DK146719B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(phenylalkylhydrazon)-propionsyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(phenylalkylhydrazon)-propionsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK146719B DK146719B DK419377AA DK419377A DK146719B DK 146719 B DK146719 B DK 146719B DK 419377A A DK419377A A DK 419377AA DK 419377 A DK419377 A DK 419377A DK 146719 B DK146719 B DK 146719B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- propionic acid
- sodium
- water
- hydrochloride
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
/_ Λ ^ dø) DANMARK (© fXRa,
(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n) 146719 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 4193/77 (51) Int.CI.3: C 07 C109/12 (22) Indleveringsdag: 22 sep 1977 C 07 D 317/58 (41) Aim. tilgængelig: 26 mar 1978 (44) Fremlagt: 12 dec 1983 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 25 sep 1976 DE 2643303 10 jun 1977 DE 2726210
(71) Ansøger: ‘BOEHRINGER MANNHEIM GMBH.; Mannheim-Waldhof, DE
(72) Opfinder: Rainer ‘Haeckel; DE Michael ‘Oellerich; DE, Ruth ‘Heerdt; DE, Manfred ‘Huebner; DE, Hans ‘Kuehnle; DE
(74) Fuldmægtig: Firmaet Chas. Hude (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-(phe-nylalkylhydrazon)-propionsyrederivater
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-(phenylalkylhydrazon)-propionsyrede-rivater med blodsukkersaenkende virkning og med den i kravet angivne formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved at et hy= drazin med formlen II
- NH - NH2 (II) R2 YJ .12 hvori R , R og X har de i kravet anførte betydninger, omsættes 3)
r- med et propionsyrederivat med formlen III
s.
D
J CH3 “ C (Y,Y') - COR' (III) hvori Y og Y' betegner halogen eller C-^-C-j-alkoxygrupper eller sammen betegner et oxygenatom, og R' betegner en hydroxy-, en amino- eller en C^-C^-alkoxy- 2 146719 gruppe, hvorpå i givet fald syren frigøres,og/eller syren overføres i et fysiologisk acceptabelt salt, en C^-C^-alkylester eller amidet deraf.
Det er kendt, at nogle monoaminooxidasehæmmere, f.eks. phenelzin (2-phenylethylhydrazin) eller mebanazin (1-phenylethylhydrazin) i høj dosering kan virke hypoglykaemisk (Adnitt, P.I.: Hypoglycemic action of monoamino oxidase inhibitors, Diabetes 17: 628-633 (1968), Wickstrom, Petterson, K.: Treatment of diabetes with monoamino oxidase inhibitors, Dancet 2: 995-997 (1964))·
Hovedvirkningen er dog inhibitorvirkningen af monoaminooxidase (MAO), således at disse forbindelser ganske vist har fundet anvendelse i forbindelse med behandlingen af psykiske sygdomme (Van Praag, H.M., Deijnse, B.: The influence of some antidepressant drugs of the hydrazine type on the glucose metabolism in depressed patients, Clin. Chim. Acta 8: 466-475 (1963)), men ikke kan anvendes som blodsukkersænkende medikamenter.
Formålet med opfindelsen er derfor at finde frem til forbindelser, som udviser en hypoglykaemisk virkning i et dosisområde, hvori MAO-hæmningen slet ikke eller kun i uvæsentlig grad optræder.
Det har overraskende vist sig, at hydrazoner af pyrodruesyre, der som hydrazinkomponenter indeholder phenelzin eller lignende forbindelser, i forhold til de tilsvarende hydraziner udviser en væsentlig forstærket hypoglykaemisk virkning, medens den MAO-hæmmende virkning praktisk taget er trængt fuldstændig tilbage. Den foreliggende opfindelse angår derfor en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte propion-syrederivater med den almene formel I
Ri —, //CH3 y-X - HH - ΪΓ = C (I)
\cOOH
1 2 hvori R og R , der kan være ens eller forskellige, betegner et hy= drogenatom eller et halogenatom eller en trifluormethyl-, C^-Cj-alkyl-, hydroxy-, Cj-C^-acyloxy- eller C^-C^-alkoxygruppe eller sammen beteaner en methylendioxygruppe, og X betegner en ligekædet, mættet eller umættet alkylengruppe med 2-4 carbonatomer, som eventuelt i β- eller γ-stillingen til nitrogenatomet er substitueret med en C^-C^-alkylgruppe, deres 3 146719 fysiologisk acceptable salte, C^-C^-alkylestere eller amid. De omhandlede forbindelser kan anvendes til fremstillingen af lægemidler med blodsukkersænkende virkning.
