PL173963B1 - Kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca substancje czynna i farmaceutycznie dopuszczalna zaróbke, znamienna tym, ze jako substancje czynna zawiera zwiazek o wzorze (I) w którym: R1 oznacza ugrupowanie -(CR4 R5)rR6, w którym ugrupowania alkilowe moga ewentualnie byc podstawione jednym, lub wiecej niz jednym atom em chlorowca; r oznacza 1 do 6, a w przypadku gdy R6 w ugrupowaniu R1 oznacza grupe C3-6cykloalkilowa to r moze takze oznaczac 0; R4 i R5 sa niezaleznie wybrane sposród wodoru lub grupy C1 -2-alkilowej; R6 oznacza wodór, grupe metylowa, C3 6-cykloalkilowa ewentualnie podstawiona 1 -3 grupam i metylowymi lub jedna grupa etylowa; X oznacza YR2; Y oznacza O; X2 oznacza O; X3 oznacza wodór; X4 oznacza przy czym linia przerywana we wzorze (a) oznacza wiazanie pojedyncze lub podwójne; X5 oznacza H, OR8; R2 jest niezaleznie wybrany z grupy obejmujacej -CH3 i -CH2CH3 , które to grupy ewentualnie sa podstawione jednym, lub wiecej niz jednym atomem chlorowca; R3 oznacza CN; Z oznacza C(O)OR1 4, C(Y ')NR10R14, C(SCH3)3 , 5-tetrazolil, 3 -lub 5-oksadiazolil [1,2,4], 2-oksadiazolil [1,3,4], 2-tiadiazolil [1,3,4]; Y' oznacza O; R7 oznacza grupe C1 -6-alkilowa, ewentualnie podstawiona jedna, lub wieksza iloscia grup C 1 -2-alkilowych, ewentualnie podstawionych przez -C(O)OR8, -OR8; R8 jest niezaleznie wybrany sposród wodoru i podstawnika o symbolu R9; R9 oznacza grupe C 1 -4-alkilowa ewentualnie podstawiona jednym do trzech atomów fluoru; R10 oznacza OR8 lub R11; R 11 oznacza wodór lub grupe C1 -4-alkilowa ewentualnie podstaw iona jednym do trzech atomów flucru; R1 4 oznacza wodór lub R7; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. P L 173963 B 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku są kompozycje zawierające nowe związki o wzorze (I) przedstawionym poniżej, użyteczne w pośredniczeniu w działaniu oraz w hamowaniu aktywności enzymatycznej (lub aktywności katalitycznej) fosfodiesterazy IV (PDE IV). Nowe związki o wzorze (I) wykazują także aktywność hamowania czynnika nekrotyzującego (TNF).

Wynalazek niniejszy dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze (I) i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.

Związki o wzorze (I) pośredniczą w działaniu, lub hamowaniu aktywności enzymatycznej (lub aktywności katalitycznej) PDE IV u ssaków, w tym u człowieka, przez podanie ssakowi, potrzebującemu takiego traktowania, skutecznej ilości związku o wzorze (I), przedstawionym poniżej.

Związki te stosuje się do leczenia choroby alergicznej lub związanej ze stanem zapalnym przez podanie ssakowi, w tym człowiekowi, który to potrzebuje, skutecznej ilości związku o wzorze (I).

Nowe kompozycje farmaceutyczne według wynalazku stosuje się przez podanie ssakowi, w tym człowiekowi, który tego potrzebuje, skutecznej ilości związku o wzorze (I).

Kompozycję zawierającą nowe związki stosuje się także do hamowania wytwarzania TNF u ssaków, w tym u ludzi. Możnaje wykorzystać w leczeniu zapobiegającym lub do zapobiegania niektórym stanom zapalnym, w jakich mediatorem jest TNF, a które podatne są na zastosowanie tych związków.

Kompozycje zawierające nowe związki stosuje się także do leczenia ludzi dotkniętych zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HTV), przez podanie osobom zakażonym związku o wzorze (I) w ilości skutecznej pod względem hamowania TNF.

Kompozycje zawierające związki o wzorze (I) są użyteczne także w leczeniu innych jeszcze zakażeń wirusowych, w przypadku których wirusy są podatne na aktywację przez TNF albo będą wywoływać wytwarzanie TNF in vivo.

Kompozycje zawierające związki o wzorze (I) są także przydatne do leczenia zakażeń drożdżakami i grzybami, w przypadku których wspomniane drożdżaki i grzyby są podatne na aktywację przez TNF albo będą wywoływać wytwarzanie TNF in vivo.

Kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają jako substancję czynną związek o wzorze (I):

(I) w którym:

R1 oznacza ugrupowanie -(CRąRsjrRć, w którym ugrupowania alkilowe mogą ewentualnie być podstawione jednym, lub więcej niż jednym atomem chlorowca;

173 963 r oznacza 1 do 6; a w przypadku gdy Rf, w ugrupowaniu Ri oznacza grupę C3-6 cykloalkilową to r może również oznaczać 0;

R4 i R5 są niezależnie wybrane spośród wodoru lub grupy Ci2-alkilowej;

R6 oznacza wodór, grupę metylową, C3-6-cykloalkilową ewentualnie podstawioną 1-3 grupami metylowymi lub jedną grupą etylową;

X oznacza YR2;

Y oznacza O;

Χ2 oznacza O;

Χ3 oznacza wodór;

Χ4 oznacza

lub

przy czym linia przerywana we wzorze (a) oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne;

X 5 oznacza H, ORs;

R2 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -CH3 i -CH2CH3, które to grupy ewentualnie są podstawione jednym, lub więcej niż jednym atomem chlorowca;

R3 oznacza CN;

Z oznacza C(O)ORn, C(Y')NRioRi4, C(SCH3)3, 5-tetirazolil, 3- lub 5-oksadiazolil[1,2,4], 2-oksadiazolil [1,3,4], 2-tiadiazolil [1,3,4];

Y' oznacza O;

R7 oznacza grupę Ci6-alkiiową, ewentualnie podstawioną jedną, lub większą ilością grup Ci2-alkilowych, ewentualnie podstawionych -C(O)ORs -ORs;

Rs jest niezależnie wybrany spośród wodoru i podstawnika o symbolu R9;

R9 oznacza grupę Ci4-alkilową ewentualnie podstawioną jednym do trzech atomów fluoru;

Rio oznacza ORs lub Rn;

R11 oznacza wodór lub grupę Ci4-alkilową ewentualnie podstawioną jednym do trzech atomów fluoru;

R14 oznacza wodór lub R7, który obejmuje także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Wynalazek niniejszy dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze (i) oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. Kompozycje te są użyteczne w sposobie pośredniczenia w działaniu, lub hamowania aktywności enzymatycznej (lub katalitycznej) PDEIV u ssaka, który tego potrzebuje oraz hamowania wytwarzania TNF u ssaka, który tego potrzebuje, który to sposób obejmuje podanie wspomnianemu ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze (I).

Inhibitory fosfodiesterazy IV są użyteczne w leczeniu szeregu różnych chorób alergicznych i związanych ze stanem zapalnym, włączając w to takie choroby jak: astma, przewlekłe zapalenie oskrzeli, zapalenie skóry atopowe, pokrzywka, nieżyt nosa alergiczny, zapalenie spojówek alergiczne, zapalenie spojówek wiosenne, ziarniniak kwasochłonny, łuszczyca, zapalenie stawów reumatoidalne, wstrząs septyczny, zapalenie okrężnicy wrzodziejące, choroba Crohn'a, uszkodzenie reperfuzji mięśnia sercowego i mózgu, zapalenie kłębuszków nerkowych przewlekłe, wstrząs endotoksyczny oraz zespół zaburzeń oddechowych dorosłych. Oprócz tego, inhibitory FDE IV są przydatne w leczeniu moczówki prostej [Kidney Int., 37: 362 (1990);

173 963

Kidney Int., 35:494 (1989)] oraz zaburzeń układu nerwowego ośrodkowego, takich jak depresja i otępienie wielozawałowe.

Kompozycje zawierające związki o wzorze (I) są także użyteczne w leczeniu zakażeń wirusowych, w przypadku których wirusy są wrażliwe jeśli chodzi o aktywację przez TNF, lub będą wywoływać wytwarzanie TNF in vivo. Wirusami, których zwalczanie wchodzi tu w grę, są te wirusy, które wytwarzają TNF w rezultacie zakażenia, lub te, które są podatne na zahamowanie, takie jak ograniczenie replikacji, bezpośrednio lub pośrednio, działaniem inhibitorów TNF w postaci związków o wzorze (I). Do tego rodzaju wirusów należą, ale bez ograniczenia się tylko do nich, HIV-1, HIV-2 i HTV-3, cytomegalowirus (OMV), wirus grypy, adenowirus oraz wirusy z grupy herpetowirusów, takie jak, ale bez ograniczania się tylko do nich, Herpes zoster i Herpes simplex.

Bardziej szczegółowo kompozycje według wynalazku są użyteczne w sposobie leczenia ssaków dotkniętych zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), który to sposób polega na podawaniu wspomnianym ssakom związku o wzorze (I) użytego w ilości skutecznej pod względem hamowania TNF.

Związków o wzorze (I) można taikże używać łącznie z weterynaryjnym leczeniem zwierząt, wymagających spowodowania zahamowania wytwarzania TNF, inaczej niż w przypadku człowieka. Do chorób zwierzęcych, w których mediatorem jest TNF, nadających się do leczenia, terapeutycznie lub profilaktycznie, należą stany chorobowe powyżej wspomniane, ale zwłaszcza zakażenia wirusowe. Do przykładowych takich wirusów należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, koci wirus upośledzenia odporności (FIV) i inne retrowirusy powodujące zakażenia, takie jak wirus zakaźnej niedokrwistości koni, wirus zapalenia stawów kóz, wirusy wisny owiec, wirus maedi oraz inne lentiwirusy.

Kompozycje zawierające związki o wzorze (I) są także użyteczne w leczeniu zakażeń drożdżakowych i grzybiczych, takich jak zakażenia drożdżakami i grzybami podatnymi na aktywację przez TFN lub wywołującymi wytwarzanie TNF in vivo. Korzystnym z tego punktu widzenia stanem chorobowym jest zapalenie opon grzybicze. Oprócz tego, związki o wzorze (I) można podawać łącznie z innymi lekami z wyboru do leczenia układowych zakażeń drożdżakami i grzybami. Do leków z wyboru przeznaczonych do leczenia zakażeń grzybiczych należy, ale bez ograniczania się tylko do niej, klasa związków znanych pod nazwą polimiksyny, takich jak Polymycin B; klasa związków zwanymi imidazolami, takich jak klotrymazol, ekonazol, mikonazol i ketonazol; klasa związków zwanych triazolami, takich jak flukonazol i itrakonazol, a również klasa związków nazywanych amfoterycynami, azwłaszcza amfotercyna B i liposomowa amfoterycyna B.

Łączne podanie środka przeciwgrzybiczego i związku o wzorze (I) może się odbyć w postaci dowolnej kompozycji korzystnej dla tego związku, tak jak jest to dobrze znane fachowcom w tej dziedzinie wiedzy, na przykład łącznie z różnymi preparatami amfoterycyny B. Łączne podanie ssakom środka przeciwgrzybiczego i związku o wzorze (I) może oznaczać jednoczesne podanie obu tych środków lub, w praktyce, podanie oddzielne ale w sposób następczy. W szczególności kompozycje zawierające związki o wzorze (I) można podawać łącznie z preparatem amfoterycyny B, zwłaszcza w przypadku grzybiczych zakażeń układowych. Z tego punktu widzenia, korzystnym, jeśli chodzi o leczenie, jest w tym przypadku organizm z rodzaju Candida. Kompozycje zawierające związki o wzorze (I) można w podobny sposób podawać łącznie ze środkami przeciwwirusowymi i przeciwbakteryjnymi.

