DE69530680T2 - Cyano-verbindungen und ihre herstellungen - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenylcyclohexan-1-ylcarbonsäuren und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Bronchialasthma ist eine komplexe, multifaktorielle Krankheit, gekennzeichnet durch reversible Verengung des Luftweges und Hyperreaktivität des Respirationstrakts auf äußere Stimuli. Die Identifizierung neuer therapeutischer Mittel für Asthma wird durch die Tatsache schwierig gemacht, daß für die Entwicklung der Krankheit eine Mehrzahl von Mediatoren verantwortlich sind. So scheint es unwahrscheinlich, daß die Beseitigung der Auswirkungen eines einzigen Mediators eine wesentliche Auswirkung auf alle Komponenten von chronischem Bronchialasthma hat.
  • Eine Alternative zu der „Mediator-Herangehensweise" besteht darin, die Aktivität der Zellen zu regulieren, die für die Pathophysiologie von Asthma verantwortlich sind. Cyclisches AMP (cAMP, cyclisches Adenosin-3',5'-Monophosphat) moduliert die Aktivität der meisten, wenn nicht aller Zellen, die zu der Pathophysiologie von extrinsischem (allergischem) Asthma beitragen. Eine Erhöhung von cAMP würde vorteilhafte Auswirkungen einschließlich: (1) Entspannung des glatten Luftwegsmuskels, (2) Hemmung der Freisetzung des Mastzellen-Mediators, (3) Unterdrückung neutrophiler Degranulation, (4) Hemmung basophiler Degranulation und (5) Hemmung von Monozyten- und Makrophagenaktivierung hervorrufen. Es wurde gezeigt, daß cyclisches AMP zelluläre Reaktionen auf einen weiten Bereich von Hormonen, Neurotransmittern und Arzneimitteln vermittelt; [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17–29, 1973].
  • Ein potentielles Mittel zur Regulierung der Aktivität von Zellen, die für die Pathophysiologie von Asthma verantwortlich sind, besteht darin, die intrazellulären Spiegel von cyclischem AMP zu steuern. Zelluläre cAMP-Spiegel werden erhöht, wenn ein passender Agonist sich an spezielle Rezeptoren der Zelloberfläche bindet, wodurch Adenylatcyclase aktiviert wird, wobei Mg+2-ATP mit einer höheren Geschwindigkeit in cAMP umgewandelt wird. Der prinzipielle zelluläre Mechanismus für die Inaktivierung von cAMP ist die Hydrolyse der 3'-Phophodiesterbindung durch einen oder mehrere Vertreter aus einer Familie von Isozymen, die als cyclische Nucleotidphosphodiesterasen (cyclische Nucleotid phosphodiesterasen nachstehend „PDE"s) bezeichnet werden. Daher sollten Verbindungen, die Adenylatcyclase aktivieren oder Phophodiesterase hemmen, bei der Unterdrückung der ungewollten Aktivierung des glatten Luftwegsmuskels und einer breiten Vielfalt von Entzündungszellen wirksam sein.
  • Es ist gezeigt worden, daß ein spezielles PDE-Isozym, PDE IV, für den cAMP-Abbau in dem glatten Luftwegsmuskel und in den Entzündungszellen verantwortlich ist [Torphy, „Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents" in New Drugs for Asthma, Barnes, Hrsg. IBC Technical Services Ltd., 1989]. Untersuchungen zeigen, daß die Hemmung dieses Enzyms nicht nur die Entspannung des glatten Luftwegsmuskels bewirkt, sondern auch Degranulation von Mastzellen, Basophilen und Neutrophilen zusammen mit Hemmung der Aktivierung von Monozyten und Neutrophilen unterdrückt. Die vorteilhaften Auswirkungen der PDE-IV-Hemmung werden deutlich verstärkt, wenn die Adenylatcyclaseaktivität von Zielzellen durch passende Hormone oder Autocoide erhöht wird. So würden PDE-IV-Inhibitoren in der asthmatischen Lunge wirksam sein, wo Prostaglandin E2 – und Prostacyclinspiegel (beide Aktivatoren von Adenylatcyclase) erhöht sind. PDE-IV-Inhibitoren bieten eine einzigartige Herangehensweise an die Pharmakotherapie von Bronchialasthma und besitzen bedeutsame therapeutische Vorteile gegenüber Mitteln, die gegenwärtig auf dem Markt sind. Die Verbindungen dieser Erfindung haben die Fähigkeit, PDE IV zu hemmen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung hemmen auch die Produktion von TNF, einem Serumglykoprotein. Übermäßige oder ungeregelte TNF-Produktion wurde mit der Übertragung oder Verschlimmerung einer Anzahl nicht wünschenswerter physiologischer Zustände, wie Krankheiten, und einschließlich rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Zustände; Sepsis, septischer Schock, Endotoxinschock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Atemnotsyndrom beim Erwachsenen, zerebrale Malaria, chronische Lungenentzündung, Silikose, Lungensarkoidose, Knochenresorptionserkrankungen, Reperfusionsverletzung, Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktion, Abstoßungen von allogenem Transplantat, Fieber und Muskelschmerzen, zurückzuführen auf Infektion wie Influenza, Kachexie sekundär zu Infektion oder Malignität, menschliches erworbenes Immundefektsyndrom (AIDS), Kachexie sekundär zu AIDS, mit AIDS verbundener Komplex (ARC), Keloidbildung, Narbengewebebildung, Crohnsche Krankheit, Colitis ulcerosa oder Pyresis, zusätzlich zu einer Anzahl von Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose, Autoimmundiabetes und systemischer Lupus erythematodes, in Zusammenhang gebracht.