Med halogen forstås fluor, chlor og brom. Alkyl- henholdsvis alkoxy-grupper er fortrinsvis methyl- eller methoxygrupper.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres sædvanligvis ved, at det substituerede hydrazin II eller et tilsvarende salt behandles i et egnet polært opløsningsmiddel (f.eks. vand, en lavere alkohol eller eddikesyre) med et propionsyrederivat III eller fortrinsvis med salte heraf, og pH-værdien indstilles på en svagt sur værdi, eventuelt ved hjælp af en puffer, f.eks. natriumacetat. Reaktionen forløber ved stuetemperatur, men kan dog også gennemføres under opvarmning. Hydrazonerne I kan filtreres fra reaktionsmediet som tungtopløselige forbindelser eller ekstraheres med ikke-polære opløsningsmidler.
Det substituerede hydrazin II kan i givet fald fremstilles in situ udfra den tilsvarende amin og hydroxylamin-O-sulfonsyre.
Som fysiologisk acceptable salte kommer specielt alkali-, jordalkali-og ammoniumsalte (samt eventuelt salte med ligeledes blodsukkersænkende biguanider) på tale. Fremstillingen af disse salte sker på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omsætning med de tilsvarende fri baser eller carbonater.
I de følgende eksempler beskrives opfindelsen nærmere.
Eksempel 1 2-(phenethylhydrazon)-propionsyre 23j6 g phenethylhydrazinsulfat opløses i 200 ml vand og behandles under omrøring ved stuetemperatur med opløsningen af 8,8 g pyrodruesyre og 24,6 g natriumacetat (trihydrat) i 70 ml vand. Først udskilles en olie, som krystalliserer langsomt. Eette stof suges fra (råudbytte 20,0 g) og omkrystalliseres fra 30 ml toluen. Udbytte 18,7 g (= 90,9$ af det teoretiske udbytte), smeltepunkt 74-76°C.
4 146719 På tilsvarende måde fås ved omsætning af pyrodruesyre a) med 4-me thoxyphene thylhydraz in-hydro chlorid 2- (4-me thoiqrphenethylhydraz on)-pr op ionsyre smeltepunkt 101-102°C (fra toluen) b) med 4-chlorphenethylhydrazin-hydrochlorid 2- (4-chlorphenethylhydrazon) -pr opionsyr e smeltepunkt 87-89°C (fra isopropanol)
Forbindelsen indeholder 1/2 mol vand c) med 2-(p-tolyl)-ethylhydrazin-hydrochlorid 2-/2-(p-tolyl)-ethylhydrazon/-propionsyre smeltepunkt 69-70°C (fra isopropanol/vand) d) med p-hydroxyphenethylhydrazinsulfat smeltepunkt 140-144°C (dekomponering) 2-(p-hydroxyphenethylhydrazon)-propionsyre smeltepunkt 138-140°C (dekomponering) e) med o-methylphenethylhydrazin-hydrochlorid 2-(2-methylphenethylhydrazon)-propionsyre smeltepunkt 92°0 (fra isopropanol/vand) f) med 4-fluorphenethylhydrazin-hydrochlorid smeltepunkt 180-182°0 2-(4-fluorphenethylhydrazon)-propionsyre smeltepunkt 103-104°C (fra isopropanol/vand) g) med 3-trifluormethylphenethylhydrazin-hydrochlorid
smeltepunkt 148-149°C
2-(3-trifluormethylphenethylhydrazon)-propionsyre smeltepunkt 64-66°C (fra isopropanol/vand).
Eksempel 2 2-(phenethylhydrazon)-propionsyreethylester 1,7 g phenethylhydrazin-hydrochlorid, 1,2 g pyrodruesyreethylester og 0,8 g natriumacetat opløses i 7 ml vand og 15 ml iseddike. Efter . 1467 19
O
henstand ved stuetemperatur i 4 timer tilsættes derpå 30 ml vand. 2-(phenethylhydrazon)-propi'onsyreethylester udskilles som en olie. Reaktionsblandingen udrystes med ether, etheren vaskes med natrium= hydrogencarbonatopløsning, tørres og inddampes. Resten er analyseren, den krystalliserer ikke. Udbytte 64$ af det teoretiske udbytte.
