DE69332987T2 - Verbindungen verwendbar für die Behandlung von Allergien und Entzündungskrankheiten - Google Patents

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Description

  • Fachgebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung bei der Behandlung von allergischen und Entzündungskrankheiten und zur Hemmung der Produktion von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF).
  • Hintergrund der Erfindung
  • Bronchialasthma ist eine komplexe, von mehreren Faktoren abhängende Erkrankung, gekennzeichnet durch reversible Verengung der Atemwege und Überreaktion der Atemwege auf externe Reize.
  • Die Identifikation neuer therapeutischer Mittel für Asthma wird durch die Tatsache schwierig, dass multiple Mediatoren für die Entwicklung der Erkrankung verantwortlich sind. So scheint es unwahrscheinlich, dass die Beseitigung der Wirkungen eines einzelnen Mediators wesentliche Wirkung auf alle drei Komponenten von chronischem Asthma aufweist. Eine Alternative zum „Mediatoransatz" ist die Regulierung der Aktivität der für die Pathophysiologie der Erkrankung verantwortlichen Zellen.
  • Ein solcher Weg besteht in der Erhöhung der Spiegel von cAMP (cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat). Von cyclischem AMP wurde gezeigt, dass es ein zweiter Botenstoff (second-messenger) ist, der die biologischen Reaktionen auf eine große Auswahl von Hormonen, Neurotransmitter und Arzneistoffe vermittelt; [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17–29, 1973]. Wenn der geeignete Agonist an spezielle Zelloberflächenrezeptoren bindet, wird Adenylatcyclase aktiviert, die mit erhöhter Geschwindigkeit Mg+2-ATP in cAMP umwandelt.
  • Cyclisches AMP moduliert die Aktivität der meisten, wenn nicht aller Zellen, die zur Pathophysiologie von extrinsischem (allergischem) Asthma beitragen. Als solche würde eine Erhöhung von cAMP vorteilhafte Wirkungen bewirken, einschließlich: 1) Entspannung der glatten Muskulatur der Atemwege, 2) Hemmung der Freisetzung des Mastzellenmediators, 3) Unterdrückung der Degranulation der Neutrophilen, 4) Hemmung der Degranulation der Basophilen und 5) Hemmung der Monocyten- und Macrophagenaktivierung. Daher sollten Verbindungen, die Adenylatcyclase aktivieren oder Phosphodiesterase hemmen, bei der Unterdrückung der übermäßigen Aktivierung der glatten Muskulatur der Atemwege und einer breiten Reihe von entzündlichen Zellen geeignet sein. Der hauptsächliche zelluläre Mechanismus für die Inaktivierung von cAMP ist die Hydrolyse der 3'-Phosphodiesterbindung durch ein oder mehrere Mitglieder einer Familie von Isozymen, die als cyclische Nucleotidphosphodiesterasen (PDE) bezeichnet werden.
  • Es wurde jetzt gezeigt, dass ein bestimmtes cyclisches Nucleotidphosphodiesterase (PDE)-Isozym, PDE IV, für den cAMP Abbau in der glatten Muskulatur der Atemwege und in entzündlichen Zellen verantwortlich ist. [Torphy, „Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Antiasthmatic Agents" in New Drugs for Asthma, Barnes, Hrsg., IBC Technical Services Ltd., 1989). Die Untersuchung zeigt, dass die Hemmung dieses Enzyms nicht nur die Relaxation der glatten Muskulatur der Atemwege bewirkt, sondern auch die Degranulation von Mastzellen, Basophilen und Neutrophilen neben der Hemmung der Aktivierung von Monozyten und Neutrophilen unterdrückt. Außerdem werden die vorteilhaften Wirkungen der PDE IV-Inhibitoren deutlich potenziert, wenn die Adenylatcyclaseaktivität der Zielzellen durch geeignete Hormone oder Autocoide erhöht wird, wie es in vivo der Fall sein würde. So wären die PDE IV-Inhibitoren in der asthmatischen Lunge wirksam, in der die Spiegel von Prostaglandin E2 und Prostacyclin (Aktivatoren der Adenylatcyclase) erhöht sind. Solche Verbindungen würden einen einzigartigen Ansatz für die Pharmakotherapie von Bronchialasthma bieten und signifikante therapeutische Vorteile gegenüber gegenwärtig auf dem Markt befindlichen Mitteln besitzen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen ebenfalls die Produktion des Tumor-Nekrose-Faktors (TNF), eines Serumglykoproteins. Eine erhöhte oder unregulierte TNF-Produktion ist an der Entstehung oder Verschlimmerung einer Reihe von Erkrankungen, einschließlich rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondilitis, Osteoarthritis, gichtartiger Arthritis und anderen arthritischen Zuständen, Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksydrom, ARDS, cerebraler Malaria, chronischer Lungenentzündungskrankheit, Silikose, Lungensarcoidose, Knochenresorptionserkrankungen, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßungen, Fieber und Muskelschmerzen aufgrund einer Infektion wie Influenza, Kachexie nach einer Infektion oder malignen Erkrankung, Kachexie nach menschlichem erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-verwandter Komplex), Keloidbildung, Narbengewebebildung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Pyrese, zusätzlich zu einer Reihe an Autoimmunerkrankungen, wie Multipler Sklerose, Autoimmundiabetes und systemischem Lupus-Erythematodes beteiligt.
  • AIDS entsteht durch die Infektion von T-Lymphozyten mit dem menschlichen Immunschwächevirus (HIV). Mindestens drei HIV-Arten oder -Stämme sind nachgewiesen worden, d. h., HIV-1, HIV-2 und HIV-3. Infolge einer HIV-Infektion ist die T-Zellen-vermittelte Immunität beinträchtigt und infizierte Lebewesen zeigen schwere opportunistische Infektionen und/oder ungewöhnliche Neoplasmen. HIV-Eintritt in die T-Lymphozyten erfordert T-Lymphozytenaktivierung. Viren wie HIV-1 oder HIV-2 infizieren T-Lymphozyten nach der T-Zell-Aktivierung und so wird Virusproteinexpression und/oder -replikation durch solch eine T-Zell-Aktivierung vermittelt oder aufrechterhalten. Sobald ein T-Lymphozyt mit HIV infiziert ist, muss der T-Lymphozyt weiterhin in einem aktivierten Zustand erhalten werden, um eine HIV-Genexpression und/oder HIV-Replikation zu ermöglichen.
  • Cytokine, insbesondere TNF, sind an durch aktivierte T-Zellen vermittelter HIV-Proteinexpression und/oder Virusreplikation beteiligt, da sie eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der T-Lymphozytenaktivierung spielen. Somit trägt die Beeinflussung der Cytokinaktivität, wie etwa durch Hemmung der Cyctokinproduktion, insbesondere von TNF, bei einem mit HIV infizierten Lebewesen dazu bei, die Aufrechterhaltung der T-Zellenaktivierung einzuschränken, wodurch das Fortschreiten der HIV-Ansteckungsfähigkeit auf zuvor nicht infizierte Zellen verlangsamt wird, was zu einer Verlangsamung oder Beseitigung des Fortschreitens der durch HIV-Infektion verursachten Immunfunktionsstörung führt. Monocyten, Makrophagen und verwandte Zellen, wie Kupfferstern- und Gliazellen sind ebenfalls an der Aufrechterhaltung der HIV-Infektion beteiligt. Diese Zellen sind, wie T-Zellen, Ziele für die Virusreplikation und der Grad der Virusreplikation hängt vom Aktivierungszustand der Zellen ab. [Siehe Rosenberg et al, The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Vol. 57, 1989]. Es ist festgestellt worden, dass Monokine, wie TNF, die HIV-Replikation in Monocyten und/oder Makrophagen aktivieren [siehe Poli et al, Proc. Natl. Acad. Sci 87: 782– 784, 1990], weshalb die Hemmung der Monokin-Produktion oder -aktivität dazu beiträgt, das HIV-Fortschreiten zu verlangsamen, wie oben für die T-Zellen beschrieben.
  • TNF spielt auch, aus ähnlichen Gründen wie bereits beschrieben, eine Rolle bei anderen Virusinfektionen, wie etwa dem Cytomegalovirus (CMV), dem Influenzavirus, dem Adenovirus und dem Herpesvirus.
  • TNF wird auch mit Hefepilz- oder Pilzinfektionen in Verbindung gebracht. Insbesondere bei Candida albicans ist festgestellt worden, dass es die TNF-Produktion in vitro in menschlichen Moncycten und natürlichen Killerzellen auslöst. [Siehe Riipi et al, Infection and Immunity, 58(9): 2750–54, 1990; und Jafari et al, Journal of Infectious Diseases, 164: 389–95, 1991. Siehe auch Wasan et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35, (10): 2046–48, 1991, und Luke et al, Journal of Infectious Diseases, 162: 211–214, 1990]. Die Fähigkeit, Nebenwirkungen von TNF zu kontrollieren, wird durch die Verwendung von Verbindungen erhöht, die TNF in Säugern, die einer solchen Verwendung bedürfen, hemmen. Man benötigt weiterhin Verbindungen, die zur Behandlung TNF-vermittelter Krankheitszustände geeignet sind, die durch erhöhte und/oder unregulierte TNF-Produktion verursacht oder verschlimmert werden.
  • US-Patent 4,795,757 (Rorer Pharmaceutical Corporation) offenbart bestimmte Bisarylamine, die eine blutdrucksenkende, gefäßerweiternde und calciumkanalblockierende Aktivität aufweisen. US-Patent 5,096,906 (University of Virginia Alumni Patents Foundation/Hoechst Roussel Pharmaceuticals) offenbart bestimmte 7-(Oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine, die eine Hemmungsaktivität auf Interleukin-1, Tumor-Nekrose-Faktor und die Aktivität anderer von Leukocyten abgeleiteter Cytokine aufweisen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I), wie nachstehend gezeigt, die zur Steuerung oder Hemmung der Enzymaktivität (oder Katalysatoraktivität) der Phosphodiesterase IV (PDE IV) geeignet sind. Die neuen Verbindungen der Formel (I) besitzen ebenfalls eine hemmende Wirkung gegenüber dem Tumor-Nekrose-Faktor(TNF).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel umfassen.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Vermittlung oder Hemmung der Enzym-Aktivität (oder katalytischen Aktivität) von PDE IV in Säugern, einschließlich Menschen, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), wie nachgestehend gezeigt, an einen Säuger, der dies benötigt, umfasst.
  • Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von allergischen und Entzündungskrankheiten bereit, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen Säuger, einschließlich des Menschen, der dies benötigt, umfasst.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Asthma bereit, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen Säuger, einschließlich des Menschen, der dies benötigt, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Hemmung der TNF-Produktion in einem Säuger, einschließlich des Menschen, welches die Verabreichung einer wirksamen, TNF-hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen Säuger, der eine solche Behandlung benötigt, umfasst. Dieses Verfahren kann zur prophylaktischen Behandlung oder zur Verhinderung bestimmter, TNF-vermittelter Krankheitszuständen verwendet werden.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen mit dem menschlichen Immunschwächevirus (HIV), welches die Verabreichung einer wirksamen, TNF-hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen solchen Menschen umfasst.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch zur Behandlung von weiteren Virusinfektionen geeignet, wenn solche Viren empfindlich auf Hochregulierung durch TNF reagieren oder TNF-Produktion in vivo auslösen. Die Verbindungen der Formel (I) sind auch zur Behandlung von Hefepilz- und Pilzinfektionen geeignet, wenn solche Hefepilze und Pilze empfindlich auf Hochregulierung durch TNF reagieren oder TNF-Produktion in vivo auslösen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Formel (I) wiedergegeben:
    Figure 00060001
    in der
    R1 ein CH2-Cyclopropyl-, CH2-C5-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkyl-, C7-11-Polycycloalkyl-, (3- oder 4-Cyclopentenyl)-, Phenyl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Benzyl- oder C1-2-Alkylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, -(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3, -(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3 und -(CH2)2-4OH ist,
    X YR2, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, NR4R5 oder Formylamin ist;
    X4
    Figure 00060002
    ist;
    X5 H, R9, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8 oder NR8R8 ist,
    Y O ist;
    m' gleich 0, 1 oder 2 ist;
    R2 -CH3 oder -CH2CH3 ist, welche gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind,
    R3 CN oder C≡CR8 ist;
    R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom oder einem C1-2-Alkylrest;
    Z C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR10R14, C(NR10)NR10R14, CN, C(NOR8)R14, C(O)NR8NR8C(O)R8, C(O)NR8NR10R14, C(NOR14)R8, C(NR14)NR10R14, C(NR14)NR8R8, C(NCN)NR10R14, C(NCN)SR9, (1-, 4- oder 5-{R14}-2-imidazolyl), (1-, 4-, oder 5-{R14}-3-pyrazolyl), (1-, 2- oder 5-{R14}-4-triazolyl[1,2,3]), (1-, 2-, 4-, oder 5-{R14}-3-triazolyl[1,2,4]), (1- oder 2-{R14}-5-tetrazolyl), (4- oder 5-{R14}-2-oxazolyl), (3- oder 4-{R14}-5-isoxazolyl), (3-{R14}-5-oxadiazolyl[1,2,4]), (5-{R14}-3-oxadiazolyl[1,2,4]), (5-{R14}-2-oxadiazolyl[1,3,4]), (5-{R14}-2-thiadiazolyl[1,3,4]), (4- oder 5-{R14}-2-thiazolyl), (4- oder 5-{R14}-2-oxazolidinyl), (4- oder 5-{R14}-2-thiazolidinyl), (1-, 4- oder 5-{R14}-2-imidazolidinyl) ist;
    R7 -(CR4R5)qR12 oder ein C1-6-Alkylrest ist, wobei der R12-Rest oder der C1-6-Alkylrest gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit einem C1-2-Alkylrest substituiert sind, welcher gegebenenfalls mit einem bis drei Fluoratomen, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R11, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OR8, -CN, -C(O)NR10R11, -OC(O)NR10R11, -OC(O)R8, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)m'R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10, einer Thiazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist;
    q gleich 0, 1 oder 2 ist;
    R12 ein C3-C7-Cycloalkyl-, (2-, 3- oder 4-Pyridyl)-, (1- oder 2-Imidazolyl)-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, (2- oder 3-Thienyl)-, (4- oder 5-Thiazolyl)- oder Phenylrest ist;
    die gepunktete Linie in Formel (a) eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt;
    R8 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom oder R9;
    R9 ein C1-4-Alkylrest ist, welcher gegebenenfalls mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist;
    R10 OR8 oder R11 ist;
    R11 ein Wasserstoffatom oder ein C1-4-Alkylrest ist, welcher gegebenenfalls mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist; oder wenn R10 und R11 wie NR10R11 sind, sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält;
    R13 eine Oxazolidinyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Imidazolyl-, Imidazolidinyl-, Thiazolidinyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe ist, und jeder dieser heterocyclischen Ringe über ein Kohlenstoffatom gebunden ist und jeder unsubstituiert oder durch ein oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann;
    R14 ein Wasserstoffatom oder R7 ist; oder wenn R10 und R14 wie NR10R14 sind, sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält;
    mit der Maßgabe, dass:
    • a) wenn R12 eine N-Imidazolyl-, N-Triazolyl-, N-Pyrrolyl-, N-Piperazinyl- oder N-Morpholinylgruppe ist, dann q nicht 1 ist; oder
    • b) wenn R1 CF2H oder CF3 ist, X F, OCF2H oder OCF3 ist, X5 H ist, Z C(O)OR14 ist und R14 ein unsubstituierter C1-7-Alkylrest ist, dann R3 von H verschieden ist;

    und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I) und Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel (I), und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel umfassen. Diese Verbindung betrifft auch ein Verfahren zur Steuerung oder Hemmung der Enzymaktivität (oder katalytischen Aktivität) von PDE IV in einem Säuger, der dies benötigt, und zur Hemmung der TNF-Produktion in einem Säuger, der dies benötigt, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an den Säuger umfasst.
  • Phosphordiesterase-IV-Hemmer sind geeignet zur Behandlung einer Anzahl von allergischen und Entzündungskrankheiten, einschließlich: Asthma, chronische Bronchitis, atopische Dermatitis, Urtikaria, allergische Rhinitis, allergischer Bindehautentzündung, vernaler Bindehautentzündung, eosinophiles Granulom, Schuppenflechte, rheumatoide Arthritits, septischer Schock, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Reperfusionsverletzung des Herzmuskels und Gehirns, chronische Glomerulonephritis, endotoxischer Schock und ARDS. Außerdem sind PDE-IV-Hemmer zur Behandlung von Diabetes insipidus [Kidney Int., 37: 362, 1990; Kidney Int., 35: 494, 1989] und Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Depression und Multi-Infarkt-Demenz geeignet.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch zur Behandlung von Virusinfektionen geeignet, wenn solche Viren empfindlich auf Hochregulierung durch TNF reagieren oder TNF-Produktion in vivo auslösen. Die Viren, die hier zur Behandlung in Betracht gezogen werden, sind jene, die TNF als ein Ergebnis einer Infektion produzieren, oder jene, die direkt oder indirekt empfindlich auf Hemmung, wie etwa durch verringerte Replikation, durch die TNF-Hemmer der Formel (I) reagieren. Solche Viren umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Influenza, Adenovirus und die Herpes-Virusgruppe, wie, jedoch nicht darauf beschränkt, Herpes zoster und Herpes simplex.
  • Diese Erfindung bezieht sich genauer auf ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers mit dem menschlichen Immunschwächevirus (HIV), welches die Verabreichung einer wirksamen TNF-hemmenden Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen solchen Säuger umfasst.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können, außer bei Menschen, auch in Verbindung mit der tiermedizinischen Behandlung von Tieren verwendet werden, die Hemmung der TNF-Produktion benötigen. TNF-vermittelte Krankheiten zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Tieren schließen Krankheitszustände wie oben angegeben, aber insbesondere Virusinfektionen, ein. Beispiele solcher Viren schließen feline Immunschwächevirus (FIV) oder andere retrovirale Infektionen, wie der equine infektiöse Anämievirus, Ziegenarthritisvirus, Visnavirus, Maedivirus und andere Lentiviren ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch zur Behandlung von Hefepilzen- und Pilzinfektionen geeignet, wenn solche Hefepilze oder Pilze empfindlich auf Hochregulierung durch TNF reagieren oder TNF-Produktion in vivo auslösen. Ein bevorzugter Krankheitszustand für die Behandlung ist Pilzmeningitis. Außerdem können die Verbindungen der Formel (I) zusammen mit anderen gegen systemische Hefepilz- und Pilzinfektionen geeigneten Medikamenten verabreicht werden. Gegen Pilzinfektionen geeignete Medikamente schließen die Polymixine genannte Gruppe von Verbindungen, wie Polymycin B, die Imidazole genannte Gruppe von Verbindungen, wie Clotrimazol, Econazol, Miconazol und Ketoconazol, die Triazole genannte Gruppe von Verbindungen, wie Fluconazol und Itranazol, und die Amphotericine genannte Gruppe von Verbindungen, insbesondere Amphotericin B und Liposom-Amphotericin B, ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Die gleichzeitige Verabreichung des Anti-Pilzmittels mit einer Verbindung der Formel (I) kann in jeder bevorzugten Zusammensetzung dieser Verbindung, beispielsweise in den verschiedenen Amphotericin-B-Formulierungen erfolgen, wie es dem Fachmann hinlänglich bekannt ist. Die gleichzeitige Verabreichung eines Anti-Pilzmitels mit einer Verbindung der Formel (I) kann gleichzeitige, oder in der Praxis getrennte Verabreichung, die aber hintereinander erfolgt, der Mittel an dem Säuger bedeuten. Insbesondere können die Verbindungen der Formel (I) mit einer Formulierung von Amphotericin B, besonders für systemische Pilzinfektionen, gleichzeitig verabreicht werden. Der bevorzugte Organismus für die Behandlung ist der Organismus Candida. Die Verbindungen der Formel (I) können auf ähnliche Weise mit Anti-Virus- oder Anti-Bakterienmitteln gleichzeitig verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls zur Hemmung und/oder Verringerung der Toxizität eines Anti-Pilz-, Anti-Bakterien- oder Anti-Virenmittels durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen Säuger, der eine solche Behandlung benötigt, verwendet werden. Bevorzugt wird eine Verbindung der Formel (I) zur Hemmung oder Verringerung der Toxizität der Verbindungen der Amphotericingruppe, insbesondere Amphotericin B, verabreicht.
  • Wenn R1 ein C1-2-Alkylrest ist, welcher gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, ist die bevorzugte, mit Halogenatomen substituierte Alkylkettenlänge 1 bis 2 Kohlenstoffatome, und am meisten bevorzugt sind die Einheiten -CF3, -CH2F, -CHF2, -CF2CHF2, -CH2CF3 und -CH2CHF2.
  • Wenn R1 ein C7-11-Polycycloalkylrest ist, sind Beispiele davon die Bicyclo[2.2.1]-heptyl-, Bicyclo[2.2.2]octyl-, Bicyclo[3.2.1]octyl-, Tricyclo[5.2.1.02,6]decylgruppe usw., wobei weitere Beispiele in Saccamano et al, WO 87/06576, veröffentlicht am 5. November 1987, dessen Offenbarung durch Inbezugnahme vollständig hierin aufgenommen wird, beschrieben sind.
  • X5 ist bevorzugt ein Wasserstoffatom, ein C1-2-Alkylrest, welcher gegebenenfalls durch ein bis drei Fluoratome substituiert ist, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8 oder NR8R8 ersetzt wird.
  • Bevorzugte Reste X der Formel (I) sind jene, in denen X gleich YR2 ist und Y ein Sauerstoffatom ist. Besonders bevorzugte Reste R2 sind -CF3-, -CHF2-, oder -CF2CHF2-Einheiten. Am meisten bevorzugt sind die -CHF2- und -CH3-Einheiten.
  • Bevorzugte R7-Einheiten schließen gegebenenfalls substituierte -(CH2)1-2(Cyclopropyl)-, -(CH2)0-2(Cyclobutyl)-, -(CH2)0-2(Cyclopentyl)-, -(CH2)0-2(Cyclohexyl)-, -(CH2)0-2(2-, 3-, oder 4-Pyridyl)-, -(CH2)1-2(2-imidazolyl)-, -(CH2)2(4-Morpholinyl)-, -(CH2)2(4-Piperazinyl)-, -(CH2)1-2(2-Thienyl)-, -(CH2)1-2(4-Thiazolyl)- und -(CH2)0-2-Phenyleinheiten ein.
  • Bevorzugte Ringe, wenn R10 und R11 in der Einheit -NR10R11, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mindestens ein zusätzliches Heteroatom, welches ausgewählt ist aus O, N oder S enthält, schließen 1-Imidazolyl-, 2-(R8)-1-Imidazolyl-, 1-Pyrazolyl-, 3-(R8)-1-Pyrazolyl-, 1-Triazolyl-, 2-Triazolyl-, 5-(R8)-1-Triazolyl-, 5-(R8)-2-Triazolyl-, 5-(R8)-1-Tetrazolyl-, 5-(R8)-2-Tetrazolyl-, 1-Tetrazolyl-, 2-Tetrazolyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, 4-(R8)-1-Piperazinyl- oder Pyrrolylringe ein, sind aber darauf nicht beschränkt.