  • AIDS resultiert aus der Infektion von T-Lymphozyten mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV). Mindestens drei Typen oder Stämme von HIV sind identifiziert worden: HIV-1, HIV-2 und HIV-3. Als Folge einer HIV-Infektion wird die T-Zellen-ver mittelte Immunität beeinträchtigt und infizierte Individuen manifestieren ernste opportunistische Infektionen und/oder ungewöhnliche Neoplasmen. HIV-Eintritt in ein T-Lymphozyt erfordert vorherige T-Lymphozyt-Aktivierung. Sobald ein aktivierter T-Lymphozyt mit HIV infiziert worden ist, muß der T-Lymphozyt in einem aktivierten Zustand erhalten werden, um HIV-Genexpression und/oder HIV-Replikation zu gestatten.
  • Zytokine, einschließlich TNF, sind in die von der aktivierten T-Zelle übertragene HIV-Protein-Expression und/oder Virusreplikation einbezogen, da sie eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der T-Lymphozyten-Aktivierung spielen. Daher unterstützt Interferenz mit Zytokinaktivität bei einem HIV-infizierten Individuum, wie durch Hemmung der TNF-Produktion, die Begrenzung der Aufrechterhaltung der T-Zellen-Aktivierung und behindert dadurch das Fortschreiten der HIV-Infektion auf vorher nicht infizierten Zellen. Wenn die HIV-Infektion von vorher nicht infizierten Zellen vermindert wird, ergibt sich eine Verlangsamung oder Beseitigung des Fortschreitens der durch HIV-Infektion verursachten Immundysfunktion.
  • Monozyten, Makrophagen und verwandte Zellen, wie Kupffersche Sternzellen und Gliazellen, sind ebenfalls an der Aufrechterhaltung der HIV-Infektion beteiligt. Diese Zellen sind, wie T-Zellen, Ziele für virale Replikation, wobei das Niveau der viralen Replikation von dem Aktivierungszustand der Zellen abhängig ist. [Siehe Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Bd. 57, 1989]. Es ist gezeigt worden, daß Monokine wie TNF HIV-Replikation bei Monozyten und/oder Makrophagen aktivieren [Siehe Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87: 782–784, 1990], daher unterstützt Hemmung der Monokinproduktion oder -aktivität die Begrenzung der HIV-Frogression, wie vorstehend für T-Zellen festgestellt wurde.
  • TNF wurde auch aus ähnlichen Gründen wie denjenigen, die angeführt wurden; in verschiedenen Rollen mit anderen Virusinfektionen, wie dem Cytomegalievirus (CMV), Influenzavirus, Adenovirus und dem Herpesvirus in Zusammenhang gebracht. TNF ist auch mit Hefe- und Pilzinfektionen verbunden. Speziell ist gezeigt worden, daß Candida albicans TNF-Produktion in vitro bei menschlichen Monozyten und natürlichen Killerzellen induziert. [Siehe Riepi et al., Infection and Immunity, 58(9): 2750–54, 1990; und Jafari et al., Journal of Infectious Diseases, 164: 389–95, 1991. Siehe ebenfalls Wasan et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35(10): 2046–48, 1991; und Luke et al., Journal of Infectious Diseases, 162: 211–214, 1990].
  • Die internationalen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern WO 93/19749 und WO 93/19750 (SmithKline Beecham Corporation) offenbaren bestimmte Cycloalkyl-substituierte Phenylderivate, die bei der Übertragung oder Hemmung von Phophodiesterase IV (PDE IV) und als Inhibitoren des Tumor Necrosis Factor (TNF) verwendbar sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft bestimmte Verbindungen der Formel I
    Figure 00040001
    wobei
    R1 gleich -OH oder -OCOH ist;
    X gleich -YR2 ist;
    Y gleich O ist und R2 eine Methylgruppe ist, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist;
    Z gleich -C(O)OH, -C(=Y')R14, -C(=O)OR14, -C(=Y')NR10R14, -C(=NR10)NR10R14 ist;
    R2 eine Methylgruppe oder Ethylgruppe ist, wobei Methylgruppe oder Ethylgruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann;
    R3 gleich -CN oder -C=CH ist;
    R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C1-2-Alkylrest sind;
    R14 ein Wasserstoffatom oder R7 ist, oder wenn R10 und R14 als NR10R14 vorliegen, sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, umfaßt;
    R7 gleich -(CR4R5)qR12 oder ein C1-6-Alkylrest ist, wobei R12 oder der C1-6-Alkylrest gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit C1-2-Alkylresten, die gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Resten, ausgewählt aus -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R11, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OR8, -CN, -C(=O)NR10R11, -OC(=O)NR10R11, -OC(=O)R8, -NR10C(=O)NR10R11, -NR10C(=O)R11, -NR10C(=O)OR9, -NR10C(=O)R13, -C(=NR10)NR10R11, -C(=N-CN)NR10R11, -C(=N-CN)SR9, -NR10C(=N-CN)NR10R11, -NR10S(=O)2R9, -S(O)m'R9, -NR10C(=O)C(=O)NR10R11, -NR10C=O)C(=O)R10, einer Thiazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe, substituiert sind;
    R8 ein Wasserstoffatom oder R9 ist;
    R8' gleich R8 oder ein Fluoratom ist;
    R9 ein C1-4-Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist;
    R10 gleich OR8, ein Wasserstoffatom oder ein C1-4-Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist;
    R11 ein Wasserstoffatom oder ein C1-4-Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist; oder wenn R10 und R11 als NR10R11 vorliegen, sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, umfaßt;
    R12 ein C3-7-Cycloalkylrest, eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazolyl-, 1-Imidazolyl-, 2-Imidazolyl-, Thiazolyl-, Triazolyl-, Pyrrolyl-, Piperazinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Furanyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 4-Thiazolyl-, 5-Thiazolyl-, Chinolinyl-, Naphthyl- oder Phenylgruppe ist;
    R13 ein heterocyclischer Ring ist, ausgewählt aus einer Oxazolidinyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Imidazolyl-, Imidazolidinyl-, Thiazolidinyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe, wobei R13 über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rings an eine Verbindung der Formel (I) gebunden ist und wobei jeder heterocyclische Ring nicht substituiert oder mit einem oder zwei C1-2-Alkylresten substituiert sein kann;
    m' gleich 0, 1 oder 2 ist;
    q gleich 0, 1 oder 2 ist;
    Y' gleich 0 oder S ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Diese Erfindung betrifft auch Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
  • Verbindungen der Formel (I) sind bei der Behandlung weiterer Virusinfektionen verwendbar, soweit derartige Viren empfindlich gegenüber der Hochregulierung durch TNF sind, oder in vivo TNF-Produktion auslösen.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Definitionen
  • Wie hier verwendet, haben die folgenden Begriffe und Ausdrücke die angezeigte Bedeutung.