Eksempel 3 2-(phenethylhydrazon)-propionsyremethylester 3,6 g phenethylhydrazin-hydrochlorid og 2,0 g pyrodruesyremethylester opløses i 20 ml methanol og henstår ved stuetemperatur i 30 minutter. Derpå afkøles til 0°C og tilsættes 30 ml vand. Der udkrystalliseres 2,8 g = 61$ af det teoretiske udbytte af 2-(phenethylhydrazon)-propi-onsyremethylester med smeltepunkt 59-60°C (dekomponering).
Eksempel 4 2-(phenethylhydrazon)-propionamid 3,4 g phenethylhydrazin-hydrochlorid opløses i 10 ml vand og behandles med 1,7 g pyrodruesyreamid opløst i 50 ml vand. Hertil sættes 2,1 g natriumacetattrihydrat og omrystes omhyggeligt. Der udkrystalliseres 2-(phenethylhydrazon)-propionamid, der omkrystalliseres fra en blanding af cyklohexan og toluen. Udbytte 2,0 g = 50$ af det teoretiske udbytte, smeltepunkt 78°C (dekomponering).
Eksempel 5
Uatrium-2-(5-phenylpropylhydrazon)-propionat 3 g 3-phenylpropylhydrazin-hydrochlorid opløses i 10 ml vand, og hertil sættes en opløsning af 1,4 g pyrodruesyre samt 2,1 g natriumacetat i 5 ml vand. Der dannes en olie. Der efterrøres i 2 timer, derpå frahældes den vandige opløsning, vaskes den tilbageblevne olie med vand og opløses i methylenchlorid. Efter tørring med natriumsulfat afdampes methylenchloridet, og til det olieagtige stof (3,5 g = 80$ af det teoretiske udbytte) sættes en methylatopløsning af 0,35 g natrium i 20 ml methanol. Methanolet afdampes, og resten omrøres med ether. Uatriumsaltet af 2-(3-phenylpropylhydrazon)-propionsyre udskilles. Smeltepunkt 201-203°C. Udbytte 2,4 g = 62$ af det teoretiske udbytte.
Λ U6719 6 På tilsvarende måde fås ved omsætning af pyrodruesyre a) med cinnamylhydrazin-hydrochlorid og efterfølgende fremstilling af natriumsaltet
natrium-2-(c innamylhydraz on)-prop ionat smeltepunkt 210°C
b) med 2-methoxyphenethylhydraz in-hydrochlorid (smeltepunkt 108-110°C) og efterfølgende fremstilling af natriumsaltet natrium-2- (2-methoxyphenethylhydrazon)-propionat smeltepunkt 193-195°C (dekomponering) c) med β-methylcinnamylhydrazin-hydrochlorid (smeltepunkt 148-150°C) og efterfølgende fremstilling af natriumsaltet natrium-2-(β-methylcinnarnylhydrazon)-propionat smeltepunkt 170-175°0 (dekomponering) (efter sintring fra 149°C) d) med 2-phenylpropylhydrazin-hydrochlorid og efterfølgende fremstilling af natriumsaltet
natrium-2- (2-phenylpr opylhydrazon) -pr opionat smeltepunkt 188-190°C
e) ined 3-bromphenethylhydrazin-hydrochlorid (smeltepunkt 184-185°C) og efterfølgende fremstilling af natriumsaltet natrium-2- (3-bromphenethylhydrazon)-propionat smeltepunkt 190-193°C (dekomponering) (fra isopropanol) f) med 3,4-methylendioxyphenethylhydrazinsulfat (smeltepunkt 138-140°C (dekomponering)) og efterfølgende fremstilling af natrium= saltet natrium-2-(3 , 4-methylendioxyphenethylhydrazon)-propionat smeltepunkt 175-177°C (dekomponering) (fra ethanol).
Eksempel 6 2-(phene thylhydrazon)-propionsyre 6 g 2-(phenethylhydrazon)-propionsyreethylester (ifølge eksempel 2) forsæbes med 1,4 g kaliumhydroxid opløst i 28 ml 80$ig ethanol ved 7 1467 19 stuetemperatur. Efter 30 timers omrøring behandles med 25 ml vand og udrystes to gange, hver gang med 50 ml ether. Eet vandige lag syr-nes med fortyndet saltsyre. Ee udfældede krystaller omkrystalliseres fra toluen. Smeltepunkt 74-76°C. Udbytte 47$ af det teoretiske udbytte.