  • Bevorzugte Ringe, wenn R10 und R14 in der Einheit -NR10R14 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7- gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mindestens ein zusätzliches Heteroatom, welches ausgewählt ist aus O, N oder S, enthält, schließen 1-Imidazolyl-, 1-Pyrazolyl-, 1-Triazolyl-, 2-Triazolyl-, 1-Tetrazolyl-, 2-Tetrazolyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl- und Pyrrolylringe ein, sind aber darauf nicht beschränkt. Die jeweiligen Ringe können zusätzlich, wo geeignet, an einem verfügbaren Stickstoff- oder Kohlenstoffatom durch die Einheit R7 substituiert werden, wie es hierin für die Formel (I) beschrieben ist. Beispiele solcher Kohlenstoffsubstitutionen schließen 2-(R7)-1-Imidazolyl-, 4-(R7)-1-Imidazolyl-, 5-(R7)-1-Imidazolyl-, 3-(R7)-1-Pyrazolyl-, 4-(R7)-1-Pyrazolyl-, 5-(R7)-1-Pyrazolyl-, 4-(R7)-2-Triazolyl-, 5-(R7)-2-Triazolyl-, 4-(R7)-1-Triazolyl-, 5-(R7)-1-Triazolyl-, 5-(R7)-1-Tetrazolyl- und 5-(R7)-2-Tetrazolylsubstitutionen ein, sind aber darauf nicht beschränkt. Geeignete Stickstoffsubstitutionen durch R7 schließen 1-(R7)-2-Tetrazolyl-, 2-(R7)-1- Tetrazolyl- und 4-(R7)-1-Piperazinylsubstitutionen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Wo es geeignet ist, kann der Ring ein- oder mehrfach mit R7 substituiert sein.
  • Bevorzugte Reste für NR10R14, die einen heterocyclischen Ring enthalten, sind 5-(R14)-1-Tetrazolyl-, 2-(R14)-1-Imidazolyl-, 5-(R14)-2-Tetrazolyl- oder 4-(R14)-1-Piperazinylreste. Bevorzugte Ringe für R13 schließen (2-, 4- oder 5-Imidazolyl)-, (3-, 4- oder 5-Pyrazolyl)-, (4- oder 5-Triazolyl[1,2,3])-, (3- oder 5-Triazolyl[1,2,4])-, (5-Tetrazolyl)-, (2-, 4- oder 5-Oxazolyl)-, (3-, 4- oder 5-Isoxazolyl)-, (3- oder 5-Oxadiazolyl[1,2,4])-, (2-Oxadiazolyl[1,3,4])-, (2-Thiadiazolyl[1,3,4,])-, (2-, 4- oder 5-Thiazolyl)-, (2-, 4- oder 5-Oxazolidinyl)-, (2-, 4- oder 5-Thiazolidinyl)- oder (2-, 4- oder 5-Imidazolidinyl)ringe ein. Wenn der Rest R7 gegebenenfalls mit einem heterocyclischen Ring wie ein Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl- oder Thiazolylring substituiert ist, kann der heterocyclische Ring selbst gegebenenfalls mit dem Rest R8 entweder an einem verfügbaren Stickstoff- oder Kohlenstoffatom, wie 1-(R8)-2-Imidazolyl-, 1-(R8)-4-Imidazolyl-, 1-(R8)-5-Imidazolyl-, 1-(R8)-3-Pyrazolyl-, 1-(R8)-4-Pyrazolyl-, 1-(R8)-5-Pyrazolyl-, 1-(R8)-4-Triazolyl- oder 1-(R8)-5-Triazolylring substituiert sein. Wo es geeignet ist, kann der Ring ein- oder mehrfach mit dem Rest R8 substituiert sein.
  • Bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel (I), wobei R1 einen -CH2-Cyclopropyl-, -CH2-C5-6-Cycloalkyl-, -C4-6-Cycloalkyl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, (3- oder 4-Cyclopentyl)-, Benzyl- oder C1-2-Alkylrest, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, und -(CH2)2-4OH darstellt, R2 eine Methylgruppe oder einen fluoratomsubstituierten Alkylrest darstellt, R3 gleich CN oder C-CR8 ist und X gleich YR2 ist.
  • Am meisten bevorzugt sind jene Verbindungen, wobei R1 eine -CH2-Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Methylgruppe oder CF2H darstellt, R3 gleich CN oder C-CH ist, X gleich YR2 ist, Y ein Sauerstoffatom ist und X2 ein Sauerstoffatom ist.
  • Veranschaulichende Verbindungen der Formel (I) sind:
    Methyl-4-cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1-en-1-carboxylat,
    4-Cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1-en-1-carbonsäure;
    Methyl-cis-[4-cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat];
    Methyl-trans-[4-cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat];
    Methyl-cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyancyclohexan-1-carboxylat];
    Methyl-trans-[4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyancyclohexan-1-carboxylat];
    cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure];
    cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat];
    tris-(Hydroxymethyl)ammoniummethansalz;
    cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyancyclohexan-1-carbonsäure];
    trans-[4-Cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure];
    cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure];
    trans-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure];
    Methyl-cis-[4-cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat];
    Methyl-trans-[4-cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat];
    Methyl-cis-[4-cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat];
    Methyl-trans-[4-cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat];
    cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure];
    trans-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure];
    cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxamid];
    cis-[4-Cyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxamid];
    trans-[4-Cyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxamid];
    cis-[4-Cyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carbohydrazid];
    cis-[4-Cyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-(2-acetylcarbohydrazid)];
    cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyan-1-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)cyclohexan};
    cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyan-1-(2-methyl[1,3,4]oxadiazol-5-yl)cyclohexan};
    cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyan-1-(2-methyl[1,3,4]thiadiazol-5-yl)cyclohexan};
    cis-{4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxy-1-tris(methylthio)methylcyclohexan];
    Methyl-cis-[4-cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxy-cyclohexan-1-carboxylat];
    cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäure];
    cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carboxamid];
    Methyl-cis-[4-cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxy-cyclohexan-1-carboxylat];
    cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäure];
    cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carboxamid];
    trans-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carboxaldehyd];
    Methyl-trans-[4-cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carboxylat];
    trans-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäure];
    Methyl-trans-[4-cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carboxylat];
    trans-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäure];
    trans-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carboxamid];
    cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxaminsäure];
    N-Methyl-cis-[4-cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxaminsäure]
    cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-N-(2-cyanethyl)carboxamid];
    cis-[1-(2-Cyanethyl)-5-{4-cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyl}tetrazol]; und
    cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(tetrazol-5-yl)cyclohexan].
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) können sowohl in racemischen als auch optisch aktiven Formen vorkommen; einige können auch in unterschiedlichen diastereomeren Formen vorkommen, die unterschiedliche physikalische und biologische Eigenschaften aufweisen. All diese Verbindungen werden als im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung liegend angesehen. Daher ist ein anderer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung die Verabreichung entweder eines Racemats, einer einzelnen enantiomeren Form, einer einzelnen diastereomeren Form oder Gemischen davon.
  • Die Begriffe cis und trans bezeichnen die Steerochemie an der C-1-Stellung des Cyclohexanrings, bezogen auf die R3-Gruppe an der C-4-Stellung.
  • Die Begriffe „C1-3-Alkylrest", „C1-4-Alkylrest", „C1-6-Alkylrest" oder „Alkylrest" schließen sowohl lineare als auch verzweigte Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, sofern die Kettenlänge nicht darauf beschränkt ist, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butylgruppen und dgl., ein. „Alkenylrest" schließt sowohl lineare als auch verzweigte Reste mit Längen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, sofern die Kettenlänge nicht darauf beschränkt ist, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Vinyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 2-Propinyl- oder 3-Methyl-2-propenylgruppen, ein. „Cycloalkylrest" oder „Cycloalkylalkylrest" schließt Reste mit 3–7 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppen, ein. „Arylrest" oder „Aralkylrest" bedeutet, wenn nicht anders angegeben, einen aromatischen Ring oder ein Ringsystem mit 6–10 Kohlenstoffatomen, wie eine Phenyl-, Benzyl-, Phenethyl- oder Naphthylgruppe. Vorzugsweise ist der Arylrest monocyclisch, d. h. eine Phenylgruppe. Die Alkylkette schließt sowohl lineare als auch verzweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ein. „Heteroarylrest", wie hier verwendet, bedeutet ein aromatisches Ringsystem, das ein oder mehrere Heteroatome enthält, wie Imidazolyl-, Triazolyl-, Oxazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolyl-, Furanyl- oder Thienylgruppen. „Halogenatom", wie hier verwendet, bedeutet alle Halogenatome, d. h. Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatome.
  • Der Ausdruck „hemmt die Produktion von IL-1" oder „hemmt die Produktion von TNF" bedeutet:
    • a) eine Verringerung exzessiver IL-1 bzw. TNF-Spiegel in vivo in einem Menschen auf normale Spiegel oder unter normale Spiegel durch Hemmung der in vivo Freisetzung von IL-1 durch alle Zellen, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Monozyten oder Macrophagen;
    • b) eine Herunterregulierung übermäßiger IL-1 bzw. TNF-Spiegel in vivo im Menschen auf normale Spiegel oder unter normale Spiegel auf dem Niveau der Translation oder Transkription; oder
    • c) eine Herunterregulierung durch Hemmung der direkten Synthese von IL-1 oder TNF-Spiegel als posttranslationales Ereignis.
  • „Durch TNF vermittelte Erkrankung oder Erkankungszustände" bedeutet jeden und alle Erkrankungszustände, in welchen TNF eine Rolle spielt, entweder durch die Produktion von TNF selbst oder dadurch, dass TNF bewirkt, dass ein anderes Cytokin freigesetzt wird, wie, aber nicht darauf beschränkt, IL-1 oder IL-6. Ein Erkrankungszustand, in dem IL-1 zum Beispiel ein Hauptbestandteil ist und dessen Produktion oder Wirkung in Reaktion auf TNF verschlimmert oder ausgeschieden wird, würde daher als ein durch TNF-vermittelter Erkrankungszustand angesehen. Da TNF-β (auch als Lymphotoxin bekannt) eine nahe Strukturhomologie mit TNF-α (auch als Cachectin bekannt) aufweist und da beide ähnliche biologische Reaktionen bewirken und an den gleichen Zellrezeptor bindet, werden sowohl TNF-α als auch TNF-β durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt und werden so zusammenfassend als „TNF" bezeichnet, wenn nicht im Einzelnen anders dargestellt. Vorzugsweise wird TNF-α gehemmt.
  • „Cytokin" bedeutet jedes ausgeschiedene Polypeptid, das die Funktionen von Zellen beeinflußt, und ist ein Molekül, das die Wechselwirkungen zwischen Zellen in Immun-, entzündlichen oder hämopoetischen Reaktionen moduliert. Ein Cytokin schließt Monokine und Lymphokine, ungeachtet welche Zellen sie produzieren, ein, ist aber nicht darauf beschränkt. Zum Beispiel wird ein Monokin im Allgemeinen als durch eine mononukleare Zelle, wie einen Macrophagen und/oder Monozyten, produziert und ausgeschieden bezeichnet, aber viele andere Zellen produzieren Monokine, wie natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelialzellen, Hirnastrozyten, Knochenmarkstromazellen, epidermale Keratinozyten und B-Lymphozyten. Lymphokine werden allgemein als durch Lymphozytenzellen produziert bezeichnet. Beispiele der erfindungsgemäßen Cytokine schließen Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Tumornekrosefaktor-beta (TNF-β) ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Das in der vorliegenden Erfindung gehemmte Cytokin zur Verwendung bei der Behandlung von HIV-infizierten Menschen muss ein Cytokin sein, welches einbezogen ist in (a) Initiation und/oder Erhalt der T-Zell-Aktivierung und/oder durch aktivierte T-Zellen vermittelte HIV-Genexpression und/oder -replikation, und/oder in (b) jedes Problem, welches durch eine Cytokin-vermittelte Krankheit hevorgerufen wird, wie etwa Cachexie oder Muskeldegenerierung. Vorzugsweise ist dieses Cytokin TNF-α.