  • Der Begriff „C1-2-Alkylrest", „C1-4-Alkylrest" oder „C1-6-Alkylrest" schließt Reste sowohl mit gerader als auch mit verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn nicht die Kettenlänge anderweitig begrenzt ist, ein, einschließlich, ohne aber darauf beschränkt zu sein, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl, Isobutyl-tert-Butylgruppe und dergleichen.
  • Der Begriff „C3-7-Cycloalkylrest" bedeutet Gruppen mit 3–7 Atomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.
  • „Zytokin" bedeutet ein sekretiertes Polypeptid, das die Funktion von Zellen beeinflußt, und ist ein Molekül, welches Wechselwirkungen zwischen Zellen in Immun-, Entzündungs- oder hämopoietischen Reaktionen moduliert. Ein Zytokin schließt, ohne aber darauf beschränkt zu sein, Monokine und Lymphokine ein, ungeachtet dessen, welche Zellen sie produzieren. Das durch die vorliegende Erfindung gehemmte Zytokin zur Verwendung bei der Behandlung eines HIV-infizierten Menschen muß ein Zytokin sein, das an (a) der Initiierung und/oder Aufrechterhaltung der T-Zellen-Aktivierung und/oder der aktivierten T-Zellen vermittelten HIV-Genexpression und/oder -replikation, und/oder (b) einem mit einer Zytokin-übertragenen Erkrankung verbundenem Problem wie Kachexie oder Muskeldegenerierung beteiligt ist.
  • „Hemmen der Produktion von IL-1" oder „Hemmen der Produktion von TNF" bedeutet:
    • a) eine Herabsetzung übermäßiger in-vivo-IL-1- oder TNF-Spiegel bei einem Menschen auf normale Spiegel oder unterhalb normaler Spiegel durch Hemmung der in-vivo-Freisetzung von IL-1 durch alle Zellen, einschließlich, ohne aber darauf begrenzt zu sein, Monozyten oder Makrophagen;
    • b) eine Herabregulierung, an dem Translations- oder Transkriptionsniveau, übermäßiger in-vivo-IL-1- oder TNF-Spiegel bei einem Menschen auf normale Spiegel oder unterhalb normale Spiegel; oder
    • c) eine Herabregulierung durch Hemmung der direkten Synthese von IL-1- oder TNF-Spiegeln als einem Posttranslationsereignis.
  • „Prozentsatz" und „%" bezeichnen den Gewichtsprozentsatz einer Komponente oder eines Bestandteils, bezogen auf das Gewicht der eine derartige Komponente oder einen Bestandteil enthaltenden Gesamtzusammensetzung.
  • „TNF-übertragene Krankheit oder Krankheitszustände" bedeutet einen beliebigen und alle Krankheitszustände, bei welchen TNF eine Rolle spielt, entweder durch Produktion von TNF selbst oder indem TNF verursacht, daß ein anderes Zytokin, wie, ohne aber darauf beschränkt zu sein, IL-1 oder IL-6, freisetzt. Ein Krankheitszustand, bei welchem IL-1 zum Beispiel eine Hauptkomponente ist und dessen Produktion oder Wirkung in Reaktion auf TNF verschlimmert oder sekretiert wird, würde daher als durch TNF übertragener Krankheitszustand angesehen werden. Da TNF-β (auch als Lymphotoxin bekannt) enge strukturelle Homologie mit TNF-α (auch als Cachectin bekannt) aufweist und da jedes ähnliche biologische Reaktionen induziert und sich an den gleichen zellulären Rezeptor bindet, werden sowohl TNF-α als auch TNF-β durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehemmt und werden daher hier, wenn nicht speziell anderweitig dargestellt, insgesamt als „TNF" bezeichnet.
  • PDE-IV-Inhibitoren sind bei der Behandlung einer Vielfalt von allergischen und entzündlichen Erkrankungen, einschließlich: Asthma, chronische Bronchitis, atopische Dermatitis, Urtikaria, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, Frühjahrskonjunktivitis, eosinophiles Granulom, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, septischer Schock, Colitis ulcerosa, Crohnsche Krankheit, Reperfusionsverletzung des Myokardiums und Gehirns, chronische Glomerulonephritis, Endotoxinschock und Atemnotsyndrom beim Erwachsenen, verwendbar. Außerdem sind PDE-IV-Inhibitoren bei der Behandlung von Diabetes insipidus und Störungen des zentralen Nervensystems wie Depression und Multiinfarktdemenz verwendbar.