Eksempel 7
Uatrium-2-(phene thylhydraz on)-propionat
Blandingen af 24,2 g phenethylamin, 9,8 g kaliumhydroxid og 50 ml vand opvarmes til 70°C, derpå tilsættes først 4,4 g pyrodruesyre og under omrøring i løbet af 15 minutter opløsningen af 5,6 g hydroxylamin-O-sulfonsyre i 20 ml vand. Eerpå omrøres yderligere i 15 minutter ved 70°C, afkøles til stuetemperatur, frasuges udfældet kaliumsulfat og udethres den endnu alkaliske opløsning tre gange. Eerpå syrne®· med saltsyre, optages den udfældede 2-(phenethylhydrazon)-propionsyre i ether, tørres etheropløsningen med natriumsulfat og inddampes. Resten opløses i 8 ml ethanol, og der tilsættes 1,35 g 30$ig natriummethylat= opløsning og derpå 20 ml ether. Uatrium-2-(phenethylhydrazon)-propio-natet udkrystalliseres, frasuges og vaskes med ether. Smeltepunktet ligger over 300°C.
Eksempel 8 2-(phenethylhydrazon)-propionsyre lil opløsningen af 5,7 g 2,2-dichlorpropionsyre og 2,8 g kaliumcarbo-nat i 40 ml vand sættes opløsningen af 6,9 g phenethylhydrazin-hydro= chlorid og 5,6 g kaliumcarbonat i 20 ml vand, opvarmes under omrøring til 90°C, tildryppes i løbet af 30 minutter forsigtigt opløsningen af yderligere 5,6 g kaliumcarbonat i 20 ml vand og omrøres i endnu 1 time ved 90°0. Eerpå afkøles, udrystes den endnu alkaliske opløsning med ether og syrnes derpå med koncentreret saltsyre. 2-(phenethylhy-drazon)-propionsyren udkrystalliseres og omkrystalliseres fra toluen. Smeltepunkt 74-76°C. Udbytte 3,3 g (= 40$ af det teoretiske udbytte).
Eksempel 9 På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1 fås ved omsætning af pyrodruesyre g 148719
a) med (4-phenyl-2-butenyl)-hydrazindihydrochlorid, smeltepunkt 130-133°C
2-(4-phenyl-2-butenylhydrazon)-propionsyre smeltepunkt 61-63°C, b) med (3-phenylbutyl)-hydrazinhydrochlorid, olieagtigt 2-(3-phenyl-butylhydrazon) -propionsyre C13H18N2°2 (234'3)- Beregnet: C 66,64%, H 7,74%, N 11,96%.
Fundet: C 65,87%, H 7,90%, N 12,20%.
Kernemagnetisk resonansspektrum: 6 = 1,78 ppm (s, methylgruppe), δ = 1,22 ppm (d, methylgruppe), δ = 7,25 ppm (m, phenylring).
c) med (3-phenyl-2-butenyl)-hydrazinhydrochlorid smeltepunkt 120°C
2-(3-phenyl-2-butenylhydrazon)-propionsyre smeltepunkt 117-118°C (fra isopropanol) d) med 2-methyl-3-phenylpropylhydrazindihydrochlorid smeltepunkt 118°C (dekomponering) 2-(2-methyl-3-phenylpropylhydrazon)-propionsyre C13H18N2°2 (234'3)· Beregnet: C 66,64%,H 7,74%, N 11,96%.
Fundet: C 65,83%,H 7,76%, N 11,64%.
Kernemagnetisk resonansspektrum: δ = 1,80 (s, methylgruppe), δ = 0,78 (d, methylgruppe), δ = 7,23 (m, phenylring).
e) med 4-phenyl~3-butenylhydrazinhydrochlorid smeltepunkt 118-122°C (dekomponering) 2-(4-phenyl-3-butenylhydrazon)-propionsyre smeltepunkt 72-74°C (fra toluen).
\ 9 146719
Eksempel 10 På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 5 fås ved omsætning af pyrodruesyre a) med [2-(m-tolyl)-ethyl]-hydrazinhydrochlorid (smeltepunkt 185-186°C) og efterfølgende fremstilling af natriumsaltet natrium-2-[2-(m-tolyl)-ethylhydrazon]-propionat smeltepunkt 165°C (dekomponering) forbindelsen indeholder 0,4 mol vand, b) med 4-phenylbutylhydrazinhydrochlorid (smeltepunkt 122-125°C (dekomponering) og efterfølgende fremstilling af natriumsaltet natriumsalt-2-(4-phenylbutylhydrazon)-propionat smeltepunkt 180-182°C efter sintring ved 169°G.