  • Alle Verbindungen der Formel (I) sind im Verfahren zur Hemmung der Produktion von TNF, vorzugsweise durch Makrophagen, Monocyten oder Makrophagen und Monzyten in einem Säuger, einschließlich Menschen, der dies benötigt, geeignet. Alle Verbindungen der Formel (I) sind im Verfahren zur Hemmung oder Vermittlung der Enzym- oder katalytischen Aktivität von PDE IV und bei der Behandlung dadurch vermittelter Krankheitszuständen geeignet.
  • HERSTELLUNGSVERFAHREN
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) kann durch den Fachmann gemäß den in den nachstehenden Beispielen dargestellten Verfahren infra durchgeführt werden. Die Herstellung irgendwelcher restlicher Verbindungen der Formel (I), die hier nicht beschrieben sind, kann mit den hier offenbarten analogen Verfahren durchgeführt werden, die umfassen:
    • a) für Verbindungen der Formel (I), in denen R3 H, CN, OR9, ein C1-4-Alkylrest oder ein halogensubstituierter C1-4-Alkylrest ist, wobei X oder X3 von Br, I, NO2, einer Aminogruppe, Formylamin oder S(O)m' verschieden sind, wenn m' 1 oder 2 ist, wobei Z CHO ist und die Doppelbindung vorhanden ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel (2)
      Figure 00170001
      in der R1 den in Bezug auf Formel (I) definierten Rest R1 oder einen in R1 umwandelbaren Rest darstellt und X und X3 die in Bezug auf Formel (I) definierten Reste X und X3 oder einen in X oder X3 umwandelbaren Rest darstellen und R3 den in Bezug auf Formel (I) definierten Rest R3 oder einen in R3 umwandelbaren Rest R3 darstellt, mit Nitromethan in einem geeigneten nicht reagierenden Lösungsmittel in Gegenwart einer Base (Katalysator) zum Bereitstellen von Verbindungen der Formel (I), in denen R3 H, CN, OR9, ein C1-4-Alkylrest oder halogensubstituierter C1-4-Alkylrest ist, wobei X und X3 von Br, I, NO2, einer Aminogruppe, Formylamin oder S(O)m' verschieden sind, wenn m' 1 oder 2 ist, wobei Z CH2NO2 ist und die Doppelbindung vorhanden ist; Behandlung solcher Verbindungen mit einer Base, wie Natriummethoxid, in Gegenwart von z. B. gepuffertem Titantrichlorid, zum Bereitstellen von Verbindungen der Formel (I), in der R3 H, CN, OR9, ein C1-4-Alkylrest oder ein halogensubstituierter C1-4-Alkylrest ist, wobei X oder X3 von Br, I, NO2, einer Aminogruppe, Formylamin oder S(O)m' verschieden sind, wenn m' 1 oder 2 ist, wobei Z CHO ist und die Doppelbindung vorhanden ist. Die Reduktion der Doppelbindung solcher Verbindungen der Formel (I) ergibt die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) mit gesättigtem Ring; Oxidation der Aldehydfunktion von einer dieser gesättigten oder ungesättigten Verbindungen der Formel (I) ergibt die entsprechenden Carboxylate der Formel (I) (Z=COOH), die mit Standardverfahren durch geeignete Manipulation einer der chemisch empfindlichen funktionellen Gruppen in die entsprechenden Ester-, Amid-, Nitril-, Oxazolidinon- etc., -Z-Reste der Formel (I) umgewandelt werden können.
  • Alternativ stellt eine Umsetzung einer Verbindung der Formel (2) mit z. B. Tosylmethylisocyanid und Kalium-tert-butoxid (gefolgt von Hydrolyse) oder Lithiummethoxyphenylthiotrimethylsilylmethan (gefolgt von Hydrolyse) Verbindungen der Formel (I) bereit, in der R3 H, CN, OR9, ein C1-4-Alkylrest oder halogensubstituierter C1-4-Alkylrest ist, wobei X und X3 von Br, I, NO2, einer Aminogruppe, Formylamin oder S(O)m' verschieden sind, wenn m' 1 oder 2 ist, wobei Z CO2R15 ist, die Doppelbindung vorhanden ist und R15 H oder ein einfacher Alkylrest ist; diese können dann mit Standardverfahren mit geeigneter Manipulation (Schützen/Schutzgruppenabspaltung) jeder chemisch empfindlichen funktionellen Gruppe in die entsprechenden Ester-, Amid-, Nitril-, Oxazolidinon- usw., -Z-Reste der Formel (I) umgewandelt werden.
  • Alternativ stellt die Umsetzung einer Verbindung der Formel (2) mit z. B. Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer geeigneten tertiären Aminbase oder mit einer Alkyllithiumverbindung bei verringerter Temperatur, gefolgt von Behandlung mit N-Phenyltrifluorsulfonimid, das entsprechende Enoltrifluormethansulfonat bereit, das dann mit Kohlenstoffmonoxid in Gegenwart eines Alkohols oder Amins und eines geeigneten Palladiumkatalysators umgesetzt wird, wobei Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt werden, in der R3 H, CN, OR9, ein C1-4-Alkylrest oder halogensubstituierter C1-4-Alkylrest ist, wobei X und X3 von Br, I, NO2, einer Aminogruppe, Formylamin oder S(O)m' verschieden sind, wenn m' 1 oder 2 ist, wobei Z CO2R15 oder CONR10R14 ist, die Doppelbindung vorhanden ist und R15 H oder ein einfacher Alkylrest ist; diese können dann mit Standardverfahren mit geeigneter Manipulation (Schützen/Schutzgruppenabspaltung) jeder chemisch empfindlichen funktionellen Gruppe in die entsprechenden Ester-, Amid-, Nitril-, Oxazolidinon- usw., -Z-Reste der Formel (I) umgewandelt werden.
  • Alternativ stellt die Umsetzung einer Verbindung der Formel (2) mit z. B. Lithiumtris(methylthio)methan bei verringerter Temperatur, gefolgt von Quecksilbersalzhydrolyse und Alkoholbehandlung, Verbindungen der Formel (I) bereit, in der R3 H, CN, OR9, ein C1-4-Alkylrest oder halogensubstituierter C1-4-Alkylrest ist, wobei X und X3 von Br, I, NO2, einer Aminogruppe, Formylamin oder S(O)m' verschieden sind, wenn m' 1 oder 2 ist, wobei Z CO2R15 und X5 OH ist, die Doppelbindung nicht vorhanden ist und R15 H oder ein einfacher Alkylrest ist. Solche Verbindungen können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (2) mit Trimethylsulfoxoniumjodid oder Trimethylsulfoniumjodid und einer geeigneten Base wie Natriumhydrid, zum Erhalt des exo-Epoxids, erhalten werden, gefolgt von Behandlung mit wässrigem Kaliumhydroxid in z. B. Dimethylsulfoxid und Oxidation des erhaltenen primären Alkohols zur Carboxylgruppe ergibt Verbindungen der Formel (I), in der R3 H, CN, OR9, ein C1-4-Alkylrest oder halogensubstituierter C1-4-Alkylrest ist, wobei X und X3 von Br, I, NO2, einer Aminogruppe, Formylamin oder S(O)m' verschieden sind, wenn m' 1 oder 2 ist, wobei Z CO2R15 und X5 OH ist, die Doppelbindung nicht vorhanden ist und R15 H oder ein einfacher Alkylrest ist; die Hydroxylgruppe R5 kann dann alkyliert und diese Verbindungen dann mit Standardverfahren mit geeigneter Manipulation (Schützen/ Schutzgruppenabspaltung) jeder chemisch empfindlichen funktionellen Gruppe in die entsprechenden Ester-, Amid-, Nitril-, Oxazolidinon- usw., -Z-Reste der Formel (I) umgewandelt werden.
  • Alternativ stellt die Umsetzung einer Verbindung der Formel (2) mit z. B. 2-Lithio-2-(trimethylsilyl)-1,3-dithian, gefolgt von saurer Hydrolyse mit einem Quecksilbersalz, wie Quecksilber(II)-chlorid, oder Umsetzung einer Verbindung der Formel (2) mit z. B. Natrium[diethyl-t-butoxy(cyano)methylphosphonat], gefolgt von Behandlung mit Essigsäureanhydrid und einem Zinkhalogenid und dann gefolgt von Behandlung mit einem Alkoxid, Verbindungen der Formel (I) bereit, in der R3 H, CN, OR9, ein C1-4-Alkylrest oder halogensubstituierter C1-4-Alkylrest ist, wobei X und X3 von Br, I, NO2, einer Aminogruppe, Formylamin oder S(O)m' verschieden sind, wenn m' 1 oder 2 ist, wobei Z CO2R15 ist, die Doppelbindung nicht vorhanden ist und R15 H oder ein einfacher Alkylrest ist und R5 H ist; diese können dann mit Standardverfahren mit geeigneter Manipulation (Schützen/Schutzgruppenabspaltung) jeder chemisch empfindlichen funktionellen Gruppe in die entsprechenden Ester-, Amid-, Nitril-, Oxazolidinon- usw., -Z-Reste der Formel (I) umgewandelt werden.
  • Die Herstellung solcher Verbindungen der Formel (I), in der R3 C(=Z')H ist, geht in analoger Form aus der Verbindung der Formel (2), in der =Z' eine Aldehydschutzgruppe, wie ein Dimethylacetal oder ein Dioxolan, ist, gefolgt von Aldehydschutzgruppenabspaltung und anschließende Manipulation mit dem Fachmann bekannten Standardverfahren zu den restlichen Verbindungen der Formel (I) vonstatten, in der Z' von O verschieden ist oder R3 von H, CN, OR9, einem C1-4-Alkylrest oder einem halogensubstituierten C1-4-Alkylrest verschieden ist.
  • Mit geeigneter Manipulation (Schützen/Schutzgruppenabspaltung) irgendwelcher chemisch empfindlicher funktioneller Gruppen:
    • a) können im letzten Schritt Verbindungen der Formel (I), in der X oder X3 Formylamin sind, durch Formylieren einer Verbindung, in der X oder X3 NH2 sind, erhalten durch Abspalten einer Schutzgruppe von der Aminfunktionalität, gebildet werden; solche Schutzgruppen sind dem Fachmann allgemein bekannt, siehe Greene, T. und Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. Ausg., John Wiley and Sons, New York (1991).
    • c) können aus einem ähnlichen Amin mit abgespaltener Schutzgruppe Verbindungen der Formel (I), in der X oder X3 Br oder I sind, durch Diazotierung des Amins und Diazoniumumlagerung hergestellt werden.
    • d) können aus einem ähnlichen Amin mit abgespaltener Schutzgruppe Verbindungen der Formel (I), in der X oder X3 NO2 sind, durch Oxidation des Amins zur Nitrogruppe hergestellt werden.
    • e) können aus den Verbindungen der Formel (I), in der Y S ist, Verbindungen der Formel (I), in der Y S(O)m' ist, wenn m' 1 oder 2 ist, durch Oxidation der Einheit SR2 unter dem Fachmann bekannten Bedingungen hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (2) können wiederum mit den in der gleichzeitig anhängigen Anmeldung mit der US-Anmeldenummer 07/862,083, eingereicht am 2. April 1992 und der entsprechenden Teilanmeldung, eingereicht am selben Datum, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Es ist zu erkennen, dass Verbindungen der Formel (I) in zwei unterschiedlichen diastereomeren Formen vorliegen können, die unterschiedliche physikalische und biologische Eigenschaften besitzen; solche Isomere können mit chromatographischen Standardverfahren abgetrennt werden.
  • Die folgenden Beispiele und Verfahren dienen der Veranschaulichung der Durchführung und Verwendung der Erfindung. Diese Materialien sollen die Erfindung in keiner Weise einschränken; bezüglich des Schutzumfangs wird auf die beigefügten Patentansprüche verwiesen.