  • Die Viren, die hier zur Behandlung erwogen werden, sind diejenigen, die als Ergebnis einer Infektion TNF produzieren, oder diejenigen, die gegenüber Hemmung, wie durch verminderte Replikation, direkt oder indirekt, durch die TNF-Inhibitoren der Formel (I) empfindlich sind. Zu derartigen Viren gehören, ohne aber darauf beschränkt zu sein, HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Zytomegalievirus (CMV), Influenza, Adenovirus und die Herpesgruppe von Viren, wie, ohne aber darauf beschränkt zu sein, Herpes zoster und Herpes simplex.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Verbindung mit der tierärztlichen Behandlung von Lebewesen außer Menschen, die einer Hemmung der TNF-Produktion bedürfen, verwendet werden. TNF-übertragene Krankheiten zur Behandlung, therapeutisch oder prophylaktisch, bei Lebewesen schließen Krankheitszustände wie die vorstehend bemerkten, aber insbesondere Virusinfektionen ein. Zu Beispielen derartiger Viren gehören, ohne aber darauf beschränkt zu sein, der Katzenimmundefektvirus (FIV) oder andere Retrovirusinfektionen, wie der Virus der infektiösen Anämie beim Pferd, Virus der Ziegenarthritis, Visna-Virus, Maedi-Virus und andere Lentiviren.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch bei der Behandlung von Hefe- und Pilzinfektionen verwendbar, wo derartige Hefe und Pilze empfindlich gegenüber Hochregulierung durch TNF sind oder die TNF-Produktion in vivo auslösen. Ein bevorzugter Krankheitszustand zur Behandlung ist Pilzmeningitis. Außerdem kann eine Verbindung der Formel (I) in Verbindung mit anderen Arzneimitteln der Wahl bei systemischen Hefe- und Pilzinfektionen verabreicht werden. Zu Arzneimitteln der Wahl für Pilzinfektionen gehören, ohne aber darauf beschränkt zu sein, die Klasse von Verbindungen, die Polymycine genannt werden, wie Polymycin B, die Klasse von Verbindungen, die Imidazole genannt werden, wie Clotrimazol, Econazol, Miconazol und Ketoconazol; die Klasse von Verbindungen, die Triazole genannt werden, wie Fluconazol und Itranazol, und die Klasse von Verbindungen, die Amphotericine genannt werden, insbesondere Amphotericin B und liposomales Amphotericin B.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann auch zum Hemmen und/oder Verringern der Toxizität eines antifungalen, antibakteriellen oder Antivirenmittels verwendet werden, indem eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) an ein Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, verabreicht wird. Vorzugsweise wird eine Verbindung der Formel (I) zum Hemmen oder Verringern der Toxizität der Amphotericin-Klasse von Verbindungen, insbesondere Amphotericin B, verabreicht.
  • Es wird bevorzugt, daß die R3-Gruppe axial vorliegt und die Z-Gruppe äquatorial vorliegt.
  • Die speziellen hier offenbarten Verbindungen sind:
    cis-{4-Cyano-4-[3-(cis-3-hydroxycyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexan-1-carbonsäure};
    cis-{4-Cyano-4-[3-(cis-3-formyloxycyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexan-1-carbonsäure}, und
    cis-{4-Cyano-4-[3-(trans-3-hydroxycyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexan-1-carbonsäure}.
  • Synthesen
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann durch den Fachmann nach den Verfahrensweisen, die in dem unten angegebenen Reaktionsschema skizziert sind, und die spezifische Chemie, die nachstehend in den Beispielen dargelegt ist, ausgeführt werden. Wenn auch das Schema und die Beispiele die Herstellung des (der) cis/cis-Isomers(e) veranschaulichen, können das (die) cis/tans-Isomers(e) durch den gleichen Satz von chemischen Umwandlungen, mit einer nominellen Änderung in der Behandlung von Verbindung 4, hergestellt werden; Verseifen von Verbindung (4) stellt die cis/trans-Verbindung, nämlich die cis-{4-Cyano-4-[3-(trans-3-hydroxycyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexan-1-carbonsäure} oder die entsprechenden, wie durch Formel I definierten Verbindungen, bereit. Die Herstellung aller verbleibenden Verbindungen der Formel (I), die darin nicht beschrieben sind, kann durch die hier offenbarten analogen Verfahren hergestellt werden, welche umfassen;
    Figure 00080001
    Figure 00090001
  • Beispiel 1
  • Herstellung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]
  • 1(a) (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)acetonitril
  • In eine Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd (20 g, 90,8 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde Lithiumbromid (15 g, 173 mmol) gegeben, nachfolgend tropfenweise Trimethylsilylchlorid (17,4 ml, 137 mmol) hinzugegeben. Nach 15 min wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt, wurde 1,1,3,3-Tetramethyldisiloxan (26,7 ml, 151 mmol) tropfenweise hinzugegeben und wurde das so erhaltene Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Nach 3 h Rühren wurde das Gemisch in zwei Schichten getrennt. Die untere Schicht wurde entnommen, mit Methylenchlorid verdünnt und durch Celite® filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, in Methylenchlorid gelöst und wiederum filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein hellgelbbraunes Öl bereitgestellt wurde. In eine Lösung dieses rohen a-Brom-3-cyclopentyloxy-4-methoxytoluols in Dimethylformamid (160 ml) unter einer Argonatmosphäre wurde Natriumcyanid (10,1 g, 206 mmol) gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, dann in kaltes Wasser gegossen (600 ml) und dreimal mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wurde dreimal mit Wasser, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und wurde getrocknet (K2CO3). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 10% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, wobei ein weißlicher Feststoff (Fp. 32–34°C) bereitgestellt wurde; eine zusätzliche Menge von leicht verunreinigtem Material wurde ebenfalls isoliert.