Kompozycji zawierających związki o wzorze (I) można także używać do hamowania toksycznego działania i/lub zmniejszania toksyczności środka przeciwgrzybiczego, przeciwbakteryjnego lub przeciwwirusowego, za pomocą podawania ssakom potrzebującym leczenia tego rodzaju związku o wzorze (I) w ilości skutecznej. Korzystnie, kompozycje podaje się w celu zahamowania toksycznego działania lub osłabienia toksyczności związków należących do klasy amfoterycyn, a zwłaszcza amfoterycyny B.

Korzystnymi podstawnikami związków o wzorze (I), o symbolu R1, są: grupa CH2-cyklopropylowa, CH2-C5-6-cykloalkilowa, grupa C4-6-cykloalkiłowa, lub C1-2-alkilowa.

Korzystnymi atomami chlorowca dla podstawnika R2 są atomy fluoru i chloru, korzystniej fluoru. Korzystniejszą grupą o symbolu R2 jest grupa metylowa lub grupa alkilowa podstawiona

173 963 fluorem, a zwłaszcza grupa Cw-alkilowa podstawiona fluorem, taka jak -CF3, -CHF2 lub -CH2CHF2. Najkorzystniejszymi ugrupowaniami są: -CHF2 i -CH3.

Korzystnymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym Ri oznacza grupę -CH2cyklopropylową, -CH2-C5-6-cykloalkIlową, -C4<^-c>^lki^i^aikl«^ⁱwą lub Ci-2-aHklową, R2 oznacza grupę metylową lub grupę etylową podstawioną fluorem; R3 oznacza CN, oraz X oznacza YR2.

Najkorzystniejsze są te związki o wzorze (I), w którym Ri oznacza grupę -CH2-cyklopropylową, cyklopentylową, metylową, R3 oznacza CN, X oznacza YR2, Y oznacza tlen, Χ2 oznacza tlen, Χ3 oznacza wodór, oraz R2 oznacza CF2H lub grupę metylową.

Korzystną podgrupę związków o wzorze (I) stanowią związki o wzorze (Ia):

R^O

(Ia) w którym:

Ri oznacza grupę CH2-cyklopropylową, CH2-C5---cykloalkilową, C4^-^-cj^lkl^i^al^:^:lową, lub Ci-2-alkilową, ewentualnie podstawioną jednym lub więcej niż jednym atomem fluoru;

X oznacza YR2;

Χ- oznacza

lub

linia przerywana we wzorze (a) oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne;

Χ5 oznacza H, ORs;

Y oznacza O;

R2 oznacza -CH3 lub -CH2CH3, ewentualnie podstawione jednym, lub więcej niż jednym atomem chlorowca;

R3 oznacza CN;

Z oznacza C(O)ORh, C(O)NRioRi4, C(SCH3)3 5-tetrazolil, 3 - lub 5-oksadiazolil[i,2,4], 2-oksadiazolil [ 1,3,4], 2-tiadiazolil [1,3,4 ];

R7 oznacza grupę Ci-6-alkilową, ewentualnie podstawioną jedną lub większą ilością grup C w-ahkiowych, ewentualnie podstawionych przez -C(O)ORs, -ORs;

Rs jest niezależnie wybrany spośród wodoru i podstawnika o symbolu R9;

R9 oznacza grupę Cw-aHkiową ewentualnie podstawioną jednym do trzech atomów fluoru;

Rio oznacza ORs lub Rii;

Rii oznacza wodór lub grupę CM-aakkiową ewentualnie podstawioną jednym do trzech atomów fluoru;

Ri4 oznacza wodór lub R7;

lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

173 963

Przykładowymi związkami o wzorze (I) są związki następujące: 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheks-1 -eno-1 -karboksylan metylu; 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheks-1-eno-1-karboksylowy; cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-1-karboksylan]me tylu;

tn^i^^^-[[^-^i^c^jŁu^co-^-^((^^(cykl(^^i^^n^^dl^l^,s;^-^‘^-^^™^t^(^]^^s^yf^^l[^:^ll3)-cykloh^ksa^(^-1-kajrbi^ksylan] metylu;

cis-[4-(3,4-bisdifluorometo0syfenylo)-3-cyjanocyklohe0-ano---0arbo0sylan]metylu; trans-[4-(3,4-bisdifluorυmetoksyfenyki)-4-cyjanocy01oheOsano-1-OarboOsylanjmetyhl; cis-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4 -mee.oksyfenylo)cykloheksano-1-karboksylowy];

cis- [4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylan], sól ztris(hydroksymetylo)aminometanem;

cis-[kwas 4-(3,4-bisdifluorometoksy('enylo-4-cyjanocykloheksylo-1 -karboksylowy] trans-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1-karboksylowy];

cis^was 4-cyjano-4-(3-cyklopropyIometoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowy];

trans-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowy];

cis- [4-cyjano-4-(3 -cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo) -cykloheksano-1 -karboksylan]metylu;

triMlS-[4-cyjano-4-(3-cy0lopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cy01oheksano-1-0arbok-ylan]metylu;

cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometo0sy-4-difluorometoksyfenylo)cyklohe0sano-1-karboksylan]metylu;

trans-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometo0-y-4-difluorometo0syfenylo) cykloheksano-1 karboksylan] metylu;

cis-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)cykloheksano1-karboksylowy];

trans-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)cykloheksano-1 -karbo k s y !owy];

cis-[4-cyjano-4-(3-cy01opentyloksy-4-metoksyfenylo)cyklohe0sano-1-karboksyamid]; cis- [4-cyjano-4-(3,4-bi-difluorometoksyfenylo)cykloheksano-1-karboksyamid]; trans-[4-cyjano-4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)cy01oheksano-1-OarboOsyamid]; cis-[4-cyjano-4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)cykloheksano-1 -karbohydrazyd]; cis-[4-cyjano-4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)cykloheksano-1-(2-acetylokarbohydrazyd];

cis-{4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjano-1 -(3-metylo[ 1,2,4] oksadiazol-5-ilo)cykloheksan};

cis-{ 4- (3,4-bisdinuorometoksyfenylo)-4-cyj ano-1 - (2 - mdl/ lo - 3,3 -4-o k s ad i zool - -i-Uo)cykloheksan};

cis- {4-(3,4-bisdifiuorometo0syfenylo)-3-cyjano-1 -(2-metylo-1,3,4-tiadiazol-5-ilo)cyklo hek-an};

ci--[4-cyjano-4- (3-cy0lopropylometo0.sy-4-metoksyfenylo)-1-hydroksy-1-tris(metylotio)metylocy0loheOsan];

cis-[4-cyjano-3-(3-cy0lopropylometo0sy-4-metoksyfenylo)-1-hydroksycykl(iheksano-1-karboksylan]metylu;

cis-[4-cyj a.no-3-(3-cy0lopropylometo0sy-4-metυksy feny lo)-1 -hydro0sycy0lohe0-ano-1 karboksyamid];

cis-[4-cyjano-4-(3-cy0k)propylometo0sy-4-metok.syfenylo)-1-met.ok-ycy0lohe0sano-1karboksylanjmetylu;

cis-[kwas 3-cyjano-4-(3-cy0lopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1-meto0sycykloheksano-1 -karboksy towy];

173 963 cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyi'enylo)-1-metoksycykloheksano-1karboksyamid)];

-karboaldehyd];

trans-[4-cyjjlno-4-(3-cyklopropylometΌksy-4-metoksyfenylo)-l-hydrok-ycykloheksano1 -karbok sylan]met.ylu;

trans-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1-hydroksycykłoheksano-1 -karboksylowy];

trans-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1-metoksycykloheksano1 -karboksylan]metylu;

trans-[kwas 4-cyjano4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1-metoksycykloheksano-1 -karboksylowy];

trans-[4-cyJano-4-(3-cykiopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1-metoksycykloheksano1 -karboksyamid];

cis- [kwas 4-cyj ano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-1 -karboksamowy];

N-metylo-cis [kwas 4-cyj ano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metok.syfenylo)cykloheksano-1 karboksamowy];

ci--[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1-N-(2-cyjanoetylo) karboksyamid];

cis-[1-(2-cyjanoetylo)-5-{4-cyjaιno-4-(3-cyklopentyloksy-4-metok-yfenylo)cykloheksy lojtetrazol]; oraz cis-^-cyjano^-^-cyklopentyloksy^-metoksyfenyloj-Htetrazol^-ilojcykloheksam].

Niektóre związki o wzorze (I) mogą istnieć zarówno w postaci racemicznej jak i optycznie czynnej. Pewne związki mogą także istnieć w postaci oddzielnych diastereoizomerów wykazujących odmienne właściwości fizyczne i biologiczne. Przyjmuje się, że wszystkie tego rodzaju związki mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku. Związki o wzorze (I) mogą być stosowane albo w postaci racemicznej, albo w pojedycznej postaci enancjomerycznej, albo pojedynczej postaci diastereoizomerycznej, albo ich mieszanin.

Terminy cis i trans oznaczają stereochemię w pozycji C-1 pierścienia cykloheksanu względem grupy o symbolu R3 w pozycji C-4.

Terminy: grupa C1-4-alkilowa, grupa C1-6-alkilowa obejmują rodniki zarówno o łańcuchu prostym i rozgałęzionym i odnoszą się (ale bez ograniczania się tylko do nich) do grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, izopropylowej, n-buty lowej, sec-butylowej, izobutylowej, tert-butylowej itp. Termin grupa cykloalkilowa obejmuje grupy o 3 - 6 atomach węgla, takie jak grupa cyklopropylowa, cyklopropylometylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa. Przez stosowany w niniejszym opisie termin chlorowiec rozumie się wszystkie chlorowce, to znaczy chlor, fluor, brom lub jod.

Wyrażenie hamowanie wytwarzania IL-1 lub hamowanie wytwarzania TNF oznacza:

a) obniżenie nadmiernego in vivo poziom, odpowiednio, IL-1 lub TNF u ludzi do poziomu normalnego lub poniżej normalnego, przez zahamowanie in vivo uwalniania IL-1 przez wszystkie komórki, włącznie (ale bez ograniczania się tylko do nich) z monocytami lub makrofagami;

b) supresja, na poziomie translacji lub transkrypcji, nadmiernego in vivo poziomu, odpowiednio, IL-1 lub TNF u ludzi do poziomu normalnego lub poniżej normalnego; albo

c) supresja, przez zahamowanie bezpośrednio syntezy, poziomu IL-1 lub TNF, jako wydarzenie potranslacyjne.

Wyrażenie choroba lub stany chorobowe, w których rolę mediatora spełnia TNF oznacza dowolne i wszystkie stany chorobowe, w których funkcjonuje TNF, czy to w wyniku samego jego wytwarzania, czy też przez powodowanie przez TNF uwalniania innej cytokiny, takiej jak (ale bez ograniczania się tylko do nich) IL-1 lub IL-6. Stan chorobowy, w którym IL-1, na przykład, stanowi główny czynnik, którego wytwarzanie lub działanie ulega wzmożeniu lub wyzwoleniu w odpowiedzi na TNF, należy uważać za stan, w którym czynnikiem pośredniczącym jest TNF. Ponieważ TNF-β (znany także jako limfotoksyna) odznacza się ścisłą homologią strukturalną z TNF-α (znanym także jako kachektyna) i ponieważ oba one wywołują podobne

173 963 odpowiedzi biologiczne i wiążą się z tym samym receptorem komórkowym, to zarówno TNF-α i TNF-β ulegają zahamowaniu przez związki według niniejszego wynalazku i dlatego określane są łącznie jako TNF, jeżeli nie zostały wyspecyfikowane inaczej. Korzystnie, hamowany jest TNF-β.