  • SYNTHESEBEISPIELE
  • BEISPIEL 1
  • 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1-en-1-carbonsäuremethylester
  • 4-Cyano-4-(3-cypentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexenyltrifluormethylsulfonat
  • Zu einer Lösung von Diisopropylamin [1,95 Milliliter (nachstehend ml), 13,9 Millimol (nachstehend mmol)] in Tetrahydrofuran (12 ml) wurde bei 0°C unter einer Argonatmosphäre n-Butyllithium (5,8 ml einer 2,5 M Lösung, 14,15 mmol) gegeben, die erhaltene Lösung 25 Minuten (nachstehend min) gerührt und dann auf –78°C abgekühlt. Dazu wurde eine Lösung von 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-on [2 Gramm (nachstehend g), 6,64 mmol] in Tetrahydrofuran (9 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden (nachstehend Std.) bei –78°C gerührt, zu welchem Zeitpunkt N-Phenyltrifluormethylsulfonimid (4,98 g, 13,9 mmol) zugegeben wurde. Man ließ das Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen und nach 5 Std. wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Kaliumcarbonat) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Elution mit 4 : 1 Hexan/Essigsäureethylester gereinigt, wobei ein Öl (1,09 g, 37%) erhalten wurde.
  • 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1-en-1-carbonsäuremethylster
  • Zu einer Lösung von 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexenyltrifluormethylsulfonat (1,0 g, 2,24 mmol) in 1 : 1 Methanol/N,N-Dimethylformamid (8 ml) wurden Triethylamin (0,66 ml, 4,72 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,13 g, 0,11 mmol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden unter Raumtemperatur im Dunkeln bei einer Kohlenstoffmonoxidatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, der organische Extrakt dreimal mit Wasser, einmal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Kaliumcarbonat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 3 : 1 Hexan/Essigsäureethylester, ergab einen grauweißen Feststoff (0,64 g, 80%): Schmp.: 128–129°C.
    Analyse ber. für:
    gefunden: C21H25NO4·1/8H2O: C 70,52, H 7,12, N 3,92; C 70,45, H 6,93, N 3,87.
  • BEISPIEL 2
  • 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1-en-1-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1-en-1-carbonsäuremethylester (0,07 g, 0,18 mmol) in Methanol (0,5 ml, enthält gerade ausreichend Tetrahydrofuran, um den Ester löslich zu machen) in einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung von Kaliumhydroxid (0,03 g, 0,55 mmol) in Wasser (0,4 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 3 N Salzsäure angesäuert und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase aus der Säureextraktion wurde getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein viskoses Öl erhalten wurde, das sich durch Stehenlassen verfestigte. Der Feststoff wurde aus Hexan/Dichlormethan (0,05 g, 82%) umkristallisiert: Schmp. 161–163°C.
    Analyse ber. für
    gefunden: C20H23NO4·1/2H2O: C 68,55, H 6,90, N 4,00; C 68,65, H 6,55, N 3,82.
  • BEISPIEL 3
  • cis- und trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäuremethylester], Verfahren 3A:
  • Zu einer Lösung von 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1-en-1-carbonsäuremethylester (0,26 g, 0,73 mmol) in Methanol (12 ml) wurde 10%iges Palladium auf Aktivkohle (0,15 g) gegeben und das erhaltene Gemisch 5 Std. bei 50 psi hydriert. Das Gemisch wurde durch eine Schicht Celite filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, der Extrakt getrocknet (Kaliumcarbonat) und zu einem Feststoff eingedampft, der hauptsächlich der cis-Ester (0,14 g, 54%) war: Schmp. 94–95°C.
    Analyse ber. für C21H27NO4·1/8H2O: C 70,32, H 7,38, N 3,90;
    gefunden: C 70,33, H 7,59, N 3,81.
  • Verfahren 3B:
  • 2-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyliden]-1,3-dithian
  • Zu einer Lösung von 2-Trimethylsilyl-1,3-dithian (9,25 ml, 48,7 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) wurde bei 0°C unter einer Argonatmosphäre schnell N-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 19,2 ml, 48 mmol) gegeben. Nach 10 min wurde das Gemisch auf –78°C abgekühlt und eine Lösung von 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-on (7,53 g, 23 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde zugegeben. Nach 10 min wurde wässriges Natriumchlorid zugegeben, man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und verdünnte mit Wasser. Das Gemisch wurde mit dem Produkt von drei bei Keton im Wesentlichen ähnlich durchgeführten Reaktionen vereinigt (3,04 g, 6,01 und 6,1 g, gesamt 48,3 mmol), das vereinigte Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie unter Elution mit 10% Essigsäureethylester/Hexan ergab einen weißen Feststoff (26 g, 87%): Schmp. 115– 116°C.
  • cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]methylester
  • Perchlorsäure (70%, 13,8 ml, 160 mmol) und Quecksilber(II)-chlorid (34,1 g, 126 mmol) wurden zu einer Lösung von 2-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyliden]-1,3-dithian (13 g, 31,3 mmol) in Methanol (0,5 l) unter Argonatmosphäre gegeben und das Gemisch 2 Std. unter Rückfluß erhitzt und dann 42 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, durch Celite filtriert und das Filtrat mit dem einer gleichzeitig im gleichen Maßstab ähnlich durchgeführten Reaktion vereinigt. Das Gemisch wurde mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, der organische Extrakt dreimal mit wässrigem Natriumsulfit gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie unter Elution mit 15% Essigsäureethylester/Hexan ergab den cis-Ester als weißen Feststoff (12,4 g, 56%): Schmp. 119–120°C, zusammen mit einer zusätzlichen Menge leicht unreinem Produkt (2,6 g, 12%).
  • trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]methyl
  • Der trans-Ester wurde auch aus diesem Gemisch als Feststoff (1,04 g, 5%) isoliert: Schmp. 50–51°C.
    Analyse ber. für C21H27NO4·3/4H2O: C 67,99, H 7,74, N 3,78;
    gefunden: C 67,98, H 7,35, N 3,65.
  • BEISPIEL 4
  • cis- und trans-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäure]methylester, Verfahren 4A:
  • 2-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl]-4-cyanocyclohexyliden]-2-tert-butyloxyacetonitril
  • Natriumhydrid (80%ige Dispersion, 0,35 g, 11,7 mmol) wurde dreimal mit Pentan gewaschen, in Tetrahydrofuran (15 ml) bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre suspendiert und Diethyl-tert-butyl(cyano)methylphosphonat (2,66 g, 10,7 mmol) zugegeben. Nach 0,5 Std. wurde eine Lösung von 4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4- cyanocyclohexan-1-on (1,77 g, 5,34 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben und das Gemisch 0,5 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, wässriges Natriumchlorid und Wasser zugegeben, das Gemisch dreimal mit Ether extrahiert, der Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 20% Essigsäureethylester/Hexan, ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,18 g, 52%).
  • cis- und trans-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäure]methylester
  • Ein Gemisch von 2-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexyliden]-2-tert-butyloxyacetonitril (0,25 g, 0,59 mmol) und Zinkchlorid (0,1 g, 0,7 mmol) in Essigsäureanhydrid (1,5 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre 10 min unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Eine Lösung dieses Acetats in Methanol (6 ml) wurde mit einer Lösung von Natriummethoxid (25% in Methanol, 0,17 ml, 0,71 mmol) behandelt und das Gemisch 2 Std. unter einer Argonatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde mit Salzsäure (1 N) angesäuert, Wasser zugegeben und das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie und Elution mit 20% Essigsäureethylester/Hexan ergab das trans-Isomer als farbloses Öl (0,07 g, 30%).
    Analyse ber. für C17H17F4NO4: C 54,40, H 4,57, N 3,73;
    gefunden: C 54,57, H 4,51, N 3,58.
    Das cis-Isomer wurde ebenfalls als gelbes Öl isoliert (0,1 g, 47%).
  • Verfahren 4B:
  • cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäure]methylester
  • Eine Lösung von cis[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäure (Beispiel 10, 0,07 g, 0,19 mmol) und Trimethylsilylchlorid (0,12 ml, 0,95 mmol) in Methanol (5 ml) wurde 24 Std. bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie, Elution mit 15% Essigsäureethylester/Hexan gereinigt, was ein farbloses Öl (0,05 g, 63%) ergab.
    Analyse ber. für C17H17F4NO4: C 54,40, H 4,57, N 3,73;
    gefunden: C 54,45, H 4,49, N 3,42.
  • BEISPIEL 5
  • cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] und cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäure]
  • Zu einer Lösung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]methylester (0,12 g, 0,34 mmol) in Methanol (0,9 ml, enthält gerade ausreichend Tetrahydrofuran, um den Ester löslich zu machen) wurde unter einer Argonatmosphäre eine Lösung von Kaliumhydroxid (0,06 g, 0,9 mmol) in Wasser (0,7 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 10%iger Salzsäure angesäuert und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase aus der Säureextraktion wurde getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographie, Elution mit 4% Methanol/Chloroform, gereinigt, wobei ein weißer Feststoff (0,05 g, 44%) erhalten wurde: Schmp. 157°C.
    Analyse berechnet für C20H25NO4·1/8H2O: C 68,75, H 7,40, N 4,01;
    gefunden: C 68,74, H 7,08, N 3,84
  • Auf ähnliche Weise wurde hergestellt:
    cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäure] als Feststoff:
    Schmp. 143–144°C
    Analyse ber. für C16H15F4NO4: C 53,19, H 4,18, N 3,88;
    gefunden: C 53,57, H 3,91, N 3,59.
  • BEISPIEL 6
  • cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat], Tris(hydroxymethyl)ammoniummethansalz
  • Zu einer Lösung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] (0,17 g, 0,5 mmol) in Methanol (2 ml) wurde eine wässrige Lösung von Tris(hydroxymethyl)aminomethan (1,0 M, 0,5 ml) gegeben. Nach 10 min wurde das Lösungsmittel eingedampft, Toluol und Methanol zugegeben und die Flüssigkeiten in vacuo entfernt. Verreiben mit Ether ergab einen weißen Feststoff (0,18 g, 79%): Schmp. 191–194°C.
    Analyse ber. für C24H36N2O7·2,5H2O: C 56,57, H 8,11, N 5,50;
    gefunden: C 56,44, H 7,75, N 5,62.
  • BEISPIEL 7
  • trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]
  • Zu einer Lösung von trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]methylester (0,68 g, 1,9 mmol) in Methanol (8 ml, enthält gerade ausreichend Tetrahydrofuran, um den Ester löslich zu machen) wurden unter einer Argonatmosphäre Wasser (4 ml) und Kaliumhydroxid (0,32 g, 5,7 mmol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit 10%iger Salzsäure angesäuert und dreimal mit 10% Methanol/Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 4% Methanol/Dichlormethan ergab einen weißen Halbfeststoff (0,52 g, 80%), der mit Ether verrieben wurde, wobei ein weißer Feststoff (0,43 g) erhalten wurde: Schmp. 157–158°C.
    Analyse ber. für C20H25NO4: C 69,95, H 7,34, N 4,08;
    gefunden: C 69,69, H 7,30, N 4,07.
  • BEISPIEL 8
  • cis- und trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]
  • 8A. 2-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexylidin]-2-tert-butyloxyacetonitril
  • Diese Verbindung, im Wesentlichen hergestellt wie vorstehend für 2-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexyliden]-2-tert-butyloxyacetonitril in Verfahren A des Beispiels 4 beschrieben, wurde als weißer Feststoff isoliert: Schmp. 109– 110°C.
  • 8B. cis- und trans-[4-Cyano-4-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]methylester
  • Diese Verbindungen, im Wesentlichen hergestellt wie vorstehend für cis- und trans-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäure]methylester in Verfahren A von Beispiel 4 beschrieben, wurden als Feststoffe isoliert [cis-Isomer (0,35 g, 33%): Schmp. 105–106°C; trans-Isomer (0,52 g, 49%): Schmp. 103–104°C].
