PL172857B1 - Podstawione pochodne kwasów cykloheksylofenylowych PL - Google Patents
Podstawione pochodne kwasów cykloheksylofenylowych PLInfo
- Publication number
- PL172857B1 PL172857B1 PL93305614A PL30561493A PL172857B1 PL 172857 B1 PL172857 B1 PL 172857B1 PL 93305614 A PL93305614 A PL 93305614A PL 30561493 A PL30561493 A PL 30561493A PL 172857 B1 PL172857 B1 PL 172857B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cyano
- methoxyphenyl
- cis
- methyl
- cyclohexane
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title 1
- -1 cyclo-hexyl-phenyl acids Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 106
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 14
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 14
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims description 13
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 12
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 10
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 9
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 6
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 6
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 6
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 5
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 5
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 4
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 3
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 claims description 3
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 claims description 3
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 claims description 3
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 3
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZEJDTJNXLFRPTR-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CC=C(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 ZEJDTJNXLFRPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020164 HIV infection CDC Group III Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 claims description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims 5
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims 5
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims 5
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 claims 4
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 claims 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 claims 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 2
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims 2
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 claims 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 claims 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 claims 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 claims 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 1
- 210000005057 airway smooth muscle cell Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 claims 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 claims 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 claims 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 claims 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 claims 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 claims 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 claims 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 claims 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 claims 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 claims 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 79
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 48
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 38
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 35
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 28
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 26
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 25
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 9
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 4
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 4
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 3
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTWQVURGXYSHGO-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-1,3-diaminourea Chemical compound CC(=O)N(N)C(=O)NN CTWQVURGXYSHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPOVRAAUERBWFK-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1(O)CCCCC1 BPOVRAAUERBWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 2
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTTDAQKIBDQRFX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(1,3-dithian-2-ylidene)cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(CC2)=C2SCCCS2)C#N)C=C1OC1CCCC1 CTTDAQKIBDQRFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXUAYQZIDJXGT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-oxocyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(=O)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 URXUAYQZIDJXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGDANEFFDKEFLH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCCCC2)C#N)C=C1OCC1CC1 WGDANEFFDKEFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- BSCYXQIPEYZODK-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propyl-(ethyliminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(CC)CC BSCYXQIPEYZODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000065675 Cyclops Species 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007355 Double Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 206010027236 Meningitis fungal Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWEXDVZRTICPRC-UHFFFAOYSA-N [4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexen-1-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound COC1=CC=C(C2(CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CC2)C#N)C=C1OC1CCCC1 JWEXDVZRTICPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000001612 cachectic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005378 cyclohexanecarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 201000010056 fungal meningitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCCC1 ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVWDMRDQKSRPNJ-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethylcyclohexane Chemical class CSCC1CCCCC1 CVWDMRDQKSRPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WQVJHHACXVLGBL-GOVYWFKWSA-N polymyxin B1 Polymers N1C(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)CCCC[C@H](C)CC)CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 WQVJHHACXVLGBL-GOVYWFKWSA-N 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1 Podstawione pochodne kwasów cykloheksylofenylowych o wzorze (I) w którym R1 oznacza ugrupowanie-(CR4R5)rR6, w którym ugrupowania alki owe moga ewentualnie byc podstawione jednym, lub wiecej niz jednym atomem chlorowca, r oznacza 1 do 6, a w przypadku gdy R6 w ugrupowaniu R1 oznacza grupe C3 -6 cykloalkilowa to r moze takze oznaczac 0, R4 i R5 sa niezaleznie wybrane sposród wodoru lub grupy C 1 -2-alkilowej, R6 , oznacza wodór, grupe metylowa, C3-6-cykloalkilowa ewentualnie podstawiona 1-3 grupami metylowymi lub jedna grupa etylowa, X oznacza YR2. Y oznacza O, X2 oznacza O, X3 oznacza wodór X4 oznacza (a) lub (b) przy czym lima przerywana we wzorze (a) oznacza wiazanie pojedyncze lub podwójne, X 5 oznacza H, OR8, R2 jest niezaleznie wybrany z grupy obejmujacej -CH3 ,-CH2CH3, które to grupy ewentualnie S4 podstawione jednym, lub wiecej niz jednym atomem chlorowca, R3 oznacza CN, Z oznacza C(O)OR1 4, C(Y')NR1 0 R1 4, C(SCH3)3, 5-tetrazolil, 3-lub 5-oksadiazolil[1,2,4], 2-oksadiazolil[1,3,4], 2-nadiazolil[1,3,4], Y' oznacza O, R7 oznacza grupe C 1 -6-alkilowa, ewentualnie podstawiona jedna, lub wieksza iloscia grup C 1 -2-alkilowych, ewentualnie podstawionych przez -C(O)OR8, -OR8 R8 jest niezaleznie wybrany sposród wodoru i podstawnika i symbolu R9, R9 oznacza grupe C1 -4-alkilowa ewentualnie podstawiona jednym do trzech atomów fluoru, R10 oznacza OR8 lub R11, R 1 1 oznacza wodór lub grupe C1 -4-alkilowa ewentualnie podstawiona jednym do trzech atomów fluoru, R14 oznacza wodór lub R7, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki o wzorze (I) przedstawionym poniżej, użyteczne w pośredniczeniu w działaniu oraz w hamowaniu aktywności enzymatycznej (lub aktywności katalitycznej) fosfodiesterazy IV (PDEIV). Nowe związki o wzorze (I) wykazują także aktywność hamowania czynnika nekrotyzującego (TNF).
Nowe związki pośredniczą w działaniu, lub hamowaniu aktywności enzymatycznej (lub aktywności katalitycznej) PDE [V u ssaków, w tym u człowieka, przez podanie ssakowi, potrzebującemu takiego traktowania, skutecznej ilości związku o wzorze (I), przedstawionym poniżej.
Nowe związki stosuje się do leczenia choroby alergicznej lub związanej ze stanem zapalnym przez podanie ssakowi, w tym człowiekowi, który to potrzebuje, skutecznej ilości związku o wzorze (I).
Nowe związki stosuje się także do hamowania wytwarzania TNF u ssaków, w tym u ludzi. Nowy związek można je wykorzystać w leczeniu zapobiegawczym lub do zapobiegania niektórym stanom chorobowym, w jakich mediatorem jest TNF, a które podatne są na zastosowanie tych związków.
Nowe związki stosuje się także do leczenia ludzi dotkniętych zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), przez podanie osobom zakażonym związku o wzorze (I) w ilości skutecznej pod względem hamowania TNF.
Związki o wzorze (I) są użyteczne także w leczeniu innych jeszcze zakażeń wirusowych, w przypadku których wirusy są podatne na aktywację przez TNF albo będą wywoływać wytwarzanie TNF in vivo.
Związki o wzorze (I) są także przydatne w leczeniu zakażeń drożdżakami i grzybami, w przypadku których wspomniane drożdżaki i grzyby są podatne na aktywację przez TNF albo będą wywoływać wytwarzanie TNF in vivo.
Związki według niniejszego wynalazku przedstawia wzór (I):
w którym:
R1 oznacza ugrupowanie -(CRąR5)rR6, w którym ugrupowania alkilowe mogą ewentualnie być podstawione jednym, lub więcej niż jednym atomem chlorowca;
r oznacza 1 do 6; a w przypadku gdy R6 w ugrupowaniu R1 oznacza grupę C3-6cykloalkilową to r może także oznaczać 0;
R4 i R5 są niezależnie wybrane spośród wodoru lub grupy C1-2-alkilowej;
R6 oznacza wodór, grupę metylową, C3-6-cykloalkilową ewentualnie podstawioną 1-3 grupami metylowymi lub jedną grupą etylową;
172 857
X oznacza YR2;
Y oznacza O;
X 2 oznacza O;
X 3 oznacza wodór; Χ4 oznacza:
Z
X,
R3 (b) (a) lub przy linia linia przerywana we wzorze (a) oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne;
Χ5 oznacza H, ORs;
R2 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -CH3 i -CH2CH3, które to grupy ewentualnie są podstawione jednym, lub więcej niż jednym atomem chlorowca;
R 3 oznacza CN;
Z oznaczaC(O)OR14, C(Y')NR1oRt4, C(SCH3)3,5ttetrazolil, 3-lub 5-oksadiazolil[1,2,4], 2-oksadiazolil[1,3,4], 2-tiadiazolil[1,3,4];
Y' oznacza O;
R 7 oznacza grupę C1-6-alkilową, ewentualnie podstawioną jedną, lub większą ilością grup C1-2-alkilowych, ewentualnie podstawionych przez -C(O)ORs, -ORs;
Rs jest niezależnie wybrany spośród wodoru i podstawnika o symbolu R9;
R9 oznacza grupę C1-4-alkilową ewentualnie podstawioną jednym do trzech atomów fluoru;
R10 oznacza ORs lub R11;
R11 oznacza wodór lub grupę C1-4-alkilową ewentualnie podstawioną jednym do trzech atomów fluoru;
R14 oznacza wodór lub R7, który obejmuje także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole;
Wynalazek niniejszy dotyczy nowych związków o wzorze (I) które są użyteczne w sposobie pośredniczenia w działaniu, lub hamowaniu aktywności enzymatycznej (lub katalitycznej) PDE IV u ssaka, który tego potrzebuje oraz hamowaniu wytwarzania TNF u ssaka, który tego potrzebuje, który to sposób obejmuje podanie wspomnianemu ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze (I).
Inhibitory fosfodiesterazy IV są użyteczne w leczeniu szeregu różnych chorób alergicznych i związanych ze stanem zapalnym, włączając w to takie choroby jak: astma, przewlekłe zapalenie oskrzeli, zapalenie skóry atopowe, pokrzywka, nieżyt nosa alergiczny, zapalenie spojówek alergiczne, zapalenie spojówek wiosenne, ziarniniak kwasochłonny, łuszczyca, zapalenie stawów reumatoidalne, wstrząs septyczny, zapalenie okrężnicy wrzodziejące, choroba Crohn'a, uszkodzenie reperfuzji mięśnia sercowego i mózgu, zapalenie kłębuszków nerkowych przewlekłe, wstrząs endotoksyczny oraz zespół zaburzeń oddechowych dorosłych. Oprócz tego, inhibitory FDE IV są przydatne w leczeniu moczówki prostej [Kidney Int., 37: 362 (1990); Kidney Int., 35:494 (19s9)] oraz zaburzeń układu nerwowego ośrodkowego, takich jak depresja i otępienie wielozawałowe.
Związki o wzorze (I) są także użyteczne w leczeniu zakażeń wirusowych, w przypadku których wirusy są wrażliwe jeśli chodzi o aktywację przez TNF, lub będą wywoływać wytwarzanie TNF in vivo. Wirusami, których zwalczanie wchodzi tu w grę, są te wirusy, które wytwarzają TNF w rezultacie zakażenia, lub te, które są podatne na zahamowanie, takie jak ograniczenie replikacji, bezpośrednio lub pośrednio, działaniem inhibitorów TNF w postaci związków o wzorze (I). Do tego rodzaju wirusów należą, ale bez ograniczenia się tylko do nich,
172 857
HIV-1, HIV-2 i HIV-3, cytomegalowirus (CMV), wirus grypy, adenowirus oraz wirusy z grupy herpetowirusów, takie jak, ale bez ograniczania się tylko do nich, Herpes zoster Herpes simplex.
Bardziej szczegółowo związki według wynalazku są użyteczne w sposobie leczenia ssaków dotkniętych zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), który to sposób polega na podawaniu wspomnianym ssakom związku o wzorze (I) użytego w ilości skutecznej pod względem hamowania TNF.
Związków o wzorze (I) można także używać łącznie z weterynaryjnym leczeniem zwierząt, wymagających spowodowania zahamowania wytwarzania TNF, inaczej niż w przypadku człowieka. Do chorób zwierzęcych, w których mediatorem jest TNF, nadających się do leczenia, terapeutycznie lub profilaktycznie, należą stany chorobowe powyżej wspomniane, ale zwłaszcza zakażenia wirusowe. Do przykładowych takich wirusów należą, ale bez ograniczenia się tylko do nich, koci wirus upośledzenia odporności (FIV) i inne retrowirusy powodujące zakażenia, takie jak wirus zakaźnej niedokrwistości koni, wirus zapalenia stawów kóz, wirus wisny owiec, wirus maedi oraz inne lentiwirusy.
Związki o wzorze (I) są także użyteczne w leczeniu zakażeń drożdżakowych i grzybiczych, takich jak zakażenia drożdżakami i grzybami podatnymi na aktywację przez TNF lub wywołującymi wytwarzanie TNF in vivo. Korzystnym z tego punktu widzenia stanem chorobowym jest zapalenie opon grzybicze. Oprócz tego, związki o wzorze (I) można podawać łącznie z innymi lekami z wyboru do leczenia układowych zakażeń drożdżakami i grzybami. Do leków z wyboru przeznaczonych do leczenia zakażeń grzybiczych należy, ale bez ograniczania się tylko do niej, klasa związków znanych pod nazwą polimiksyny, takich jak Polymycin B; klasa związków zwanych imidazolami, takich jak klotrymazol, ekonazol, mikonazol i ketokonazol; klasa związków zwanych triazolami, takich jak flukonazol i itrakonazol, a również klasa związków nazywanych amfoterycynami, a zwłaszcza amfoterycyna B i liposomowa amfoterycyna B.
Łączne podanie środka przeciwgrzybieżnego i związku o wzorze (I) może się odbyć w postaci dowolnej kompozycji korzystnej dlatego związku, tak jak jest to dobrze znane fachowcom w tej dziedzinie wiedzy, na przykład łącznie z różnymi preparatami amfoterycyny B. Łączne podanie ssakom środka przeciwgrzybicznego i związku o wzorze (I) może oznaczać jednoczesne podanie obu tych środków lub, w praktyce, podanie oddzielne ale w sposób następczy. W szczególności, związki o wzorze (I) można podawać łącznie z preparatem amfoterycyny B, zwłaszcza w przypadku grzybiczych zakażeń układowych. Z tego punktu widzenia, korzystnym jeśli chodzi o leczenie, jest w tym przypadku organizm z rodzaju Candida. Związki o wzorze (I) można w podobny sposób podawać łącznie ze środkami przeciwwirusowymi i przeciwbakteryjnymi.