Termin cytokina oznacza wydzielany polipeptyd wpływający na czynność komórek. Jest to cząsteczka modulująca interakcje między komórkami w przypadku odpowiedzi immunologicznych, zapalnych lub hematopoetycznych. Do cytokin należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, monokiny i limfokiny, niezależnie od rodzaju produkujących je komórek. I tak, na przykład, monokinę określa się na ogół, jako substancję wytwarzaną i wydzielaną przez komórkę jednojądrową, takąjak makrofag i/lub monocyt, ale monokiny produkowane są także przez liczne inne komórki, takie jak naturalne komórki cytostatyczne, fibroblasty, granulocyty zasadochłonne, granulocyty obojętnochłonne, komórki śródbłonka, astrocyty mózgowe, zrąbowe komórki szpiku kostnego, keratynocyty naskórkowe i limfocyty B. Limfokiny określa się, na ogół, jako substancje wytwarzane przez limfocyty. Do przykładowych cytokin należą ale bez ograniczania się tylko do nich, interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6), interłeukina-8 (IL-8), czynnik nekrotyzujący α (TNF-α) i czynnik nekrotyzujący β (TNF-β). Cytokiną, hamowaną sposobem z zastosowaniem kompozycji według wynalazku z przeznaczeniem do wykorzystania w leczeniu człowieka zakażonego HTV, musi być taka cytokina, co do której sądzi się, że jest zangażowana w: (a) zapoczątkowaniu i/lub utrzymywaniu aktywacji komórek T i/lub ekspresji genu HIV, w której rolę mediatora spełniają zaktywowane komórki T i/lub replikacji i/lub (b) w jakimkolwiek problemie związanym z chorobą, w której pośredniczą cytokina, taką jak charłactwo czy zwyrodnienie mięśni. Cytokiną korzystną z tego punktu widzenia jest TNF-α.

Wszystkie kompozycje zawierające związki o wzorze (I) są użyteczne w sposobie hamowania wytwarzania TNF, korzystnie przez, makrofagi, monocyty lub makrofagi i monocyty, wykorzystywanym w leczeniu ssaków, w tym człowieka, potrzebujących takiej terapii. Wszystkie związki o wzorze (I) są użyteczne w sposobie hamowania lub spełniania roli mediatorów w procesach związanych z przejawianiem aktywności enzymatycznej lub katalitycznej przez PDE IV, a także w leczeniu stanów chorobowych, w których ona pośredniczy.

Wytworzenia związków o wzorze 1 może dokonać każdy fachowiec w tej dziedzinie techniki, zgodnie ze sposobami postępowania przedstawionymi w poniższych przykładach. Wytwarzanie jakichkolwiek pozostałych związków może być prowadzone według etapów ogólnie opisanych poniżej.

Substraty do wytwarzania związków o wzorze (I) można otrzymać zgodnie z metodami opisanymi w publikacji WO 93/19750 (PCT/US93/02325). Proces ten składa się z następujących etapów: wytworzenia 3,4-podstawionego benzaldehydu, przekształcenia go do benzylu, podwójnej alkilacji nitrylu dającej zamknięcie pierścienia pimelanianu i dekarboksylacji otrzymanego beta-keto estru z wytworzeniem 4-podstawionego cykloheksan-1-onu.

Związki o wzorze (I), które mają podwójne wiązanie w pierścieniu cykloheksanu są wytwarzane z ketonu. Te ketony mogą być wytwarzane zgodnie z procesem opisanym w publikacji WO 93/19750. Proces ten rozpoczyna się od łatwodostępnego 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehydu, który poddaje się alkilacji z użyciem na przykład bromocyklopentanu, który wprowadza do cząsteczki podstawnik R z grupy OR wzoru (I). Ten aldehyd jest następnie przekształcany do bromku benzylu i dalej przez wypieranie bromku cyjankiem otrzymuje się nitryl benzylu. Przez podwójną reakcję alkilacji Michaela nitrylu benzylu z akrylanem metylu i następną indukowaną wodorkiem sodowym cyklizację pośredniego pimelanianu otrzymuje się beta-keto ester. Ten ester jest zmydlany i dekarboksylowany do cykloheksan-1-onu tj. substratu z przykładu 1. Substraty do wytwarzania innych związków o wzorze (I), w których określono podstawniki w pozycjach 3- i 4- są wytwarzane tak jak - wspomniano wcześniej według opisu z publikacji pCt. Związki z podstawnikami w pozycjach 3- i/lub 4- są wytwarzane z benzaldehydu, następnie przekształcane do ketonu z użyciem wyżej opisanych przejść chemicznych, dokładniej opisanych w publikacji WO 93/19750.

Aby wytworzyć karboksylan cykloheksanu, grupę karbonylową w ketonie wytworzoną jak opisano w poprzednim paragrafie przekształca się do trójfluorowej z użyciem standardowych procedur trójfluorowania. Korzystnym jest tr^ólflui^ur^im^t^^^dlosulfonian jako związek trójfluoru12

173 963 jący. Ta pochodna trójfluorog'a jest następnie traktowana tlenkiem węgla w odpowiednich warunkach aby wprowadzić grupę funkcyjną kwasu karboksylowego w pozycji 1 pierścienia cyklopentanu. Po reakcji karbi^i^rylacji powstaje ester kwasu cyklohekso-1-eno karboksylowego. Ten ester jest następnie traktowany zasadą w celu zmydlenia estru, powstaje kwas cykloheSso-1-szo. Ten ester lub kwas może być dalej przekształcany jako opisano poniżej do wytworzenia amidów, karboksyamidów, związków podstawionych w pozycji 1 tetrazolilo-, ticdiarolilo-, oksadiazolilo-, i podobnych.

Kwasy cykloheksanokarboksylowe i ich pochodne są wytwarzane według następującego procesu. Rozpoczynając od kwasu cykloheksy lo-1-eno lub estru, wiązanie podwójne w pozycji 1 jest redukowane za pomocą katalizatora metalu ciężkiego, korzystnym jest katalizator palladowy. Etap redukcji jest przeprowadzany na estrze, z wytworzeniem obu form cis i trans karboksylanu cykloheksanu. Alternatywnie grupa karboksylowa może być przekształcana do tioacetalu ketonu jak 1,3^^^^ który jsst następnie poddany hydrolizie z promocją chlorku rtęciowego. Tą drogą również otrzymuje się cis i trans 1 -karboksylany, które mogą być zmydlane za pomocą zasady do wytworzenia soli, lub gdy zostaną zzsutrabzowaze do wytworzenia kwasu. Trzecią drogą do otrzymania kwasowej formy cykloheksan©-onu jest wytworzenie cykloheksylidezo-2-t-butylokęyacetonitrylu z ketonu z użyciem t-butylo(cyjcno)metyloίosfoziαzu i traktowanie ilidenu za pomocą chlorku cynku i bezwodnika kwasowego, następne traktowanie metoksytlenkiem sodu aby wytworzyć mieszaninę cis/trans kcrboksylazu mety^cykloheksanu. Alternatywnie kwas może być alkilowany z użyciem chlorku trójalkilokrzemu, na przykład trójmetylokrzemu.

Następujące metody mogą być stosowane do wytworzenia dowolnego kwasu karboksylowego i karboksylazu o wzorze (I) rozpoczynając od odpowiedniego cykloheksano1-onu.

Karboksyamidy podstawione w pozycji 1 wytwarza się z karboksylcnów przez traktowanie estrów trimetyloformamidem w obecności silnych zasad jak metanolan sodowy, za pomocą standardowych metod. Alternatywnie karboksyamidy mogą być wytwarzane bezpośrednio przez traktowanie kwasu bezwodnym amoniakiem w obecności śladowych ilości cyjanku sodu. Trzecią metodąjest traktowanie kwasu za pomocą N-metylomorfoliny i chloromrówczazu izobutylu, do którego dodano małe ilości wodorotlenku amonu. Jeżeli stosuje się hydroksy^^ę lub N-metylohydroksycminę zamiast amoniaku, otrzymuje się odpowiedni kwas karboksamowy i kwas N-metylokarboksamowy. Innym sposobem jest traktowanie kwasu za pomocą 1hydroksybenzotraizolu, 3-αminopropiozitrylu i chlorowodorku 1-(3-dietyloamizopropylo)-2etylokcrbodiimidu z wytworzeniem 1-N-(2-cyjαzoetylo)karboksamidu.

Heterocyklicznie podstawione w pozycji 1 pochodne można wytworzyć za pomocą kilku różnych metod. Jedną z nich jest rozpoczynanie od karboksyamidu. Na przykład traktując

4- cyjanocykloheksano-1-karboksamidu za pomocą dioksanu w obecności kwasu octowego i chlorowodorku hydroksyαmizy otrzymuje się pochodne podstawione w pozycji 1 przez 3-metylo[1,2,4]oksadiazolilo-5-il. W alternatywnym sposobie 1-N-(2-cyjczoetyΊo)karbokęamid jest przekształcany do tetrazolu przez traktowanie karboksamidu trójfenylofosfiną, trójmetylokrzemoazydkiem, i dietyloazodikarboksylazem, do którego dodano azotan cerowoamonowy. Otrzymuje się 2-cyjαzoetylo-4-tetrazol, który traktuje się zasadą i następnie zakwasza z wytworzeniem pochodnych 1-(5-tetrazolilo)cyklohekslιnu.

Alternatywną metodą otrzymania oksadiazolu jest traktowanie kαr^^<^^:ęylczy za pomocą wodorku hydrazyny z wytworzeniem 1-karbohydrażydu. Hydrazyd jest następnie traktowany trójetyloamizą i bezwodnikiem octowym z wytworzeniem 2-acetylokarbohydrazydu, który jest następnie traktowany tlenochlorkiem fosforu z wytworzeniem 1-(2-metylo[1,3,4]oksadiazolo5- ilowej pochodnej.

Tiadiazole mogą być wytwarzane z 2-acetylokarbohydrazydu przez traktowanie hydrazydu reagentem Lawessona w znanych warunkach.

Związki o wzorze (I), w których Χ5 nie jest wodorem mogą być wytwarzane za pomocą następującej metody.

173 963

Związek, w którym Χ5 jest wodorem może być wytworzony przez redukcję cykloheksano1-onu do analogu cykloheksanu z użyciem katalitycznego uwodarniania odpowiednim czynnikiem uwadarniającym jak wodorek glinowolitowy. Cykloheksan jest traktowany trój(metylotio)metanem w odpowiednich warunkach, następnie po dodaniu wodnego chlorku amonu otrzymuje się l-hydroksy-l-trój(metylotiometylo)cykloheksanowy analog. Ten związek jest następnie traktowany tlenkiem rtęciowym z wytworzeniem pochodnej 1-hydroksycykloheksano-l-karboksylanu, która może być zmydlana zasadą do wytworzenia soli lub roztwór może być zakwaszony do wytworzenia kwasu.

Odpowiednie pochodne alkoksy (Χ5 oznacza alkoksy) mogą być wytworzone przez traktowanie kwasów 1-hydroksycykloheksanowych za pomocą tlenku srebra i cząsteczki jodoalkanu. Na przykład po traktowaniu 1-hydroksycykloheksano-l-karboksyłanowego związku za pomocą tlenku srebra(I) i jodometanu otrzymuje się analog 1-metoksy w postaci estru. Ten ester może być zmydlany zasadą z wytworzeniem soli kwasu, lub po zakwaszeniu wolnego kwasu.

Należy zdawać sobie sprawę z tego, że związki o wzorze (I) mogą istnieć w dwóch różnych postaciach diastereoizomerycznych o odmiennych właściwościach fizycznych i biologicznych. Izomery takie można rozdzielić z zastosowaniem typowych metod chromatograficznych.

Następujące przykłady i metody podano w celu objaśnienia sposobów otrzymywania substancji czynnej kompozycji według wynalazku.

Przykład 1

4~Cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheks-l-eno-1-karboksylan metylu

Trifluorometylosulfonian 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo) -1-cyklo-heksenylu

Do roztworu 1,95 mililitra (w dalszej części niniejszego opisu ml) (13,9 milimola) (w dalszej części niniejszego opisu mmola) diizopropyloaminy w 12 ml tetrahydrofuranu, dodano w temperaturze 0°Ć, w atmosferze argonu, 5,8 ml 2,5 M roztworu (14,15 mmola) n-butylolitu. Otrzymany roztwór mieszano w ciągu 25 minut (w dalszej części niniejszego opisu min), po czym ochłodzono do temperatury -78°C. Do roztworu tego dodano roztwór 2 gramów (w dalszej części niniejszego opisu g) (6,64 mola) 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksan-l-onu w 9 ml tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C w ciągu 2 godzin (w dalszej części niniejszego opisu h) i po upływie tego czasu dodano

4,98 g (13,9 mmola) N-fenylotrifluorometylosulfonoimidu. Mieszaninie pozwolono ogrzać się powoli do temperatury pokojowej i po upływie 5 h mieszaninę wlano do wody i poddano ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (węglanem potasowym) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu heksan/octan etylu 4:1, w wyniku czego otrzymano 1,09 g (37%) produktu w postaci oleju.

