CH635314A5 - Verfahren zur herstellung von 2-(phenylalkylhydrazono)-propionsaeurederivaten. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(Phenylalkylhydrazono)-propionsäurederivaten der Formel I

X - NH - N = C'

(I),

.CH.

'COR'

worin

R! und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl-, Alkyl-, Hydroxy-, Acyloxy-, Alk-oxyreste oder zusammen die Methylendioxygruppe,

X eine geradkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylen-gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls in ß- oder y-Stellung zum Stickstoff durch eine Alkylgruppe substituiert ist und

R' Hydroxy, ein niederes Alkoxy oder einen Aminrest bedeuten.

Es ist bekannt, dass einige Monoaminoxidasehemmer, z.B. Phenelzin (2-Phenyläthyl-hydrazin) oder Mebanazin (1-s Phenyläthyl-hydrazin) in hoher Dosierung hypoglykämisch wirksam sein können [Adnitt, P.I.: Hypoglycemic action of monoamino oxidase inhibitors, Diabetes 17: 628-633 (1968), Wickström, Petterson, K.: Treatment of diabetes with monoamino oxidase inhibitors, Lancet 2:995-997 (1964)]. io Die Hauptwirkung ist jedoch die Inhibitorwirkung der Monoaminoxidase (MAO), so dass diese Verbindungen zwar in der Therapie von psychischen Erkrankungen Verwendung gefunden haben [Van Praag, H.M., Leijnse, B.: The influence of some antidepressant drugs of the hydrazine 15 type on the glucose metabolism in depressed patients, Clin. Chim.Acta 8: 466-475 (1963)], aber als blutzuckersenkende Medikamente nicht eingesetzt werden konnten.

Es stellte sich deshalb die Aufgabe, Verbindungen zu finden, die eine hypoglykämische Wirkung in einem Dosisbe-2o reich zeigen, in dem die MAO-Hemmung nicht oder nur unwesentlich auftritt.

Überraschenderweise konnte gefunden werden, dass Hydrazone der Brenztraubensäure, die Phenelzin oder ähnliche Verbindungen als Hydrazinkomponente enthalten, gegen-25 über den entsprechenden Hydrazinen eine erheblich verstärkte hypoglykämische Wirkung zeigen, während die MAO-hemmende Wirkung praktisch vollständig zurückgedrängt wird.

In der obenstehenden Formel soll unter Halogen im all-30 gemeinen Fluor, Chlor und Brom verstanden werden. «Al-kyl»bzw. «Alkoxy»-Reste sollten vorzugsweise 1-3 C-Ato-me enthalten und besonders vorzugsweise eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellen. Unter Acyloxygruppen werden vorzugsweise Alkanoyloxy-, insbesondere die Acetoxy-35 gruppe, verstanden.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsge-mäss hergestellt, indem man ein Hydrazin der Formel II

40

- NH - NH2 (II),

gegebenenfalls in Form eines Salzes, mit einem Propion-45 säurederivat der Formel III

CH3-C(Y,Y')-COR'

(III),

worin Y und Y' gleich oder verschieden sind und Halogen oder Alkoxy bedeuten oder zusammen ein Sauerstoffatom so darstellen, umsetzt und anschliessend gegebenenfalls die Säure in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.

Nach der Umsetzung kann anschliessend die Säure in einen niederen Ester überführt bzw. die Säure kann aus ihrem niederen Ester freigesetzt werden; sie kann aber auch in ein 55 Amid überführt bzw. die Säure kann aus ihrem Amid freigesetzt werden.

Bei dem Verfahren nach der Erfindimg kann das substituierte Hydrazin II oder ein entsprechendes Salz in einem geeigneten polaren Lösungsmittel (z.B. Wasser, einem niede-60 ren Alkohol oder Essigsäure) mit einem Propionsäurederivat III oder vorzugsweise mit dessen Salzen versetzt und gegebe-• nenfalls mit Hilfe eines Puffers, z.B. Natriumacetat, auf ein schwach saures pH gebracht werden. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur ablaufen, kann jedoch auch unter Erwär-65 men durchgeführt werden. Die Hydrazone I können als ' schwerlösliche Verbindungen aus dem Reaktionsmedium abfiltriert oder mit unpolaren Lösungsmitteln extrahiert werden.

Gegebenenfalls kann auch in einem Eintopfverfahren das substituierte Hydrazin II z.B. aus einem Amin mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure hergestellt und nach Zugabe des Propionsäurederivates III das gewünschte Hydrazon ausgefallt werden.

Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen z.B. insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze (sowie gegebenenfalls Salze mit ebenfalls blutzuckersenkenden Bi-guaniden) in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z.B. in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden freien Basen oder Carbonaten.