  • 1(b) Dimethyl-4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pimelat
  • Zu einer Lösung von (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)acetonitril (7 g, 30,3 mmol) in Acetonitril (200 ml) unter einer Argonatmosphäre wurde eine 40%ige Lösung von Triton-B in Methanol (1,4 ml, 3,03 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde zum Rückfluß erhitzt. Methylacrylat (27 ml, 303 mmol) wurde vorsichtig hinzugegeben, das Reaktionsgemisch wurde 5 h unter Rückfluß gehalten und dann abgekühlt. Das Gemisch wurde mit Ether verdünnt, wurde einmal mit 1N Chlorwasserstoffsäure und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, wurde getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der feste Rückstand wurde mit 5% Ethanol/Hexan verrieben, wobei ein weißer Feststoff (Fp. 81–82°C) bereitgestellt wurde; eine zusätzliche Menge wurde auch aus dem Filtrat erhalten. Anal. (C22H29NO6), ber.: C 65,49, H 7,25, N 3,47, gefunden: C 65,47, H 7,11, N 3,49.
  • 1(c) 2-Carbomethoxy 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-on
  • Zu einer Suspension von Natriummethoxid (350 ml, 1,55 mol, 25 Gew.-% in Methanol) in Toluol (2,45 l), erwärmt auf 80°C unter einer Stickstoffatmosphäre, wurde eine Lösung von Dimethyl-4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pimelat (350,0 g, 0,87 mol) in Toluol (1,05 l) über 10 min hinzugegeben. Die Reaktion wurde durch Abdestillieren von 250 ml Lösungsmittel auf 85°C erwärmt und wurde unter Stickstoff für 2 Stunden heftig gerührt. Die Reaktion wurde auf 50°C abgekühlt und wurde mit 3N (aq.) HCl (700 ml, 2,1 mol) abgeschreckt. Die organische Schicht wurde isoliert, wurde einmal mit deionisiertem Wasser (700 ml) und einmal mit Kochsalzlösung (700 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde durch Destillation bei geringem Vakuum eingeengt, wobei sich rohes 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-on in Toluol ergab. Dies wurde in 4,2 l Dimethylsulfoxid gelöst und im nächsten Schritt verwendet.
  • 1(d) 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-on
  • Zu einer Suspension von Natriumchlorid (315 g, 5,39 mol) und deionisiertem Wasser (315 ml) wurde die Dimethylsulfoxidlösung (4,2 l) von 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-on (323 g, 0,87 mol) gegeben, und die so erhaltene Suspension wurde für 1,75 h auf 155°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf 40°C abgekühlt, wurde in 8 l Eiswasser (2°C) abgeschreckt und wurde mit Ethylacetat (3,5 l) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde isoliert und wiederum mit 2,5 l Ethylacetat extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt (6 l) wurde zweimal mit deionisiertem Wasser (2 × 1 l) und einmal mit Kochsalzlösung (1 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde isoliert und im Vakuum eingeengt, wobei sich ein Rückstand ergab. Dieser Rückstand wurde in Isopropanol unter Rückfluß (500 ml) gelöst, wurde auf 0°C abgekühlt und für 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert, wurden mit 250 ml Isopropanol (0°C) gewaschen und wurden in einem Vakuumofen (45°C bei 20 Zoll) getrocknet, wobei 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-on erzeugt wurde, Fp. 111–112°C; Anal. (C19H23NO3), ber.: C 72,82, H 7,40, N 4,47; gefunden: C 72,72, H 7,39, N 4,48.
  • 1(e) 2-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyliden]-1,3-dithian
  • In eine Lösung von 2-Trimethylsilyl-1,3-dithian (9,25 ml, 48,7 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) bei 0°C unter einer Argonatmosphäre wurde schnell n-Butyllithium (2,5 M in Hexanen, 19,2 ml, 48 mmol) gegeben. Nach 10 min wurde das Gemisch auf – 78°C abgekühlt, und eine Lösung von 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-on (7,53 g, 23 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde hinzugegeben. Nach 10 min wurde wässeriges Natriumchlorid hinzugegeben, das Gemisch wurde auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und wurde mit Wasser verdünnt. Dieses Gemisch wurde mit dem Produkt von drei im wesentlichen gleichen Reaktionen, durchgeführt mit Keton (3,04, 6,01 und 6,1 g, 48,3 mmol insgesamt) vereinigt, das vereinigte Gemisch wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 10% Ethylacetat/Hexane) stellte einen weißen Feststoff bereit, Fp. 115–116°C.
  • 1(f) cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]
  • Zu einer Suspension von 2-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyliden]-1,3-dithian (140,0 g, 0,34 mol) in Acetonitril (500 ml) und deionisiertem Wasser (140 ml) unter Stickstoff wurde Trifluoressigsäure (136 g, 1,19 mol) hinzugegeben. Die Suspension wurde für 1,25 h auf 65°C erwärmt, nachfolgend 20%iges Natriumhydroxid (420 g, 2,1 mol) hinzugegeben. Die Lösung wurde für zusätzliche 1,25 h auf 70 bis 75°C erwärmt, wurde auf 75°C abgekühlt, deionisiertes Wasser (420 ml) wurde hinzugegeben, nachfolgend 3N (aq.) HCl (392 ml, 1,18 mol). Die Suspension wurde auf 5°C abgekühlt und 1 h gehalten. Die Suspension wurde filtriert, wurde mit kaltem (5°C) deionisiertem Wasser (200 ml) gewaschen und wurde in einem Vakuumofen (40°C bei 20 Zoll) getrocknet, wobei rohe cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] erhalten wurde. Dieses Material ergab bei der Prüfung 98,5%, und es wurde gefunden, daß es ein 98,8 : 1,2-Gemisch von cis-zu-trans-Isomeren war, welches mit 0,1% restlichem 1,3- Propandithiol verunreinigt war. Dieses Material wurde durch eine oxidative Aufarbeitung wie folgt gereinigt.