4-Cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylojcykloheks-1 -eno-1 -karboksylan metylu

Do roztworu 1,0 g (2,24 mmola) trifluorometylosulfonianu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-1 -cykloheksenylu w 8 ml mieszaniny metanolu i N,N-dimetyloformamidu 1:1, dodano 0,66 ml (4,72 mmola) trietyloaminy oraz 0,13 g (0,11 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej bez dostępu światła, w atmosferze tlenku węgla, w ciągu 3 h. Mieszaninę poddano ekstrakcji mieszaniną wody i octanu etylu, po czym ekstrakt organiczny przemyto 3 razy wodą, raz wodnym roztworem chlorku sodowego i osuszono (węglanem potasowym), a następnie odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu heksany/octan etylu 3:1, w wyniku czego otrzymano 0,64 g (80%) ciała stałego o barwie białawej.

Temperatura topnienia: 128- 129°C

Analiza elementarna.

Obliczono dla C21H25NO4 · 1/8 H₂O: C 70,52; H 7,12; N 3,92;

Znaleziono: C 70,45; H 6,93; N 3,87.

173 963

Przykład 2

Kwas4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheks-1-eno-1-karboksylowy

Do roztworu 0,07 g (0,18 mmola) 4-syjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)sykloheks-1-eno-1-karboksylanu metylu w 0,5 ml metanolu (zawierającego tyle dokładnie tetrahydrofuranu, ile potrzeba do rozpuszczenia estru), w atmosferze argonu, dodano roztwór 0,03 g (0,55 mmola) wodorotlenku potasowego w 0,4 ml wody. Utworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 h, po czym wlano do wody i poddano ekstrakcji octanem etylu. Fazę wodną zakwaszono przy użyciu 3N kwasu solnego i poddano 2 razy ekstrakcji octanem etylu. Fazę organiczną pochodzącą z ekstrakcji w warunkach kwasowych osuszono (siarczanem sodowym) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci lepkiego oleju, który zestalił się po odstawieniu. Otrzymane ciało stałe poddano uekr^_tst^lizacji z mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymano 0,05 g (82%) żądanego związku.

Temperatura topnienia: 161 - 163°C

Analiza elementarna.

Obliczono dla C20H23NO4 · 1/2 H2O: C 68,55; H 6,90; N 4,00;

Znaleziono: C 68,65; H 6,55; N 3,82.

Przykład 3 cis-1 trans-[4-Cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-1-karboksylanjmetylu

Sposób postępowania 3A:

Do roztworu 0,26 g (0,73 mmola) 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheks-1-onu-1-karboksylanu metylu w 12 ml metanolu, dodano 0,15 g 10% palladu na węglu aktywnym i utworzoną mieszaninę poddano uwodornianiu pod ciśnieniem 50 funtów na cal kwadratowy (psi) w ciągu 5 h. Mieszaninę przesączono przez warstwę Celite i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano ekstrakcji mieszaniną chlorku metylenu i wody, po czym ekstrakt osuszono (węglanem potasowym) i odparowano, w wyniku czego otrzymano ciało stałe, stanowiące głównie ester będący izomerem cis, w ilości 0,14 g (54%).

Temperatura topnienia: 94 - 95°C

Analiza elementarna.

Obliczono dla C2iH27NO- · 1/8 H2O: C 70,32; H 7,38; N 3,90;

Znaleziono: C 70,33; H 7,59; N 3,81.

Sposób postępowania 3B:

2-[4-Cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksylideno]-1,3-ditian

Do roztworu 9,25 ml (48,7 mmola) 241^61,710811110-1,3^611^ w 80 ml suchego tetrahydrofuranu, o temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, dodano szybko 19,2 ml 2,5 M roztworu (48 mmoli) n-butylolitu. Po upływie 10 minut mieszaninę oziębiono do -78°C i dodano roztwór 7,53 g (23 mmoli) 4-cyjano-4-0(3-cyklopentyloksy-4-meeoksyferylo)cykloheksan-1-onu w 40 ml tetrahydrofuranu. Po upływie 10 minut dodano wodny roztwór chlorku sodowego, po czym mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i następnie rozcieńczono ją wodą. Otrzymaną mieszaninę połączono z produktem trzech zasadniczo podobnych reakcji przeprowadzonych z udziałem ketonu, użytego w ilości: 3,04 g, 6,01 g i 6,lg (gół^łm 48,3 mmola), po czym połączoną mieszaninę poddano ekstrakcji 3 razy przy użyciu chlorku metylenu. Ekstrakt osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 10% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 26 g (87%) ciała stałego o barwie białej.

Temperatura topnienia: 115 - 116°C.

cis-[4-Cyjano-4-( 3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1-karboksylan ]metyl

Do roztworu 13 g (31,3 mmola) 2-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoknyferylo)sykloheksylideno]-1,3-ditiaru w 0,5 litra metanolu dodano w atmosferze argonu

13,8 ml (160 mmoli) 70% kwasu nadchlorowego i 34,1 g (126 mmoli) chlorku rtęciowego, po

173 963 czym utworzoną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 h, a następnie poddano miesztmiu w ttemp^^^attuizse pokojowej w mągu 24 h . Mieszanmę rozcieńczono chlorkiem metylenu, przesączono przez Celite i otrzymany przesącz połączono z przesączem pochodzącym z reakcji przeprowadzonej w podobny sposób i równocześnie, w tej samej skali. Mieszaninę zobojętniono wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, po czym poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny przemyto 3 razy wodnym roztworem siarczynu sodowego, osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 15% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 12,4 g (56%) ciała stałego o barwie białej, stanowiącego ester w postaci izomeru cis, o temperaturze topnienia 119 - 120°C, razem z dodatkową ilością, a mianowicie 2,6 g (12%), produktu lekko zanieczyszczonego.

trans-[4-Cyjano-4-( 3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-1 -karboksylan ] metylu

Ze wspomnianej powyżej mieszaniny wyodrębniono także ester będący izomerem trans w postaci 1,(04 g (5%) ciała stałego.

Temperatura topnienia: 50 - 51°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C21H27NO4 · 3/4 H₂O: C 67,99; H 7,74; N 3,78;

Znaleziono: C 67,98; H 7,35; N 3,65.

Przykład 4 cis- i trans-[4-(3,4-Bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocyJdoheksano-1-karboksylan]metylu Sposób postępowania 4A:

2-[4-(3,4-Bisdfluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksylideno)-2-tert-butoksyacetoni1ryl. 0,35 g 80% zawiesiny wodorku sodowego (11,7 mmola) przemyto 3 razy pentanem i zawieszono w 15 ml tetrahydrofuranu, w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, po czym dodano 2,66 g (10,7 mmola) tert^-^-^i^ht^yl^(ⁱcyjai^o)mt^t^;ykofosfonianu dietylu. Po upływie 0,5 h dodano roztwór 1,77 g (5,34 mmola) 4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksan1 --om w 5 πύ u rmeszaninę oorzzwano w ttmperattirzzw wrzznia ppd chłodnicą zwrotną w ciągu 0,5 h. Następnie mieszaninę ochłodzono, dodano wodny roztwór chlorku sodowego i wodę i mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji eterem. Ekstrakt osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 20% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 1,18 g (52%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej.

cis- i transd4-(3A-Bisdifluorometoksyfemyll))-4-cyjanocykloheksano-1 -karboksylan]metylu Mieszaninę 0,25 g (0,59 mmola) 2-[4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-hyeanohykk)heksylideuo]-2-tert-br:tyloksyacetouitrylr i 0,1 g (0,7 mmola) chlorku cyny w 1,5 ml bezwodnika octowego, ogrzewano, w atmosferze argonu, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w ciągu 10 minut, po czym ochłodzono, rozcieńczono wodą i poddano 3 razy ekstrakcji eterem. Ekstrakt organiczny przemyto wodą, osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Roztwór tego octanu w 6 ml metanolu zadano 0,17 ml 25% roztworu metanolanu sodowego w metanolu (0,71 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w atmosferze argonu w ciągu 2 h. Następnie mieszaninę zakwaszono przy użyciu 1N kwasu solnego, po czym dodano wodę i mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 20% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 0,07 g (30%) izomeru trans w postaci bezbarwnego oleju.

Analiza elemeutnruα.

Obliczono dla C17H17F4NO4: C 54,40; H 4,57; N 3,73;

Znaleziono: C 54,57; H 4,51; N 3,58.

Wyodrębniono również 0,1 g (47%) izomeru cis w postaci oleju o barwie żółtej.

173 963

Sposób postępowania 4B:

cis-4-[-(3,4-Bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-l-karboksylan]metylu

Roztwór 0,07 g (0,19 mmola) cis-[kwasu 4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1-karboksylowego] (przykład 10) i 0,12 ml (0,95 mmola) chlorku trimetylosililu w 5 ml metanolu, mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, w ciągu 24 h. Następnie odparowano rozpuszczalnik i pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 15% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 0,05 g (63%) produktu w postaci bezbarwnego oleju.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C17H17F4NO4: C 54,40; H 4,57; N 3,73;

Znaleziono: C 54,45; H 4,49; N 3,42.

Przykład 5 cis-[Kwas-4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylo wy] i cis-[kwas 4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-l -karboksylowy]

Do roztworu 0,12 g (0,34 mmola) cis- 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylanu metylu w 0,9 ml metanolu (zawierającego dokładnie tyle tetrahydrofuranu, ile potrzeba do rozpuszczenia estru), dodano w atmosferze argonu roztwór 0,06 g (0,9 mmola) wodorotlenku potasowego w 0,7 ml wody. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny, po czym wlano do wody i poddano ekstrakcji octanem etylu. Fazę wodną zakwaszono przy użyciu 10% kwasu solnego i poddano ekstrakcji 2 razy octanem etylu. Fazę organiczną pochodzącą z ekstrakcji w warunkach kwasowych osuszono (siarczanem sodowym) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano ciało stałe, które poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 4% metanol/chloroform, w wyniku czego otrzymano 0,05 g (44%) ciała stałego o barwie białej.

Temperatura topnienia: 157°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₂₀H₂₅NO₄ · 1/8 H₂O: C 68,75; H 7,40; N 4,01;

Znaleziono: C 68,74; H 7,08; N 3,84.

Podobnym sposobem wytworzono:

cis- [kwas 4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-l-karboksylowy], w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 143 - 144°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dlaCi₆Hi₅F₄NO₄: C 53,19; H 4,18; N 3,59;

Znaleziono: C 53,57; H 3,91; N 3,59.

Przykład 6 cis-[4-Cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-l-karboksylan], sól z tris( hydroksymetylo)-aminometanem

Do 2 mi roztworu 0,17 g (0,5 mmola) cis- kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowego] dodano 0,5 ml 1,0 M roztworu tris(hydroksymetylojaminometanu w wodzie. Po upływie 10 minut odparowano rozpuszczalnik, po czym dodano toluen i metanol i składniki ciekłe usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ucierano z eterem, w wyniku czego otrzymano 0,18 g (79%) ciała stałego o barwie białej.

Temperatura topnienia: 191 - 194°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₂₄H₃6N₂O7 · 2,5 H₂O: C 56,57; H 8,11; N 5,50;

Znaleziono: C 56,44; H 7,75; N 5,62.

Przykład 7 trans-]Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-l-karboksylowy]

Do roztworu 0,68 g (1,9 mmola) trans-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylanu] metylu w 8 ml metanolu (zawierającego dokładnie tyle tetra

173 963 hydrofuranu, ile potrzeba do rozpuszczenia estru), dodano w atmosferze argonu 4 ml wody i 0,32 g (5,7 mmola) wodorotlenku potasowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin, po czym zakwaszono ją przy użyciu 10% kwasu solnego i poddano 3 razy ekstrakcji mieszaniną 10% metanol/chlorek metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 4% metanol/chlorek metylenu, w wyniku czego otrzymano 0,52 g (80%) ciała półstałego o barwie białej, które ucierano z eterem, w wyniku czego otrzymano 0,43 g ciała stałego o barwie białej.

