidroxilamina en lugar de amoniaco, se aisló en forma de un sólido: p.f. 75-76ºC.
Análisis calculado para C_{21}H_{28}N_{2}O_{4}.1/4 H_{2}O: C 66,91, H 7,62, N 7,43; encontrado: C 66,95, H 7,54, N 7,35.
Ejemplo 28 cis-[4-Ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-ciclohexano-1-N-(2- cianoetil) carboxamida]
A una solución de ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)ciclohexano-1- carboxílico] (0,55 g, 1,6 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (0,24 g, 1,76 mmoles) y 3-aminopropionitrilo (0,11 g, 1,6 mmoles) en diclorometano (10 ml) a 0ºC en atmósfera de argón, se añadió hidrocloruro de 1-(3- dietilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (0,34 g, 1,76 mmoles) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 6 h, la mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó dos veces con solución acuosa de carbonato potásico al 10%, dos veces con ácido clorhídrico al 10% y se secó (sulfato magnésico). El disolvente se evaporó y el residuo se cristalizó en hexanos/acetato de etilo para proporcionar un sólido (0,54 g, 85%): p.f. 146-147ºC.
Análisis calculado para C_{23}H_{29}N_{3}O_{3}: C 69,85, H 7,39, N 10,62; encontrado: C 69,49, H 7,41, N 10,46.
Ejemplo 29 cis-[1-(2-Cianoetil)-5-{4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)ciclohexil}-tetrazol]
A una solución de cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)- ciclohexano-1-N-(2- cianoetil)carboxamida] (0,15 g, 0,37 mmoles), trifenilfosfina (0,19 g, 0,73 mmoles) y trimetilsilil-azida (0,097 ml, 0,73 mmoles) en tetrahidrofurano seco (2 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de argón, se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,12 ml, 0,73 mmoles) y la mezcla se agitó en la oscuridad durante 24 h. Se añadió nitrato amónico-cérico (0,81 g, 1,48 mmoles) en agua (10 ml) a 0ºC, la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano, el extracto se secó (sulfato magnésico) y el disolvente se evaporó. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con acetato de etilo/hexano 2:1, seguido de recristalización en hexanos/acetato de etilo, proporcionó un sólido blanco (0,03 g, 19%): p.f. 149-150ºC.
Análisis calculado para C_{23}H_{28}N_{6}O_{2}: C 65,69, H 6,71, N 19,99; encontrado: C 65,45, H 6,72, N 19,91.
Ejemplo 30 cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(5- tetrazolil)ciclohexano]
Una mezcla de cis-[1-(2-cianoetil)-5-{4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)ciclohexil}tetrazol] (0,098 g, 0,23 mmoles) e hidróxido sódico (0,018 g, 0,46 mmoles) en tetrahidrofurano/agua 10:1 (5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de argón se agitó toda la noche. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 3 N, se extrajo tres veces con acetato de etilo, el extracto se secó (sulfato magnésico) y se evaporó el disolvente. La purificación por cromatografía flash, eluyendo con cloroformo/metanol/agua 80:20:2, seguido de trituración con hexanos/acetato de etilo, proporcionó un sólido blanco (0,038 g, 45%): p.f. 190-191ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{25}N_{5}O_{2}.1/2 H_{2}O: C 63,81, H 6,96, N 18,60; encontrado: C 64,07, H 6,79, N 18,54.
Métodos de tratamiento
Con el fin de usar un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para tratar seres humanos u otros mamíferos, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica patrón en forma de una composición farmacéutica. Los compuestos de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado patológico en un ser humano u otro mamífero que sea mediado por la inhibición de la PDE IV, tal como, pero sin limitar, enfermedades de asma, alérgicas o inflamatorias. Los compuestos de Fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para tratar dicha enfermedad en un ser humano u otro mamífero.
El método de tratamiento y control de un ser humano infectado por VIH que manifiesta disfunción inmunológica o problemas asociados con enfermedad mediada por citoquinas, se enseña en el documento de Hanna, WO 90/15534, 27 de Diciembre, 1990. En general, se puede copiar un régimen de tratamiento inicial del que se sabe que es eficaz para interferir la actividad del TNF para otros estados patológicos mediados por el TNF, con los compuestos de Fórmula (I). En los individuos tratados se controlará regularmente el número de células T y las relaciones T4/T8 y/o mediciones de viremia tales como niveles de transcriptasa inversa o proteínas víricas, y/o el progreso de problemas asociados con enfermedades mediadas por monoquinas tales como caquexia o degeneración muscular. Si no se observan efectos después del régimen de tratamiento normal, entonces se aumenta la cantidad administrada de agente que interfiere la actividad de las monoquinas, por ejemplo, cincuenta por ciento por semana.