Die Verbindungen der Formel I können zur Herstellung von Arzneimitteln mit blutzuckersenkender Wirkung verwendet werden. Hierbei können als blutzuckersenkende Zubereitungen alle üblichen oralen und parenteralen Applikationsformen in Frage kommen, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Suppositorien etc.

Zu diesem Zweck vermischt man den Wirkstoff z. B. mit festen oder flüssigen Trägerstoffen und bringt sie z.B. anschliessend in die gewünschte Form. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calcium-phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können ge-wünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten.

Als z.B. Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/ oder Puffer enthalten kann. Derartige Zusätze sind z.B. Ace-tat-oder Tartrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze) oder hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung.

Bevorzugt zur Herstellung im Sinne der vorliegenden Anmeldung sind ausser den in den Beispielen genannten Verbindungen noch die folgenden bzw. ihre Salze: 2-[2-(m-Tolyl)-äthylhydrazono]-propionsäure 2-(3-Methoxyphenäthylhydrazono)-propionsäure 2-(2-Chlorphenäthylhydrazono)-propionsäure 2-(4-Phenylbutylhydrazono)-propionsäure 2-(5-Chlor-2-methoxy-phenäthylhydrazono)-propionsäure 2-(4-Phenyl-2-butenylhydrazono)-propionsäure 2-(4-Phenyl-3-butenylhydrazono)-propionsäure 2-(3-Phenyl-butylhydrazono)-propionsäure 2-(3-Phenyl-2-butenylhydrazono)-propionsäure 2-(2-Methyl-3-phenyl-propyl-hydrazono)-propionsäure

In den folgenden Beispielen ist die Erfindung näher beschrieben.

Beispiel 1

2-(Phenäthylhydrazono)-propionsäure 23,6 g Phenäthylhydrazinsulfat werden in 200 ml Wasser gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit der Lösung von 8,8 g Brenztraubensäure und 24,6 g Natriumacetat (Trihydrat) in 70 ml Wasser versetzt. Es scheidet sich zunächst ein Öl ab, das langsam kristallisiert. Die Substanz wird abgesaugt (Rohausbeute 20,0 g) und aus 30 ml Toluol umkristallisiert. Ausbeute 18,7 g ( = 90,9% d.Th.); Fp. 74-76°C.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von Brenztraubensäure a) mit 4-Methoxyphenäthylhydrazin-hydrochlorid 2-(4-Methoxyphenäthylhydrazono)-propionsäure Fp. 101-102 °C (aus Toluol)

b) mit 4-Chlorphenäthylhydrazin-hydrochlorid 2-(4-Chlorphenäthylhydrazono)-propionsäure

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Fp. 87-89 °C (aus Isopropanol)

die Verbindung enthält V% mol Wasser c) mit 2-(p-Tolyl)-äthylhydrazin-hydrochlorid 2-[2-(p-Tolyl)-äthylhydrazono]-propionsäure Fp. 69-70 °C (aus Isopropanol/Wasser)

d) mit p-Hydroxyphenäthylhydrazinsulfat Fp. 140-144 °C(Z)

2-(p-Hydroxyphenäthylhydrazono)-propionsäure Fp. 138-140 °C(Z)

e) mit o-Methylphenäthylhydrazin-hydrochlorid 2-(2-Methylphenäthylhydrazono)-propionsäure Fp. 92 °C (aus Isopropanol/Wasser)

f) mit 4-Fluorphenäthylhydrazin-hydrochlorid Fp. 180-182 °C

2-(4-Fluorphenäthylhydrazono)-propionsäure Fp. 103-104 °C (aus Isopropanol/Wasser)

g) mit 3-Trifluormethyl-phenäthylhydrazin-hydrochlorid Fp. 148-149 °C

2-(3-Trifluormethyl-phenäthylhydrazono)-propionsäure Fp. 64-66 °C (aus Isopropanol/Wasser)

Beispiel 2

2-(Phenäthylhydrazono)-propionsäureäthylester 1,7 g Phenäthylhydrazin-hydrochlorid, 1,2 g Brenz-traubensäureäthylester und 0,8 g Natriumacetat werden in 7 ml Wasser und 15 ml Eisessig gelöst. Man lässt 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und gibt dann 30 ml Wasser hinzu. 2-(Phenäthylhydrazono)-propionsäureäthylester scheidet sich ölig ab. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther ausgeschüttelt, der Äther mit Natriumhydrogencarbonat-lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand ist analysenrein, er kristallisiert nicht. Ausbeute 64% d.Th.