  • In eine heiße Lösung (65°C) von roher cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] (85 g, 0,247 mol) in Acetonitril (425 ml) wurde 1M Natriumhydroxid (425 ml, 0,425 mol) gegeben. In die Lösung (60°C) wurden 4,25 g Calciumhypochlorit gegeben, und die Suspension wurde 2 h heftig gerührt. Die Reaktion wurde durch Herausdestillieren von 320 ml Lösungsmittel eingeengt, nachfolgend Ethylacetat (425 ml) hinzugegeben. Die Reaktion wurde wiederum durch Herausdestillieren von 445 ml Lösungsmittel eingeengt, wurde auf 55°C abgekühlt und nachfolgend Ethylacetat (1,01) und 6N (aq.) HCl (100 ml) hinzugegeben. Die organische Schicht wurde isoliert, wurde dreimal mit deionisiertem Wasser (3 × 300 ml) gewaschen, wurde filtriert und wurde durch Herausdestillieren von 530 ml Lösungsmittel eingeengt. Zu der Lösung wurde Ethylacetat (635 ml) hinzugegeben, während fortgesetzt destilliert wurde, wobei 750 ml Lösungsmittel entfernt wurden. Die Reaktion wurde auf 65°C abgekühlt und nachfolgend Hexan (340 ml) hinzugegeben. Die Suspension wurde auf 5°C abgekühlt, 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten, wurde filtriert und wurde mit kaltem (5°C) 10%igem Ethylacetat/Hexan (200 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde gesammelt und wurde in einem Vakuumofen (40°C bei 20 Zoll) getrocknet, wobei cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] erhalten wurde. Es wurde gefunden, daß dieses Material kein trans-Isomer enthielt. Anal. (C20H25NO4), ber.: C 69,95, H 7,34, N 4,08; gefunden: C 69,90, H 7,35, N 4,02.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von cis-{4-Cyano-4-[3-(tans-3-hydroxycyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-cyclohexan-1-carbonsäure}
  • 2(a) cis-[4-Cyano-4-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]
  • Zu einer Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (0,1M, 335 ml, 33,5 mmol) unter einer Argonatmosphäre bei –78°C wurde langsam eine Lösung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] (4,03 g, 11,7 mmol) in Dichlormethan (180 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 5 min gerührt, 15%iges Natriummethoxid in Methanol wurde bis pH 8–9 hinzugegeben, und die Reaktion wurde auf RT erwärmt. Wasser (100 ml) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde mit 3N wässeriger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1–2 angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, wurde getrocknet (MgSO4/Na2SO4), wurde filtriert und wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal in Chloroform gelöst, und die Lösung wurde eingedampft, wobei sich ein weißer Feststoff ergab. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 (d von d, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,21 (br t, J = 13,6 Hz, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,77 (m, 2H); Fp. 190–193°C.
  • 2(b) Methyl-cis-[-4-cyano-4-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl]cyclohexan-1-carboxylat]
  • p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,015 g, 0,08 mmol) wurde unter einer Argonatmosphäre zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 2(a) (0,70 g, 2,54 mmol) in trockenem Methanol (20 ml) gegeben, und die Reaktion wurde 6 h bei 45–50°C gerührt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt und wurde für zusätzliche 16 h gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 50% Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff ergab. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,01 (m, 2H), 6,85 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,35 (t von t, J = 3,6, 12,2 Hz, 1H), 2,14–2,25 (m, 4H), 2,00 (näherungsweise q, J = 13,4 Hz, 1H), 1,99 (näherungsweise q, J = 13,4 Hz, 1H), 1,77 (näherungsweise t, J = 13,4 Hz, 1H), 1,76 (näherungsweise t, J = 13,4 Hz, 1H); Fp. 106–107°C.
  • 2(c) Methyl-cis-{-4-cyano-4-[3-(trans-3-hydroxycyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-cyclohexan-1-carboxylat}
  • Die Verbindung von Beispiel 2(b) (0,69 g, 2,37 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) unter einer Argonatmosphäre gelöst und wurde mit Triphenylphosphin (1,24 g, 4,74 mmol) und cis-1,3-Cyclopentandiol (0,49 g, 4,74 mmol) behandelt. Diethylazodicarboxylat (0,83 g, 4,74 mmol) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, der Rückstand wurde mit Ether verdünnt, und der weiße Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 50% Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wobei sich ein Gemisch aus der Titelverbindung und Triphenylphosphinoxid ergab. Das Gemisch wurde mit Ether verdünnt, und der weiße Feststoff Triphenylphosphinoxid wurde durch Filtration entfernt. Eindampfen des Filtrats ergab die Titelverbindung als klebrigen, farblosen, halbfesten Stoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,02 (d von d, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,88–2,25 (m, 12H), 1,80 (br t, J = 13,5 Hz, 2H).