Związków o wzorze (I) można także używać do hamowania toksycznego działania i/lub zmniejszania toksyczności środka przeciwgrzybicznego, przeciwbakteryjnego lub przeciwwirusowego, za pomocą podawania ssakom potrzebującym leczenia tego rodzaju związku o wzorze (I) w ilości skutecznej. Korzystnie związek o wzorze (I) podaje się w celu zahamowania toksycznego działania lub osłabienia toksyczności związków należących do klasy amfoterycyn, a zwłaszcza amfoterycyny B.
Korzystnymi podstawnikami związków o wzorze (I) o symbolu R1 , są: grupa CH2-cyklopropylowa, CH2-C5-6-cykloalkilowa, grupa C4-6-cykloalkilowa lub C1-2-alkilowa.
Korzystnymi atomami chlorowca dla podstawnikaR 2 są atomy fluoru i chloru, korzystniej fluoru. Korzystniejszą grupą o symbolu R2 jest grupa metylowa lub grupa alkilowa podstawiona fluorem, a zwłaszcza grupa C1-2-alkilowa podstawiona fluorem, taka jak -CF3, -CHF2 lub -CH2CHF2. Najkorzystniejszymi ugrupowaniami są : -CHF2 i -CH3.
Korzystnymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę CH2-cyklopropylową, CH2-C5-6-cykloalkilową, -C4-6-cykloalkilową lub -C1-2-alkilową, R2 oznacza grupę metylową lub grupę etylową podstawioną fluorem; R 3 oznacza CN, oraz X oznacza YR2.
Najkorzystniejsze są te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę -CH2-cyklopropylową, cyklopentylową, metylową, R3 oznacza CN, X oznacza YR2, Y oznacza tlen, X2 oznacza tlen, X 3 oznacza wodor, oraz R2 oznacza CF2H lub grupę metylową.
Korzystną podgrupę związków o wzorze (I) stanowią związki o wzorze (Ia):
172 857
R.,0
/V (Ia) w którym:
R1 oznacza grupę CH2-cyklopropylową, CH2-C5-6-cykloalkilową, C4-6-cykloalkilową, lub Ct-2alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub więcej niż jednym atomem fluoru,
X oznacza YR 2;
Χ4 oznacza
lub (b) linia przerywana we wzorze (a) oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne;
Χ5 oznacza H, ORg;
Y oznacza O;
R2 oznacza grupę -CH 3 lub -CH2CH3, ewentualnie podstawione jednym, lub więcej niż jednym atomem chlorowca;
R3 oznacza CN;
Z oznacza C(O)OR14, C(O)NRjoRl4, C(SCH3)3,5-tetrazolil, 3-lub ^-oksadiazollif 1,2,4], 2-oksa<^ii^2^olli[ 1,3,4], 2-tiadiazolli[ 1,3,4];
R7 oznacza grupę Ci-6-aIkilową, ewentualnie podstawionąjedną lub większą ilością grup C1-2-alkilowych, ewentualnie podstawionych przez -C(O)OR8, -ORs;
R8 jest niezależnie wybrany spośród wodoru lub podstawnika o symbolu R9;
R9 oznacza grupę C1-4-alkilową ewentualnie podstawioną jednym do trzech atomów fluoru;
Rd oznacza OR8 lub R11;
R11 oznacza wodór lub grupę Ci-4-alkilową ewentualnie podstawioną jednym do trzech atomów fluoru;
R14 oznacza wodór lub R7;
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przykładowymi związkami o wzorze (I) są związki następujące: 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfeir^4o)icykloh(ek:^^1-emo-1 -karboksylan metylu; 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheks-1-eno-1-karboksylcwy; cis-[4-cyjanc-4-(3-cyklcpentyloksy-4-metcksyfeny]o)cykloheksano-1-karboksylan]metylu; tnais-[4-cyyjaKo4-(3-cykko'KntyyoksyMmietoksyyeiiyyo')cykloheksario-1-karbok.sylan] metylu;
cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1-karboksylan]metylu; trans-[4-(3,4-bisdiflucrometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1-karboksylan]metylu; cis-[kwas 4-cyjatκcA4(3-cyklcpeIUyyoksy-4-IΏetoksyyeI^yyo)cyklυheksarnc- 1 -karboksylowy]; cis-[4-cy'jano-4-(?-cyklc)pealtylcιksy-4-metcksyfenylo)cyklcheksaκc-1-karboksylanl, sól z tris(hydroksymetylo)aminometanem;
cis-[kwas4-(3,4-blsdifIuoacmetoksyfenylo)-4-cyjanocyklcheksano-1-karboksylcwy]; trans-[kwas 4-cyjanc-4-(3-cyklcpentyloksy-4-metoksyfenylo)cyk]oheksano-1 -kaa'boksylowy];
172 s57 cis-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1-karboksylowy];
trans-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1-kaboksylowy];
cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopiOpylometoksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-4 4<arboksylan] metylu;
tr^t^s^--[^^;^ji^i^(^-^-^^(:3-(cyklopn^]^^lometoksy--4metoksyfenylo)cykloheksai^(^-1-karboksylan] metylu;
cl--[4-cyjαno-4-(3-cyklopropylometoksy-4-dlfluorometoksyfenylo)-cykloheksano-4-kαrboksylan]metylu;
transd4-cyJjl!l(o443<cvklopr(Opykcmctυksγ-4-dh^uυron^etokkyίfe^yhc)cγkl0hck^allo4-kαrboksylan]metylu;
cis-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyfenylo)cykloheksano1-karbok s ylowy];
trais-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-dlfluorometoksyfenylo)cyklohek-ano1-karboksylowy];
cls-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-mjtoksyfenylo)cykloheksano4-karboksyamid];
cis-[4-cyjαno-4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)cykloheksαno-1-kαrbok-yαmld];
trans--4-cyjaFlO-443,4-4bsdifluor0Πu3oksyfejlγkc)cykloheksail(C-4-karbok.syaπΏd];
^ls-[4-cyjano-4-(3,4-bl-difluorometoksyfenylo)cykloheksano-1-karbohydrazyd];
Cis-[4-cγjano-4-('3,4-bl-dlfΊuoΓomjtok-yfenylo)cyklohjksano-1(2-acetylokarbohγdrazyd)];
cis-{4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjano4-(3-metylo[1,2,4]oksadiazol-54lo)cykloheksan};
cis-{4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjano4-(2-metylo[1,3,4]oksadiazol-54lo)cykloheksan};
ci.s-{4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjano4-(2-metylo[4,3,4]tiadiazol-5-ilo)cykloheksan};
cis-{4-cyjano-4-(43-cγkkcpκφγkcπtjtok5y-4 mmksγ{enylυk14]ydroksγ-4-trls(metylotlo) metylocykloheksan];
ci--[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometok-y-4-metoksyfenylo)4 -^hydroksycyklohcksano-1 karboksylan]metylu;
cis-[kwas 4-cypano-4-(3 cyklopmpYlornetoksy-4-niett)ksYfenykę-1 -hydroksycykloheksano-1-karboksylowy];
cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1-hydroksycykloheksano-1karboksyamid];
cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1-metoksycykloheksano-1karboksylan]metylu;
cis-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1 -meooksycykloheksano-1-karboksylowy];
cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-niemk sy feny Μ- 1 -metoksycykloheksano-1 karboksyamid];
trans-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)- 1 -hydiOksycYkloheksano-1 karboaldehyd];
trans-[4-cyJano-4-(3-Gyklopropylomejoksy-4-metoksyfenylo)-1-hydroksycykloheksano-1karboksylan]metylu;
trans-[kwas 4-cyjαno-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-14aydroksycykloheksano-1 -karboksy4owv];
trans--4-cyγan0-4-d7-cyFk)propγ40nκ4oksy-4-Hletoksyίenγkc)-1 -mιct.oksγcyklohcksano-1 karboksylan]metylu;
trans-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksy Γεί^ο)-1 -met.oksy· cykloheksano-1 -karboksylow]];
trans-[4<yJano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metok-yfenylo)-1 -metoksycykloheksano-1 karboksyamid];
172 857 cis-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-1-karboksamowy];
N-metylo-cis-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1karboksamowy];
cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1-N-(2-cyjanoetylo) karboksyamid];
cis-[1-(2-cyjanoetylo)-5-{4-cyjano-4-(3-cyldopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksylo} tetrazol], oraz cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-1-(tetrazol-5-ilo)cykloheksam].
Niektóre związki o wzorze (I) mogą istnieć zarówno w postaci racemicznej jak i optycznie czynnej. Pewne mogą także istnieć w postaci oddzielnych diastereoizomerów wykazujących odmienne właściwości fizyczne i biologiczne. Przyjmuje się, że wszystkie tego rodzaju związki mieszczą się w zakresie mniejszego wynalazku. Związki o wzorze (I) mogą być stosowane albo w postaci racemicznej, albo w pojedynczej postaci enancjomerycznej, albo pojedynczej postaci diastereoizomerycznej, albo ich mieszanin.
Terminy cis i trans oznaczają stereochemię w pozycji C-1 pierścienia cykloheksanu względem grupy o symbolu R 3 w pozycji C-4.
Terminy: grupa Ci-4-alkilowa, grupa Ci-6-alkilowa obejmują rodniki zarówno o łańcuchu prostym jak i rozgałęzionym i odnoszą się (ale bez ograniczania się tylko do nich) do grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, izopropylowej, n-butylowej, sec-butylowej, izobutylowej, tert-butylowej, itp. Termin grupa cykloalkilowa obejmuje grupy o 3-6 atomach węgla, takie jak grupa cyklopropylowa, cyklopropylometylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa. Przez stosowany w niniejszym opisie termin chlorowiec: rozumie się wszystkie chlorowce, to znaczy chlor, fluor, brom lub jod.
Wyrażenie hamowanie wytwarzania IL-1 lub hamowanie, wytwarzania TNF oznacza:
a) obniżenie nadmiernego in vivo poziomu, odpowiednio, IL-1 lub TNF u ludzi do poziomu normalnego lub poniżej normalnego, przez zahamowanie in vivo uwalniania IL-1 przez wszystkie komórki, włącznie (ale bez ograniczania się tylko do nich) z monocytami lub makrofagami;
b) supresja, na poziomie tr^mslacji lub transkrypcji, nadmiernego in vivo poziomu, odpowiednio, IL-1 lub TNF u ludzi do poziomu normalnego lub poniżej normalnego; albo
c) supresja, przez zahamowanie bezpośrednio syntezy, poziomu IL-1 lub TNF, jako wydarzenie potranslacyjne.
Wyrażenie choroba lub stany chorobowe, w których rolę mediatora spełnia TNF oznacza dowolne i wszystkie stany chorobowe, w których funkcjonuje TNF, czy to w wyniku samego jego wytwarzania, czy też przez powodowanie przez TNF uwalniania innej cytokiny, takiej jak (ale bez ograniczania się tylko do nich) IL-1 lub IL-6. Stan chorobowy, w którym IL-1 na przykład stanowi główny czynnik, którego wytwarzanie lub działanie ulega wzmożeniu lub wyzwoleniu w odpowiedzi na TNF, należy uważać za stan, w którym czynnikiem pośredniczącym jest TNF. Ponieważ TNF-β (znany także jako limfotoksyna) odznacza się ścisłą homologią strukturalną z TNF-α (znanym także jako kachektyna) i ponieważ oba one wywołują podobne odpowiedzi biologiczne i wiążą się z tym samym receptorem komórkowym, to zarówno TNF-α i TNF-β ulegają zahamowaniu przez związki według niniejszego wynalazku i dlatego określane są łącznie jako TNF, jeżeli nie zostały wyspecyfikowane inaczej. Korzystnie, hamowany jest TNF-β.
Termin cytokina oznacza wydzielany polipeptyd wpływający na czynność komórek. Jest to cząsteczka modulująca interakcje między komórkami w przypadku odpowiedzi immunologicznych, zapalnych lub hematopoetycznych. Do cytokin należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, monotiny i limfokiny, niezależnie od rodzaju produkujących je komórek. I tak, na przykład, monokinę określa, się na ogół, jako substancję wytwarzaną i wydzieloną przez komórkę jednojądrową, taką jak makrofag i/lub monocyt, ale monokiny produkowane są także przez liczne inne komórki, takie jak naturalne komórki cytostatyczne, fibroblasty, granulocyty zasadochłonne, granulocyty objętnochłonne, komórki śródbłonka, astrocyty mózgowe, zrąbowe komórki szpiku kostnego, keratynocyty naskórkowe i limfocyty B. Limfokiny określa się jako na ogół
172 857 jako substancje wytwarzane przez limfocyty. Do przykładowych cytokin naieżą ale bez ograniczania się tylko do nich, interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6), interleukina-8 (IL-8), czynnik nekrotyzujący α (TMF-α) i czynnik nekrotyzujący β (TNF-β).
Cytokiną, hamowaną sposobem z zastosowaniem związków o wzorze (I) z przeznaczeniem do wykorzystania w leczeniu człowieka zakażonego HIV, musi być taka cytokina, co do której sądzi się, że jest zaangażowana w: (a) zapoczątkowaniu i/lub utrzymywaniu aktywacji komórek T i/lub ekspresji genu HIV, w której rolę mediatora spełniają zaktywowane komórki T i/lub replikacji i/lub (b) w jakimkolwiek problemie związanym z chorobą, w której pośredniczą cytokiny, taką jak charłactwo czy zwyrodnienie mięśni. Cytokiną korzystną z tego punktu widzenia jest TNF-α.
Wszystkie związki o wzorze (I) są użyteczne w sposobie hamowania wytwarzania TNF, korzystnie pr/.ez makrofagi, monocyty lub makrofagi i monocyty, wykorzystywanym w leczeniu ssaków, w tym człowieka, potrzebujących takiej terapii. Wszystkie związki o wzorze (I) są użyteczne w sposobie hamowania lub spełniania roli mediatorów w procesach związanych z przejawieniem aktywności enzymatycznej lub katalitycznej przez PDE IV, a także w leczeniu stanów chorobowych, w których ona pośredniczy.