Beispiel 3

2-(Phenäthylhydrazono)-propionsäuremethylester 3,6 g Phenäthylhydrazin-hydrochlorid und 2,0 g Brenz-traubensäure-methylester werden in 20 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur 30 Minuten stehen gelassen, dann kühlt man aus 0 °C ab und gibt 30 ml Wasser hinzu; 2,8 g = 61% d. Th. 2-(Phenäthylhydrazono)-propionsäure-methylester vom Fp. 59-60 °C (Z) kristallisieren aus.

Beispiel 4

2-(Phenäthylhydrazono)-propionamid 3,4 g Phenäthylhydrazin-hydrochlorid werden in 10 ml Wasser gelöst und mit 1,7 g Brenztraubensäureamid, gelöst in 50 ml Wasser, versetzt. Dazu gibt man 2,1 g Natrium-acetat-trihydrat und schüttelt gut um. 2-(Phenäthylhydrazo-no)-propionamid kristallisiert aus, es wird aus einem Cyclo-hexan-Toluol-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute 2,0 g = 50% d.Th., Fp. 78 °C (Z).

Beispiel 5

Natrium-2-(3-phenylpropylhydrazono)-propionat 3 g 3-Phenylpropylhydrazin-hydrochlorid werden in 10 ml Wasser gelöst und eine Lösung von 1,4 g Brenztraubensäure sowie 2,1 g Natriumacetat in 5 ml Wasser hinzugefügt. Es bildet sich ein Öl; man lässt 2 Stunden nachrühren, dann giesst man die wässrige Lösung ab, wäscht das zurückbleibende Öl mit Wasser und löst es in Methylenchlorid. Nach Trocknen mit Natriumsulfat verdampft man das Methylenchlorid und gibt zu der öligen Substanz (3,5 g=80% d.Th.) eine Methylatlösung aus 0,35 g Natrium in 20 ml Methanol. Das Methanol wird verdampft und der Rückstand mit Äther verrührt. Das Natriumsalz der 2-(3-Phenylpropyl-hydrazono)-propionsäure scheidet sich ab. Fp. 201-203 °C. Ausbeute 2,4 g= 62% d.Th.

3

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10

15

20

25

30

35

40

45

50

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60

65

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In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von Brenztraubensäure a) mit Cinnamylhydrazin-hydrochlorid und anschliessender Darstellung des Natriumsalzes Natrium-2-(cinnamylhydrazono)-propionat

Fp. 210°C

b) mit 2-Methoxyphenäthylhydrazin-hydrochlorid (Fp. 108-110 °C) und anschliessender Darstellung des Natriumsalzes

Natrium-2-(2-methoxyphenäthylhydrazono)-propionat Fp. 193-195 °C(Z)

c) mit ß-Methylcinnamylhydrazin-hydrochlorid

(Fp. 148-150 °C) und anschliessender Darstellung des Natriumsalzes

Natrium-2-(ß-methylcinnamylhydrazono)-propionat Fp. 170-175 °C (Z) (nach Sintern ab 149 °C)

d) mit 2-Phenylpropylhydrazin-hydrochlorid und anschliessender Darstellung des Natriumsalzes Natrium-2-(2-phenylpropylhydrazono)-propionat

Fp. 188-190°C

e) mit 3-Bromphenäthylhydrazin-hydrochlorid

(Fp. 184-185 °C) und anschliessender Darstellung des Natriumsalzes

Natrium-2-(3-bromphenäthylhydrazono)-propionat Fp. 190-193 °C (Z) (aus Isopropanol)

f) mit 3,4-Methylendioxy-phenäthylhydrazin-sulfat (Fp. 138-140 °C (Z)) und anschliessender Darstellung des Natriumsalzes

Natrium-2-(3,4-Methylendioxy-phenäthylhydrazono)-propionat

Fp. 175-177°C (Z) (aus Äthanol)

Beispiel 6

2-(Phenäthylhydrazono)-propionsäure 6 g 2-(Phenäthylhydrazono)-propionsäureäthylester (gemäss Beispiel 2) werden mit 1,4 g Kaliumhydroxyd gelöst in 28 ml 80%igem Äthanol bei Raumtemperatur verseift. Nach 30stündigem Rühren versetzt man mit 25 ml Wasser und schüttelt zweimal mit je 50 ml Äther aus. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die ausfallenden Kristalle werden aus Toluol umkristallisiert. Fp. 74-76 °C, Ausbeute 47% d.Th.