  • 2(d) cis-{-4-Cyano-4-[3-(trans-3-hydroxycyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexan-1-carbonsäure}
  • Die Verbindung von Beispiel 2(c) (0,10 g, 0,27 mmol) wurde in 5 : 5 : 2 Tetrahydrofuran/Methanol/Wasser (5 ml) gelöst, Natriumhydroxid (0,035 g, 0,88 mmol) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde 3 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde zwischen 5%iger wässeriger NaOH und Dichlormethan verteilt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde bis pH 3 mit 3N wässeriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und wurde dreimal mit 5%igem Methanol in Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 90 : 10 : 1-Chloroform/Methanol/Wasser) gereinigt, wobei sich ein Feststoff ergab, welcher in Ether aufgeschlämmt wurde, durch Filtration gesammelt wurde und im Vakuum getrocknet wurde, wobei sich die Titelverbindung ergab: MS(CI/NH3) m/e 377 [M + NH3]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,08 (br, s, 1H), 7,03 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,84 (s, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,77–2,29 (m, 16H); Anal. (C20H25NO5·0,9 H2O), ber.: C 63,95; H 7,19; N 3,73, gefunden: C 64,06; H 6,88; N 3,77; Fp.161–163°C.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von cis-{4-Cyano-4-[3-(cis-3-hydroxycyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-cyclohexan-1-carbonsäure}
  • 3(a) Methyl-cis-{4-cyano-4-[3-(cis-3-formyloxycyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-cyclohexan-1-carbox
  • Die Verbindung von Beispiel 2(c) (0,68 g, 1,83 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) unter einer Argonatmosphäre gelöst und wurde mit Triphenylphosphin (0,96 g, 3,66 mmol) und Ameisensäure (0,17 g, 3,66 mmol) behandelt. Diethylazodicarboxylat (0,64 g, 3,66 mmol) wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, Ether wurde hinzugegeben, und der weiße Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 65% Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung als durchsichtiges farbloses Öl ergab. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,0 (d von d, J = 2,4, 8,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,31–2,40 (m, 2H), 2,13–2,28 (m, 7H), 1,96–2,06 (m, 3H), 1,74–1,87 (m, 3H).
  • 3(b) cis-{4-Cyano-4-[3-(cis-3-hydroxycyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexan-1-carbonsäure}
  • Die Verbindung von Beispiel 3(a) (0,52 g, 1,31 mmol) wurde in 5 : 5 : 2 Tetrahydrofuran/Methanol/Wasser (20 ml) gelöst, Natriumhydroxid (0,32 g, 8,0 mmol) wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde 2,5 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der wässerige Rückstand wurde mit 3N wässeriger Chlorwasserstoffsäure bis pH 1–2 angesäuert. Das Produkt in Form eines weißen Feststoffes wurde gesammelt, wurde mit Wasser gewaschen und wurde im Vakuum getrocknet, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff ergab. MS(CI/NH3) m/e 377 [M + NH3]+; 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) δ 6,98 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,64–2,47 (m, 17H); Fp. 143–145°C.
  • BEHANDLUNGSMETHODE
  • Um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zu verwenden, kann sie rein verwendet werden, obwohl es eine bevorzugte Technik ist, sie entsprechend standardmäßiger pharmazeutischer Praxis mit einem Träger/Verdünnungsmittel darzubieten. Es kann eine beliebige Formulierung verwendet werden, die mit dem ausgewählten Verfahren der Abgabe und der Stabilität der Verbindung verträglich ist. Der Fachmann ist imstande, entsprechend standardmäßigen Praktiken auf dem Gebiet der Formulierungstechniken eine annehmbare Formulierung auszuwählen und herzustellen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können entweder oral (wenn sie auf diesem Weg wirksam sind), verabreicht werden, durch orale, intravenöse, intraperitoneale und intramuskuläre Verabreichung, topisch, parenteral oder durch Inhalierung in herkömmlichen Dosierungsformen, hergestellt durch Vereinigen eines derartigen Mittels mit standardmäßigen pharmazeutischen Trägern nach herkömmlichen Verfahrensweisen, in einer Menge, die ausreichend ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung hervorzurufen.
  • Die Menge einer Verbindung der Formel (I), die für therapeutische Wirkung bei topischer Verabreichung erforderlich ist, verändert sich natürlich mit der gewählten Verbindung, der Natur und der Ernsthaftigkeit des Zustands und dem Lebewesen, das der Behandlung unterzogen wird, und liegt letztlich im Ermessen des Arztes.
  • Das tägliche Dosierungsschema für orale Verabreichung beträgt geeigneterweise etwa 0,001 mg/kg bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg, einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als die freie Base. Der Wirkstoff kann von 1 bis 6 mal am Tag, ausreichend, um Wirkung zu zeigen, verabreicht werden.
  • BEISPIELE DER ANWENDBARKEIT
  • Beispiel A
  • Hemmende Wirkung von Verbindungen der Formel (I) auf die in-vitro-TNF-Produktion von menschlichen Monozyten
  • Die hemmende Wirkung von Verbindungen der Formel (I) auf die in-vitro-TNF-Produktion von menschlichen Monozyten kann durch das Protokoll bestimmt werden, wie es bei Badger et al., veröffentlichte EPO-Anmeldung 0 411 754 A2, 6. Februar, 1991, und bei Hanna, WO 90/15534, 27. Dezember 1990, beschrieben ist.
  • Beispiel B
  • Zwei Modelle von Endotoxinschock sind benutzt worden, um die in-vivo-TNF-Aktivität für die Verbindungen der Formel (I) zu bestimmen. Das in diesen Modellen verwendete Protokoll ist bei Badger et al., veröffentlichte EPO-Anmeldung 0 411 754 A2, 6. Februar, 1991, und bei Hanna, WO 90/15534, 27. Dezember 1990, beschrieben.
  • Die hier veranschaulichten Verbindungen demonstrierten eine positive in-vivo-Reaktion bei der Verringerung der Serumspiegel von TNF, induziert durch die Injektion von Endotoxin.