La composición farmacéutica de la presente invención comprenderá una cantidad no tóxica y eficaz de un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de Fórmula (I) se administran en formas de dosificación convencionales preparadas combinando un compuesto de Fórmula (I) en una cantidad suficiente para producir actividad de inhibición de la producción de TNF, respectivamente, con vehículos farmacéuticos patrón de acuerdo con procedimientos convencionales. Estos procedimientos pueden implicar mezclamiento, granulación y compresión o disolución de los ingredientes según sea adecuado para la preparación deseada.
Por lo tanto, si se usa un vehículo sólido, la preparación se puede comprimir en comprimidos, poner en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pelet, o en forma de una pastilla. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero preferiblemente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 gramo. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación será en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla o suspensión líquida no acuosa. Cuando la composición es en forma de una cápsula, cualquier encapsulación rutinaria es adecuada, por ejemplo usando los vehículos antes mencionados en una cubierta de cápsula de gelatina dura. Cuando la composición es en forma de una de cápsula de cubierta de gelatina blanda, se puede considerar cualquier vehículo farmacéutico usado rutinariamente para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos, o aceites y se incorporan en una cubierta de cápsula de gelatina blanda. Una formulación de jarabe generalmente constará de una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, glicerina, o agua con un agente de sabor o colorante.
El régimen de dosificación diario para administración oral es adecuadamente aproximadamente de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg, preferiblemente de 0,01 mg/kg a 40 mg/kg, de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable calculado como la base libre. El ingrediente activo se puede administrar de 1 a 6 veces al día, suficiente para presentar actividad.
Aunque un ingrediente activo se puede administrar solo, preferiblemente se presenta como una formulación farmacéutica. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, de 0,001% a 10% en peso/peso, por ejemplo, de 1% a 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% en peso/peso, pero preferiblemente no más de 5% en peso/peso y más preferiblemente de 0,1% a 1% en peso/peso de la formulación.
Las formulaciones de la presente invención comprenden un ingrediente activo junto con uno o más de sus vehículos aceptables y opcionalmente cualesquiera otros ingredientes terapéuticos. El(los) vehículo(s) debe(n) ser ``aceptables'' en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la Formulación y no ser perjudiciales para el receptor.
Un experto en la técnica reconocerá que la forma y característica del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable viene dictada por la cantidad de ingrediente activo con el que se va a combinar, la vía de administración, y otras variables bien conocidas.
No se esperan efectos tóxicos cuando estos compuestos se administran de acuerdo con la presente invención.
Ejemplos prácticos Ejemplo A Efectos inhibidores de los compuestos de Fórmula (I) en la producción de TNF in vitro por monocitos humanos.
El efecto inhibidor de los compuestos de Fórmula (I) en la producción de TNF in vitro por monocitos humanos se puede determinar por el protocolo descrito por Badger et al., Solicitud Publicada EPO 0 411 754 A2, 6 de Febrero, 1991, y en el documento de Hanna WO 90/15534, 27 de Diciembre, 1990.
Ejemplo B
Se han usado dos modelos de choque endotóxico para determinar la actividad del TNF in vivo con los compuestos de Fórmula (I). El protocolo usado en estos modelos se describe en Badger et al., Solicitud publicada EPO 0 411 754 A2, 6 de Febrero, 1991, y en el documento de Hanna WO 90/15534, 27 de Diciembre, 1990.
Los compuestos que se ejemplifican aquí demostraron una respuesta in vivo positiva en la reducción de los niveles en el suero del TNF inducido por la inyección de endotoxina.
Ejemplo C Aislamiento de Isozimas PDE
La actividad inhibidora de la fosfodiesterasa y selectividad de los compuestos de Fórmula (I) se puede determinar usando una batería de cinco isozimas PDE distintas. Los tejidos usados como fuente de las distintas isozimas son los siguientes: 1) PDE Ib, aorta porcina; 2) PDE Ic, corazón de cobayo; 3) PDE III, corazón de cobayo; 4) PDE IV, monocito humano; y 5) PDE V (también llamada ``Ia''), tráquea canina. Las PDE Ia, Ib, Ic y III se purifican parcialmente usando técnicas cromatográficas patrón [Torphy y Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990]. La PDE IV se purifica hasta homogeneidad cinética mediante el uso secuencial de intercambio aniónico seguido de cromatografía con heparina-Sefarosa [Torphy et al., J. Biol. Chem., 267:1798-1804, 1992].