Temperatura topnienia: 157 - 158°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C20H25NO4: C 69,95; H 7,34; N 4,08;

Znaleziono: C 69,69; H 7,30; N 4,07.

Przykład 8 cis- i trans- [Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-lkarboksylowy]

8A. 2-[4-Cyjano-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksylidyno]-2-tert-butyloksyacetonitryl

Związek ten, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do 2-[4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksylideno]-2-tert-butyloksyacetonitrylu w sposobie postępowania A w przykładzie 4, wyodrębniono w postaci ciała stałego o barwie białej.

Temperatura topnienia: 109- 110°C.

8B. cis- i trans-[4-Cyjano-4-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylan [metylu

Związki te, wytworzone zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis- i trans-[4-(3,4bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-l-karboksylanu]metylu w sposobie postępowania A w przykładzie 4, wyodrębniono w postaci ciała stałego, a mianowicie:

0,35 g (33%) izomeru cis, o temperaturze topnienia 105 - 106°C, oraz

0,52 g (49%) izomeru cis, o temperaturze topnienia 103 - 104°C.

8C. cis-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1-karboksylanjmetylu

Zawiesinę 0,35 g (1,20 mmola) cis[4-cyjano-4-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)cykloheksylo-l-karboksylanu]metylu, 0,5 g (3,6 mmola) sproszkowanego węglanu potasowego i 0,35 ml (3,6 mmola) bromometylocyklopropanu w 15 ml suchego dimetyloformamidu ogrzewano w atmosferze argonu, w temperaturze 85°C, w ciągu 4 h. Następnie mieszaninę ochłodzono i rozcieńczono wodą, po czym poddano 3 razy ekstrakcji eterem. Ekstrakt organiczny przemyto 4 razy wodą, raz wodnym roztworem chlorku sodowego i osuszono (węglanem potasowym), a następnie odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 20% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 0,34 g (82%) produktu w postaci oleju.

8D. cis- [Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-lkarboksylowy]

Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowego] w przykładzie 7 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 165- 167°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dlaCi9H₂₃NO₄ · 1/5 H₂O: C 68,53; H 7,08; N 4,21;

Znaleziono: C 68,70; H 7,07; N 4,16.

173 963

8Ε. trans-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylan ]metylu

Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[4-cyjano4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-ł-karboksylanu]metylu w przykładzie 8C powyżej, wyizolowano w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 127,5 - 128^cC.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C₂oH₂5N0₄ · 3/8 H₂O: C 68,60; H 7,41; N 4,00;

Znaleziono: C 68,50; H 7,28; N 3,88.

8F. trans-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1 karboksylowy]

Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l -karboksylowego] w przykładzie 7 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 148°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla Ci₉H₂₃NO₄: C 69,28; H 7,04; N 4,25;

Znaleziono: C 68,97; H 7,03; N 4,25.

Przy kład 9 cis- i trans-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowy ]

9A. 2-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)cykloheksylideno]1,3-ditian

Związek ten, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do 2-[4-cyjano-4-(3-cykłopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksylideno]-l,3-ditianu w sposobie postępowania E w przykładzie 3 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 84 - 85°C.

9B. cis- i trans-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylan ] me tylu

Związki te, wytworzone zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis- o trans-[4-cyjano4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylanu]metylu, w sposobie postępowania B w przykładzie 3 powyżej, wyodrębniono w postaci oleju.

9C. cis-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowy ]

Związek ten, wytworzono zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylowego] w przykładzie 7 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 134- 135°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla Ci₉H₂iF₂NO₄: C 62,46; H 5,79; N 3,83;

Znaleziono: C 62,15; H 5,83; N 3,88.

9D. trans-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowy ]

Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l -karboksylowego] w przykładzie 7 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 128- 129°C.

Przykład 10 cis-[4-Cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksyamid]

Do roztworu 0,22 g (0,62 mmola) cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylanu]metylu i 0,08 ml (2,08 mmola) formamidu w 2 ml

173 963 dimetyloformamidu dodano porcjami, w temperaturze 100°C, w atmosferze argonu, w ciągu 20 minut 0,1 ml 25% roztworu metanolami sodowego w metanolu (0,43 mmola). Po upływie jeszcze 1,25 h w temperaturze 100°C, mieszaninę ochłodzono i wlano do izopropanolu, po czym przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i fazę organiczną przemyto 3 razy wodą, a następnie osuszono (siarczanem magnezowym) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 3% metanol/chlorek metylenu, w wyniku czego otrzymano 0,06 g (28%) produktu w postaci piany o barwie białej.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C20H26N2O3 · 3/8 H2O: C 68,79; H 7,72; N 8,02;

Znaleziono: C 68,86; H 7,49; N 7,93.

Przykład 11 cis-{4-(3,4-Bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjano-1-(3-metylo[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)cyk loheksan} cis-i trans-[4-(3,4-Bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1-karboksyamid]

Związki te, wytworzone zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-1-karboksyamidu] w przykładzie 14 powyżej, wyodrębniono w postaci:

- ciała stałego, o temperaturze 109 -110°C (izomer cis) oraz

- oleju (izomer trans).

cis-{4-( 3,4-Bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjano-1-( 3-metylo[1,2,4]oksadiazol-5-ilocykl oheksan}

Roztwór 0,06 g (0,17 mmola) cis-[4-(3,4-bisdii'luorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1-karboksyamidu] w 0,5 ml acetylu dimetylowego N,N-dimetyloacetamidu ogrzewano w temperaturze 110°C, w atmosferze argonu, w ciągu godziny, po czym ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano. Następnie dodano 0,35 ml dioksanu, 0,35 ml kwasu octowego, 0,02 g (0,22 mmola) chlorowodorlm hhdrrkkyloanmny i 0,0S> ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (0,26 mmola) i utworzoną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 95°C, w atmosferze argonu, w ciągu 2,5 h. Następnie mieszaninę ochłodzono, dodano wodę i mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 4% metanol/chlorek metylenu, w wyniku czego otrzymano 0,03 g (37%) ciała stałego. Produkt ten połączono z produktem otrzymanym w ilości 0,04 g w rezultacie przeprowadzenia podobnego procesu i całość ucierano z heksanem, w wyniku czego otrzymano ciało stałe o barwie brązowej.

Temperatura topnienia: 83 - 84°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C 1»H 17F4N3O3: C 54,14; H 4,29; N 10,52;

Znaleziono: C 54,11; H 4,35; N 10,13.

Przykład 12 cis{4-(3,4-Bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjano-1-(2-metylo[1,3,4]oksadiazol-5-ilo)cykl oheksan} cis-[4-(3,4-Bisdifluorometoksyenylo)-4-cyjanocykloheksano-l-karbohydrazyd]

Roztwór 0,2 g (0,53 mmola) ciy-[4-(3,4-bisdiίΊuorometokyyfenylo)-4-cyjayocdklaheksano-1-karbokydlayu]metdlu i 0,28 ml (9,0 mmola) hydratu hydrazyny w 2,5 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 h, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16 h. Dodano wodę, po czym mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu i otrzymany ekstrakt osuszono (siarczanem magnezowym), po czym, odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 4% metanol/chlorek metylenu, w wyniku czego otrzymano 0,12 g (58%) ciała stałego.

Temperatura topnienia: 80 - 81 °C.

173 963 cis-[4-(3, 4-Bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1 -(2-acetylokarbohydrazyd) ]

Roztwór 0,11 g (0,29 mmola) ci--[4-(3,4-bisdifluorometok-yfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1-karbohydrazydu], 0,09 ml (0,65 mmola) trietyloaminy i 0,05 ml (0,54 mmola) bezwodnika octowego w 7,5 ml etanolu, ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny, po czym ochłodzono i odparowano rozpuszczalnik. Następnie dodano wodę i mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,11 g (85%) ciała stałego o barwie białej.

Temperatura topnienia: 144 - 145°C.

cis-{4-(3,4-Bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjano-1-(3-metylo[1,3,4]oksadiazol-5-ilo)cyk loheksan}

Roztwór 0,1 g (0,24 mmola) cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1-(2-acetylokarbohydrazydu)] i 0,25 ml (2,68 mmola) tlenochlorku fosforu w 3 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze argonu, w ciągu 1,5 h. Mieszaninę ochłodzono i dodano wodę, po czym mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji mieszaniną 5% metanol/chlorek metylenu i ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym), a następnie odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu heksany/octan etylu 1:2, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci oleju.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C18H17F4N3O3 · 1,0 H2O: C 51,80; H 4,59; N 10,07;

Znaleziono: C 52,00; H 4,25; N 9,76.

Przykład 13 cis-{4-(3,4-Bisdłfluorometoksyfenyło)-4-cyjano-1-(2-metylo[1,3,4]tiadiazol-5-ilo)cyklo heksan}

Roztwór 0,1 g (0,24 mmola) cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1 -(2-acetylokarbohydrazydu)] i 0,13 g (0,32 mmola) odczynnika Lawessona w 3 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze argonu, w ciągu 0,5 h. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono i dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, po czym mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu heksany/octan etylu 1: 1, w wyniku czego otrzymano ciało stałe.

Temperatura topnienia: 66 - 67°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C18H17F4N3O2S: C 52,04; H 4,13; N 10,12;

Znaleziono: C 51,67; H 4,06; N 9,92.

Przykład 14 cis- 4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1-hydroksy'-l-tris(meiy}otio )metylocykloheksan

0,4 ml 1,9 M roztworu n-butylolitu w heksanach (0,76 mmola) wkroplono w ciągu 5 minut, w temperaturze -78°C, w atmosferze argonu, do 0,11 ml roztworu tris(metylotio)-met.anu (0,83 mmola) w 3 ml suchego tetrahydrofuranu. Po upływie 15 minut, wkroplono w ciągu 10 minut roztwór 0,2 g (0,67 mmola) 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometok-y-4-metok-yfenylo)cykloheksanu w 3 ml suchego tetrahydrofuranu. Po upływie 0,5 h dodano wodny roztwór chlorku amonowego i otrzymanej mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu i ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym), po czym odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 25% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 0,25 g (84%) ciała stałego o barwie białej.

Temperatura topnienia: 123 - 124°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C22H31NO3S3: C 58,24; H 6,89; N 3,09;

Znaleziono: C 58,57; H 6,81; N 2,92.

173 963

Przy kład 15 cis-[4-Cyjano-4-( 3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksa.no-1 karboksylan Jmetylu

Do roztworu 0,1 g (0,22 mmola) cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksy-l-tris(metylotio)metylocykloheksanu] w mieszaninie metanolu i wody 12:1 użytej w ilości 2 ml, dodano w atmosferze argonu 0,23 g (0,85 mmola) chlorku rtęciowego i 0,08 g (0,37 mmola) tlenku rtęciowego. Utworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 h. Następnie mieszaninę przesączono przez celite, przesącz rozcieńczono wodą i poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkie, przy użyciu do elucji układu 35% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 0,67 g lepkiego ciała stałego, z którego po utarciu z mieszaniną eteru i heksanu otrzymano 0,47 g (59%) ciała stałego.

Temperatura topnienia: 102- 103°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C20H25NO5 · 1/2 H₂O: C 65,20; H 7,11; N 3,80;

Znaleziono: C 65,31; H 6,83; N 3,54.

Przykład 16 cis-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksano-1 -karboksylowy ]

Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[kwasu-4cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-l-karboksylowego] w przykładzie 5 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 168- 169°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C19H23NO5 · 1/4 H₂O: C 65,22; H 6,77; N 4,00;

Znaleziono: C 64,94; H 6,62; N 3,80.

Przykład 17 cis-J4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksano-lkarboksyamid]

Roztwór 0,5 g (0,42 mmoli) cis-[kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksano-l-karboksylowego] oraz śladowych ilości cyjanku sodowego w 1,5 ml metanolu, zawarty w naczyniu ciśnieniowym, oziębiono do temperatury -78°C, po czym do rury wprowadzono 2 ml bezwodnego amoniaku. Rurę szczelnie zamknięto i pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 dni. Następnie umożliwiono odparowanie amoniaku i mieszaninę reakcyjna poddano ekstrakcji mieszaniną wody i chlorku metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 3% metanol/chloroform, w wyniku czego otrzymano 0,054 g (38%) ciała stałego.