Wytworzenia związków o wzorze 1 może dokonać każdy fachowiec w tej dziedzinie techniki, zgodnie ze sposobami postępowania przedstawionymi w poniższych przykładach. Wytwarzanie jakichkolwiek pozostałych związków może być wprowadzone według etapów ogólnie opisanych poniżej.
Substraty do wytwarzania związków o wzorze (I) można otrzymać zgodnie z metodami opisanymi w publikacji WO 93/19750 (PCT/US93/02325). Proces ten składa się z następujących etapów: wytworzenia 3,4-podstawionego benzaldehydu, przekształcenia go do benzylu, podwójnej alkilacji nitrylu dającej zamknięcie pierścienia pimelanianu i dekarboksylacji otrzymanego beta-keto estru z wytworzeniem 4-podstawionego cykloheksan-1 -onu.
Związki o wzorze (I), które mają podwójne wiązanie w pierścieniu cykloheksanu są wytwarzane z ketonu. Te ketony mogą być wytwarzane zgodnie z procesem opisanym w publikacji WO 93/19750. Proces ten rozpoczyna się od łatwodostępnego 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehydu, który poddaje się alkilacji z użyciem na przykład bromocyklopentanu, który wprowadza do cząsteczki podstawnik R z grupy OR wzoru (I). Ten aldehyd jest następnie przekształcany do bromku benzylu i dalej przez wypieranie bromku cyjankiem otrzymuje się nitryl benzylu. Przez podwójną reakcję alkilacji Michaela nitrylu benzylu z akrylanem metylu i następną indukowaną wodorkiem sodowym cyklizację pośredniego pimelanianu otrzymuje się beta-keto ester. Ten esterjest zmydlany i i dekarboksylowany do cykloheksan-1 -onu tj. substratu z przykładu 1. Substraty do wytwarzania innych związków o wzorze (I), w których określono podstawniki w pozycjach 3- i 4- są wytwarzane tak jak wspomniano wcześniej według opisu z publikacji PCT. Związki z podstawnikami w pozycjach 3- i/lub 4- są wytw arzane z benzaldehydu następnie przekształcane do ketonu z użyciem wyżej opisanych przejść chemicznych, dokładniej opisanych w publikacji WO 93/19750.
Aby wytworzyć karboksylan cykloheksylu, grupę karbonylową w ketonie wytworzonąjak opisano w poprzednim paragrafie przekształca się do trójfluorowej z użyciem standardowych procedur trójfluorowania. Korzystnym jest trójfluorometylosulfonian jako związek trójfluorujący. Ta pochodna trójfluorowa jest następnie traktowana tlenkiem węgla w odpowiednich warunkach aby wprowadzić grupę funkcyjną kwasu karboksylowego w pozycji 1 pierścienia cyklopentanu. Po reakcji karbonylacji powstaje ester kwasu cyklohekso-1-eno karboksylowego. Ten ester jest następnie traktowany zasadą w celu zmydlenia estru, powstaje kwas cyklohekso1-eno. Ten ester lub kwas może być dalej przekształcany jak opisano poniżej do wytworzenia amidów, karboksyamidów, związków podstawionych w pozycji 1 tetruzolilo-, tiadiazolilo-, oksadiazolilo-, i podobnych.
Kwasy cykloheksano karboksylowe i ich pochodne są wytwarzane według następującego procesu. Rozpoczynając od kwasu cyklohekso-1-eno lub estru, wiązanie podwójne w pozycji 1 jest redukowane za pomocą katalizatora metalu ciężkiego, korzystnym jest katalizator palladowy. Etap redukcji jest przeprowadzany na estrze, z wytworzeniem obu form cis i trans karboksylanu cykloheksanu. Alternatywnie grupa karboksylowa może być przekształcana do
152 885 tioacetalu ketonu jak hS-ditianu, który jest następnie poddany hydrolizie z promocją chlorku rtęciowego. Tą drogą również otrzymuje się cis i trans 1 -kal'bokeykιrły. któr'e mogą być zmydlane za pomocą zasady do wytworzenia soli, lub gdy zostaną zneutralizowane do wytworzenia kwasu. Trzecią drogą do otrzymania kwasowej formy cykloheksan-l-onu jest wytworzenie cykloheksylldeyg-2-t-butyloksyacetoyitrylu z ketonu z użyciem t-butylo(cyjayo)metylofgsfgyianu i traktowanie ilidenu za pomocą chlorku cynku i bezwodnika kwasowego, następnie traktowanie metoksytlenkiem sodu aby wytworzyć mieszaninę cis/trans karboksylanu metylocykloheksanu. Alternatywnie kwas może być alkilowany z użyciem chlorku trójalkilokrzemu, na przykład trój mety l okrzemu.
Następujące metody mogą być stosowane do wytworzenia dowolnego kwasu karboksylowego i karboksylanu o wzorze (I) rozpoczynając od odpowiedniego cykloheksan()-1-gyu.
Karboksyamidy podstawione w pozycji 1 wytwarza się z karboksylanów przez traktowanie estrów tnmetyloformamidem w obecności silnych zasad jak metanolan sodowy, za pomocą standardowych metod. Alternatywnie karboksyamidy mogą być wytwarzane bezpośrednio przez traktowanie kwasu bezwodnym amoniakiem w obecności śladowych ilości cyjanku sodu. Trzecią metodą jest traktowanie kwasu za pomocą N-metylomorfoliny i chloromrówczanu izobutylu, do którego dodano małe ilości wodorotlenku amonu. Jeżeli stosuje się hydroksyaminę lub N-metylohydrgkeyaminę zamiast amoniaku, otrzymuje się odpowiedni kwas karboksamowy i kwas N-metylokarboksamowy. Innym sposobem jest traktowanie kwasu za pomocą 1-hydrokeybeyzotriazolu, 3-amiygęrgpioyltrylu i chlorowodorku 1-(3-dietylgαmtygęroęylo)-2-etylokarbodiimidu z wytworzeniem 1-N-(2-cyjaiK)et.ylo)kai'boksainidi.i.
Heterocyklicznie podstawione w pozycji 1 pochodne można wytworzyć za pomocą kilku różnych metod. Jedną z nich jest rozpoczynanie od karboksamidu. Na przykład traktując 4-cyjangcyklgheksano-1-karbokeamidu za pomocą dioksanu w obecności kwasu octowego i chlorowodorku hydroksyaminy otrzymuje się pochodne podstawione w pozycji 1 przez 3-metylo[1,2,4]oksadiazollg-8-ll. W alternatywnym sposobie 1-N-(2-cyjayoetyIo)karboksamld jest przekształcany do tetrazolu przez traktowanie karboksamidu trójfenylofoefmą, trójmetylgkrzemoazydkiem, i dietyloazodlkarboksylayjm, do którego dodano azotan cergwgamgngwy. Otrzymuje się 2-cyjαygetylg-4-tetrszgl, który traktuje się zasadą i następnie zakwasza z wytworzeniem pochodnych 1-(8-tetrazolllo)cyklohekeanu.
Alternatywną metodą otrzymania oksadiazolu jest traktowanie karboksylanu za pomocą wodorku hydrazyny z wytworzeniem 1-karbohydrazydu. Hydrazyd jest następnie traktowany trójetyloaminą i bezwodnikiem octowym z wytworzeniem 2-acjtylokarbohydrazydu, który jest następnie traktowany tlenochlorkiem fosforu z wytworzeniem 1-(2-metylo[1,3,4]oksadiazoloÓ-ilowej pochodnej.
Tiadiazole mogą być wytwarzane z 2-acjtylokarbohydrazydu przez traktowanie hydrazydu reagentem Laweeegya w znanych warunkach.
Związki o wzorze (I) w których X8 nie jest wodorem mogą być wytwarzane za pomocą następującej metody.
Związek, w którym Χ5 jest wodorem może być wytworzony przez redukcję cykloheksano1-onu do analogu cykloheksanu z użyciem katahtycznego uwodarniania odpowiednim czynnikiem uwadarniającym jak wodorek glinowolitowy. Cykloheksan jest traktowany tnójC^^t^lotioJmetanem w odpowiednich warunkach, następnie po dodaniu wodnego chlorku amonu otrzymuje się 1 -hydroksy-1 -trój(metylotiometylo)cykloheksnnowy nnalog . Tern wwizeek jest następnie traktowany tlenkiem rtęciowym z wytworzeniem pochodnej 1-hydroesycyelgheesano-1-earbgeeylayu, która może być zmydlana zasadą do wytwoizenia soii lub roztwór może być zakwaszany do wytworzenia kwasu.
Odpowiednie pochodne alkoksy (Χ5 oznacza alegkey) mogą być wytworzone przez traktowanie kwasów 1-hydroksycykloheksayowych za pomocą tlenku srebra i cząsteczki jodoalkanu. Na przykład po traktowaniu 1-hydroksycyelghekssyo-1-ksrboksylsnowegg związku za pomocą tlenku srebra(I) i jodometanu otrzymuje się analog 1 -me·!.!^}' w possaaci esTu . Ten eseer może być zmydlany zasadą z wytworzeniem soli kwasu, lub po zakwaszeniu wolnego kwasu.
172 857
Należy zdawać sobie sprawę z tego, że związki o wzorze (I) mogą istnieć w dwóch różnych postaciach diastereoizomerycznych o odmiennych właściwościach fizycznych i biologicznych. Izomery takie można rozdzielić z zastosowaniem typowych metod chromatograficznych.
Następujące przykłady i metody opisano w celu objaśnienia sposobów realizacji i wykorzystania wynalazku.
Przykład 14-Cyjano-4-( 3~cyklopent yloksy-4-iTietoksy fen y ]°)cykloheks~ 1 -eno-1 -krrboksylan metylu
Trifluorometylosulfonian 4-cyjanor4-(3rCyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-1rcykloheksenylu
Do roztworu 1,95 ml ( w dalszej części niniejszego opisu ml) (13,9 mmola) (w dalszej części niniejszego opisu mmola) diizopropyloaminy w 12 ml tetrahydrofuranu, dodano w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, 5,8 ml 2,5 M roztworu (14,15 mmola) n-butylolitu. Otrzymany roztwór mieszano w ciągu 25 minut (w dalszej części niniejszego opisu min), po czym ochłodzono do temperatury -78°C. Do roztworu tego dodano roztwór 2 gramów (w dalszej części niniejszego opisu g) (6,64 mmola) 4-cyjano-4r(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)rcyr kloheksan-1 -onu w 9 ml tetrahydrofurainu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C w ciągu 2 godzin (w dalszej części niniejszego opisu h) i po upływie tego czasu dodano 4,98 g (13,9 mmola) N-fenylotrifluorometylosulfonoimidf. Mieszaninie pozwolono ogrzać się powoli do temperatury pokojowej i po upływie 5 h mieszaninę wlano do wody i poddano ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (węglanem potasowym); zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu heksan/octan etylu 4:1, w wyniku czego otrzymano 1,09 g (37%) produktu w postaci oleju.
4-Cyjano-4-(3-cyŁlopentydoksyM-metoksy'fenylo)cykloheks-1-eno-1 -karboksykin metylu
Do roztworu 1,0 g (2,24 mmola) trifluorometylosulfonianu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-i-cykloheksenylu w 8 ml mieszaniny metanolu i KN-dimetyloformamidu 1:1, dodano 0,66 ml (4,72 mmola) trietyloaminy oraz 0,13 g (0,11 mmola) tctaa^j.s(tiaif^iyvlofosfina)palladu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej bez dostępu światła, w atmosferze tlenku węgla, w ciągu 3 h. Mieszaninę poddano ekstrakcji mieszaniną wody i octanu etylu, po czym ekstrakt organiczny przemyto 3 razy wodą, raz wodnym roztworem chlorku sodowego i osuszono (węglanem potasowym), a następnie odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu heksany/octan etylu 3:1, w wyniku czego otrzymano 0,64 g (80%) ciała stałego o barwie białawej.
Temperatura topnienia: 128-129°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C21H25NO4 1/8 H2O: C 70,52; H7J2. N 3,92;
Znaleziono: C 70,4-4; H 6,93. N 3,^8.
Przykład 2. Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfeny lo)cykloheks-1-eno1-karboksylowy
Do roztworu 0,07 g (0,18 mmola) 4-cyjano-4r(3-cyklopentyloksy-4rmetoksyfcnylo)cykloheks- 1-eno-1-karboksylanu metylu w 0,5 ml metanolu (zawierającego tyle dokładnie tetrahydrofuranu, ile potrzeba do rozpuszczenia estru, w atmosferze argonu, dodano roztwór 0,03 g (0,55 mmola) wodorotlenku potasowego w 0,4 ml wody. Utworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 h, po czym wlano do wody i poddano ekstrakcji octanem etylu. Fazę wodną zakwaszono przy użyciu 3 N kwasu solnego i poddano 2 razy ekstrakcji octanem etylu. Fazę organiczną pochodzącą z ekstrakcji w warunkach kwasowych osuszono (siarczanem sodowym) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci lepkiego oleju, który zestalił się po odstawieniu. Otrzymane ciało stałe poddano rektystalizacji z mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymano 0,05 g (82%) żądanego związku.
Temperatura topnienia: 161-163°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H23NO4 · 1/2H2O: C 68,55; H 6,90; N 4,00;
Znaleziono: C 68,65; H 6,55; N 3,82.
172 857
Przykład 3. cis- i trans- [ćCCYyanoAyo^ćlopentykOksyćuuetoksYfenykócykloheksano-1 -karboksylan | metylu
Sposób postępowania 3A:
Do roztworu 0,26 g (0,73 mmola) 4-cyjano-4-(3-cyklcpentyloksy-4-metoksyfenyłc)cyklohiek.s-1-eno-l-karboksylanu metylu w 12 ml metanolu dodano 0,15 g 10% palladu na węglu aktywnym i utworzoną mieszaninę poddano uwodornianiu pod ciśnieniem 50 funtów na cal kwadratowy (psi) w ciągu 5 h. Mieszaninę przesączono przez warstwę Celite i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano ekstrakcji mieszaninąchlorku metylenu i wody, po czym ekstrakt osuszono (węglanem potasowym) i odparowano, w wyniku czego otrzymano ciało stałe, stanowiące głównie ester będący izomerem cis, w ilości 0,14 g (54%).