  • Beispiel C
  • Isolierung von PDE-Isozymen
  • Die hemmende Aktivität von Phosphodiesterase und die Selektivität der Verbindungen der Formel (I) kann unter Verwendung einer Gruppe von fünf unterschiedlichen PDE-Isozymen bestimmt werden. Die Gewebe, die als Ausgangsstoffe der verschiedenen Isozyme verwendet wurden, waren wie folgt: 1) PDE Ib, Schweineaorta; 2) PDE Ic, Meerschweinchenherz; 3) PDE III, Meerschweinchenherz; 4) PDE IV, menschlicher Monozyt; und 5) PDE V (auch genannt „Ia"), Hundeluftröhre. Die PDEs Ia, Ib, Ic und III werden teilweise unter Verwendung standardmäßiger chromatographischer Techniken gereinigt [Torphy und Cieslinski, Mol. Pharmacol. 37: 206–214, 1990]. PDE IV wird durch die aufeinanderfolgende Verwendung von Anionenaustausch, gefolgt von Heparin-Sepharose-Chromatographie, zu kinetischer Homogenität gereinigt [Torphy et al., J. Biol. Chem., 267: 1798–1804, 1992].
  • Phosphodiesteraseaktivität wird geprüft, wie in dem Protokoll von Torphy und Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37: 206–214, 1990, beschrieben. Positive IC50-Werte im nanomolaren bis μM-Bereich für Verbindungen der hier beschriebenen Arbeitsbeispiele für Formel (I) wurden demonstriert.
  • Beispiel D
  • Die Fähigkeit ausgewählter PDE-IV-Inhibitoren, die cAMP-Akkumulation in intakten Geweben zu vergrößern, wird geprüft, indem U-937-Zellen verwendet werden, eine menschlichen Monozyten-Zell-Linie, von der gezeigt wurde, daß sie eine große Menge von PDE IV enthält. Um die Wirksamkeit der PDE-IV-Hemmung in intakten Zellen zu prüfen, wurden nicht differenzierte U-937-Zellen (ungefähr 105 Zellen/Reaktionsröhrchen) mit verschiedenen Konzentrationen (0,01–1000 μM) von PDE-Inhibitoren für eine Minute und 1 μM Prostaglandin E2 für zusätzliche vier Minuten inkubiert. Fünf Minuten nach Initiieren der Reaktion wurden die Zellen durch die Zugabe von 17,5%iger Perchlorsäure lysiert, wurde der pH durch die Zugabe von 1M Kaliumcarbonat neutralisiert und wurde der cAMP-Gehalt durch RIA geprüft. Ein allgemeines Protokoll für diese Prüfung ist bei Brooker et al., Radioimmunoassay von cyclischem AMP und cyclischem GMP., Adv. Cyclic Nucleotide Res., 10: 1–33, 1979, beschrieben. Die Verbindungen der Arbeitsbeispiele, wie sie hier für Formel (I) beschrieben sind, haben in der vorstehenden Prüfung im μM-Bereich positive EC50-Werte demonstriert.
  • Es werden keine toxischen Auswirkungen erwartet, wenn diese Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.

Claims (3)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00170001
    wobei R1 gleich -OH oder -OCOH ist; X gleich -YR2 ist; Y gleich 0 ist und R2 eine Methylgruppe ist, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist; Z gleich -C(O)OH, -C(=Y')R14, -C(=O)OR14, -C(=Y')NR10R14, -C(=NR10)NR10R14 ist; R2 eine Methylgruppe oder Ethylgruppe ist, wobei, Methylgruppe oder Ethylgruppe, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können; R3 gleich -CN oder -C=CH ist; R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C1-2 Alkylrest sind; R14 ein Wasserstoffatom oder R7 ist, oder wenn R10 und R14 wie NR10R14 sind, sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus 0, N oder S, umfasst; R7 gleich -(CR4R5)qR12 oder ein C1-6 Alkylrest ist, wobei R12 oder der C1-6 Alkylrest gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit C1-2 Alkylresten, die gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Resten ausgewählt aus -F, -Br, -Cl, -NO2, -NR10R11, -C(=O)R8, -C(=O)OR8, -OR8, -CN, -C(=O)NR10R11, -OC(=O)NR10R11, -OC(=O)R8, -NR10C(=O)NR10R11, -NR10C(=O)R11, -NR10C(=O)OR9, -NR10C(=O)R13, -C(=NR10)NR10R11, -C(=N-CN)NR10R11, -C(=N-CN)SR9, -NR10C(=N-CN)NR10R11, -NR10S(=O)2R9, -S(O)m'R9, -NR10C(=O)C(=O)NR10R11, -NR10C(=O)C(=O)R10, einer Thiazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe, substituiert sind; R9 ein C1-4 Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist; R10 gleich OR8, ein Wasserstoffatom oder ein C1-4 Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist; R11 ein Wasserstoffatom oder ein C1-4 Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist; oder wenn R10 und R11 wie NR10R11 sind, sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus 0, N oder S, umfasst; R12 ein C3-7 Cycloalkylrest, eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazolyl-, 1-Imidazolyl-, 2-Imidazolyl-, Thiazolyl-, Triazolyl-, Pyrrolyl-, Piperazinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Furanyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 4-Thiazolyl-, 5-Thiazolyl-, Chinolinyl-, Naphthyl- oder Phenylgruppe ist; R13 ein heterocyclischer Ring ist, ausgewählt aus einer Oxazolidinyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Imidazolyl-, Imidazolidinyl-, Thiazolidinyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe, wobei R13 über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rings an eine Verbindung der Formel (I) gebunden ist, und wobei jeder heterocyclische Ring nicht substituiert oder mit einem oder zwei C1-2 Alkylresten substituiert sein kann; m' gleich 0, 1 oder 2 ist; q gleich 0, 1 oder 2 ist; Y' gleich 0 oder S ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich cis-{4-Cyano-4-[3-(cis-3-hydroxycyclopentyloxy)-4-methoxyhenyl]cyclohexan-1-carbonsäure}; cis-{4-Cyano-4-[3-(cis-3-formyloxycyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexan-1-carbonsäure}; oder cis-{4-Cyano-4-[3-(trans-3-hydroxycyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]cyclohexan-1-carbonsäure}, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. Arzneimittel umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
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