Farmakologisk redegørelse
Til påvisning af de farmakologiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen blev den blodtryksænkende virkning og monoaminoxidase (MAO) hæmningen af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen bestemt og sammenlignet med nogle tilsvarende hydraziner. Det viser sig, at de hidtil ukendte forbindelser sænker blodsukkeret ved ringere koncentration, hvorimod MAO først hæmmes ved højere koncentrationer end hydrazinerne således, at de er anvendelige som antidiabetika. Gennemførelse af blodsukkertests
Stofskiftesunde, fastende marsvin af blandingsrace fik injiceret stofferne som vandige opløsninger af deres natriumsalte i.p. En kontrolgruppe fik ækvivalente mængder af en isotonisk NaCl-opløs-ning. Umiddelbart før, samt med times mellemrum indtil 4. time efter injektionen, blev der udtaget 10 μ1 blod fra en ørerandvene og blodglucosen bestemmes ved hjælp af den problemfri og specifikke hexokinaseteknik. Som grænsedosis anses den dosis, som netop signifikant sænker blodglukosekoncentrationen i sammenligning med kontrolgruppen .
10 1467 19 Måling a£ MAO-aktiviteten in vitro
Et urenset MAO-præparat fås ved findeling af marsvinelever eller hjerne med ultraturraxen og efterfølgende centrifugering ved ca.
10.000 g. Væsken indeholder den i cytoplasmaen opløste MAO-mængde og kan anvendes til aktivitetsmålingerne. Som substrat anvendes kynuramin, hvis oxidative dekomponering ved hjælp af MAO kan ses direkte ved 360 my i fotometeret.Ekstinktionsformindskelsen pr. tidsenhed er et mål for enzymaktiviteten. Enzymaktiviteten bestemmes nu ved tilsætning af forskellige inhibitorkoncentrationer, og man bestemmer den koncentration,som bevirker en 50%’ig hæmning af MAO-udgangsaktiviteten (inhibitorkoncentration = 0).
146719 11
rH
•Η +> tn £ £ -Η Ο £ _ Η g ^ ? +) S 1 1 (0 Λ Ο ο Μ I ^ Η Η ΡΟΗ Μ £ § S X * ®S\ _ ϋ Η «> ^ £ ο\° Ο - ·· Ο ο g Ο ° « m >- tn Αί α; ω \ > ·Η &ι a g η. g ο * Jh fB ' 10 -Η Ο A! tn
Ή >1 £ £ I
0 ^ a|_| ,,_j ω ω tn £ > ιηιοιποο^ηιπ^οοοοι/ΐιη οο £ -Η ο Ai ω HntNinincNHtNmininHCNCN ιηιη ίΰ to a μ μ ΑΛΙ μ ο >ι·η m Ο tti Χΐ > g__ -Ρ (0 •μ £ ns ο +> +> μ £ ·η ns (ΰ μ ο ο a £ CO Ο +3 ·Η 0 Ο Ό ο +> ω ω μ μ ft μ ·η ·η •η ω μ μ ο ο >ι ο ο a a μ a ο >ι >ι μ μ ta η μ i ο ο +> ο η ω m >s £ >ι a -- μ Η (ti μ >ι £ £ w ω Ο X! I £ a -£ c a χ; ο ο £ £ ·η ρ ^ ο ι υ οι·μ·Η·Ηο oa ο £ ν ο •η — ο) a a ·η ·η ο g ο ίο £ μ a£<uooao)a^ro<uNMo tJ ·~· ooμμμoμoaHμ(0ΓclN >ι £ μΝ>1θ4&μ>ιμιε>ιμ>ι(ΰ χ! η ftititQiiacfla-'SiQOÆ^ in I μ£ι—> — I £1 fl £ £ !>ι Η Ό £(ti — ΌΟΑΑ^Ο— 000Λ>ι>ι ·Η Η £ >1 Η Ο Ο £ Η £ Ν ·Η ·Η Η X! X! Ν ’p o^aNNoao(tiaa>i+iH μ ο >t ΝΗθ(ΰ(θΝθΝμοο£<ΐ)>ι ο μχ! π3>ιμμμ(ΰμ(ΰ'ϋμμ(ΰ£χ! « 'ϋτ1 μaaτs¾μaμ>(aa£(Dμ η >ι >ι 'ΟΟΙ !>ι >ι Ό I Ό Χ< I I £ X! Ο Ο X! Λ >< μ £ λ >t — >ι η η a£ ό ι-μ Χί & £ Η Η Λ £ χ! >ι £ £ Ο >ι Ο £ Η Ο HH Ο >s >s Η Ο Η X! Ο OH Χ£ί ·Η >ι Η t^^NXiXi^N^PJNNthOa Λ 1 >ι g£(C+j+)x;(tix!(U(ti(tixixjg μ <n a (ϋΦμα)ο-μμ+>£μμ-μ-μο o ι o Αχί'ΟΙΑΟΌΟΟ'ΛΌΟΟμ (μ £-£ £ a >ι ~ ® £ >, £ £ >i >i Ε g Λ IQ o a
HixjHx;ox;oax;x;iii a ai OHH^aXlHXj^iHHCaoiH £ O ΓΊ >,hh a>,ax! >< >i ' η μ ’ ιιχ;ο>ιμχ:μοχ:χ:ιιι £ a ν μ +) £ £ O-μ ο £ Ρ £ Ν Ν Μ tn I £ ιιωι-μμοΗ-μοοιιι η η η gg£aa>H£.£<l)££ggg Η >ιΝ 3Βω— giwoogoopAP £ ah Η -Η χ! I I I x! I I X! X! Η Η Η Ο 0) 0) μμo^cMΓ>J'>¾’o^'3,¾’aaμμμ s λα -ρ —-— —- ——- — ja -μ -μ s a o