Beispiel 7

Natrium-2-(phenäthylhydrazono)-propionat Die Mischung von 24,2 g Phenäthylamin, 9,8 g Kaliumhydroxid und 50 ml Wasser wird auf 70 °C erwärmt, dann werden zunächst 4,4 g Brenztraubensäure und unter Rühren innerhalb von 15 Minuten die Lösung von 5,6 g Hydroxyl-amin-O-sulfonsäure in 20 ml Wasser zugegeben. Danach rührt man weitere 15 Minuten bei 70 °C, kühlt auf Zimmertemperatur ab, saugt ausgefallenes Kaliumsulfat ab und äthert die noch alkalische Lösung dreimal aus. Dann säuert man mit Salzsäure an, nimmt die ausgefallene 2-(Phenäthyl-hydrazono)-propionsäure in Äther auf, trocknet die Ätherlösung mit Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird in 8 ml Äthanol gelöst, es werden 1,35 g 30%ige

Natriummethylatlösung und anschliessend 20 ml Äther zugegeben. Das Natrium-2-(phenäthylhydrazono)-propionat kristallisiert aus, wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Der Schmelzpunkt liegt über 300 °C.

Beispiel 8

2-(Phenäthylhydrazono)-propionsäure Zu der Lösung von 5,7 g 2,2-Dichlorpropionsäure und 2,8 g Kaliumcarbonat in 40 ml Wasser gibt man die Lösung aus 6,9 g Phenäthylhydrazin-hydrochlorid und 5,6 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser, erwärmt unter Rühren auf 90 °C, tropft während 30 Minuten allmählich die Lösung von weiteren 5,6 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser zu und rührt noch 1 Stunde bei 90 °C. Dann kühlt man ab, schüttelt die noch alkalische Lösung mit Äther aus und säuert sie danach mit konzentrierter Salzsäure an. Die 2-(Phenäthyl-hydrazono)-propionsäure kristallisiert aus und wird aus Toluol umkristallisiert. Fp. 74-76 °C; Ausbeute 3,3 g (=40% d.Th.).

Beispiel 9

In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man durch Umsetzung von Brenztraubensäure a) mit (4-Phenyl-2-butenyl)-hydrazin-dihydrochlorid, Fp. 130-133 °C

2-(4-Phenyl-2-butenylhydrazono)-propionsäure Fp.61-63°C

b) mit (3-Phenyl-butyl),-hydrazin-hydrochlorid, ölig 2-(3-Phenyl-butylhydrazono)-propionsäure ölig c) mit (3-Phenyl-2-butenyl)-hydrazin-hydrochlorid Fp. 120 °C

2-(3-Phenyl-2-butenylhydrazono)-propionsäure Fp. 117-118 °C (aus Isopropanol)

d) mit 2-Methyl-3-phenyl-propyl-hydrazin-dihydrochlorid Fp. 118 °C (Zers.)

2-(2-Methyl-3-phenyl-propylhydrazono)-propionsäure ölig e) mit 4-Phenyl-3-butenylhydrazin-hydrochlorid Fp. 118-122 °C (Zers.)

2-(4-Phenyl-3-butenylhydrazono)-propionsäure Fp. 72-74 °C (aus Toluol)

Beispiel 10

In analoger Weise, wie in Beispiel 5 beschrieben, erhält man durch Umsetzung von Brenztraubensäure a) mit [2-(m-Tolyl)-äthyl]-hydrazin-hydrochlorid

(Fp. 185-186 °C) und anschliessender Darstellung des Natriumsalzes

Natrium-2-[2-(m-tolyl)-äthylhydrazono]-propionat Fp. 165 °C (Zers.)

die Verbindung enthält 0,4 Mol Wasser b) mit 4-Phenylbutylhydrazin-hydrochlorid

Fp. 122-125 °C (Zers.) und anschliessender Darstellung der Natriumsalze

Natrium-2-(4-phenylbutylhydrazono)-propionat Fp. 180-182 °C nach Sintern bei 169 °C.

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Claims (5)

1. 635 314
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach der Umsetzung anschliessend die Säure in einen niederen Ester überführt.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(Phenylalkyl-hydrazono)-propionsäurederivaten der Formel I

   •X-NH-N = C

   \

   CH.

   COR'

   (I),

   worin

   Ri und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl-, Alkyl-, Hydroxy-, Acyloxy-, Alk-oxyreste oder zusammen die Methylendioxygruppe,

   X eine geradkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylen-gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls in ß- oder y-Stellung zum Stickstoff durch eine Alkylgruppe substituiert ist und R' Hydroxy, ein niederes Alkoxy oder einen Aminrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydrazin der Formel II

   •X-NH-NH2 (II),

   gegebenenfalls in Form eines Salzes, mit einem Propion-säurederivat der Formel III

   CH3-C(Y,Y')~COR'

   (III),

   worin Y und Y' gleich oder verschieden sind und Halogen oder Alkoxy bedeuten oder zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, umsetzt und anschliessend gegebenenfalls die Säure in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach der Umsetzung anschliessend die Säure aus ihrem niederen Ester freisetzt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach der Umsetzung anschliessend die Säure in ein Amid überführt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach der Umsetzung anschliessend die Säure aus ihrem Amid freisetzt.