Temperatura topnienia: 94-95°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C21H27NO4 · 1/8H2O: C 70,32; H 7,38; N 3,90;
Znaleziono: C 70,33; H 7,59; N3,81.
Sposób postępowania 3B:
2-[4-Cyjano-4-(3-cyklcpentylcksy-4-metoksyfenylo)cykloheksylideno]-1,3-dltian
Do roztworu 9,25 ml (48,7 mmola) 2-trii^t^et^ll^5^iilil^-1,3-ditianu w 80 ml suchego tetrahydrofuranu, o temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, dodano szybko 19,2 ml 2,5 M roztworu (48 mmoli) n-butylolitu. Po upływie 10 minut mieszaninę oziębiono do -78°C i dodano roztwór 7,53 g (23 mmoli) 4-cyjanc-4-(3-cyklopentylcksy-4-metoksyfenylo)cykloheksan-1-onu w 40 ml tetrahydrofuranu. Po upływie 10 minut dodano wodny roztwór chlorku sodowego, po czym mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i następnie rozcieńczono ją wodą. Otrzymaną mieszaninę połączono z proszkiem trzech zasadniczo podobnych reakcji przeprowadzonych z udziałem ketonu, użytego w ilości: 3,04g, 6,01 g i 6,1 g (ogółem 48,3 mmola), po czym połączoną mieszaninę poddano ekstrakcji 3 razy przy użyciu chlorku metylenu. Ekstrakt osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu doelucji układu 10% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 26 g (87 %) ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 115-116°C.
cis-[4-Cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykIoheksano-l-karboksylan]metylu
Do roztworu 13 g (31,3 mmola) 2-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksylideno]-1,3-ditianu w 0,5 litra metanolu dodano w atmosferze argonu 13,8 ml (160 mmoli) 70% kwasu nadchlorowego i 34,1 g (126 mmoli) chlorku rtęciowego, po czym utworzoną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 h, a następnie poddano mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu 24 h. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu, przesączono przez Celite i otrzymany przesącz połączono z przesączem pochodzącym z reakcji przeprowadzonej w podobny sposób i równocześnie, w tej samej skali. Mieszaninę zobojętniono wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, po czym poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny przemyto 3 razy wodnym roztworem siarczanu sodowego, osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 15% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 12,4 g (56%) ciała stałego o barwie białej, stanowiącego ester w postaci izomeru cis, i o temperaturze topnienia 119-120°C, razem z dodatkową ilością, a mianowicie 2,6 g (12%), produktu lekko zanieczyszczonego.
trans-[4<CjjUl0-4-(3-cykk)pentyyolksyMuneeΌksyyce^ykckyklcheks;.lI^o-4-karboksylaIll metylu
Ze wspomnianej powyżej mieszaniny wyodrębniono także ester będący izomerem trans w postaci 1,104 g (5%) ciała stałego.
Temperatura topnienia: 50-510C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C21H27NO4 3/4 H2O: C 67,99; H7,74; N3,78;
Znaleziono: C C7,7i^; H 7,35; 53 3,65.
172 857
Przykład 4. cis i taaΓΊS-[4-(3,4-Bisdifluorometoksyfenylo)-4[csianocyk]oheksano-1karboksslaκ]metslu
Sposób postępowania 4A:
2[[4[(3,4-Bl-difluorometok-yfenylo)4[-Gyjarl)x;ykloheksyiideno[-2-ter[-butok-yacetonitI·yl
0,35 g 80% zawiesiny wodorku sodowego (11,7 mmola) przemyto 3 razy pentanem i zawieszono w 15 ml tetrahydrofuran, w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, po czym dodano 2,66 (10,7 mmola) tetr-butylo(csjano)metylofosfonianu dietylu. Po upływie 0,5 h dodano roztwór 1,77 g (5,34 mmola) 4[(3,4[blsdlfyuorometok-yίenylo)-4[Cyjanocykiohek-an1-onu w 5 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 0,5 h. Następnie mieszaninę ochłodzono, dodano roztwór chlorku sodowego i wodę, i mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji eterem. Ekstrakt osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 20% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 1,18 g (52%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej.
cis- i trans--4--3,4-Bi-difluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1-karboksylan]metylu
Mieszaninę 0,25 g (0,59 mmola) 2-[4-(3,4-bisdifluorometok-yfenylo)-4-cyJanocykioheksylideno]-2-tetr-butyiok-yacetonitrslu i 0,1 g (0,7 mmola) chlorku cynku w 1,5 ml bezwodnika octowego, ogrzewano w atmosferze argonu, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w ciągu 10 minut, po czym ochłodzono, rozcieńczono wodą i poddano 3 razy ekstrakcji eterem. Ekstrakt organiczny przemyto wodą, osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Roztwór tego octanu w 6 ml metanolu zadano 0,17 ml 25% roztworu metanolanu sodowego w metanolu (0,71 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w atmosferze argonu w ciągu 2 h. Następnie mieszaninę zakwaszono przy użyciu 1 N kwasu solnego, po czym dodano wodę i mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 20% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 0,07 g (30%) izomeru trans w postaci bezbarwnego oleju.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C17H17F4NO4: C 54,40; H4,57; N 3,73;
Znaleziono: C 54,57; H4,51; N 3,58.
Wyodrębniono również 0,1 g (47%) izomeru cis w postaci oleju o barwie żółtej.
Sposób postępowania 4B:
ci-[[4[(3,4-BisdlfluolΌmetoksyfenslo)[4[CyJanocykloheksano-1[kaaboksyian]metylu
Roztwór 0,07 g (0,19 mmola) ci--[kwa- 4[(3,4-bisdif]uorometok-yfeκylo)[4[CyJaκocy[ kloheksano-1-karboksylowego] (przykład 10) i 0,12 ml (0,95 mmola) chlorku trimety losililu w 5 ml metanolu, mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, w ciągu 24 h. Następnie odparowano rozpuszczalnik i pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 15% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 0,05 g (63%) produktu w postaci bezbarwnego oleju.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C17H17F4NO4: C 54,40; H 4,57; N 3,73;
Znaleziono: C 54,40; H 4,49 N 3,42.
Przykład 5. cis- [Kwa--4-cyjanO[4-(3-csklopeκtyloksy-4-metok-yfenylo)cykioheksaκo-1-kaaboksylowy] i cis-[kwas 4-(3,4-bi-difluorometok-yfenyio)-4-cyjanocykioheksano-1karboksylowy]
Do roztworu 0,12 g (0,34 mmola) cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopentylok-y-4-metoksyfenylo)cykloheksano- 1 -karboksylanu]metylu w 0,9 nd metanolu (zawierającego dokładnie tyle tetrahydrofuranu, ile potrzeba do rozpuszczenia estru), dodano w atmosferze argonu roztwór 0,06 g (0,9 mmola) wodorotlenku potasowego w 0,7 ml wody. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny, po czym wlano do wody i poddano ekstrakcji octanem etylu. Fazę wodną zakwaszono przy użyciu 10% kwasu solnego i poddano ekstrakcji 2 razy octanem etylu. Fazę organiczną pochodzącą z ekstrakcji w warunkach kwasowych osuszono (siarczanem sodowym) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano ciało stałe, które poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu
172 857 do elucji układu 4% metanol/chloroform, w wyniku czego otrzymano 0,05 g (44%) ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 157 C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H25NO4 · 1/8 H2O: C 68,75; H 7,40 ; N 4,01;
Znaleziono: C 68,74; H 7,08 ; N 3,84.
Podobnym sposobem wytworzono:
cis-[kwas 4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1-karboksylowy], w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 143-144°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dlaC 16H15F4NO4: C 53,19; H4J8; N 3,59;
Znaleziono: C 53,57; H 33,91 ; N 3,59.
Przykład 6. cis-[4-Cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-1karboksylan], sól ztris(hydroksymetylo)-aminometanem
Do 2 ml roztworu 0,17 g (0,5 mmola) cis-[kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowego] dodano 0,5 ml 1,0 M roztworu tris(hydroksymetylo)aminometanu w wodzie. Po upływie 10 minut odparowano rozpuszczalnik, po czym dodano toluen i metanol i składniki ciekłe usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ucierano z eterem, w wyniku czego otrzymano 0,18 g (79%) ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 191-194°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C24H36N2O7 · 2,5 H2O: C 56,57; H 8,1ł ; N 5/^0;
Znaleziono: C 56,44; H7,75; N 5,62.
Przykład 7. trans-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-1 -karboksylowy ]
Do roztworu 0,68 g (1,9 mmola) trans-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1-karboksylanu]metylu w 8 ml metanolu (zawierającego dokładnie tyle tetrahydrofuranu, ile potrzeba do rozpuszczenia estru), dodano w atmosferze argonu 4 ml wody i 0,32 g (5,7 mmola) wodorotlenku potasowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin, po czym zakwaszono ją przy użyciu 10% kwasu solnego i poddano 3 razy ekstrakcji mieszaniną 10% metanol/chlorek metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 4% metanol/chlorek metylenu, w wyniku czego otrzymano 0,52 g (80%) ciała półstałego o barwie białej, które ucierano z eterem, w wyniku czego otrzymano 0,43 g ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 157-158°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H25NO4: C 69,95; N 7,34; N 4,08;
Znaleziono: C 69,69; H 7,30 ; N4,07.
Przykład 8. cis- i trans-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metok-yfenylo)-cykloheksano-1 -karboksylowy]
8A. 2-[4-CyJano-4-(3-cyk]opentyloksy-4-metok-yfenylo)-cykloheksylidyno]-2-tertbutylok-yacetomtryl
Związek ten, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do 2-|4-(3,4-bisdifluoiOmetok-yfenylo)-4-cyjanocykloheksylideno--2ttert-butylok-yacetonltrylu w sposobie postępowania A w przykładzie 4, wyodrębniono w postaci ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 109-110°C
8B. cis- i tr;Λns-|4-Cyjano-4-(34^ydroksy-4-Inetoks-/ίenylo)cyklobeksano-1 -karboksylan]metylu
Związki te, wytworzone zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis- i trans-[4-(3,4bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1 -karboksylanu]metylu w sposobie postępowania A w przykładzie 4, wyodrębniono w postaci ciała stałego, a mianowicie:
172 857
0,35 g (33% izomeru cis, o temperaturze topnienia 105-106°C, oraz
0,52 g (49%) izomeru trans, o temperaturze topnienia 103-104°C.
8C. cis-[4-7yjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1-karbcksylan]metylu
Zawiesinę 0,35 g (1,20 mmola) cis-[4-cγjano-4-(3-hy'drcksy'-4-metcksytenylo)cykloheksano-1-karboksylanu]metylu, 0,5 g (3,6 mmola) sproszkowanego węglanu potasowego i 0,35 ml (3,6 mmola) bromometylocyklopropanu w 15 ml suchego dimetyloformamidu ogrzewano w atmosferze argonu, w temperaturze 85°C, w ciągu 4 h. Następnie mieszaninę ochłodzono i rozcieńczono wodą, po czym poddano 3 razy ekstrakcji eterem. Ekstrakt organiczny przemyto 4 razy wodą, raz wodnym roztworem chlorku sodowego i osuszono (węglanem potasowym), a następnie odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 20% octan etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 0,34 g (82%) produktu w postaci oleju.
8D. cis-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cyklcheksano-1karboksylowy]
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposobie opisany odnośnie od cis-[kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowego] w przy kładzie 7 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 165-167°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C19H23NO4 -1/5 H2O: C 68,53; H 7,08; N4,21;
Znaleziono: C C8,70; H7,07; N4,16.
8E. trans-[4-cyjjino-4-(3-cy k lopropyltometoksy-d-meto ksy l'e ny lo)cykl oh eksano-1 -karboksylan]metylu
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-^-Gyjano4-(3(Cyklopropylcmetoksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1(karboksylanu] metylu w przykładzie 8C powyżej, wyizolowano w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 127,5-128^.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H25NO4 - 3/8 H2O: C 68,60; H 7,41; N 4,00;
Znaleziono: C 68,50; H7,28; N 3,88.
8F. trans-[Kwas 4(CyjanC(4-(3(Gyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)Gykloheksano-1 karboksylowy]
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cisdkwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopenty loksy^-metoksyfenylo^ykloheksano-1 -karboksylowego] w przykładzie 7, powyżej wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 148 °C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C19H23NO4: C 69,28; H7,04; N 4,25;
Znaleziono: C ; H7,03; N 4,25.
Przykład 9 cis-i trans-[Kwas 4-cyjanO(4((3(Cyklcpropylometoksy-4-difluorometC( ksyfenylc)cyklcheksano-1 -karboksylowy]
9A. 2([4(Cyjano-4((3(Cyklopropylometck-y-4-difluorometoksyfeny-o)yyk-oheksylideno]-1,3-ditian
Związek ten, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do 2([4-cyjanO(4((3-cySlcper^tyyoksy^-metoksyfenykOcykloheksy 1 idenoj-1,3-ditia.nu w sposobie postępowania B w przykładzie 3 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 74(85°C.
9B. cis- i trans-(4-Cyjano-4-(3(Gyklopropylometoksy(4(diflucrometoksyfenylo)cyklcheksano-1 -karboksylan]metyuu
Związki te, wytworzone zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis- i trans-H-cyjano4((3(Cyklopentyloksy-4(metoksyfenylc)cySloheksano-1-karboksylanu]metylu, w sposobie postępowania B w przykładzie 3 powyżej, wyodrębniono w postaci oleju.
172 857
9C. cis-[Kwas 4-cyjano-4-(3-cykloptopylometoksy-4-difluotometoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowy]
Związek ten, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1-karboksylowego] w przykładzie 7 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 134-135°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C19H21F2NO4: C 62,46; H 5,79; N 3,83;
Znaleziono: C 62,15; H 5,83; N 3,,88.