Temperatura topnienia: 144- 145°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C19H24N2O4 · 1/4 H₂O: C 65,41; H 7,08; N 8,03;

Znaleziono: C 65,16; H 6,96; N 7,86.

Przykład 18 cis-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-mwtoksycykloheksano-l-k arboksylan Jmetylu

Do roztworu 0,62 g (1,7 mmola) cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksano-l-karboksylanu]metylu i 5 ml jodometanu w 5 ml acetonitrylu, dodano w atmosferze argonu 0,62 g (2,7 mmola) tlenku srebrowego i utworzoną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, bez dostępu światła, w ciągu 18 g. Następnie mieszaninę ochłodzono, przesączono przez Celite i przesącz odparowano.

173 963

Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 20% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 0,55 g (86%) ciała stałego.

Temperatura topnienia: 75 - 76°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C21H27NO5: C 67,54; H 7,29; N 3,75;

Znaleziono: C 67,46; H 7,30; N 3,80.

Przykład 19 cis-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometyloksy-4-metoksyfenylo)-l-metoksycykloheksano-1 -karboksylowy]

Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylowe] w przykładzie 5 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 110-112°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C20H25NO5: C 66,84; H 7,01; N 3,90;

Znaleziono: C 66,64; H 7,29; N 3,95.

Przykład 20 cis-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo) -1 -metoksycykloheksano-1 karboksyamid]

Do roztworu 0,13 g (0,36 mmola) cis- kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-!-metoksycykloheksano-1-karboksylowego] i 0,05 ml (0,45 mmola) N-metylomorfoliny w 2,5 ml 1,2-dimetoksyetanu, dodano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, 0,05 ml (0,39 mmola) chloromrówczanu izobutylu. Po upływie 10 minut dodano 6 kropli stężonego wodorotlenku amonowego i utworzoną mieszaninę mieszano jeszcze w ciągu 0,5 h. Następnie dodano wodę i mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji mieszaniną 5% metanol/chlorek metylenu, po czym ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkie], przy użyciu do elucji układu 3% metanol/chloroform, w wyniku czego otrzymano 0,13 g (100%) ciała stałego.

Temperatura topnienia: 165- 166°C.

plpmpnfTmii

Obliczono dla C20H26N2O4 3/8 K₂O: C 65,78; H 7,35; N 7,67;

Znaleziono: C 65,65; H 7,23; N 7,47.

Przykład 21 trans-[4-Cyjano-4-( 3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo )-l-hydroksycykloheksano1-karboksylan Jmetylu trans-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-I-cykloheksano-l,l-diylo] oksiran]

Do mieszaniny 0,33 g (11 mmoli) 80% wodorku sodowego w oleju mineralnym i 1,69 g (7,67 mmola) jodku trimetylosulfoksoniowego, wkroplono w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, 12 ml sulfotlenku dimctylowego, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 30 min. Następnie dodano roztwór 2,00 g (6,68 mmola) 4-cyjano-4-(3-cyklopropylomctoksy-3metoksyfcnylo)cykloheksanonu w 5 ml sulfotlenku dimetylowego i mieszanie kontynuowano w ciągu 30 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano szybko nasycony roztwór chlorku amonowego i poddano ją ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i wody, po czym przeprowadzono osuszenie (siarczanem magnezowym) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu octan etylu/heksany 1:3, w wyniku czego otrzymano 1,42 g (68%) produktu w postaci bezbarwnego oleju.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C,₉H2₃NO₃ · H₂O: C 68,86; H 7,30; N 4,23;

Znaleziono: C 69,22; H 7,11; N 4,17.

Odzyskano również substancję wyjściową w ilości 0,6 g (30%).

173 963 trans-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1 -hydroksymetylo-1 -cyklo heksanol]

Mieszaninę 1,31 g (4,18 mmola) tlenku trans-4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4metoksyfenylo)cykloheksano-l-metylenu i 0,14 g (2,5 mmola) wodorotlenku potasowego w 140 ml mieszaniny sulfotlenku dimetylowego i wody 85:15, ogrzewano w atmosferze argonu, w temperaturze 100 - 110°C, w ciągu godziny, po czym ochłodzono ją i rozcieńczono wodą, a następnie poddano 3 razy ekstrakcji octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto 5 razy wodą, osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu metanol/dichlorometan 3,5:96,5, w wyniku czego otrzymano 0,96 g (69%) lepkiego ciała stałego o barwie białej.

Temperatura topnienia: 38 - 42°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C19H25NO4: C 68,86; H 7,60; N 4,23;

Znaleziono: C 68,96; H 7,62; N 4,03.

trans-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksano1-karboaldehyd]

Do roztworu 0,28 ml (3,21 mmola) chlorku oksalilu w 3,5 ml dichlorometanu wkroplono w temperaturze -78°C, w atmosferze argonu, roztwór 0,46 ml (6,48 mmola) sulfotlenku dimetylowego w 3,5 ml dichlorometanu, tak aby temperatura wewnętrzna nie podwyższyła się ponad -60°C. Następnie wkroplono roztwór 0,89 g (2,68 mmola) trans-4-cyjano-4-(3cyklopropylometoksy-3-metoksyfenylo)-l-hydroksymetylo-1-cykloheksanolu w 7 ml dichlorometanu i mieszanie kontynuowano w ciągu 30 minut. Następnie w ciągu 10 minut dodano 1,80 ml (12,9 mmola) Metyloaminy i po upływie 5 minut mieszaninie pozwolono ogrzać się w ciągu godziny do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano szybko wodę i poddano ekstrakcji trzema porcjami dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto 1% kwasem solnym, 5% roztworem węglanu sodowego i wodą, a następnie osuszono (siarczanem magnezowym). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,85 g (97%) surowego aldehydu.

trans-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksano1 -karboksylan [metylu

Do roztworu 0,79 g (2,4 mmola) trans-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksano-l-karboaldehydu w 25 ml metanolu, dodano szybko, w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, roztwór 0,36 g (6,43 mmola) wodorotlenku potasowego w 5 ml metanolu, a następnie roztwór 0,80 g (3,15 mmola) jodu w 5 ml metanolu. Po upływie 15 minut mieszaninę reakcyjną zakwaszono przy użyciu IN kwasu solnego i poddano ekstrakcji trzema porcjami dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodnym roztworem wodorosiarczynu sodowego, aż do zaniku zabarwienia, a następnie wodą, po czym osuszono (siarczanem magnezowym) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu octan etylu/heksany 35:65, w wyniku czego otrzymano 0,82 g (94%) ciała stałego o barwie białej.

Temperatura topnienia: 148 - 149°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C20H25NO5 · 1/4 H₂O: C 66,01; H 7,06; N 3,84;

Znaleziono: C 65,86; H 6,92; N 3,85.

Przykład 22 trans-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksano-1 -karboksylowy ]

Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowego] w przykładzie 5 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 147 - 148°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C19H23NO5: C 66,07; H 6,71; N 4,06;

Znaleziono: C 66,02; H 6,71; N 4,04.

173 963

Przykład 23 trans-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1-metoksycykloheksano-1 -karboksylan ]metylu

Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[4-cyjano4-(3-cdklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1 -metoksycykloheksano-1 -karboksylanu]metylu w przykładzie 18 powyżej, wyodrębniono jako ciało stałe.

Temperatura topnienia: 84 - 85°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C21H27NO5: C 67,54; H 7,29; N 3,75;

Znaleziono: C 67,34; H 7,25; N 3,75.

Przykład 24 trans-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1-metoksycykloheksano-1 -karboksylowy]

Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[kwasu 4-cdjayo-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksdfeydlo)cdkloheksano-1-karboksylowego] w przykładzie 5 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 158 - 159°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C20H25NO5 · 1/4 H2O: C 66,01; H 7,06; N 3,85;

Znaleziono: C 65,98; H 6,91; N 3,75.

Przykład 25 trans-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-] -metoksycykloheksano-] -karboksyamid]

Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-ld-cyjano4-(3-cdklopentyloksd-4-metoksyfendlo)-1 -Oletoksycdkl.oheksayo-1 -karboksyamidu] w przykładzie 20 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 168 - 169°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C20H26N2O4 · 1/8 H2O: C 66,60; H 7,34; N 7,70;

Znaleziono: C 66,60; H 7,30; N 7,74.

Przykład 26 cis-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-1-karboksamowy]

Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[4-cyjano4-(3-cdklopentyloksy-4-metoksyfeyylo)-1-metoksdCdkloheksano-1-karboksyamidu] w przykładzie 20 powyżej, z tym, że zamiast amoniaku została użyta hydroksyloamina wyodrębniono w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 100 - 102°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C20H26N2O4: C 67,02; H 7,31; N 7,82;

Znaleziono: C 66,75; H 7,58; N 7,42.

Przykład 27

N-Metylo-cis-[kwas4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1-karboksamowy]

Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[4-cyjano4-(3-cdklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-1 -metoksycykloheksai^i^-1 -karboksdamidu] w przykładzie 20 powyżej, z tym, że zamiast amoniaku została użyta N-metylohydroksyloamina wyodrębniono w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 75 - 76°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C21H28N2O4 · 1/4 H2O: C 66,91; H 7,62; N 7,43;

Znaleziono: C 66,95; H 7,54; N 7,35.

173 963

Przykład 28 cis-]4-Cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-N-(2-cyjanoetylo) karboksyamid]

Do roztworu 0,55 g (1,6 mmola) cis-[Kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-karboksylowego], 0,24 g (1,76 mmola) 1-hydroksybenzotriazolu i 0,11 g (1,6 mmola) 3-aminopropiononitrylu w 10 ml dichlorometanu, dodano w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, 0,34 g (1,76 mmola) chlorowodorku l-(3-dietyloaminopropylo)-3etylokarbidiimidu i utworzoną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po upływie 6 h mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i przemyto 2 razy 10% wodnym roztworem węglanu potasowego oraz 2 razy 10% kwasem solnym, po czym osuszono (siarczanem magnezowym). Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano krystalizacji z mieszaniny heksanów i octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 0,54 g (85%) produktu w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 146 - 147°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C23H29N3O2: C 69,85; H 7,39; N 10,62;

Znaleziono: C 69,49; H 7,41; N 10,46.

Przykład 29 cis-[l-(2-Cyjanoetylo)-5-{4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-łnetoksyfenylo)cykloheksylo)t etrazol]

Do roztworu 0,15 g (0,37 mmola) cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-N-(2-cyjanoetylo)karboksyamidu], 0,19 g (0,73 mmola) trifenylofosfiny i 0,097 ml (0,73 mmola) azydku trimetylosililu w 2 ml suchego tetrahydrofuranu, wkroplono w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, 0,12 ml (0,73 mmola) azodikarboksylanu dietylu i utworzoną mieszaninę mieszano bez dostępu światła w ciągu 24 godzin. W temperaturze 0°C dodano 0,81 g (1,48 mmola) azotanu amonowego-cerowego w 10 ml wody i utworzoną mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji dichlorometanem, po czym ekstrakt osuszono (siarczanem magnezowym) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu octan etylu/heksany 2:1, a następnie rekrystalizacji z mieszaniny heksanów i octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 0,03 g (19%) ciała stałego o barwie białej.

Temperatura topnienia: 149 - 150°C.

Analiza elementarna.

Obliczono dla C23H28N6O2: C 65,69; H 6,71; N 19,99;

Znaleziono: C 65,45; H 6,72; N 19,91.

Przykład 30 cis-[4-Cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-l-(5-tetrazolilo)cykloheksan]

Mieszaninę 0,098 g (0,23 mmola) cis-[l-(2-cyjanoetylo)-5-{4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksylo}tetrazolu] i 0,018 g (0,46 mmola) wodorotlenku sodowego w 5 ml mieszaniny tetrahydrofuranu i wody 10:1, mieszano przez noc, w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Następnie mieszaninę zakwaszono przy użyciu 3 N kwasu solnego i poddano ekstrakcji 3 razy octanem etylu. Otrzymany ekstrakt osuszono (siarczanem magnezowym) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu chloroform/metanol/woda 80:20:2, a następnie ucieraniu z mieszaniną heksanu i octanu etylu, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci ciała stałego o barwie białej, w ilości 0,038 g (45%).