  • 8C. cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]methylester
  • Eine Suspension von cis-[4-Cyano-4-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]methylester (0,35 g, 1,20 mmol), pulverisiertem Kaliumcarbonat (0,5 g, 3,6 mmol) und Brommethylcyclopropan (0,35 ml, 3,6 mmol) in trockenem Dimethylformamid (15 ml) wurde 4 Std. unter einer Argonatmosphäre auf 85°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde viermal mit Wasser, einmal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Kaliumcarbonat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 20% Essigsäureethylester/Hexan, ergab ein Öl (0,34 g, 82%).
  • 8D. cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] in Beispiel 7 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 165–167°C.
    Analyse ber. für C19H23NO4·1/5H2O: C 68,53, H 7,08, N 4,21;
    gefunden: C 68,70, H 7,07, N 4,16.
  • 8E. trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]methylester
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]methylester im Beispiel 8C beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 127,5–128°C.
    Analyse ber. für C20H25NO4·3/8H2O: C 68,60, H 7,41, 4,00;
    gefunden: C 68,50, H 7,28, N 3,88.
  • 8F. trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] in Beispiel 7 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 148°C.
    Analyse ber. für C19H23NO4: C 69,28, H 704, N 4,25;
    gefunden: C 68,97, H 7,03, N 4,25.
  • BEISPIEL 9
  • cis- und trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]
  • 9A. 2-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexyliden]-1,3-dithian
  • Diese Verbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für 2-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyliden]-1,3-dithian in Verfahren B von Beispiel 3 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 84–85°C.
  • 9B. cis- und trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]methylester
  • Diese Verbindungen, im Wesentlichen wie vorstehend für cis- und trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]methylester in Verfahren B von Beispiel 3 beschrieben hergestellt, wurden als Öle isoliert.
  • 9C. cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]
  • Diese Verbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] in Beispiel 7 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 134–135°C.
    Analyse ber. für C19H21F2NO4: C 62,46, H 5,79, N 3,83;
    gefunden: C 62,15, H 5,83, N 3,88.
  • 9D. trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] in Beispiel 7 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 128–129°C.
  • BEISPIEL 10
  • cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäureamid]
  • Zu einer Lösung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]methylester (0,22 g, 0,62 mmol) und Formamid (0,08 ml, 2,08 mmol) wurde bei 100°C in Dimethylformamid (2 ml) unter einer Argonatmosphäre portionsweise innerhalb 20 min Natriummethoxid (25%ige Lösung in Methanol, 0,1 ml, 0,43 mmol) gegeben. Nach zusätzlichen 1,25 Std. bei 100°C wurde das Gemisch abgekühlt, in Isopropanol gegossen, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, die organische Phase dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter vermindertem Druck konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 3 Methanol/Dichlormethan, ergab einen weißen Schaum (0,06 g, 28).
    Analyse ber. für C20H26N2O3·3/8H2O: C 68,79, H 7,72, N 8,02;
    gefunden: C 68,86, H 7,49, N 7,93.
  • BEISPIEL 11
  • cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyano-1-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)cyclohexan}
  • cis- und trans-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäureamid]
  • Diese Verbindungen, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäureamid] in Beispiel 14 beschrieben hergestellt, wurden als Feststoff (cis-Isomer: Schmp. 109–110°C) und als Öl (trans-Isomer) isoliert.
  • cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyano-1-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)cyclohexan}
  • Eine Lösung von cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäureamid] (0,06 g, 0,17 mmol) in N,N-Dimethylacetamiddimethylacetal (0,5 ml) wurde 1 Std. unter einer Argonatmosphäre auf 110°C erwärmt, abgekühlt und das Lösungsmittel eingedampft. Dioxan (0,35 ml), Essigsäure (0,35 ml), Hydroxylaminhydrochlorid (0,02 g, 0,29 mmol) und 10%iges wässriges Natriumhydroxid (0,09 ml, 0,26 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch 2,5 Std. unter einer Argonatmosphäre auf 95°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, Wasser zugegeben, das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert, der organische Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 4% Methanol/Dichlormethan, ergab einen Feststoff (0,03 g, 37%). Dieses Produkt wurde mit dem (0,04 g) aus einer ähnlichen Reaktionssequenz vereinigt und mit Hexan verrieben, wobei ein gelbbrauner Feststoff erhalten wurde: Schmp. 83–84°C.
    Analyse ber. für C18H17F4N3O3: C 54,14, H 4,29, N 10,52;
    gefunden: C 54,11, H 4,35, N 10,13.
  • BEISPIEL 12
  • cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyano-1-(2-methyl[1,3,4]oxadiazol-5-yl)cyclohexan}
  • cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbohydrazid]
  • Eine Lösung von cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäure]methylester (0,2 g, 0,53 mmol) und Hydrazinhydrat (0,28 ml, 9,0 mmol) in Ethanol (2,5 ml) wurde 6 Std. unter Rückfluss erhitzt und dann 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 4% Methanol/Dichlormethan, ergab einen Feststoff (0,12 g, 58%): Schmp. 80–81°C.
  • cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-(2-acetylcarbohydrazid)]
  • Eine Lösung von Methyl-cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbohydrazid] (0,11 g, 0,29 mmol), Triethylamin (0,09 ml, 0,65 mmol) und Essigsäureanhydrid (0,05 ml, 0,54 mmol) in Ethanol (7,5 ml) wurde 1 Std. unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und das Lösungsmittel eingedampft. Wasser wurde zugegeben, das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei ein weißer Feststoff (0,11 g, 85%) erhalten wurde: Schmp. 144– 145°C.
  • cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyano-1-(3-methyl[1,3,4]oxadiazol-5-yl)cyclohexan}
  • Eine Lösung von cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-(2-acetylcarbohydrazid)] (0,1 g, 0,24 mmol) und Phosphoroxychlorid (0,25 ml, 2,68 mmol) in Toluol (3 ml) wurde 1,5 Std. unter einer Argonatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, Wasser zugegeben, das Gemisch dreimal mit 5% Methanol/Dichlormethan extrahiert, der organische Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 1 : 2 Hexan/Essigsäureethylester, ergab ein Öl.
    Analyse ber. für C18H17F4N3O3·1,0H2O: C 51,80, H 4,59, N 10,07;
    gefunden: C 52,00, H 4,25, N 9,76.
  • BEISPIEL 13
  • cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyano-1-(2-methyl[1,3,4]thiadiazol-5-yl)cyclohexan}
  • Eine Lösung von cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-(2-acetylcarbohydrazid)] (0,1 g, 0,24 mmol) und Lawesson-Reagens (0,13 g, 0,32 mmol) in Toluol (3 ml) wurde 0,5 Std. unter Rückfluss unter einer Argonatmosphäre erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben, das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert, der organische Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 1 : 1 Hexan/Essigsäureethylester, ergab einen Feststoff: Schmp. 66–67°C.
    Analyse ber. für C18H17F4N3O2S: C 52,04, H 4,13, N 10,12;
    gefunden: C 51,67, H 4,06, N 9,92.
  • BEISPIEL 14
  • cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxy-1-tris(methylthio)methylcyclohexan]
  • n-Butyllithium (1,9 M in Hexan, 0,4 ml, 0,76 mmol) wurde innerhalb 5 min zu einer Lösung von Tris(methylthio)methan (0,11 ml, 0,83 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) bei –78°C unter einer Argonatmosphäre getropft. Nach 15 min wurde eine Lösung von 4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan (0,2 g, 0,67 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) innerhalb 10 min zugetropft. Nach 0,5 Std. wurde wässriges Ammoniumchlorid zugegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert, der organische Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 25% Essigsäureethylester/Hexan, ergab einen weißen Feststoff (0,25 g, 84 %): Schmp. 123–124°C.
    Analyse ber. für C22H31NO3S3: C 58,24, H 6,89, N 3,09;
    gefunden: C 58,57, H 6,81, N 2,92.
  • BEISPIEL 15
  • cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäure]methylester
  • Quecksilber(II)-chlorid (0,23 g, 0,85 mmol) und Quecksilber(II)-oxid (0,08 g, 0,37 mmol) wurden zu einer Lösung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxy-1-tris(methylthio)methylcyclohexan] (0,1 g, 0,22 mmol) in 12 : 1 Methanol/Wasser (2 ml) unter einer Argonatmosphäre gegeben und das Gemisch 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, das Filtrat mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert, der organische Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 35% Essigsäureethylester/Hexan, ergab einen klebrigen Feststoff (0,67 g), der mit Ether/Hexan verrieben wurde, wobei ein Feststoff (0,47 g, 59%) erhalten wurde: Schmp. 102–103°C.
    Analyse ber. für C20H25NO5·1/2H2O: C 65,20, H 7,11, N 3,80;
    gefunden: C 65,31, H 6,83, N 3,54.
  • BEISPIEL 16
  • cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäure]
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] in Beispiel 5 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp 168–169°C.
    Analyse ber. für C19H23NO5·1/4H2O: C 65,22, H 6,77, N 4,00;
    gefunden: C 64,94, H 6,62, N 3,80.
  • BEISPIEL 17
  • cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäureamid]
  • Eine Lösung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäure] (0,15 g, 0,42 mmol) und eine Spur Natriumcyanid in Methanol (1,5 ml), die in einem Druckbehälter enthalten war, wurde auf –78°C abgekühlt und wasserfreies Ammoniak (2 ml) in das Rohr kondensiert. Das Rohr wurde verschlossen, auf Raumtemperatur erwärmt und der Reaktionsansatz 2 Tage gerührt. Man ließ das Ammoniak verdampfen, und der Reaktionsansatz wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 3% Methanol/Chloroform, ergab einen Feststoff (0,054 g, 38%): Schmp. 144–145°C.
    Analyse ber. für C19H24N2O4·1/4H2O: C 65,41, H 7,08, N 8,03;
    gefunden C 65,16, H 6,96, N 7,86.
  • BEISPIEL 18
  • cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäure]methylester
  • Silber(I)-oxid (0,62 g, 2,7 mmol) wurde zu einer Lösung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäure]methylester (0,62 g, 1,7 mmol) und Jodmethan (5 ml) in Acetonitril (5 ml) unter einer Argonatmosphäre gegeben und das Gemisch 18 Std. im Dunkeln unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, durch Celite filtriert und das Filtrat eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 20% Essigsäureethylester/Hexan, ergab einen Feststoff (0,55 g, 86%): Schmp. 75–76°C.
    Analyse ber. für C21H27NO5: C 67,54, H 7,29, N 3,75;
    gefunden: C 67,46, H 7,30, N 3,80.
  • BEISPIEL 19
  • cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäure]
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] in Beispiel 5 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 110–112°C.
    Analyse ber. für C20H25NO5: C 66,84, H 7,01, N 3,90;
    gefunden: C 66,64, H 7,29, N 3,95.
  • BEISPIEL 20
  • cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäureamid]
  • Eine Lösung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäure] (0,13 g, 0,36 mmol) und N-Methylmorpholin (0,05 ml, 0,45 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (2,5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre mit Chlorameisensäureisobutylester (0,05 ml, 0,39 mmol) behandelt. Nach 10 min wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid (6 Tropfen) zugegeben und das Gemisch zusätzliche 0,5 Std. gerührt. Wasser wurde zugegeben, das Gemisch dreimal mit 5% Methanol/Dichlormethan extrahiert, der organische Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 3% Methanol/Chloroform, ergab einen Feststoff (0,13 g, 100%): Schmp. 165–166°C.
    Analyse ber. für C20H26N2O4·3/8H2O: C 65,78, H 7,35, N 7,67;
    gefunden: C 65,65, H 7,23, N 7,47.