9D. trans-[Kwas 4-cyjaiio-4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorornetoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowy']
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[kwasu 4-cytano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowego] w przykładzie 7 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 128-129°C.
Przykład 10. cis-[4-Cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1karboksyamid]
Do roztworu 0,22 g (0,62 mmola) cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1-karboksylanu]metylu i 0,08 ml (2,08 mmola) formamidu w 2 ml dimetyloformamidu dodano porcjami, w temperaturze 100°C, w atmosferze argonu, w ciągu 20 minut 0,1 ml 25% roztworu metanolanu sodowego w metanolu (0,43 mmola). Po upływie jeszcze 1,25 h w temperaturze 100°C, mieszaninę ochłodzono i wlano do izopropylanu, po czym przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i fazę organiczną przemyto 3 razy wodą, a następnie osuszono (siarczanem magnezowym) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 3% metanol/chlorek metylenu, w wyniku czego otrzymano 0,06 g (28%) produktu w postaci piany o barwie białej.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H26N 2O3 -3/8 H 2O: C 68,79; H 7,72; N 8,02;
Znaleziono: C 68.86; H 7,49; N 7,93.
Przykład 11. cis-{4-(3,4-Bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjano-1-(3-metylo[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)cykloheksan} cis- i trans-fd-^ABisdifluorometoksyfenylo^-cyjanocykloheksano-1 -karboksyamid]
Związki te, wytworzone zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-1-karboksyamidu] w przykładzie 14 powyżej, wyodrębniono w postaci:
- ciała stałego, o temperaturze 109-110°C (izomer cis) oraz
- oleju (izomer trans).
cis-{4-(3,4^-^f^^^di:l^^c^i^ometoksyfenylo)-4-cyjan(^-1-(3-met:^l^-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo) cykloheksan}
Roztwór 0,06 g (0,17 mmola) cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1-karboksyamidu] w 0,5 ml acetalu dimetylowego, N,N-dimetyloacetamidu ogrzewano w temperaturze 110°C, w atmosferze argonu, w ciągu godziny, po czym ochłodzono i rozpuszczalnik odparowano. Następnie dodano 0,35 ml dioksanu, 0,35 ml kwasu octowego, 0,02 g (0,29 mmola) chlorowodorku hydroksyloaminy i 0,09 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, (0,26 mmola) i utworzoną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 95°C, w atmosferze argonu, w ciągu 2,5 h. Następnie mieszaninę ochłodzono, dodano wodę i mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 4% metanol/chlorek metylenu, w wyniku czego otrzymano 0,03 g (37%) ciała stałego. Produkt ten połączono z produktem otrzymanym w ilości 0,04 g w rezultacie przeprowadzenia podobnego procesu i całość ucierano z heksanem, w wyniku czego otrzymano ciało stałe o barwie brązowej.
172 857
| Temperatura topnienia: 83-84°C. | |||
| Analiza elementarna. | |||
| Obliczono dla C18H17F4N 3O3: | C 54,14; | H 4,29; | N 10,52; |
| Znaleziono: | C 54,11; | H4,35; | N 10,13; |
Przykład 12. cis-{4-(3,4-Bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjano-1-(2-metylo[1,3,4]oksadiazol-5-ilo)cykloheksan} cls-[4-(3,4rBisdlf^uolΌmetoksyfcnylo)-4-cyjanocykloheksano-1-karbohydrazyd]
Roztwór 0,2 g (0,53 mmola) cis[4(3,4-bisdinuorometoksyfenylo)-4-cyjjanocykloheksano1-karboksylanu]metylu i 0,28 ml (9,0 mmola) hydratu hydrazyny w 2,5 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 h, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16 h. Dodano wodę, po czym mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu i otrzymany ekstrakt osuszono (siarczanem magnezowym), po czym odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 4% metanol/chlorek metylenu, w wyniku czego otrzymano 0,12 g (58%) ciała stałego.
Temperatura topnienia: 80-81 C.
clsr[4-(3,4-BisdlfluolΌmetoksyfenylo)r4-cyjanocykloheksano-1-(2-acctylokarbohydrazyd]
Roztwór 0,11 g (0,29 mmola) cis-[4-(3,4-bisdifluorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1-karbohydrazydu], 0,09 ml (0,65 mmola) trietyloaminy i 0,05 ml (0,54 mmola) bezwodnika octowego w 7,5 ml etanolu, ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny, po czym ochłodzono rozpuszczalnik. Następnie dodano wodę i mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,11 g (85%) ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 144-145^.
cisr{4r(3,4-Bisdifluoromctoksyfenylo)-4-cyjano-1-(3-metylo-[i,3,4]oksadiazolr5-ilo) cykloheksan}
Roztwór 0,1 g (0,24 mmola) cis-[4-(3^-bisdfnuorometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-i-(2-acetylokarbohydrazydu)] i 0,25 ml (2,68 mmola) tlenochlorku fosforu w 3 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze argonu, w ciągu 1,5 h. Mieszaninę ochłodzono i dodano wodę, po czym mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji mieszaniną 5% metanol/chlorek metylenu i ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym), a następnie odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu heksan/octan etylu 1:2, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci oleju.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C18H17F4N3O3 -1,0 H2O: C51,80; H4,59; N 10,07;
Znaleziono: C 52,00; H 4,25; N 9,76.
Przykład 13. cisr{4-(3,4-Bisdifluoroπetoksyfcnylo)-4-cyjano-1 -(2-metylo-[ 1 ^^ttiadiazol-5-ilo)cykloheksan}
Roztwór 0,1 g (0,24 mmola) cis-[4-(3ifbK^i^ometoksyfenylo)-4-cyjanocykloheksano-1 -(2-acetylokarbohydrazydu)] i 0,13 g (0,32 ηιπιο^) odczynnika Lawessona w 3 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze argonu, w ciągu 0,5 h. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono i dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, po czym mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu heksany/octan etylu 1:1, w wyniku czego otrzymano ciało stałe.
Temperatura topnienia: 66-67°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C18H17F4N3O2S: C 52,04; H4,13; N 10,12;
Znaleziono: 67 5 1,67; 614,06; N 9,92.
172 s57
Przykład 14. cis- 4-Cyjano-4-(3-cyklopropy llo'1letok kSl-4-lϊmtok ky feny 1ο)-1-1-ιυ<Εόksy-/-tris(metylotio)metylocyklohek-αn
0,4 ml 1,9 M roztworu n-butylolitu w heksanach (0,76% mmola) wkroplono w ciągu 5 minut, w temperaturze -7s°C, w atmosferze argonu, do 0,11 ml roztworu tns(metylotio)-metanu (0^3 mmola) w 3 ml suchego tetrahydrofuranu. Po upływie 15 minut, wkroplono w ciągu 10 minut roztwór 0,2 g (0,67 mmola) 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometok-y-4-metoksyfenylo)cykloheksanu w 3 ml suchego tetrahydrofuranu. Po upływie 0,5 h dodano wodny roztwór chlorku amonowego i otrzymanej mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu i ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym), po czym odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 25% octan etylenu/heksany, w wyniku czego otrzymano 0,25 g (s4%) ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 123-124°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C22H31NO3S3: C 58,24; H 6,89; N 3,09;
Znaleziono: C 58,57; H6,s1; N 2,92.
Przykład 15. cls-[4-CyJaIκc-4-(3-cγklopropγlometoksy-4-metokkγfenyloT1-hγdroksycykloheksano-1 -karboksylanlmetylu
Do roztworu 0,1 g (0,22 mmola) cl--[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometok-y-4-metok-yfenylo)-1-hydroksy-1-tris(metylotio)metylocykloheksanu] w mieszaninie metanolu i wody 12:1 użytej w ilości 2 ml, dodano w atmosferze argonu 0,23 g (0^5 mmola) chlorku rtęciowego, i 0,0s g (0,37) tlenku rtęciowego. Utworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 h. Następnie mieszaninę przesączono przez Celite, przesącz rozcieńczono wodą i poddano 3 razy ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 35% octanu etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 0,67 g lepkiego ciała stałego, z którego, po utarciu z mieszaniną eteru i heksanu otrzymano 0,47 g (59%) ciała stałego.
Temperatura topnienia: 102-103°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H25NO5 · 1/2 H2O: C 65,20; H7,11; N 3,80;
Znaleziono: C 65,31; H 6,83; N 3,54.
Przykład 16. cis-[Kwas 4-cYjano-4-(3-cykkcpropylometoksγ-4-metoksyfenyky)-1hydroksycykloheksano-1 -karboksylowy]
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-[kwasu-4cyjano-4-(3-cyklopentylok-y-4-metok-yfenylo)cykloheksano-1 -karboksylowego] w przykładzie 5 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 16s-169°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C19H23NO5 · U4 H2O: C 65,22; H 6,'^7; N 4,00;
Znaleziono: C 64,94; H 6,62; N 3,80.
Przykład 17. crs-[4-Cyjano-4y3-c\Tk)prυpylometokss<y4--metoksγletlyk))-l·-hydroksycykloheksano-1 -karboksyamid]
Roztwór 0,15 g (0,42 mmoli) cis-[kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometok-y-4-metoksyfenylo)-1-hydroksycykloheksano-1-karboksylowego] oraz śladowych ilości cyjanku sodowego w 1,5 ml metanolu, zawarty w naczyniu ciśnieniowym, oziębiono do temperatury -7s°C, po czym do rury wprowadzono 2 ml bezwodnego amoniaku. Rurę szczelnie zamknięto i pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 dni. Następnie umożliwiono odparowanie amoniaku i mieszaninę reakcyjną poddano ekstrakcji mieszaniną wody i chlorku metylenu. Ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) 1 rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 3% metanol/chloroform, w wyniku czego otrzymano 0,054 g (3s%) ciała stałego.
152 885
Temperatura topnienia: 144-148°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C19H24N2O4 · 1/4 H2O: C68,41; H 7,08; N 8,03;
Znaleziono: C 65,16; H 6,96; N 7,86.
Przykład 18. cls-[4-6yjayo-4-(3-cyelgpropylometoksy-4-metoksyfenylo)l1-metgesycyklohjkesno-1 -earbokeylan]metylu
Do roztworu 0,62 g (1,5 mmola) cis-[4-cyjayo-4-(3-cyelopropylometgesy-4-metoesyfeyylo)-1-hydroksycyeloheksano-1-ksrboksylanu]metylu i 8 ml jgdgmjtsyu w 8 ml acetonitrylu, dodano w atmosferze argonu 0,62 g (2,5 mmola) tlenku srebrowego i utworzoną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, bez dostępu światła, w ciągu 18 g. Następnie mieszaninę ochłodzono, przesączono przez Celite i przesącz odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 20% octanu etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 0,88 g (86%) ciała stałego.
Temperatura topnienia: 58-56 C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C21H27NO5: C 67,54; H 7,29 i N 3,58;
Znaleziono: C 67,46; H 7,30; N 3,80.
Przykład 19. cie-[Kwae 4-cyjsyg-4-(3-cyelgpropylometoksy-4-metoksyfenylo)-1metgksycyeIoheksano-1 -karboksylowy]
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis^kwasu 4-cyjano-4-(3-cykloęjntyloksy-4-metoksyfenylg)cykloheksano-1-karboksylowego] w przykładzie 8 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 110-112°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H25NO5: C 6^,^^; H 7,01; N 3,90;
Znaleziono: C 66,64; H 7,29 ; N 3,98.
Przykład 20. cls-[4-Cyjano-4-(3-cyelgpropylometgksy-4-metgksyfenylo)-1-metoksycyklgheksano-1 -esrbokeyamid
Do roztworu 0,13 g (0,36 mmola) cis-[kwasu 4-cyjano-4-(3-cyelopropylometgeey-4metoksyfenylo)-1-mjtoesycyeloheksano-1-esrboksylowego] i 0,08 ml (0,48 mmola) N-metylomorfoliny w 2,8 ml 1,2-dimetoksyjtsyu, dodano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, 0,08 ml (0,39 mmola) chloromrówczanu izobutylu. Po upływie 10 min dodano 6 kropli stężonego wodorotlenku amonowego i utworzoną mieszaninę mieszano jeszcze w ciągu 0,8 h. Następnie dodano wodę i mieszaninę poddano 3 razy ekstrakcji mieszaniną 8% metanol/chlorek metylenu, po czym ekstrakt organiczny osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu 3% metanol/chloroform, w wyniku czego otrzymano 0,13 g (100%) ciała stałego.
Temperatura topnienia: 168-166°C.
Analiza elemen tarna.
Obliczono dla C20H26N2O4 · 3/8 H2O: C 68,58; H 7,35; N 7,67;
Znaleziono: C H 7,23; N ^4^^.
Przykład 21. trans-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropylometokey-4-metgkeyfenylg)- 1 -hydrgksycyeloheesano-1 -earboesylan]metylu traπs-14-Cyós^cg4-13-cy k kgętgys/ loreetoksey4-leetokee' ie ny lo)-1 -cyelghjesang-1,1 -diyoo] oksiran]
Do mieszaniny 0,33 g (11 mmoli) 80% wodorku sodowego w oleju mineralnym i 1,69 g (5,65 mmola) jodku trimetylosulfoksomowjgo, wkroplono w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, 12 ml sulfgtleyeu dimetylowego, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 30 minut. Następnie dodano roztwór 2,00 g (6,68 mmola) 4-cyjayo-4-(3-cykloproęylgmetokey3-mjtoksyfenylg)cyklgheksanonu w ó ml sulfotljneu dimetylowego i mieszanie kontynuowano w ciągu 30 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano szybko nasycony roztwór chlorku amonowego i poddano ją ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i wody, po czym przeprowadzono osuszenie (siarczanem magnezowym) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.
172 857
Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu octan etylu/heksany 1:3, w wyniku czego otrzymano 1,-42 (68%) produktu w postaci bezbarwnego oleju.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C19H23NO3 · H2O: C 68,86; H 7,30; N 4,23;
Znaleziono: C 69,22; H^H ; N4,17.