Analiza elementarna.

Obliczono dla C2oH₂₅N₅02 · 1/2 H₂O: C 63,81; H 6,96; N 18,60;

Znaleziono: C 64,07; H 6,79; N 18,54.

W celu zastosowania związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do leczenia ludzi i innych ssaków, formułuje się go w zwykły sposób, zgodnie z typową praktyką farmaceutyczną. Związków o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli można używać do wytwarzania leku przeznaczonego do zapobiegania lub leczeniajakiegokolwiek stanu chorobowego u ludzi lub innych ssaków, w którym rolę czynnika pośredniczącego spełnia

173 963 hamowanie PDE IV, takiego jak (ale bez ograniczania się tylko do nich) astma, choroby alergiczne lub związane ze stanem zapalnym. Związki o wzorze (I) podaje się w ilości wystarczającej do wyleczenia człowieka, lub innego ssaka, z choroby tego rodzaju.

Sposób leczenia i kontroli stanu osoby zakażonej HIV, przejawiającej zaburzenie immunologiczne lub problemy związane z chorobą, w której rolę mediatora spełniają cytokiny, wskazał Hanna w WO90/15534, z 27 grudnia 1990. Ogólnie, można tu powtórzyć wstępnyreżym leczenia, o którym wiadomo, że jest skuteczny pod względem zakłócenia aktywności TNF, w przypadkach innych stanów chorobowych, w których rolę mediatora spełnia tNf, przez związki o wzorze (I). Poddani leczeniu osobnicy są regularnie kontrolowani pod względem liczby komórek T i stosunków T4/T8 i/lub przez pomiar wiremii, taki jak oznaczenie poziomu odwrotnej transkryptazy lub białek wirusowych i/lub pod względem nasilania się problemów związanych z chorobą, w której rolę mediatora pełni monokina, taką jak charłactwo czy zwyrodnienie mięśni. W przypadku, gdy po przeprowadzeniu kuracji z zastosowaniem reżymu normalnego brak widocznych skutków, należy zwiększyć ilość podawanego środka zakłócającego aktywność monokiny, na przykład o 50% tygodniowo. Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku zawiera skuteczną, nietoksyczną ilość związku o wzorze (I) oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. Związki o wzorze (I) podaje się w formie typowych postaci do dawkowania, sporządzonych przez połączenie związku o wzorze (I), użytego w ilości wystarczającej do zapewnienia działania hamując ego wytwarzanie TNF, z typowymi nośnikami farmaceutycznymi, zgodnie ze zwykłymi sposobami postępowania. Tego rodzaju sposobem postępowania może być mieszanie, granulowanie i komprymowanie lub rozpuszczanie składników, odpowiednio do pożądanej postaci preparatu.

I tak, w przypadku gdy używa się nośnika stałego, preparat może być stabletkowany, umieszczony w kapsułce żelatynowej twardej jako proszek lub grudki, albo może mieć postać kołczyka lub pastylki do ssania. Ilość stałego nośnika może wahać się w szerokim zakresie, ale korzystnie wynosić będzie od około 25 mg do 1 g. W przypadku zastosowania nośnika stałego, preparat będzie miał postać syropu, emulsji, kapsułki żelatynowej miękkiej, jałowego płynu nadającego się do wstrzykiwania, taką jak ampułka czy niewodna zawiesina ciekła. Gdy kompozycja ma postać kapsułki, stosowany jest każdy rutynowy sposób kapsułkowania, na przykład zamykania wraz z wyżej wymienionymi nośnikami w kapsułce z twardą powłoką. Gdy kompozycja występuje w postaci kapsułki żelatynowej z miękką powłoką, zastosować można każdy nośnik farmaceutyczny rut^ynowo stosowany w przypadku sporządzania dyspersji lub zawiesin, na przykład taki jak wodny kleik z gumy, różne rodzaje celulozy, krzemiany lub oleje, które można włączyć w skład kapsułki żelatynowej miękkiej. Preparat w postaci syropu, na ogół składa się z zawiesiny lub roztworu związku lub jego soli w ciekłym nośniku, takim jak na przykład, etanol, gliceryna lub woda, z dodatkiem środka aromatyzującego lub barwiącego.

Dzienny reżym dawkowania, w przypadku podawania doustnego, przewiduje, stosowanie, podawanie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w przeliczeniu na wolną zasadą, w ilości od około 0,001 mg/kg do 100 mg/kg, korzystnie 0,01 mg/kg do 40 mg/kg. Składnik czynny podawać można od 1 do 6 razy dziennie, w ilości wystarczającej do przejawienia aktywności.

Aczkolwiek możliwe jest podawanie składnika czynnego jako takiego, korzystnie formułuje się go w postać preparatu farmaceutycznego. W przypadku stosowania miejscowego, składnik czynny stanowić może od 0,001% do 10% wag/wag., na przykład od 1 do 2% wag. preparatu, aczkolwiek może on stanowić nawet 10% wag/wag. preparatu, jednakże korzystnie jego ilość nie przekracza 5% wag/wag. preparatu, a korzystnie stanowi on od 0,1% do 1% wag/wag. preparatu.

Preparaty według niniejszego wynalazku zawierają składnik czynny razem z jednym, lub więcej niż jednym dopuszczalnym nośnikiem (nośnikami) tego składnika czynnego oraz ewentualnie jakiś inny składnik (składniki) o działaniu leczniczym. Nośnik (nośniki) musi być dopuszczalny w takim znaczeniu, że powinien on być zgodny z innymi składnikami preparatu i nie być szkodliwy dla jego biorcy.

Fachowiec w tej dziedzinie techniki zda sobie sprawę z tego, że postać i charakter farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub rozcieńczalnika podyktowana jest ilością składni173 963 ka czynnego, z którym ma on zostać połączony, drogą podawania i innymi, dobrze znanymi zmiennymi zależnościami.

W przypadku podawania omawianych związków zgodnie z niżej podanym sposobem, nie należy spodziewać się żadnych toksycznych skutków działania.

PRZYKŁAD A

Wpływ hamujący związków o wzorze (I) na in vitro wytwarzanie TNF przez monocyty ludzkie.

Wpływ hamujący związków o wzorze (I) na in vitro wytwarzanie TNF przez monocyty można określić przez zastosowanie protokołu, który opisali Badger i in. w opublikowanym przez EPO zgłoszeniu patentowym 0 411 754 A2 z 6 lutego 1991, oraz Hanna w WO 90/15534, z 27 grudnia 1990.

PRZYKŁAD B

Wykorzystano dwa modele wstrząsu endokA-sycznego w celu oznaczenia in vivo aktywności TNF dla związków o wzorze (I). Protokół zastosowany w tych modelach opisali Badger i in. w opublikowanym przez EPO zgłoszeniu patentowym 0411754z 6 lutego 1991, oraz Hanna w WO 90/15534 z 27 grudnia 1990.

Związki przytoczone tu przykładowo wykazywały dodatnią in vivo odpowiedź pod względem obniżania w surowicy poziomu TNF powstałego w wyniku wstrzyknięcia endotoksyny.

PRZYKŁAD C

Izolacja izomerów PDE

Aktywność i selektywność związków o wzorze (I) można oznaczyć przy użyciu zestawu pięciu różnych izoenzymów PDE. Jako źródło poszczególnych izoenzymów wykorzystano następujące tkanki: 1) tętnica świńska w przypadku PDE Ib; 2) serce świnki morskiej w przypadku PDE Ic; 3) serce świnki morskiej w przypadku PDE III; 4) monocyty ludzkie w przypadku PDE IV; tchawica psa w przypadku PDE V (zwanej także Ia). PDE Ia, PDE Ib, PDE Ic i PDE III zostały częściowo oczyszczone z zastosowaniem typowych metod chromatograficznych [Torphy i Cieśliński, Mol. Pharmacol., 37: 206 - 214 (1990)]. PDE IV oczyszczono aż do uzyskania jednorodności kinetycznej za pomocą zastosowania kolejno wymiany anionowej, a następnie chromatografii typu heparyza-Sepharoęe {Torphy i in., J. Biol. Chem., 267: 1798 18(04(1992)} ~

Aktywność fosfadiesterazy oznaczono w sposób opisany w protokole podanym przez Torphy'ego i Cieślińskiego w Mol. Pharamcol., 37: 206 - 214 (1990). Otrzymano dodatnie wartości IC50 w zakresie od wielkości nanomolowych do pM dla związków z tu opisanych przykładów roboczych odnośnie do wzoru (I).

PRZYKŁAD D

Dokonano oceny zdolności wybranych inhibitorów PDE IV do podwyższania poziomu ckumulowazego cAMP a nienaruszonych tkankach, przy zastosowaniu komórek U-937, linii komórkowej monocytów ludzkich, co do której wykazano, że zawiera dużą ilość PDE IV. W celu dokonania oceny aktywności hamującej PDE IV w komórkach nienaruszonych przeprowadzono inkubację ziezróżnicowanych komórek U-937 (około 105 komórek/probówkę), 1 przy różnych stężeniach (0,01 - 1.000 pM) inhibitorów PDE, w ciągu minuty, po czym z 1 pM proętαglαzayzy E2 w ciągu następnych 4 minut. Po upływie 5 minut od rozpoczęcia reakcji przeprowadzono lizę komórek za pomocą dodania 17,5% kwasu nadchlorowego i pH doprowadzono do odczynu obojętnego za pomocą dodania 1M roztworu węglanu potasowego. Zawartość cAMP oznaczono z wykorzystaniem RIA. Ogólny protokół tego badania opisali Brooker i in. w Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMp, Adv. Cyclic Nucleotide Res., 10: 1 - 33 (1979). Związki z przykładów roboczych opisane tu odnośnie do wzoru (I) wykazały dodatnie wartości EC50 w powyższym badaniu w zakresie pM.

PRZYKŁAD E

W celu otrzymania żądanej postaci kompozycji według wynalazku łączy się skuteczną ilość związku o wzorze (I) z odpowiednimi nośnikami lub rozpuszczalnikami oraz substancjami pomocniczymi i następnie przeprowadza się konwencjonalnymi metodami w pożądaną postać. Przykładowo w celu otrzymania tabletki łączy się skuteczną ilość związku o wzorze (I) z 25 mg stałego nośnika a otrzymaną mieszaninę tabletkuje się.

173 963

PRZYKŁAD F

Z następujących składników wytworzono z twardej żelatyny nieprzezroczyste kapsułki wielkości nr 2.