Iti(0lllllllll(ti(ti(ti (0 I Λ agNN(MN(SNNNC(££f! W Η Οι
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2643303 | 1976-09-25 | ||
| DE19762643303 DE2643303A1 (de) | 1976-09-25 | 1976-09-25 | Hypoglykaemisch wirksames arzneimittel |
| DE19772726210 DE2726210C2 (de) | 1977-06-10 | 1977-06-10 | 2-(Phenylalkylhydrazono)-propionsäurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung zur Behandlung von Diabetes |
| DE2726210 | 1977-06-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK419377A DK419377A (da) | 1978-03-26 |
| DK146719B true DK146719B (da) | 1983-12-12 |
| DK146719C DK146719C (da) | 1984-05-21 |
Family
ID=25770944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK419377A DK146719C (da) | 1976-09-25 | 1977-09-22 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(phenylalkylhydrazon)-propionsyrederivater |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4136196A (da) |
| JP (1) | JPS5340727A (da) |
| AR (1) | AR214338A1 (da) |
| AT (1) | AT351015B (da) |
| BG (1) | BG28044A3 (da) |
| CA (1) | CA1106389A (da) |
| CH (1) | CH635314A5 (da) |
| CS (1) | CS194185B2 (da) |
| DD (1) | DD132784A5 (da) |
| DK (1) | DK146719C (da) |
| ES (1) | ES462599A1 (da) |
| FI (1) | FI66844C (da) |
| FR (1) | FR2365555A1 (da) |
| HU (1) | HU176064B (da) |
| IE (1) | IE45693B1 (da) |
| IL (1) | IL52966A (da) |
| IT (1) | IT1086373B (da) |
| LU (1) | LU78161A1 (da) |
| NL (1) | NL180661C (da) |
| NZ (1) | NZ185234A (da) |
| PH (1) | PH14931A (da) |
| PL (1) | PL106525B1 (da) |
| PT (1) | PT67068B (da) |
| SE (1) | SE440904B (da) |
| SU (1) | SU719493A3 (da) |
| YU (1) | YU222477A (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2739380A1 (de) * | 1977-09-01 | 1979-03-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | N-substituierte 2-hydrazono-propionsaeure-derivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, die diese enthalten |
| EP0298955A1 (de) * | 1984-07-17 | 1989-01-18 | Roche Diagnostics GmbH | VERWENDUNG VON $g(a)-KETOCARBONSÄUREHYDRAZONEN UND -OXIMEN BEI HERZ- UND KREISLAUFERKRANKUNGEN |
| JPH07107395B2 (ja) * | 1990-11-06 | 1995-11-15 | 本田技研工業株式会社 | スクリュー型ポンプ |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3666801A (en) * | 1969-08-08 | 1972-05-30 | Searle & Co | 4-tert-butylphenylhydrazones of pyruvic acids |
-
1977
- 1977-08-30 CA CA285,770A patent/CA1106389A/en not_active Expired
- 1977-09-12 PH PH20220A patent/PH14931A/en unknown
- 1977-09-19 HU HU77BO1682A patent/HU176064B/hu unknown
- 1977-09-19 FI FI772743A patent/FI66844C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-09-20 AR AR269262A patent/AR214338A1/es active
- 1977-09-20 NL NLAANVRAGE7710292,A patent/NL180661C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-20 PL PL1977200962A patent/PL106525B1/pl unknown
- 1977-09-20 IL IL52966A patent/IL52966A/xx unknown
- 1977-09-20 CS CS776087A patent/CS194185B2/cs unknown
- 1977-09-20 BG BG37375A patent/BG28044A3/xx unknown
- 1977-09-20 YU YU02224/77A patent/YU222477A/xx unknown
- 1977-09-21 CH CH1156377A patent/CH635314A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-21 SE SE7710577A patent/SE440904B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-22 DK DK419377A patent/DK146719C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-09-22 NZ NZ185234A patent/NZ185234A/xx unknown