Odzyskano również substancję wyjściową w ilości 0,6 g (30%).
trans-[4-Cyjano-4-(3-cyklopropyloInetoksy-4-metoksyfenylo)-1-hydroksymetylo-1cykloheksanol] ,
Mieszaninę 1,31 g (4,18 mmola) tlenku trans-4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksS[4[ metoksyfenylo)cskloheksano-1 -metylenu ; 0,14 g (2,5 mmola) wodorotlenku potasowego w 140 ml mieszaniny sulfotlenku i wody 85:15, ogrzewano w atmosferze argonu, w temperaturze 100110°C, w ciągu godziny, po czym ochłodzono ją i rozcieńczono wodą, a następnie poddano 3 razy ekstrakcji octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto 5 razy wodą, osuszono (siarczanem magnezowym) i odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu metanol/dichlorometan 3,5:96,5 w wyniku czego otrzymano 0,96 g (69%) lepkiego ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 38-42°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C19H25NO4: C 68,86; H 7,60; N 4,23;
Znaleziono: C H8,96; H 7,62; N 4,03.
trans-[4-Cyjano-4-(3-εyklopropylometok-y-4-metoksyfenylo)-1[hsdroksycsklohek-anO[ ł-karl^oaldehyd]
Do roztworu 0,28 ml (3,21 mmola) chlorku oksalilu w 3,5 ml dichlorometanu wkroplono w temperaturze -78°C, w atmosferze argonu, roztwór 0,46 ml (6,48 mmola) sulfotlenku dimetylowego w 3,5 ml dichlorometanu, tak, aby temperatura wewnętrzna nie podwyższała się ponad -60°C, Następnie wkroplono roztwór 0,89 g (2,68 mmola) trans-4-cyjanO[4[(3[ cskiopropyloInetoksy-3-metoksyfenylo)-1-hsdroksymetylo-ł[Cyklohek-anolu w 7 ml dichlorometanu i mieszanie kontynuowano w ciągu 30 min. Następnie w ciągu 10 min. dodano 1,80 ml (12,9 mmola) metyloaminy i po upływie 5 min. mieszaninie pozwolono ogrzać się w ciągu godziny do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano szybko wodę i poddano ekstrakcji trzema porcjami dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto 1% kwasem solnym, 5% roztworem węglanu sodowego i wodą, a następnie osuszono (siarczanem magnezowym). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,85 g (97%) surowego aldehydu.
trarn-[4-CcsaIlo-4-(3-csAlopropylomceoksyy4mleioksyyl·gnS0)-1[tlsOroksycs'kiohgksanO[ 1 -karboksslan]mety lu
Do roztworu 0,79 g (2,4 mmola) trans-[4-cyjano-4-(3-cykiopropylometokss-4[metoksyfenylo)-1-hydroksycykloheksano-ł[karboaldehydu w 25 ml metanolu, dodano szybko, w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, roztwór 0,36 g (6,43 mmola) wodorotlenku potasowego w 5 ml metanolu, a następnie roztwór 0,80 g (3,15 mmola) jodu w 5 ml metanolu. Po upływie 15 minut mle-zamκę reakcyjną zakwaszono przy użyciu 1N kwasu solnego i podano ekstrakcji trzema porcjami dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodnym roztworem wodorsiarczynu sodowego, aż do zaniku zabarwienia, a następnie wodą, po czym osuszono (siarczanem magnezowym) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy uzżsiu do ^R^cjji układu etylu/heksany 35:65, w wyniku czego otrzymano, 0,82 g (94%) ciała stalegg o barwie białej.
Temperatura topnienia: 148-149°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H25NO5 · 1/4 H2O: C 66,01; H 7,06; N 3,84;
Znaleziono: C 65,86; H 6,92; N 3,85.
172 857
Przykład 22. t.rans-[IKwas-d-cyjandT-O-cyklopropysy-4-metoksyfeny 1oJ)1hydroksycykloheksano-1 -karboksylowy]
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany -dn-śnie do ^^kwasu 4(Gyjano-4((3-Gyklopentyloksy-4-metcksyfenylo)Gyklcheksano-1 -karboS.syl-wego; w przykładzie 5 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 147-148°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C19H23NO5: C 66,07; H6,71; N 4,06;
Znaleziono: C 66,02; H6,71; N 4,04.
Przykład 23. taar^s-[[--(7yjjlno-(--(3-cyk]oprt>pyll—neeoksy-[[--m^etoksyfenykO-l-metoksycykloheksano-l-karboksyla^metylu
Związek tytułowy, wytworzony, zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-H-cyjano4((3-cykl-paopylometoksy-4-metoksyfenylo)-1 (metoSsycykloheksano-1 -karbokyylnnu]mtjylu w przykładzie 18 powyżej, wyodrębniono jako ciało stałe.
Temperatura topnienia: 84-85^.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C21H27NO5: C 67,54; H 7,29 ; N 3,75;
Znaleziono: C 67,34; H7,25; N 3,^^.
Przykład 24. trans-[Kwas 4(CyjanO((3(Cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-4( metoksycykloheksano-1 -karboksylowy]
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis([kwa-u 4(cyjano(4((3(cyklopentyloksy-4(metok-yfenylo)cykl-heksano-1 (karb-ksylowego; w przykładzie 5 powyżej, wyodrębniono w p—taci ciała stałego. Temperatura topnienia:
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H25NO5 1 1/4HhO: C 66,01; H7,06 ; N 3,85;
Znaleziono: C 65,98; H6,91; N 3,75.
Przykład 25. t.rans-l4-7yjano-(3-cykll-pIa—^ylorueeoksy-4-[^^ctoksyfenylo)-1-met—k-yGykloheksano-1 -kaIboksj'amic]]
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do ci--[4((3(Gyja( nO(4-Gyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)1(metoksycykl-heksano-1(karbok-yamldu] w przykładzie 20 powyżej, wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 1684644C
Analiza elementarna.
Obliczono dla C20H26N2O4 · I/8H2O: C 66,60; H 7,34; N 7,70,
Znaleziono. C 66,60; H 7,30; N 7,74.
Przykład 26. cisTKwas 4(CyjanO((3(Cyklopentyloksy(4(metok-yfenylo)(Gyklohek-a( no-1 -karboksam-wy]
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-H-cyjano4((3(Gyklopenty 1 oksy-4-metoksyfeny 1o)- 1 -met-k-ycykloheksan-( 1 -karbokyyarmdu ] w przykładzie 20 powyżej, z tym, że zamiast amoniaku została użyta hydroksyloamina, wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 100-102°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C2()H 26N 2O4: C 67,02; H7,31; N 7,82;
Znaleziono: C 66,75; H7,58; N 7,42.
Przykład 27. N-Metyl-(CiS([kwas 4(Cyjano-4-(3(Cyklopentyl-k-y-4(metok-yfenyl-)( cykloheksano-1 -karbok-amowy]
Związek tytułowy, wytworzony zasadniczo w sposób opisany odnośnie do cis-^-cyjano4((3(Cyklopentyloksy-4-met0ksyfenyjo)-1 -metoksycykloheksano- --karbokjyamldu ] w pzzykładzie 20 powyżej, z tym, że zamiast amoniaku została użyta N-metylohydroksyloamina, wyodrębniono w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 75-76°C
172 s57
Analiza elementarna.
Obliczono dla C21H28N2O4 M4 H2O: H 7,62; N 7,43;
Znaleziono: C 66,95; H 7,54; N 7,35.
Przykład 2s. cis-14-Cyjano-4-(3-cy'klopentyloksy-4-metoksyi'enylo)-1-cykloheksano-1-N-(2-cyjanoetylo)karbok-yamld]
Do roztworu 0,55 g (1,6 mmola) cis-[kwasu 4-cyjano-4-(3-cyklopentylok-y-4-metok-yfenylo)cykloheksano-1-karboksylowego], 0,24 g (1,76 mmola) 1-hydroksybenzotriazolu i 0,11 g (1,6 mmola) 3-aminopropiononitrylu w 10 ml dichlorometanu, dodano w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, 0,34 g (1,76 mmola) chlorowodorku 1-(3-dietyloaminopropylo)-3etylokarbodiimidu i utworzoną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po upływie 6 h mieszaninę rozcieńczono dichlorometanu i przemyto 2 razy 10% wodnym roztworem węglanu potasowego oraz 2 razy 10% kwasem solnym, po czym osuszono (siarczanem magnezowym). Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano krystalizacji z mieszaniny heksanów i octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 0,54 g ^5%) produktu w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 146-147°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C23H29N3O2: C 69,85; H7,^^; N 10,62;
Znaleziono: C 69,49; H7,41; N 10,46.
Przykład 29. cl--[1-(2-Cyjαnoetylo)-5-{4-cyjαno-4-(3-cyklopentylok-y-4-metok-yfenylo)cykloheksy lo} tetrazol]
Do roztworu 0,15 g (0,37 mmola) ci--[4-cyjano-4-(3-cyklopentylok-y-4-metok-yfenylo)cykloheksano-1 -N-(2-cyjanoe.tylo)karbok.syamiciu]; 0,19 g (0,73 mmola) trifenylofosfiny i 0,097 ml (0,73 mmola) azydku trimetylosililu w 2 ml suchego tetrahydrofuranu, wkroplono, w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, 0,12 ml (0,73 mmola) azodikarboksylanu dietylu i utworzoną mieszaninę mieszano bez dostępu światła w ciągu 24 godzin. W temperaturze 0°C dodano 0^1 g (1,4s mmola) azotanu amonowo-cerowego w 10 ml wody i uuworzoną mieszaninę poddano 3 raay ekstrakcji dichlorometanem, po czym e^^t^^k: osuszono (siarczanem magnezowym) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu octan etylu/heksany 2:1, a następnie rekrystalizacji z mieszaniny heksanów i octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 0,03 g (19%) ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 149-150°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C23H28N6O2: C 65,69; H6,71; N 19,99;
Znaleziono: C 65,45; H 6,72; N 19,91.
Przykład 30. ci.s-[4-Cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-1-(5-t.etrazo.lilo)cykloheksan]
Mieszaninę 0,09s g (0,23 mmola) cis-U-^-cyjanoetyloj^-D-cyjanoM-D-cyklopentyloksy-4-metok-yfenylo)-3yklohek-ylo}jetrazolu] i 0,01s g (0,46 mmola) wodorotlenku sodowego w 5 ml mieszaniny tetrahydrofuranu i wody 10:1, mieszano przez noc, w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Następnie mieszaninę zakwaszono przy użyciu 3 N kwasu solnego i poddano ekstrakcji 3 razy octanem etylu. Otrzymany ekstrakt osuszono (siarczanem magnezowym) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej, przy użyciu do elucji układu chloroform/metanol/woda s0:20:2, a następnie ucieraniu z mieszaniną heksanu i octanu etylu, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci ciała stałego o barwie białej , w Uości 0,038 g (4s% ).
Temperatura topnienia: 190-191°C.
Analiza elem entarna.
Obliczono dla C20H25N 5O2 · 1/2 H2O: C 63,s1; H 6,96; N 1s,60;
Znaleziono: C 64,07; H 6,79; N 1s,54.
172 857
SPOSOBY LECZENIA
W celu zastosowania związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do leczenia ludzi i innych ssaków, formułuje się go w zwykły sposób, zgodnie z typową praktyką farmaceutyczną, w kompozycję farmaceutyczną. Związków o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli można używać do wytwarzania leku przeznaczonego do zapobiegania lub leczenia jakiegokolwiek stanu chorobowego u ludzi lub innych ssaków, w którym rolę czynnika pośredniczącego spełnia hamowanie PDE IV, takiego jak (ale bez ograniczania się tylko do nich) astma, choroby alergiczne lub związane ze stanem zapalnym. Związki o wzorze (I) podaje się w ilości wystarczającej do wyleczenia człowieka, lub innego ssaka, z choroby tego rodzaju.
Sposób leczenia i kontroli stanu osoby zakażonej HIV, przejawiającej zaburzenie immunologiczne lub problemy związane z chorobą, w której rolę mediatora spełniają cytokiny, wskazał Hanna w WO 90/15534, z 27 grudnia 1990. Ogólnie, można tu powtórzyć wstępny reżym leczenia, o którym wiadomo, że jest skuteczny pod względem zakłócania aktywności TNF, w przypadkach innych stanów chorobowych, w których rolę mediatora spełnia TNF, przez związki o wzorze (I). Poddani leczeniu osobnicy są regularnie kontrolowani pod względem liczby komórek T i stosunków T4/T8 i/lub przez pomiar wiremii, taki jak oznaczenie poziomu odwrotnej transkryptazy lub białek wirusowych, i/lub pod względem nasilania się problemów związanych z chorobą, w której rolę mediatora pełni monokina, taką jak charłactwo czy zwyrodnienie mięśni. W przypadku, gdy po przeprowadzeniu kuracji z zastosowaniem reżymu normalnego brak widocznych skutków, należy zwiększyć ilość podawanego środka zakłócającego aktywność monokiny, na przykład o 50% tygodniowo.
Kompozycja farmaceutyczna zawiera skuteczną, nietoksyczną ilość związku o wzorze (I) oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. Związki o wzorze (I) podaje się w formie typowych postaci do dawkowania, sporządzonych przez połączenie związku o wzorze (I), użytego w ilości wystarczającej do zapewnienia działania hamującego wytwarzanie TNF, z typowymi nośnikami farmaceutycznymi, zgodnie ze zwykłymi sposobami postępowania. Tego rodzaju sposobem postępowania może być mieszanie, granulowanie i komprymowanie lub rozpuszczanie składników, odpowiednio do pożądanej postaci preparatu.