La actividad de la fosfodiesterasa se ensaya como se describe en el protocolo de Torphy y Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990. Se han demostrado CI_{50} positivos en el intervalo de nanomolar a \muM para compuestos de los ejemplos de trabajo descritos aquí para la Fórmula (I).
Ejemplo D
La capacidad de inhibidores de PDE IV seleccionados, para aumentar la acumulación de cAMP en tejidos intactos se evalúa usando células U-937, una línea celular de monocitos humanos que ha mostrado que contiene una gran cantidad de PDE IV. Para evaluar la actividad de inhibición de la PDE IV en células intactas, se incubaron células U-937 no diferenciadas (aproximadamente 10^{5} células/tubo de reacción) con diferentes concentraciones (0,01-1000 \muM) de inhibidores de PDE durante un minuto y prostaglandina E2 1 \muM durante cuatro minutos adicionales. Cinco minutos después de iniciar la reacción, se hizo la lisis de las células por adición de ácido perclórico al 17,5%, se neutralizó el pH por adición de carbonato potásico 1 M y se evaluó el contenido de cAMP por RIA. Se describe un protocolo general para este ensayo en Brooker et al., Radioimmunassay of cyclic AMP and cyclic GMP, Adv. Cyclic Nucleotides Res., 10:1-33, 1979. Los compuestos de los ejemplos de trabajo descritos aquí para la Fórmula (I) han demostrado un CE_{50} positivo en el intervalo de \muM en el ensayo anterior.

Claims (5)

1. Un compuesto de Fórmula (I):
4
en la que:
R_{1} es CH_{2}-ciclopropilo, CH_{2}-cicloalquilo(C_{5-6}), cicloalquilo C_{4-6}, policicloalquilo C_{7-11}, (3- o 4-ciclopentenilo), fenilo, tetrahidrofuran-3- ilo, bencilo o alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido con 1 ó más átomos de flúor, -(CH_{2})_{1-3}C(O)(CH_{2})_{0-2}CH_{3}, -(CH_{2})_{1-3}O(CH_{2})_{0- 2}CH_{3}, y -(CH_{2})_{2-4}OH;
X es YR_{2}, halógeno, nitro, NR_{4}R_{5}, o formil-amina;
X_{4} es
5
X_{5} es H, R_{9}, OR_{8}, CN, C(O)R_{8}, C(O)OR_{8}, C(O)NR_{8}R_{8}, o NR_{8}R_{8};
Y es O;
m' es 0, 1 ó 2;
R_{2} es -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} opcionalmente sustituido con 1 o más halógenos;
R_{3} es CN, o C\equivCR_{8};
R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno o un alquilo C_{1-2};
Z es C(O)R_{14}, C(O)OR_{14}, C(O)NR_{10}R_{14}, C(NR_{10})NR_{10}R_{14}, CN, C(NOR_{8})R_{14}, C(O)NR_{8}NR_{8}C(O)R_{8}, C(O)NR_{8}NR_{10} R_{14}, C(NOR_{14})R_{8}, C(NR_{8})NR_{10}R_{14}, C(NR_{14})NR_{8}R_{8}, C(NCN)NR_{10}R_{14}, C(NCN)SR_{9}, (1-, 4- ó 5-{R_{14}}-2-imidazolilo), (1-, 4- ó 5-{R_{14}}-3-pirazolilo), (1-, 2- ó 5-{R_{14}}-4- triazolilo[1,2,3]), (1-, 2-, 4- ó 5-{R_{14}}-3-triazolilo[1,2,4]), (1- ó 2-{R_{14}}-5- tetrazolilo), (4- ó 5-{R_{14}}-2-oxazolilo), (3- ó 4-{R_{14}}-5-isoxazolilo), (3-{R_{14}}-5-oxadiazolilo[1,2,4]), (5-{R_{14}}-3-oxadiazolilo[1,2,4]), (5-{R_{14}}-2-oxadiazolilo[1,3,4]), (5-{R_{14}}-2-tiadiazolilo[1,3,4]), (4- ó 5-{R_{14}}-2-tiazolilo), (4- ó 5-{R_{14}}-2-oxazolidinilo), (4- ó 5-{R_{14}}-2-tiazolidinilo), (1-, 4- ó 5-{R_{14}}-2-imidazolidinilo);
R_{7} es -(CR_{4}R_{5})_{q}R_{12} o alquilo C_{1-6} en el que el grupo R_{12} o alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, -F, -Br, -Cl, -NO_{2}, -NR_{10}R_{11}, - C(O)R_{8}, -C(O)OR_{8}, -OR_{8}, -CN, -C(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)NR_{10}R_{11}, -OC(O)R_{8}, -NR_{10}C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)R_{11}, -NR_{10}C(O)OR_{9}, -NR_{10}C(O)R_{13}, -C(NR_{10})NR_{10}R_{11}, -C(NCN)NR_{10}R_{11}, -C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)SR_{9}, -NR_{10}C(NCN)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}S(O)_{2}R_{9}, - S(O)_{m'}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)NR_{10}R_{11}, -NR_{10}C(O)C(O)R_{10}, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo;
q es 0, 1 ó 2;
R_{12} es cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (2-, 3- ó 4-piridilo), (1- ó 2- imidazolilo), piperazinilo, morfolinilo, (2- ó 3-tienilo), (4- ó 5-tiazolilo), o fenilo;
la línea discontinua de la fórmula (a) representa un enlace sencillo o doble enlace;
R_{8} se selecciona independientemente de hidrógeno o R_{9};
R_{9} es alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor;
R_{10} es OR_{8} o R_{11};
R_{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; o cuando R_{10} y R_{11} están como NR_{10}R_{11} junto con el nitrógeno pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado de O/N/o S;
R_{13} es oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, o tiadiazolilo, y cada uno de estos anillos heterocíclicos está conectado por un átomo de carbono y cada uno puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-2};