  • BEISPIEL 21
  • trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäure]methylester
  • trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexan-1,1-diyl]oxiran]
  • Zu einem Gemisch von 80%igem Natriumhydrid in Mineralöl (0,33 g, 11 mmol) und Trimethylsulfoxoniumjodid (1,69 g, 7,67 mmol) wurde bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre Dimethylsulfoxid (12 ml) getropft und das Reaktionsgemisch 30 min gerührt. Eine Lösung von 4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-3-methoxyphenyl)cyclohexanon (2,00 g, 6,68 mmol) in Dimethylsulfoxid (5 ml) wurde zugegeben und das Rühren 30 min fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt, zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie, Elution mit 1 : 3 Essigsäureethylester/Hexan, gereinigt, wobei ein farbloses Öl (1,42 g, 68%) erhalten wurde.
    Analyse ber. für C19H23NO3·H2O: C 68,86, H 7,30, N 4,23;
    gefunden: C 69,22, H 7,11, N 4,17.
    Ausgangssubstanz wurde ebenfalls rückgewonnen (0,6 g, 30%).
  • trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-hydroxymethyl-1-cyclohexanol]
  • Ein Gemisch von trans-4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-methylenoxid (1,31 g, 4,18 mmol) und Kaliumhydroxid (0,14 g, 2,5 mmol) in 85 : 15 Dimethylsulfoxid/Wasser (140 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre 1 Std. auf 100– 110°C erwärmt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde fünfmal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 3,5 : 96,5 Methanol/Dichlormethan, ergab das trans-Isomer als klebrigen weißen Feststoff: Schmp. 38–42°C (0,96 g, 69%).
    Analyse ber. für C19H25NO4: C 68,86, H 7,60, N 4,23;
    gefunden: C 68,96, H 7,62, N 4,03.
  • trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carboxaldehyd]
  • Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,28 ml, 3,21 mmol) in Dichlormethan (3,5 ml) wurde bei –78°C unter einer Argonatmosphäre eine Lösung von Dimethylsulfoxid (0,46 ml, 6,48 mmol) in Dichlormethan (3,5 ml) so getropft, dass die Innentemperatur –60°C nicht überstieg. Eine Lösung von trans-4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-3-methoxyphenyl)-1-hydroxymethyl-1-cyclohexanol (0,89 g, 2,68 mmol) in Dichlormethan (7 ml) wurde zugetropft und das Rühren 30 min fortgesetzt. Triethylamin (1,80 ml, 12,9 mmol) wurde innerhalb 10 min zugegeben, dann 5 min später, ließ man das Reaktionsgemisch innerhalb 1 Std. auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1%iger Salzsäure, 5%igem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel in vacuo entfernt, wobei der rohe Aldehyd (0,85 g, 97%) erhalten wurde.
  • trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäure]methylester
  • Zu einer Lösung von trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carboxaldehyd (0,79 g, 2,4 mmol) in Methanol (25 ml) wurde bei 0°C unter einer Argonatmosphäre schnell eine Lösung von Kaliumhydroxid (0,36 g, 6,43 mmol) in Methanol (5 ml), gefolgt von einer Lösung von Jod (0,80 g, 3,15 mmol) in Methanol (5 ml), gegeben. Nach 15 min wurde der Reaktionsansatz mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wässrigem Natriumhydrogensulfit, bis die Färbung verschwunden war, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 35 : 65 Essigsäureethylester/Hexan, ergab einen weißen Feststoff (0,82 g, 94%): Schmp. 148– 149°C.
    Analyse ber. für C20H25NO5·1/4H2O: C 66,01, H 7,06, N 3,84;
    gefunden: C 65,86, H 6,92 N 3,85.
  • BEISPIEL 22
  • trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäure]
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] in Beispiel 5 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 147–148°C.
    Analyse ber. für C19H23NO5: C 66,07, H 6,71, N 4,06;
    gefunden: C 66,02, H 6,71, N 4,04.
  • BEISPIEL 23
  • trans-(4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäure]methylester
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäure]methylester in Beispiel 18 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 84–85°C.
    Analyse ber. für C21H27NO5: C 67,54, H 7,29, N 3,75;
    gefunden: C 67,34, H 7,25, N 3,77.
  • BEISPIEL 24
  • trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäure]
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] in Beispiel 5 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 158–159°C.
    Analyse ber. für C20H25NO5·1/4H2O: C 66,01, H 7,06, N 3,85;
    gefunden: C 65,98, H 6,91, N 3,75.
  • BEISPIEL 25
  • trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäureamid]
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäureamid] in Beispiel 20 beschrieben hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 168–169°C.
    Analyse ber. für C20H26N2O4·1/8H2O: C 66,60, H 7,34, N 7,70;
    gefunden: C 66,60, H 7,30, N 7,74.
  • BEISPIEL 26
  • cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxaminsäure]
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäureamid] in Beispiel 20 beschrieben, aber unter Verwendung von Hydroxylamin statt Ammoniak hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 100–102°C.
    Analyse ber. für C20H26N2O4: C 67,02, H 7,31, N 7,82;
    gefunden: C 66,75, H 7,58, N 7,42.
  • BEISPIEL 27
  • N-Methyl-cis-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxaminsäure]
  • Die Titelverbindung, im Wesentlichen wie vorstehend für cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäureamid] in Beispiel 20 beschrieben, aber unter Verwendung von N-Methylhydroxylamin statt Ammoniak hergestellt, wurde als Feststoff isoliert: Schmp. 75–76°C.
    Analyse ber. für C21H28N2O4·1/4H2O: C 66,91, H 7,62, N 7,43;
    gefunden C 66,95, H 7,54, N 7,35.
  • BEISPIEL 28
  • cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-N-(2-cyanoethyl)carbonsäureamid]
  • Zu einer Lösung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] (0,55 g, 1,6 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,24 g, 1,76 mmol) und 3-Aminopropionitril (0,11 g, 1,6 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei 0°C unter einer Argonatmosphäre 1-(3-Diethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,34 g, 1,76 mmol) gegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 6 Std. wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt, zweimal mit 10%igem wässrigem Kaliumcarbonat, zweimal mit 10%iger Salzsäure gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand aus Hexan/ Essigsäureethylester kristallisiert, wobei ein Feststoff (0,54 g, 85%) erhalten wurde: Schmp. 146–147°C.
    Analyse ber. für C23H29N3O3: C 69,85, H 7,39, N 10,62;
    gefunden: C 69,49 H 7,41, N 10,46.
  • BEISPIEL 29
  • cis-[1-(2-Cyanoethyl)-5-{4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyl}tetrazol]
  • Zu einer Lösung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-N-(2-cyanoethyl)carbonsäureamid] (0,15 g, 0,37 mmol), Triphenylphosphin (0,19 g, 0,73 mmol) und Trimethylsilylazid (0,097 ml, 0,73 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre Diethylazodicarboxylat (0,12 ml, 0,73 mmol) getropft und das Gemisch 24 Std. im Dunkeln gerührt. Cerammoniumnitrat (0,81 g, 1,48 mmol) in Wasser (10 ml) wurde bei 0°C zugegeben, das Gemisch dreimal mit Dichlormethan extrahiert, der Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 2 : 1 Essigsäureethylester/Hexan, gefolgt von Umkristallisation aus Hexan/Essigsäureethylester, ergab einen weißen Feststoff (0,03 g, 19%): Schmp. 149– 150°C.
    Analyse ber. für C20H28N6O2: C 65,69, H 6,71, N 19,99;
    gefunden: C 65,45 H 6,72, N 19,91.
  • BEISPIEL 30
  • cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(5-tetrazolyl)cyclohexan]
  • Ein Gemisch von cis-[1-(2-Cyanoethyl)-5-{4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyl}tetrazol] (0,098 g, 0,23 mmol) und Natriumhydroxid (0,018 g, 0,46 mmol) in 10 : 1 Tetrahydrofuran/Wasser (5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit 3 N Salzsäure angesäuert, dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, der Extrakt getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 80 : 20 : 2 Chloroform/Methanol/Wasser, gefolgt von Verreiben mit Hexan/Essigsäureethylester, ergab einen weißen Feststoff (0,038 g, 45%): Schmp. 190– 191°C.
    Analyse ber. für C20H25N5O2·1/2H2O: C 63,81, H 6,96, N 18,60;
    gefunden: C 64,07 H 6,79, N 18,54.
  • VERFAHREN DER BEHANDLUNG
  • Um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Behandlung von Menschen oder anderen Säugern zu verwenden, wird sie normalerweise gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis als Arzneimittel formuliert. Die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon können zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung jedes Krankheitszustands bei einem Menschen oder anderen Säuger, der durch die Hemmung von PDE IV vermittelt wird, wie, aber nicht beschränkt auf Asthma, allergische oder entzündliche Erkrankungen, verwendet werden. Die Verbindungen der Formel (I) werden in einer ausreichenden Menge verabreicht, um eine solche Erkrankung beim Menschen oder einem anderen Säuger zu behandeln.
  • Das Verfahren der Behandlung und Überwachung eines HIV-infizierten Menschen, der eine Immundisfunktion oder Probleme, die verbunden sind mit einer durch Cytokin vermittelte Erkrankung zeigt, wird in Hanna, WO 90/15534, 27. Dezember 1990 gelehrt. Im Allgemeinen kann ein anfängliches Behandlungsschema von dem kopiert werden, von dem bekannt ist, dass es bei Beeinflussung der TNF-Aktivität für andere durch TNF vermittelte Krankheitszustände durch die Verbindungen der Formel (I) wirksam ist. Behandelte Individuen werden regelmäßig auf die Zahl der T-Zellen und T4/T8- Verhältnisse und/oder Grade der Virämie, wie Spiegel der Umkehrtranskriptase oder viralen Proteine und/oder auf den Fortschritt, der mit durch Monokine verursachten Erkrankung verbundenen Probleme, wie Kachexie oder Muskeldegeneration, untersucht. Wenn keine Wirkung beim Befolgen des normalen Behandlungsschemas festgestellt wird, dann wird die Menge des verabreichten die Monokinaktivität beeinflussenden Mittels erhöht, z. B. um fünfzig Prozent pro Woche.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel umfasst eine wirksame, nicht toxische Menge einer Verbindung der Formel (I) und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Verdünnungsmittels. Die Verbindungen der Formel (I) werden in herkömmlichen Dosierungsformen verabreicht, die durch Vereinigen einer Verbindung der Formel (I) in einer ausreichenden Menge, um eine Inhibitoraktivität der TNF-Produktion zu bewirken, jeweils mit pharmazeutischen Standardträgern gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Diese Verfahren können Mischen, Granulieren und Zusammenpressen oder Lösen der Bestandteile, wie geeignet, zum gewünschten Präparat einbeziehen.
  • So kann, wenn ein fester Träger verwendet wird, das Präparat tablettiert, in eine Hartgelatinekapsel in Pulver oder Granulatform gegeben oder in Form einer Pastille oder Lutschpastille sein. Die Menge des festen Trägers variiert in einem weiten Bereich, aber bevorzugt sind etwa 25 mg bis etwa 1 g. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, ist das Präparat in Form eines Sirups, einer Emulsion, Weichgelatinekapsel, sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie Ampulle oder nicht wässrige flüssige Suspension. Wenn das Mittel in Form einer Kapsel ist, ist jede Routineeinkapselung geeignet, zum Beispiel unter Verwendung der vorstehend erwähnten Träger in einer Hartgelatinekapselschale. Wenn das Mittel in Form einer Weichgelatinekapselschale ist, kann jeder herkömmlich zur Herstellung von Dispersionen oder Suspensionen verwendete pharmazeutische Träger in Erwägung gezogen werden, zum Beispiel wässrige Gumme, Cellulosen, Silicate oder Öle, und wird in eine Weichgelatinekapselschale eingebaut. Eine Sirupformulierung besteht im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder eines Salzes in einem flüssigen Träger, zum Beispiel Ethanol, Glycerin oder Wasser, mit einem Geschmacks- oder Farbmittel.