I tak, w przypadku gdy używa się nośnika stałego, preparat może być stabletkowany, umieszczony w kapsułce żelatynowej twardej jako proszek lub grudki, albo może' mieć postać kołaczyka lub pastylki do ssania. Ilość stałego nośnika może wahać się w szerokim zakresie, ale korzystnie wynosić będzie od około 25 mg do 1 g. W przypadku zastosowania nośnika stałego, preparat będzie miał postać syropu, emulsji, kapsułki żelatynowej miękkiej, jałowego płynu nadającego się do wstrzykiwania, taką jak ampułka czy niewodna zawiesina ciekła. Gdy kompozycja ma postać kapsułki, stosowany jest każdy rutynowy sposób kapsułkowania, na przykład zamykania wraz z wyżej wymienionymi nośnikami w kapsułce z twardą powłoką. Gdy kompozycja występuje w postaci kapsułki żelatynowej z miękką powłoką, zastosować można każdy nośnik farmaceutyczny rutynowo stosowany w przypadku sporządzania dyspersji lub zawiesin, na przykład taki jak wodny kleik z gumy, różne rodzaje celulozy, krzemiany lub oleje, które można włączyć w skład kapsułki żelatynowej miękkiej. Preparat w postaci syropu, na ogół, składa się z zawiesiny lub roztworu związku lub jego soli w ciekłym nośniku, takim jak, na przykład, etanol, gliceryna lub woda, z dodatkiem środka aromatyzującego lub barwiącego.
Dzienny reżym dawkowania, w przypadku podawania doustnego, przewiduje, stosownie, podawanie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w przeliczeniu na wolną zasadę, w ilości od około 0,001 mg/kg do 100 mg/kg, korzystnie 0,01 mg/kg do 40 mg/kg. Składnik czynny podawać można od 1 do 6 razy dziennie, w ilości wystarczającej do przejawienia aktywności.
Aczkolwiek możliwe jest podawanie składnika czynnego jako takiego, korzystnie formułuje się go w postać preparatu farmaceutycznego. W przypadku stosowania miejscowego, składnik czynny stanowić może od 0,001% do 10% wag/wag, na przykład od 1 do 2% wag. preparatu, aczkolwiek może on stanowić nawet 10% wag/wag preparatu, jednakże korzystnie
172 857 jego ilość nie przekracza 5% wag/wag preparatu, a korzystnie stanowi on od 0,1% do 1% wag/wag preparatu.
Preparaty zawierają składnik czynny razem z jednym, lub więcej niż jednym dopuszczalnym nośnikiem (nośnikami) tego składnika czynnego oraz, ewentualnie, jakiś inny składnik (składniki)o działaniu leczniczym. Nośnik (nośniki) musi być dopuszczalny w takim znaczeniu, że powinien on być zgodny z innymi składnikami preparatu i nie być szkodliwy dla jego biorcy.
Fachowiec w tej dziedzinie techniki zda sobie sprawę z tego, że postać i charakter farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika lub rozcieńczalnika podyktowana jest ilością składnika czynnego, z którym ma on zostać połączony, drogą podawania i innymi, dobrze znanymi zmiennymi zależnościami.
W przypadku podawania omawianych zgodnie z niżej podanym sposobem, nie należy spodziewać się żadnych toksycznych skutków działania.
Przykład A. Wpływ hamujący związków o wzorze (I) na in vitro wytwarzanie TNF przez monocyty ludzkie.
Wpływ hamujący związków o wzorze (I) na in vitro wytwarzanie TNF przez monocyty ludzkie można określić przez zastosowanie protokołu, który opisali Badger i in. w opublikowanym przez EPO zgłoszeniu patentowym 0 411 754 A2 z 6 lutego 1991, oraz Hanna w WO 90/15534, z 27 grudnia 1990.
Przykład B. Wykorzystano dwa modele wstrząsu endotoksycznego w celu oznaczenia in vivo aktywności TNF dla związków o wzorze (I). Protokoł zastosowany w tych modelach opisali Badger i in. w opublikowanym przez EPO zgłoszeniu patentowym 0 411 754 z 6 lutego 1991, oraz Hanna w WO 90/15534 z 27 grudnia 1990.
Związki przytoczone tu przykładowo wykazywały dodatnią in vivo odpowiedź pod względem obniżania w surowicy poziomu TNF powstałego w wyniku wstrzyknięcia endotoksyny.
Przykład C. Izolacja izomerów PDE.
Aktywność i selektywność związków o wzorze (I) można oznaczyć przy użyciu zestawu pięciu różnych izomerów PDE. Jako źródło poszczególnych izoenzymów wykorzystano następujące tkanki: 1) tętnica świńska w przypadku PDE Ib; 2) serce świnki morskiej w przypadku pDe Ic; 3) serce świnki morskiej w przypadku PDE III; 4) monocyty ludzkie w przypadku PDE IV; tchawica psa w przypadku PDE V (zwanej także Ia). PDE Ia, PDE Ib, PDE Ic i PDE III zostały częściowo oczyszczone z zastosowaniem typowych metod chromatograficznych [Torphy i Cieśliński, Mol. Pharmacol., 37: 206-214 (1990)]. PDE IV oczyszczono aż do uzyskania jednorodności kinetycznej za pomocą zastosowania kolejno wymiany anionowej, a następnie chromatografii typu heparyna-Sepharose [Torphy i in., J.Biol.Chem., 267: 1798-1804 (1992)].
Aktywność fosfodiesterazy oznaczono w sposób opisany w protokole podanym przez Torphy’ego i Cieślińskiego w Mol. Pharmacol., 37: 206-214 (1990). Otrzymano dodatnie wartości IC 50 w zakresie od wielkości nanomolowych do μΜ dla związków z tu opisanych przykładów roboczych odnośnie do wzoru (I).
Przykład D. Dokonano oceny zdolności wybranych inhibitorów PDE IV do podwyższania poziomu akumulowanego cAMP w nienaruszonych tkankach, przy zastosowaniu komórek U-937, linii komórkowej monocytów ludzkich, co do której wykazano, że zawiera dużą ilość PDE IV. W celu dokonania oceny aktywności hamującej PDE IV w komórkach nienaruszonych przeprowadzono inkubację niezróżnicowanych komórek U-937 (około 105 komórek/probówkę), przy różnych stężeniach (0,01-1000 μM) inhibitorów PDE, w ciągu minuty, po czym z 1 μM prostaglandyny E2 w ciągu następnych 4 min. Po upływie 5 min od rozpoczęcia reakcji przeprowadzono listę komórek za pomocą dodania 17,5% kwasu nadchlorowego i pH doprowadzono do odczynu obojętnego za pomocą dodania 1M roztworu węglanu potasowego. Zawartość cAMP oznaczono z wykorzystaniem RIA. Ogólny protokoł tego badania opisali Brooker i in. w Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP, Adv. Cyclic Nucleotide Res., 10: 1-33 (1979). Związki z przykładów roboczych opisane tu odnośnie do wzoru (I) wykazały dodatnie wartości EC50 w powyższym badaniu w zakresie μM.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Podstawione pochodne kwasów cykloheksylofenylowych o wzorze (I) (I) w którym:R1 oznacza ugrupowanie -(CR4R5)rR6, w którym ugrupowania alkilowe mogą ewentualnie być podstawione jednym, lub więcej niż jednym atomem chlorowca;r oznacza 1 do 6; a w przypadku gdy R6 w ugrupowaniu R1 oznacza grupę C3-6cykloalkilową to r może także oznaczać 0;R4 i R5 są niezależnie wybrane spośród wodoru lub grupy C1-2-alkilowej;R6 oznacza wodór, grupę metylową, C3-6-cykloalkilową ewentualnie podstawioną 1-3 grupami metylowymi lub jedną grupą etylową;X oznacza YR 2;Y oznacza O;X2 oznacza O;X 3 oznacza wodór;X4 oznacza lub (b) przy czym linia przerywana we wzorze (a) oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne; X 5 oznacza H, ORs;R2 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej -CH3 i -CH2CH3, które to grupy ewentualnie są podstawione jednym, lub więcej niż jednym atomem chlorowca;R 3 oznacza CN;Z oznacza C(O)OR14, C(Y')NRwR14, C(SCH3)3,5-tetrazolil, 3-lub5-oksadiazolil [1,2,4],
- 2-oksadiazoliI[1,3,4], 2-tiadiazolll[1,3,4];Y' oznacza O;R7 oznacza grupę C1-6-alkilową, ewentualnie podstawioną jedną, lub większą ilością grup Ci-2-alkilowych, ewentualnie podstawionych przez -C(O)ORs, -ORs;Rs jest niezależnie wybrany spośród wodoru i podstawnika o symbolu R9;R9 oznacza grupę C1-4-alkilową ewentualnie podstawioną jednym do trzech atomów fluoru;R10 oznacza ORs lub Ru;Rl 1 oznacza wodór lub grupę C1-4-alkilową ewentualnie podstawioną jednym do trzech atomów fluoru;R14 oznacza wodór lub R7; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.172 8572. Związek według zastrz. 1, stanowiący4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheks-1 -cno-1 -karboksylnn metylu;kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheks-1-eno-1-karboksylowy;cis-|4-cyjano-4-(3-cyklopentyioksy-4-metoksyfcn^,yo)cykloheksano-1-karb()ksyla^i'|metylu;trans-i4-cyjjirK)-4--3-cyklopentyloksy-4-mełoksyfenylo)cykloheksano-1-k.arboksylan] metylu;cis-[4-(3,4-bisdifluorometok-yfenslo)-4-cyjanocykloheksano-1-karbok-ylan]metylu; trans-[4-(3,4-bisdifluorQmetoksyfenylo)-4-csjanocykloheksano-1[kaaboksylan]metslu; ci--[4-cyjano-4-(3-cyklopentylok-s-4-metokssfenylo)cykloheksano-1-karboksylan], sól ztris(hydroksymetylo)amino-metanem;cis-[kwas4-(3,4-bisdifluorometokssfeκslo)-4-cyjanocykloheksano-1-karboksylowy]; trans-[kwas 4-cyjaκo-4-(3-cyklopentsloksy-4-metoksyfeκylo)cyklohek-anα-1-kaaboksylowy];cis-[k½''as4-cs'jano-4-(3-cyklopIΌpslometoksy-4-metoksyfenylo)cs'kloheksar.o-1-karb(.)ksylowy];trans-[kwas 4-cyjano-4-(3-csklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)cskloheksano-1-karboksylowy];ci--[4-csjano-4-(3-cyklopropslometoksy-4-metoksyfenylo)-cskloheksano-1-karboksyla^metylu;trains-[4-cy_j jino-atO-cyklopropy loπ^eίokss'4n^etok-sS'eny lo)cy kloheksano 1 -karboksylai^metylu;ci--[4-cyjano-4[(3-cyklopropylometokss-4[difluorometoksyfenylo)-cykloheksano-1-kaaboksylan]metylu;tι^^lκ^-[[^^[^;sjjπκo[4-^((^^(CSkloJ^Iao^2^1i)Im^l^t^)^.s-^^^<^d^l^coaom3tc)<^5^-^Γt^In^lt))'C^kl(^)h(eksaI^κ^^1 -karboksylan]metylu;cis-[kwas 4-cyjanO[4-(3-cyklopropylometoksy-4-difluorometokssfenslo)csklohek-aκo1-karboksylowy];trans-[kwas 4-cyjaίl0[4-(3-cyklopropslometoksy-4-dif^uoaometok-sfenylo)cykloheksa[ no-1 -karboksylowy];ci--[4-cyjaκO[4-(3[Cyklopeκtylok-s-4[metoksyfenylo)cykloheksano-1[kaaboksyamid]; ciS[[4-cs·jan()[4-(3,4-bisdifΊuoaoInetoksyfenylo)cykloheksano-1 [kaabokss,amid]; trans-[4-cyjano-4-(3,4[bi-difluorometoksyfenyjo)cykloheksano-1-kaaboksyamid]; ci--[4-cyjano-4[(3,4[bisdifluoaometoksyfenylo)cykloheksano-1 -karbohydrazyd]; ci s- [4-cyj ano-kO ,4-bi sdifluorometoksy fenylo)cykloheksano- 1 (2-acety lokarbohydra/.y d)]; cis-{4-(3,4-bi-difluoaometoksyfeκylo)-4-cyjano-1-(3[metylo[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)cykloheksan};cis- {4[(3,4[bi-difluorometokssfenslo)[4[csjano-1 -(2-metylo[1,31 alloksadiazol^-llolcykooheksan};cis-{4-(3 ,4-bisdifluorometokssfeκylo)-4-csjaIlo-1[(2-metylo[1, 3,4]tiadiazol-5-ilo)cyklO[ heksan};ci-[[4[Cyjano-4-(3-cyklopropyloInetoksy-4-metoksyfeny jo)-1[hydaoksy-1-tris(Inetylotio)metylocykloheksan];cis-[4-cyjaIlo-4[(3-csklopropyloInetoksy-4-metoksyfenylo)-1-hsdroksycykloheksano-1 karbok-slaκ]metslu;cis-tkwas 4-cyjano-4[(3-cyklopropslometoksy-4-metoksyfenylo)-1 -hydroksycykloheksano-1 -karbok-slowy];ci--[4-cyjaκo-4[(3-cyklopropslometoksy-4-metoksyfenylo)-1-hydroksycskloheksano-1kaabokssamid];ci-[|4-cyjano-4[(3-cs'klc^propsiometok-s [4-metoksyfenylo)d -metoksycykloheksano-1 kaabok-ylaκ]metylu;cis-[kwas 4-cs'jano-4[(3-cy klopaopylomeΐ.oksy-4-metoksyj'enyjo)- 1 -metoksycykloheksano- 1 -karboksylowy];172 857 cjs.[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-metoksycykloheksano-lkarboksyamid];trans-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksano1-karboaldehyd];trans-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksano1 -karboksylanjmetylu;trans-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-hydroksycykloheksano-1 -karboksylowy];trans-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-metoksycykloheksanol-karboksylan]metylu;trans-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-metoksycykloheksano-1-karboksylowy];trans-[4-cyjano-4-(3-cyklopropylometoksy-4-metoksyfenylo)-l-metoksycykloheksano1-karboksyamid];cis-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-cykloheksano-l-karboksamowy];N-metylo-cis-[kwas 4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-lkarboksamowy];cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksano-l-N-(2-cyjanoetylo) karboksyamid];cis-[l-(2-cyjanoetylo)-5-{4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)cykloheksylo] tetrazol], oraz cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-l-(tetrazol-5-ilo)cykloheksan], albo ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 3. Związek według zastrz. 1, stanowiący związek o wzorze (la) w którym Ri oznacza grupę CH2-cyklopropylową, CH2-C5-6-cykloalkilową, Cą-6cykloalkilową, lub Ci-2alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub więcej niż jednym atomem fluoru,X oznacza YR2;Χ4 oznaczaXr lub (b) linia przerywana we wzorze (a) oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne;Χ5 oznacza H, ORg;Y oznacza O;R2 oznacza grupę -CH3 lub -CH2CH3 ewentualnie podstawioną jednym lub więcej niż jednym atomem chlorowca;R3 oznacza CN;172 857Z oznacza C(O)ORi4, C(O)NRioRl4,C(SCH3)3,5-tetrazolil, 3-lub -5-oksadiazolil[ 1,2,4], 2-oksadi azoli l [1,3,4], 2-tiadiazoli l [1,3,4];R7 oznacza grupę Ci-6-alkilową, ewentualnie podstawioną jedną lub większą ilością grup Ci-2alkilowych, ewentualnie podstawionych przez -C(O)OR8, -ORs;R8 jest niezależnie wybrany spośród wodoru lub podstawnika o symbolu R9;R9 oznacza grupę Ci-4-alkilową ewentualnie podstawioną jednym do trzech atomów fluoru;R10 oznacza ORs lub R11;Rl 1 oznacza wodór lub grupę Ci-4-alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub trzech atomów fluoru;Rl4 oznacza wodór lub R7 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 4. Związek według zastrz. 3, w którym Ri oznacza grupę CH2-cyklopropylową, cyklopentylową, metylową, R 3 oznacza grupę CN, a R2 oznacza grupę CF2H lub metylową.