Składnik

Zawartość mg/kapsułkę

Kwas4-(3-cyklopeutyloksy-4-metoksyfeuylo)o 4-cyj anocycloheksanco^ 1 -karboksylowy zżelatyzowana skrobia laktoza miałko sproszkowana stearynian magnezu całkowita waga wypełnienia kapsułki

10,0

120,0

68,0

2,0

200,0

Wszystkie składniki oddzielnie przesiano w celu oddzielenia ewentualnych agregatów. Monohydrat laktozy i w/w związek o wzorze 1 zmieszano, następnie domieszano zżelatynizowaną skrobie. Następnie przez dodanie stearynianu magnezu wytworzono mieszankę, którą napełniano kapsułki z twardej żelatyny. Napełnione kapsułki sortowano wagowo aby oddzielić kapsułki o mniejszej i większej niż założona wadze. Przesortowane wagowo kapsułki konfekcjonowano do polietylenowych pojemników.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kompozycjp fcymafautyaceuycwiarającesubstanujęczynn c i farmafautyacaiiedonus zczalną zaróbkę, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I) (I) w którym:

   Ri oznacza ugrupowanie -(CRąRs^Rć, w którym ugrupowania alkilowe mogą ewentualnie być podstawione jednym, lub więcej niż jednym atomem chlorowca;

   r oznacza 1 do 6; a w przypadku gdy R6 w ugrupowaniu Ri oznacza grupę C3-6cykloalkilową to r może także oznaczać 0;

   R4 i R5 są niezależnie wybrane spośród wodoru lub grupy Ci-2-alkilowej;

   R6 oznacza wodór, grupę metylową, C3_6-cykloalkilową ewentualnie podstawioną 1-3 grupami metylowymi lub jedną grupą etylową;

   X oznacza YR2;

   Y oznacza O;

   Χ2 oznacza O;

   X 3 oznacza wodór;

   Χ4 oznacza lub przy czym linia przerywana we wzorze (a) oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne;

   Χ5 oznacza H, ORs;

   R2 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -CH3 i -CH2CH3, które to grupy ewentualnie są podstawione jednym, lub więcej niż jednym atomem chlorowca;

   R3 oznacza CN;

   Z oznacza C(O)ORi4, C(Y')NRioRi4, C(SCH3)3,5-tetrazolil, 3- lub 5-oksadiazolil [ 1,2,4], 2-oksadiazolil [1,3,4], 2-tiadiazolil [1,3,4];

   Y' oznacza O;

   R7 oznacza grupę C1-6-alkilową, ewentualnie podstawioną jedną, lub większą ilością grup C1-2-alkilowych, ewentualnie podstawionych przez -C(O)ORs, -ORs;

   Rs jest niezależnie wybrany spośród wodoru i podstawnika o symbolu R9;

   R9 oznacza grupę Cw-alldlową ewentualnie podstawioną jednym do trzech atomów fluoru;

   173 963

   Rio oznacza ORs lub Rii;

   Rii oznacza wodór lub grupę Ci-4-alkilową ewentualnie podstawioną jednym do trzech atomów fluoru;

   R14 oznacza wodór lub R7; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. 2. Kompozycja wedhig easfrg .1, znamienna tym, że jak o substancję czynną zawierakwas cis-[4-cyjano-4(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1-karboksylowy] lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

   Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających nowe związki będące podstawionymi pochodnymi kwasów cykloheksylofenylowych użyteczne w leczeniu chorób alergicznych i związanych ze stanem zapalnym oraz do hamowania wytwarzania czynnika zekrotyoującego (TNF).

   Astma oskrzelowa jest to kompleksowa choroba wieloczynnikowa, charakteryzująca się odwracalnym zwężaniem się dróg oddechowych i zwiększoną reaktywnością przewodu oddechowego w odpowiedzi na bodźce zewnętrzne.

   Identyfikacja nowych środków leczniczych do leczenia astmy nastręcza trudności w wyniku tego, oe za rozwój choroby odpowiedzialne są wielorakie mediatory. Stąd też, wydaje się nieprawdopodobne, aby wyeliminowanie działania pojedynczego mediatora miało wywołać wywarcie zasadniczego wpływu na wszystkie trzy elementy astmy przewlekłej. Alternatywę podesścia mediatorowego stanowi regulacja aktywności komórek odpowiedzialnych za patofizjologię choroby.

   Jeden z tego rodzaju sposobów polega na podwyższeniu poziomu cAMP (cyklicznego adezozyzo-3',5'-monofoęforanu). Wykazano, że cykliczny AMP jest drugim przekaźnikiem pośredniczącym w odpowiedziach biologicznych zc działanie wielu różnych hormonów, neurotransmiterów i leków [Krebe Ezdoorinology Procsedings of the 4 th Internctiozcl Congrsss Execerpta Medica, 17 - 29 (1973)]. W przypadku, gdy odpowiedni agonis^ łączy się ze swoistymi receptorami na powierzchni komórki, dochodzi do aktywacji cyklazy cdenylcnowej, która przekształca Mg⁺²-ATP w cAMP ze zwiększoną prędkością.

   Cykliczny AMP moduluje aktywność większości, jeżeli nie wszystkich, komórek uczestniczących w patofizjologii astmy zewzetrzpochodnej (alergicznej). Tak więc, podwyższenie poziomu cAMP spowoduje korzystne skutki, a w tym: 1) rozluźnienie mięśni gładkich dróg oddechowych, 2) zahamowanie uwalniania mediatora komórek tucznych, 3) stłumienie degrazulccji granulocytów obojętnochSonzych, 4) zahamowanie degrcnulccUi granulocytów zasadochłonnych i 5) zahamowanie aktywacji monocytów i makrofagów. Stąd, związki aktywujące cyklazę adenylanową lub hamujące fosfodiesterazę powinny być skuteczne pod względem tłumienia niewłaściwej aktywacji mięśni gładkich dróg oddechowych oraz komórek zapalnych w szerokim zakresie. Podstawowy mechanizm komórkowy, jeśli chodzi o izcktywccję cAMP polega zc hydrolizie wiązań 3^/-foęfodiestrowych z udziałem jednego, lub większej ilości enzymów z rodziny izoenzymów określanych jako fosfoaiesterazy cyklicznych nukleotydów (PDE).

   Obecnie okazuje się, że osobny izoenzym stanowiący fosfodiesterazę cyklicznych nukleotydów (PDE), a mianowicie PDE IV, odpowiedzialny jest za rozkład cAMP w mięśniach gładkich dróg oddechowych i komórek zapalnych. [Torphy, ^t^i^j^^^^odiestera^e Isozymes: Potential Targets for Novel Antiaęthma - tio Agents w: New Drugs for Asthma, Barnes, wyd. IBC Technical Services Ltd. (1989)]. Wyniki badań wskazują na to, że zahamowanie tego enzymu nie tylko prowadzi do rozluźniezia mięśni gładkich dróg oddechowych, ale także powoduje stłumienie degranulacji komórek tucznych, granulocytów zaęadochSozzych i granulocytów, obojętnochłonnych wraz z zahamowaniem aktywacji monocytów i granulocytów obojętnochłonnych. Ponadto, korzystne skutki działania inhibitorów PDE IV ulegają wyraźnemu wzmocnieniu, gdy zostanie podwyższona aktywność cyklazy cdenylczowej komórek docelowych w wyniku działania odpowiednich hormonów lub autokoidów, jak to się zdarza

   173 963 in vivo. To też, inhibitory PDEIV będą skutecznie działać w przypadku płuca astmatycznego, kiedy to podwyższony jest poziom prostaglandyny E2 i prostacykliny (aktywatorów cyklazy adenylanowej). Związki takie nadają możliwość unikalnego podejścia do farmakoterapii astmy oskrzelowej i odznaczają się tym, że zapewniają znaczące korzyści pod względem terapeutycznym, przeważające korzyści odnoszone ze stosowania środków znajdujących się obecnie w handlu.

   Związki według niniejszego wynalazku hamują także wytwarzanie czynnika nekrotyzującego (TNF), glikoproteiny surowicy krwi. Sądzi się, że nadmierna lub niekontrolowana produkcja TNF stanowi czynnik wywierający działanie pośredniczące lub zaostrzające stan w przypadku szeregu chorób, włączając w to zapalenie stawów reumatoidalne, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, zapalenie stawów dnawe i inne stany zapalne stawów, posocznicę, wstrząs septyczny, wstrząs endotoksyczny, posocznicę wywołaną obecnością bakterii gramujemnych, zespół wstrząsu toksycznego, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, powikłania mózgowe w malarii, przewlekłe stany zapalne płuc, krzemicę, sarkoidozę płuc, choroby związane z resorpcją kości, uszkodzenie reperfuzji, reakcja przeszczepu przeciw komórkom biorcy, odrzucenie aloprzeszczepu, gorączka i mięśniobóle w wyniku zakażenia, jak w przypadku grypy, wyniszczenie towarzyszące zakażeniu lub nowotworowi, wyniszczenie towarzyszące zespołowi nabytego upośledzenia odporności (AIDS), AIDS, ARC (zespół pokrewny AIDS), powstawanie bliznowców, tworzenie się tkanki bliznowatej, choroba Crohn'a, zapalenie okrężnicy wrzodziejące lub stan określany jako pyresis, oprócz szeregu chorób autoimmunizacyjnych, takich jak stwardnienie rozsiane, cukrzyca autoimmunologiczna i liszaj rumieniowaty układowy.

   AIDS jest rezultatem zakażenia limfocytów T ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Zidentyfikowano co najmniej trzy typy lub szczepy HIV, to jest HIV-1, HIV-2 i HIV-3. W wyniku zakażenia HTV następuje upośledzenie odporności, w której rolę mediatorów grają komórki T, w wyniku czego osobnicy zakażeni ujawniają ciężkie zakażenia zarazkami oportunistycznymi i/lub nietypowe nowotwory. Przeniknięcie HIV do limfocytu T wymaga zaktywowania tego limfocytu. Wirusy takie jak HIV-1 lub HIV-2 zakażają limfocyty T po zaktywowaniu komórek T i tego rodzaju ekspresja i/lub replikacja białka wirusa odbywa się za pośrednictwem, i utrzymuje się, w rezultacie takiej właśnie aktywacji komórek T. Gdy zaktywowany limfocyt T został już zakażony HIV, musi być utrzymany w stanie zaktywowanym, aby mogło dojść do ekspresji genu HIV i/lub replikacji HIV.

   Przyjmuje się, że cytokiny, zwłaszcza TNF, biorą udział w ekspresji białka HIV i/lub replikacji wirusa (w czym rolę pośredniczącą spełniają zaktywowane komórki T), będąc zaangażowane w utrzymywaniu limfocytów T w stanie zaktywowanym. Dlatego, zakłócenie czynności cytokin, na przykład za pomocą zahamowania ich wytwarzania, zwłaszcza jeśli chodzi o TNF, u osobnika zakażonego HIV, dopomaga do ograniczenia stanu pozostawania komórki T w stanie zaktywowanym, a przez to uzyskuje się ograniczenie postępu zakażenia HTV komórek poprzednio nie zakażonych. Wynikiem tego jest spowolnienie lub wyeliminowanie postępu dysfunkcji immunologicznej wywołanej zakażeniem HIV. Sądzi się także, że w utrzymywaniu się zakażenia HIV uczestniczą również monocyty, makrofagi i komórki pokrewne, takie jak komórki Kupffera i komórki glejowe. Komórki te, podobnie do komórek T, są komórkami docelowymi dla replikacji wirusa i poziom replikacji wirusa zależny jest od stanu aktywacji tych komórek. [Patrz: Rosenberg i in., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, tom 57, (1989)]. Wykazano, że monokiny, takiejakTNF, aktywują rcplikację HIV w monocytach i/lub makrofagach. [Patrz: Poli i in., Proc. Natl. Acad. Sci., 87: 782 - 784 (1990)]. Dlatego zahamowanie wytwarzania lub działania monokiny dopomaga do ograniczenia rozwoju HIV, jak to stwierdzono powyżej odnośnie do komórek T.

   TNF, jak się przyjmuje, bierze udział, w rozmaitych rolach, w innych zakażeniach wirusowych, takich jak zakażenie cytomegalowirusem (CMV), wirusem grypy, adenowirusem oraz wirusem opryszczki, w podobnych okolicznościach jak wyżej podano.

   TNF związany jest również z zakażeniem drożdżakami i grzybami. Zwłaszcza Candida albicans, jak wykazano, wywołuje wytwarzanie TNF in vitro w monocytach ludzkich i naturalnych komórkach cytotoksycznych. Patrz: Riipi in., Infection and Immunity, 58(9): 2750 - 2754

   173 963 (1990), oraz Jafari i in., Journal oflnfectiousDiseases, 164: 389-395 (1991); patrz także: Wasan i in., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35(10): 2046 - 1048 (1991) oraz Luke i in., Journal of Infecticus Diseases, 162: 211 -214 (1990).

   Możliwość zwalczania szkodliwych oddziaływań TNF została rozwinięta przez zastosowanie związków wykazujący hamującą aktywność w stosunku do TNF u ssaków, potrzebujących potraktowania tego rodzaju. Nadal jednak utrzymuje się zapotrzebowanie na związki użyteczne w leczeniu stanów chorobowych, w których mediatoremjest TNF i w których dochodzi do zaostrzenia stanu lub które powodowane są przez nadmierne i/lub niekontrolowane wytwarzanie TNF.