  • Das tägliche Dosierungsschema für orale Verabreichung beträgt geeigneterweise etwa 0,001 mg/kg bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg, einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Base.
  • Der Wirkstoff kann 1 bis 6 mal am Tag verabreicht werden, was ausreichend ist, um Aktivität zu zeigen.
  • Wenn es möglich ist, dass ein Wirkstoff rein verabreicht wird, wird er vorzugsweise als Arzneimittel präsentiert. Der Wirkstoff kann für topische Verabreichung 0,001% bis 10 Gew./Gew., z. B. 1 Gew.-% bis 2 Gew.-% der Formulierung, umfassen, obwohl er auch 10% Gew./Gew., aber vorzugsweise nicht mehr als 5% Gew./Gew. und stärker bevorzugt 0,1% bis 1% Gew./Gew. der Formulierung umfassen kann.
  • Erfindungsgemäße Formulierungen umfassen einen Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren verträglichen Träger(n) davon und gegebenenfalls (einem) anderen therapeutischen Bestandteil(en). Der (die) Träger muß (müssen) „verträglich" in dem Sinn sein, dass er (sie) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und für den Empfänger nicht schädlich ist (sind).
  • Es ist für den Fachmann zu erkennen, dass Form und Charakter des pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Verdünnungsmittels durch die Menge des Wirkstoffs, mit dem er zu kombinieren ist, den Weg der Verabreichung und anderen allgemein bekannten Variablen bestimmt wird.
  • Wenn diese Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden, werden keine toxischen Wirkungen erwartet.
  • VERWENDUNGSBEISPIELE
  • BEISPIEL A
  • Die Inhibitorwirkung der Verbindungen der Formel (I) auf die TNF-Produktion in vitro durch menschliche Monozyten.
  • Die Inhibitorwirkung der Verbindungen der Formel (I) auf die TNF-Produktion in vitro durch menschliche Monozyten kann mit dem Protokoll, wie in Badger et al., veröffentlichte EPO-Anmeldung 0 411 754 A2, 6. Februar 1991 und in Hanna, WO 90/15534, 27. Dezember 1990 beschrieben, bestimmt werden.
  • BEISPIEL B
  • Zwei Modelle des endotoxischen Schocks wurden zum Bestimmen der TNF-Aktivität in vivo für die Verbindungen der Formel (I) verwendet. Das bei diesen Modellen verwendete Protokoll ist in Badger et al., veröffentlichte EPO-Anmeldung 0 411 754 A2, 6. Februar 1991 und in Hanna, WO 90/15534, 27. Dezember 1990 beschrieben.
  • Die hier veranschaulichten Verbindungen zeigten eine positive in vivo Reaktion in der Verringerung der Serumspiegel von TNF, die durch die Injektion von Endotoxin bewirkt wurde.
  • BEISPIEL C
  • Isolierung der PDE-Isozyme
  • Die Phosphodiesteraseinhibitoraktivität und Selektivität der Verbindungen der Formel (I) kann unter Verwendung einer Reihe von fünf unterschiedlichen PDE-Isozymen bestimmt werden. Die als Quellen für die unterschiedlichen Isozyme verwendeten Gewebe sind folgende: 1) PDE Ib, Schweineaorta; 2) PDE Ic, Meerschweinchenherz; 3) PDE III, Meerschweinchenherz; 4) PDE IV, menschlicher Monozyt; und 5) PDE V (sogenannte „Ia"), Hundeluftröhre. Die PDE Ia, Ib, Ic und III werden unter Verwendung von chromatographischen Standardverfahren [Torphy und Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37: 206–214, 1990] teilweise gereinigt. PDE IV wird auf kinetische Homogenität durch die nacheinanderfolgende Verwendung von Anionenaustausch, gefolgt von Heparin-Sepharose-Chromatographie [Torphy et al., J. Biol. Chem., 267: 1798–1804, 1992] gereinigt.
  • Die Phosphodiesteraseaktivität wird, wie im Protokoll von Torphy und Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37: 206–214, 1990, beschrieben, untersucht. Positive IC50-Werte im nanomolaren bis μM-Bereich für Verbindungen der hier beschriebenen Arbeitsbeispiele für die Formel (I) wurden gezeigt.
  • BEISPIEL D
  • Die Fähigkeit ausgewählter PDE IV-Inhibitoren, die cAMP-Ansammlung in intakten Geweben zu erhöhen, wird unter Verwendung von U-937-Zellen, einer menschlichen Monozytenzelllinie untersucht, von der gezeigt wurde, dass sie eine große Menge an PDE IV enthält. Zum Untersuchen der Aktivitität der PDE IV-Hemmung in intakten Zellen wurden nicht differenzierte U-937-Zellen (etwa 105 Zellen/Reaktionsröhrchen) mit verschiedenen Konzentrationen (0,01–1000 μM) PDE-Inhibitoren für eine Minute und 1 M Prostaglandin E2 für zusätzliche vier Minuten inkubiert. Fünf Minuten nach Beginn der Reaktion wurden die Zellen durch Zugabe von 17,5%iger Perchlorsäure aufgelöst, der pH-Wert durch Zugabe von 1 M Kaliumcarbonat neutralisiert und der cAMP-Gehalt durch RIA untersucht. Ein allgemeines Protokoll für diesen Versuch ist in Brooker et al., Radioimmunassay of cyclic AMP and cyclic GMP, Adv. Cyclic Nucleotide Res., 10: 1– 33, 1979 beschrieben. Die Verbindungen der Arbeitsbeispiele, wie hier für Formel (I) beschrieben, zeigten positive EC50-Werte im μM-Bereich im vorstehenden Versuch.

Claims (5)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00460001
    in der R1 ein CH2-Cyclopropyl-, CH2-C5-6-Cycloalkyl-, C4-6-Cycloalkyl-, C7-11-Polycycloalkyl-, (3- oder 4-Cyclopentenyl)-, Phenyl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Benzyl- oder C1-2-Alkylrest ist, welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, -(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3, -(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3 und -(CH2)2-4OH, X YR2 ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, NR4R5 oder Formylamin ist; X4
    Figure 00460002
    ist; X5 H, R9, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8 oder NR8R8 ist, Y O ist; m' gleich 0, 1 oder 2 ist; R2 -CH3 oder -CH2CH3, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist; R3 CN oder C≡CR8 ist; R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom oder einem C1-2-Alkylrest; Z C(O)R14, C(O)OR14, C(O)NR10R14, C(NR10)NR10R14, CN, C(NOR8)R14, C(O)NR8NR8C(O)R8, C(O)NR8NR10R14, C(NOR14)R8, C(NR8)NR10R14, C(NR14)NR8R8, C(NCN)NR10R14, C(NCN)SR9, (1-, 4- oder 5-{R14}-2-imidazolyl), (1- 4-, oder 5-{R14}-3-pyrazolyl), (1-, 2- oder 5-{R14}-4-triazolyl[1,2,3]), (1-, 2-, 4-, oder 5-{R14}-3-triazolyl[1,2,4]), (1- oder 2-{R14}-5-tetrazolyl), (4- oder 5-{R14}-2-oxazolyl), (3- oder 4-{R14}-5-isoxazolyl), (3-{R14}-5-oxadiazolyl[1,2,4]), (5-{R14}-3-oxadiazolyl[1,2,4]), (5-{R14}-2-oxadiazolyl[1,3,4]), (5-{R14}-2-thiadiazolyl[1,3,4]), (4- oder 5-{R14}-2-thiazolyl), (4- oder 5-{R14}-2-oxazolidinyl), (4- oder 5-{R14}-2-thiazolidinyl), (1-, 4- oder 5-{R14}-2-imidazolidinyl) ist; R7 -(CR4R5)qR12 oder ein C1-6-Alkylrest ist, wobei der R12-Rest oder der C1-6Alkylrest gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit einem C1-2-Alkylrest substituiert ist, welcher gegebenenfalls mit einem bis drei Fluoratomen, -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R11, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OR8, -CN, -C(O)NR10R11, -OC(O)NR10R11, -OC(O)R8, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10R11, -NR10S(O)2R9, -S(O)m'R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10, eine Thiazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist; q gleich 0, 1 oder 2 ist; R12 ein C3-C7-Cycloalkyl-, (2-, 3- oder 4-Pyridyl)-, (1- oder 2-Imidazolyl)-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, (2- oder 3-Thienyl)-, (4- oder 5-Thiazolyl)- oder Phenylrest ist; die gepunktete Linie in Formel (a) eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; R8 unabhängig ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom oder R9; R9 ein C1-4-Alkylrest ist, welche gegebenenfalls mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist; R10 OR8 oder R11 ist; R11 ein Wasserstoffatom oder ein C1-4-Alkylrest ist, welche gegebenenfalls mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist; oder wenn R10 und R11 wie NR10R11 sind, sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält; R13 eine Oxazolidinyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Imidazolyl-, Imidazolidinyl-, Thiazolidinyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe ist, und jeder dieser heterocyclischen Ringe über ein Kohlenstoffatom gebunden ist und jeder unsubstituiert oder durch ein oder zwei C1-2-Alkylgruppen substituiert sein kann; R14 ein Wasserstoffatom oder R7 ist; oder wenn R10 und R14 wie NR10R14 sind, sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält; mit der Maßgabe, dass: a) wenn R12 eine N-Imidazolyl-, N-Triazolyl-, N-Pyrrolyl-, N-Piperazinyl- oder N-Morpholinylgruppe ist, dann q nicht 1 ist; oder b) wenn R1 CF2H oder CF3 ist, X F, OCF2H oder OCF3 ist, X5 H ist, Z C(O)OR14 ist und R14 ein unsubstituierter C1-7-Alkylrest ist, dann R3 von H verschieden ist; oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich: Methyl-4-cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1-en-1-carboxylat, 4-Cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1-en-1-carbonsäure; Methyl-cis-[4-cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]; Methyl-trans-[4-cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]; Methyl-cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyancyclohexan-1-carboxylat]; Methyl-trans-[4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyancyclohexan-1-carboxylat]; cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]; tris-(Hydroxymethyl)ammoniummethansalz; cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyancyclohexan-1-carbonsäure]; cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]; trans-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]; Methyl-cis-[4-cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]; Methyl-trans-[4-cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]; Methyl-cis-[4-cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]; Methyl-trans-[4-cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]; cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-Carbonsäure]; trans-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-Carbonsäure]; cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxamid]; cis-[4-Cyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxamid]; trans-[4-Cyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxamid]; cis-[4-Cyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carbohydrazid]; cis-[4-Cyan-4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-(2-acetylcarbohydrazid)]; cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyan-1-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)cyclohexan}; cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyan-1-(2-methyl[1,3,4]oxadiazol-5-yl)cyclohexan}; cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyan-1-(2-methyl[1,3,4]thiadiazol-5-yl)cyclohexan}; Methyl-cis-[4-cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carboxylat]; cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäure]; cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carboxamid]; Methyl-cis-[4-cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carboxylat]; cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäure); cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carboxamid]; trans-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carboxaldehyd]; Methyl-trans-[4-cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carboxylat]; trans-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäure]; Methyl-trans-[4-cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carboxylat]; trans-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäure]; trans-[4-Cyan-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carboxamid]; cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxaminsäure]; N-Methyl-cis-[4-cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexanelcarboxamidsäure] cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-N-(2-cyanethyl)carboxamid]; cis-[1-(2-Cyanethyl)-5-{4-cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyl}tetrazol]; oder cis-[4-Cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(tetrazol-5-yl)cyclohexan].
  3. Arzneimittel umfassend eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
  4. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Allergie- oder Entzündungszustands.
  5. Verbindung, nämlich: 4-Cyan-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexenyltrifluormethylsulfonat; oder 2-[4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyancyclohexyliden]-2-tert-butyloxyacetonitril.
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