- 5. Związek według zastrz. 4, stanowiący kwas cis-[4-cyjano-4-(3-cyklopentyloksy-4metoksyfenylo)cykloheksano-1-karboksylowy] lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.Niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków, będących podstawionymi pochodnymi kwasów cykloheksylofenylowych, które są użyteczne w leczeniu chorób alergicznych i związanych ze stanem zapalnym oraz do hamowania wytwarzania czynnika nekrotyzującego (TNF).Astma oskrzelowa jest to kompleksowa choroba wieloczynnikowa, charakteryzująca się odwracalnym zwężeniem się dróg oddechowych i zwiększoną reaktywnością przewodu oddechowego w odpowiedzi na bodźce zewnętrzne.Identyfikacja nowych środków leczniczych do leczenia astmy nastręcza trudności w wyniku tego, że za rozwój choroby odpowiedzialne są wielorakie mediatory. Stąd też, wydaje się nieprawdopodobne, aby wyeliminowanie działania pojedynczego mediatora miało wywołać wywarcie zasadniczego wpływu na wszystkie trzy elementy astmy przewlekłej. Alternatywę podejścia mediatorowego stanowi regulacja aktywności komórek odpowiedzialnych za patofizjologię choroby.Jeden z tego rodzaju sposobów polega na podwyższeniu poziomu cAMP (cyklicznego adenozyno-3', 5'-monofosforanu). Wykazano, że cykliczny AMP jest drugim przekaźnikiem pośredniczącym w odpowiedziach biologicznych na działanie wielu różnych hormonów, neutransmiterów i leków [Krebe Endoorinology Proceedings of the 4 th International Congress Excerpta Medica, 17-29 (1973)]. W przypadku, gdy odpowiedni agonista łączy się ze swoistymi receptorami na powierzchni komórki, dochodzi do aktywacji cyklazy adenylanowej, która przekształca Mg -ATP w cAMP ze zwiększoną prędkością.Cykliczny AMP moduluje aktywność większości, jeżeli nie wszystkich, komórek uczestniczących w patofizjologii astmy zewnątrzpochodnej (alergicznej). Tak więc, podwyższenie poziomu cAMP spowoduje korzystne skutki, a w tym: 1) rozluźnienie mięśni gładkich dróg oddechowych, 2) zahamowanie uwalniania mediatora komórek tucznych, 3) stłumienie degranulacji granulocytów obojętnochłonnych, 4) zahamowanie degranulacji granulocytów zasadochłonnych i 5) zahamowanie aktywacji monocytów i makrofagów. Stąd, związki aktywujące cyklazę adenylanową lub hamujące fosfodiesterazę powinny być skuteczne pod względem tłumienia niewłaściwej aktywacji mięśni gładkich dróg oddechowych oraz komórek zapalnych w szerokim zakresie. Podstawowy mechanizm komórkowy, jeśli chodzi o inaktywację cAMP polega na hydrolizie wiązań 3'-fosfodiestrowych z udziałem jednego, lub większej ilości enzymów z rodziny izoenzymów określanych jako fosfodiesterazy cyklicznych nukleotydów (PDE).Obecnie okazuje się, że osobny izoenzym stanowiący fosfodiesterazę cyklicznych nukleotydów (PDE), a mianowicie PDE IV, odpowiedzialny jest za rozkład cAMP w mięśniach gładkich dróg oddechowych i komórek zapalnych. [Torphy, Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Antiasthmatic Agents w: New Drugs for Asthma, Barnes, wyd. IBC Technical Services Ltd. (1989)]. Wyniki badań wskazują na to, że zahamowanie tego enzymu1-72 857 nie tylko prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich dróg oddechowych, ale także powoduje stłumienie degranulacji komórek tucznych, granulocytów, zasadochłonnych i granulocytów obojętnochłonnych wraz z zahamowaniem aktywacji monocytów i granulocytów obojętnochłonnych. Ponadto, korzystne skutki działania inhibitorów PDEIV ulegają wyraźnemu wzmocnieniu, gdy zostanie podwyższona aktywność cyklazy adenylanowej, komórek docelowych w wyniku działania odpowiednich hormonów lub autokoidów, jak to się zdarza in vivo. To też, inhibitory PDE IV będą skutecznie działać w przypadku płuca astmatycznego, kiedy to podwyższony jest poziom prostaglandyny E2 i prostacykliny (aktywatorów cyklazy adenylanowej). Związki takie dają możliwość unikalnego podejścia do farmakoterapii astmy oskrzelowej i odznaczają się tym, że zapewniają znaczące korzyści pod względem terapeutycznym, przewyższające korzyści odnoszone ze stosowania środków znajdujących się obecnie w handlu.Związki według niniejszego wynalazku hamują także wytwarzanie czynnika nekrotyzującego (TNF), glikoproteiny surowicy krwi. Sądzi się, że nadmierna lub niekontrolowana produkcja TNF stanowi czynnik wywierający działanie pośredniczące lub zaostrzające stan w przypadku szeregu chorób, włączając w to zapalenie stawów reumatoidalne, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, zapalenie stawów dnawe i inne stany zapalne stawów, posocznicę, wstrząs septyczny, wstrząs endotoksyczny, posocznicę wywołaną obecnością bakterii gramoujemnych, zespół wstrząsu toksycznego, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, powikłania mózgowe w malarii, przewlekłe stany zapalne płuc, krzemicę sarkoidozę płuc, choroby związane z resorpcją kości, uszkodzenie reperfuzji, reakcja przeszczepu przeciw komórkom biorcy, odrzucenie aloprzeszczepu, gorączka i mięśniobóle w wyniku zakażenia, jak w przypadku grypy, wyniszczenie towarzyszące zakażeniu lub nowotworowi, wyniszczenie towarzyszące zespołowi nabytego upośledzenia odporności (AIDS), AIDS, ARC (zespół pokrewny AIDS), powstawanie bliznowców, tworzenie się tkanki bliznowatej, choroba, Crohn’a, zapalenie okrężnicy wrzodziejące lub stan określany jako Pyresis, oprócz szeregu chorób autoimmunizacyjnych, takich jak stwardnienie rozsiane, cukrzyca autoimmunologiczna i liszaj rumieniowaty układowy.AIDS jest rezultatem zakażenia limfocytów T ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Zidentyfikowano co najmniej trzy typy lub szczepy HIV, to jest HIV-1, HIV-2 i HIV-3. W wyniku zakażenia HIV następuje upośledzenie odporności, w której rolę mediatorów grają komórki T, w wyniku czego osobnicy zakażeni ujawniają ciężkie zakażenia zarazkami oportunistycznymi i/lub nietypowe nowotwory. Przeniknięcie HIV do limfocytu T wymaga zaktywowania tego limfocytu. Wirusy takie jak HIV-1, lub HIV-2 zakażają limfocyty T po zaktywowaniu komórek T i tego rodzaju ekspresja i/lub replikacja białka wirusa odbywa się za pośrednictwem, i utrzymuje się, w rezultacie takiej właśnie aktywacji komórek T. Gdy zaktywowany limfocyt T został już zakażony HIV, musi być utrzymywany w stanie zaktywowanym, aby mogło dojść do ekspresji genu HIV i/lub replikacji HIV.Przyjmuje się, że cytokiny, zwłaszcza TNF, biorą udział w ekspresji białka HIV i/lub replikacji wirusa (w czym rolę pośredniczącą spełniają zaktywowane komórki T), będąc zaangażowane w utrzymywaniu limfocytów T w stanie zaktywowanym. Dlatego, zakłócenie czynności cytokin, na przykład, za pomocą zahamowania, ich wytwarzania, zwłaszcza jeśli chodzi o TNF, u osobnika zakażonego HIV, dopomaga do ograniczenia stanu pozostawania komórki T w stanie zaktywowanym, a przez to uzyskuje się ograniczenie postępu zakażania HIV komórek poprzednio nie zakażonych . Wynikiem tego jest spowołninnie lbb wyeelimmowumie oostęuu dysfunkcji immunologicznej wywołanej zakażeniem HIV. Sądzi się także że w utrzymywaniu się zakażenia HIV uczestniczą również monocyty, makrofagi i komórki pokrewne, takie jak komórki Kupffera i komórki glejowe. Komórki te, podobnie do komórek T, są komórkami docelowymi dla replikacji wirusa i poziom replikacji wirusa zależny jest od stanu aktywacji tych komórek. [Patrz : Rosenberg i in., The Immuyoęathogenjsle of HIV Infection, Advancee in Immunology, tom 57, (1989)]. Wykazano, że monokiny, takie jak TNF, aktywują replikację HIV w monocytach i/lub makrofagach. [Patrz : Poli i in., Proc. Natl. Acad. Sci., 87 : 782 - 784 (1990)]. Dlatego zahamowanie wytwarzania lub działania monokiny dopomaga do ograniczenia rozwoju HIV, jak to stwierdzono powyżej odnośnie do komórek T. TNF, jak się przyjmuje, bierze udział, w rozmaitych rolach, w innych zakażeniach wirusowych, takich jak zakażenie cytomegalowirum 857 sem (CMV), wirusem grypy, adenowirusem oraz wirusem opryszczki, w podobnych okolicznościach jak wyżej podano.TNF związany jest również z zakażeniem drożdżakami i grzybami. Zwłaszcza Candida albicans, jak wykazano, wywołuje wytwarzanie TNF in vitro w monocytach ludzkich, i naturalnych komórkach cytotoksycznych. Patrz : Riipi i in., Infection and Immunity, 58(9): 2750-2754 (1990) oraz Jafari i in., Journal of Infectious Diseases, 164: 389-395 (1991); patrz także: Wasan i in., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35(10): 2046-1048 (1991) oraz Luke i in., Journal of Infecticus Diseases, 162: 211-214(1990).Możliwość zwalczania szkodliwych oddziaływań TNF została rozwinięta przez zastosowanie związków wykazujący hamującą aktywność w stosunku do TNF u ssaków, potrzebujących potraktowania tego rodzaju. Nadal jednak utrzymuje się zapotrzebowanie na związki użyteczne w leczeniu stanów chorobowych, w których mediatorem jest TNF i w których dochodzi do zaostrzenia stanu, lub które powodowane są przez nadmierne i/lub niekontrolowane wytwarzanie TNF.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL93305614A PL172857B1 (pl) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | Podstawione pochodne kwasów cykloheksylofenylowych PL |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1993/001991 WO1993019749A1 (en) | 1992-04-02 | 1993-03-05 | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases |
| PL93305614A PL172857B1 (pl) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | Podstawione pochodne kwasów cykloheksylofenylowych PL |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL172857B1 true PL172857B1 (pl) | 1997-12-31 |
Family
ID=20063535
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93305614A PL172857B1 (pl) | 1993-03-05 | 1993-03-05 | Podstawione pochodne kwasów cykloheksylofenylowych PL |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL172857B1 (pl) |
-
1993
- 1993-03-05 PL PL93305614A patent/PL172857B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI9300169A (en) | 3,4-disubstituted phenylcyclohex-1-yl carboxylates useful tor treatingpde iv related diseases | |
| JPH09510213A (ja) | シアノ化合物およびその製造方法 | |
| TW201249782A (en) | Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxylic acids and the use thereof | |
| JPH09501420A (ja) | ３−シアノ−３−（３，４−二置換）フェニルシクロヘキシル−１−カルボキシレート類 | |
| PL172857B1 (pl) | Podstawione pochodne kwasów cykloheksylofenylowych PL | |
| JPH11507331A (ja) | ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オール類モノマーおよび関連化合物 | |
| ES2197421T3 (es) | Compuestos utiles para tratar enfermedades alergicas e inflamatorias. | |
| PL173963B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna | |
| JPH10511387A (ja) | １，３，３−（三置換）シクロヘキサンダイマーおよび関連化合物 | |
| BG62034B1 (bg) | 4,4-(дизаместени)циклохексан-1-олови мономери и сроднисъединения | |
| HUT78042A (hu) | 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok, alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| HUT77003A (hu) | 3,3-(Diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| HK1022467B (en) | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases | |
| HK1063180A (en) | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases | |
| HK1067621A (en) | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases | |
| JPH10511662A (ja) | １，４，４−（三置換）シクロヘキサン二量体および関連化合物 | |
| JPH10511659A (ja) | １，４，４−（三置換）シクロヘキサン単量体および関連する化合物 |