R_{14} es hidrógeno o R_{7}; o cuando R_{10} y R_{14} están como NR_{10}R_{14} junto con el nitrógeno pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O/N/o S;
con la condición de que:
a)
cuando R_{12} sea N-imidazolilo, N-triazolilo, N-pirrolilo, N- piperazinilo, o N-morfolinilo, entonces q no es 1; o
b)
cuando R_{1} sea CF_{2}H o CF_{3}, X sea F, OCF_{2}H, o OCF_{3}, X_{5} sea H, Z sea C(O)OR_{14} y R_{14} sea alquilo C_{1-7} no sustituido, entonces R_{3} es distinto de H;
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohex-1-eno-1-carboxilato de metilo;
ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohex-1-eno-1-carboxílico;
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carboxilato] de metilo;
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carboxilato] de metilo;
cis-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1-carboxilato] de metilo;
trans-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1-carboxilato] de metilo;
sal de cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxilato] de tris(hidroximetil)amonio-metano;
ácido cis-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexano-1- carboxílico];
ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxílico];
ácido trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxílico];
cis}-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxilato] de metilo;
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxilato] de metilo;
cis}-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexano-1- carboxilato] de metilo;
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-ciclohexano-1- carboxilato] de metilo;
ácido cis}-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)- ciclohexano-1-carboxílico];
ácido trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)- ciclohexano-1- carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carboxamida];
cis-[4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)ciclohexano-1-carboxamida];
trans-[4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)ciclohexano-1-carboxamida];
cis-[4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)ciclohexano-1-carbohidrazida];
cis-[4-ciano-4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)ciclohexano-1-(2- acetilcarbohidrazida)];
cis-{4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(3-metil[1,2,4]oxadiazol-5- il)ciclohexano};
cis-{4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(2-metil[1,3,4]oxadiazol-5- il)ciclohexano};
cis-{4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-ciano-1-(2-metil[1,3,4]tiadiazol-5- il)ciclohexano};
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi-1-ciclohexano- 1-carboxilato] de metilo;
ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi- ciclohexano-1- carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxiciclohexano-1- carboxamida];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxi-ciclohexano-1- carboxilato] de metilo;
ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclo- hexano-1-carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1- carboxamida]
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxi-ciclohexano- 1- carboxaldehído];
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxiciclohexano- 1-carboxilato] de metilo;
ácido trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-hidroxiciclo- hexano-1- carboxílico];
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1- carboxilato] de metilo;
ácido trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclo- hexano-1- carboxílico];
trans-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-metoxiciclohexano-1- carboxamida];
ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxámico];
ácido N-metil-cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1- carboxámico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-N-(2- cianoetil)carboxamida];
cis-[1-(2-cianoetil)-5-{4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)- ciclohexil}tetrazol]; o
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(tetrazol-5- il)ciclohexano].
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de un compuesto de Fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para tratar un estado alérgico o inflamatorio.
5. Un compuesto que es:
trifluorometilsulfonato de 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1- ciclohexenilo; o
2-[4-(3,4-bisdifluorometoxifenil)-4-cianociclohexiliden]-2-terc-butiloxi- acetonitrilo.
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