- 1977-09-22 LU LU78161A patent/LU78161A1/xx unknown
- 1977-09-22 JP JP11449677A patent/JPS5340727A/ja active Granted
- 1977-09-22 PT PT67068A patent/PT67068B/pt unknown
- 1977-09-22 IT IT27853/77A patent/IT1086373B/it active
- 1977-09-22 US US05/835,939 patent/US4136196A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-09-23 FR FR7728698A patent/FR2365555A1/fr active Granted
- 1977-09-23 SU SU772524850A patent/SU719493A3/ru active
- 1977-09-23 AT AT682677A patent/AT351015B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-23 IE IE1947/77A patent/IE45693B1/en unknown
- 1977-09-23 DD DD7700201181A patent/DD132784A5/xx unknown
- 1977-09-23 ES ES462599A patent/ES462599A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3906935B2 (ja) | Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 | |
| JPH0586037A (ja) | メルカプトベンズイミダゾール | |
| RU2089550C1 (ru) | Производное 1,4-бензотиазепина | |
| CS204959B2 (en) | Herbicide means and method of making the active component | |
| SU727142A3 (ru) | Способ получени замещенных 1-сульфонилбензимидазолов | |
| CH635334A5 (fr) | Procede selectif pour la preparation de derives monohalogenes de la 7-hydroxy-coumarine. | |
| SU1241986A3 (ru) | Способ получени производных бензамида,их гидрохлоридов или оптических изомеров | |
| DK146719B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(phenylalkylhydrazon)-propionsyrederivater | |
| NO148673B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av farmakologisk virksomme tiofenderivater | |
| AU2017380492B2 (en) | Sulfonyl amidine as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, and preparation method therefor and use thereof | |
| EP0383690A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide 2-amino pentanedioique, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositons les renfermant | |
| CA2752198C (fr) | Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP2396320B1 (fr) | Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one substitues en position 3, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| AU2022251900A1 (en) | Composition for preventing or treating neurodegenerative disease comprising compound inducing expression of anti-aging gene klotho | |
| JPH0249763A (ja) | 新規なスルホンアミド誘導体、その製造及びそれからの医薬 | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CS199744B2 (en) | Process for preparing derivatives of 2-hydrazonpropionic acid | |
| EP0906910B1 (en) | Chromene derivatives and salts thereof, and pharmaceuticals containing the same | |
| TW394768B (en) | Dithiolylidene acetamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof for inhibiting the formation of advanced glycation end-products | |
| JPH06305964A (ja) | メイラード反応阻害剤 | |
| JPH06135943A (ja) | 新規なウラシル誘導体及びそれを有効成分とするアレルギー疾患治療薬 | |
| JPH09169747A (ja) | 新規置換フェニルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体及びその製造法 | |
| SU1436876A3 (ru) | Способ получени производных тиазолидиндиона | |
| AU2022248891A1 (en) | Composition for preventing or treating chronic kidney disease, comprising compound that induces expression of anti-aging gene klotho | |
| US2322375A (en) | Process for preparing therapeutically active substances |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |