FI66844B - Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 2-(fenylalkylhydrazono)-propionsyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 2-(fenylalkylhydrazono)-propionsyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66844B FI66844B FI772743A FI772743A FI66844B FI 66844 B FI66844 B FI 66844B FI 772743 A FI772743 A FI 772743A FI 772743 A FI772743 A FI 772743A FI 66844 B FI66844 B FI 66844B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- propionic acid
- group
- acid
- sodium
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
I55FH m (1,)ltuu,LUTusJu*-KAisu JXfj&A LJ 1 1 utlAggningsskrift ooo44
Patent coddalat * (51) Ky.lk3/VieCt3 C 07 C 109/16, C 07 D 317/58 SUOMI—FINLAND pi) ριμμι^-νμμ^ 7727^3 (22) 19.09.77 (23) AHmpihrt—Giklgh«adag 19.09.77 (41) Tullut futkiMfcsl — MMt offaMlg 26.03.78 j» rUtl^Htollto. 31.08.8·,
Pittiil· och registtratyralMn Anekin uctagd odi utlJkitftM pubUcmrf (32)(33)(31) pyydetty «tuolkuuf —Begird prlorket 25.09.76 IO.O6.77 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 2643303-4, P 2726210.8 (71) Boehr inger Mannheim GmbH., Mannheim-Waldhof, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Ra iner Haeckel, Hannover, Michael Oeilerich, Hannover,
Ruth Heerdt, Mannheim-Feudenheim, Manfred Hiibner, Ludwigshafen/Rhein, Hans Kiihnle, Mannheim-Neuostheim, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä lääkeaineena käytettävien 2-(fenyylialkyylihydratsono)--propionihappojohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av säsom läkemede) användbara 2-(fenylalkylhydrazono)--propionsyraderi vat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien lääkeaineena käytettävien 2-(fenyylialkyylihydratsono)-propionihappojohdannaisten valmistamiseksi.
On tunnettua, että eräät monoamino-oksidaasia hillitsevät aineet, esim Phenelzin (2-fenyylietyyli-hydratsiini) tai Mebanazin (1-fenyylietyyli-hydratsiini) voivat suurena annoksena vähentää veren sokeripitoisuutta (Adnitt, P.I.: Hypoglycemic action of monoamino oxidase inhibitors, Diabetes 17: 628-G33 ( 1968) , Wikström, Petterson, K.: Treatment of diabetes with monoamino oxidase inhibitors, Lancet 2 : 995-997 (1964) .
Päävaikutuksena on kuitenkin monoamino-oksidaasia (MAO) inhiboiva vaikutus, minkä vuoksi näitä yhdisteitä onkin käytetty sielullisten sairauksien hoitoon (Van Praag, H.M. Leijnse, B.: The influence of some antidepressant drugs of the hydrazine type on the glucose metabolism in depressed patients, Clin. chim. Acta 8: 466-475 (1963), mutta ei ole voitu käyttää verensokeria alentavina lääkkeinä.
_ __ - Γ.
2 66844 US-patenttijulkaisusta 3 666 801 tunnetaan tert.-butyylifenyyli-hydratsoni. Tällä yhdisteellä on kuitenkin tulehdusta estävä vaikutus, muttei verensokeria alentavaa vaikutusta.
Julkaisusta Chemical Abstracts voi. 59, 11334c (1963) tunnetaan pa-lorypälehapon β-fenyyli-isopropyylihydratsoni, jolla on kaava // N^v ^CH3 r y—ch2ch-nh-n=c ^===/ CH3 cooh
Na- ja Ca-suolan muodossa. Ko. yhdisteen Na-suolaa on tutkittu farmakologisesti, mutta se on osoittautunut tehottomaksi.
Tehtävänä oli tämän vuoksi yhdisteiden löytäminen, joilla on verensokeria vähentävä vaikutus annosalueella, jossa ei esiinny MAO-estovaikutusta tai tämä vaikutus on vain epäolennainen.
Yllättäen on voitu todeta, että palorypälehapon hydratsoneilla, jotka sisältävät Phenelzin'ia tai vastaavia yhdisteitä hydratsii-nikomponentteina, on vastaaviin hydratsiineihin verrattuna huomattavasti voimakkaampi verensokeria vähentävä vaikutus, MAO-estovai-kutuksen jäädessä käytännöllisesti katsoen täysin taka-alalle. Tämä oli varsin yllättävää, koska julkaisusta Chemical Abstracts voi. 67, 52531b (1967) oli tunnettua, että 2-(fenyylihydratsono)-propioni-hapolla on suorastaan verensokeria kohottava vaikutus. Tämän keksinnön kohteena on sen vuoksi menetelmä uusien 2-(fenyylialkyylihydrat-sono)-propionihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R.v /-\ CH_ ^ - X - NH - N = C (I)
B ^ COOH
R2 jossa R^ ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, halogeenia, trifluorimetyyli-, C^-C^-alkyyli-, hydroksi-, C^-C^-asyylioksi- tai C^-C3-alkoksiryhmiä tai yhdessä metyleeni-dioksiryhmää, ja X merkitsee suoraketjuista, tyydytettyä tai tyydyttämätöntä C2~C^-alkyleeniryhmää, jossa mahdollisesti on typpiatomiin nähden β- tai γ-asemassa substituenttina -C3-alkyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen, C^-C3~alkyyliesterien sekä amidien, joiden aminiosa on substituoimaton, valmistamiseksi.
66844
Halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria ja bromia. Alkyyli-ja alkoksiryhmät ovat edullisesti metyyli- tai metoksiryhmiä. Asyylioksi-ryhmillä tarkoitetaan lähinnä alkanoyylioksi-, erityisesti asetoksiryhmää.
Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, antamalla hydratsiinin, jonka yleiskaava II on R1 _ x - nh - nh2 (ii) S2 jossa R.| , R2 ja X tarkoittavat samaa kuin yllä, reagoida prop ioni-happo johdannaisen kanssa, jonka kaava III on ch3 - C (Y,Y1) - COR (III) jossa Y ja Y' tarkoittavat halogeeni- tai alkoksiryhmiä tai yhdessä happiatomia, ja R tarkoittaa hydroksyyliryhmää, C^-C^-alkoksiryhmää, aminoryhmää tai ryhmää -ONa, ja sen jälkeen haluttaessa happo muutetaan suolakseen, esterikseen tai amidik-seen, tai happo vapautetaan johdannaisestaan.
Tässä menetelmässä sopivassa polaarisessa liuottimessa (esim. vedessä, pienimolekyylisessä alkoholisessa tai etikkahapossa) olevan substituoidun hydratsiinin II tai vastaavan suolan joukkoon lisätään propionihappojohdannaista III tai lähinnä tämän suoloja ja haluttaessa pH säädetään puskurin, esim. natriumase-taatin avulla lievästi happamelle puolelle. Reaktio tapahtuu huoneen lämpötilassa, mutta voidaan suorittaa myös lämmittäen. Hydratsonit I voidaan suodattaa huonoliukoisina yhdisteinä erilleen reaktioväliaineesta tai uuttaa polaarittomilla liuottimilla .
Substituoitua hydratsiinia II voidaan haluttaessa valmistaa myös panosmenetelmällä esim. amiinista hydroksyyliamiini -0-sulfonihapon kanssa ja haluttu hydratsoni voidaan saostaa erilleen propionihappojohdannaisen III lisäämisen jälkeen.
4 66844
Fysiologisesti hyväksyttävinä suoloina tulevat kysymykseen erityisesti alkali-, maa-alkalimetalli- ja ammoniumsuolat (sekä haluttaessa suolat niin ikään verensokeria alentavien biguani-diinien kanssa). Näiden suolojen valmistus tapahtuu tunnetulla tavalla, esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua vastaavien vapaiden emästen tai karbonaattien kanssa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää verensokeria alentavissa valmisteissa. Kysymykseen tulevat kaikki tavanomaiset suun kautta ja parenteraalisesti annettavat annos-muodot, esimerkiksi tabletit, kapselit, drageet, siirapit, liuokset, suspensiot, tipat, peräpuikot jne.
Tässä tarkoituksessa vaikutusaine sekoitetaan kiinteiden tai nestemäisten kantajien kanssa ja saatetaan sen jälkeen haluttuun muotoon. Kiinteitä kantajia ovat esim. tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyyliselluloosa, talkki, erittäin hienojakoinen piihappo, suurimolekyyliset rasvahapot (kuten steariini-happo) , gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesium-stearaatti, eläin- ja kasvisrasvat, kiinteät suurimolekyyliset polymeerit (kuten polyetyleeniglykolit). Suun kautta annettaviksi soveltuvat valmisteet voivat haluttaessa sisältää makuja makeutusainetta.
Injektioväliaineena käytetään lähinnä vettä, joka sisältää injektioliuosten tavallisia lisäaineita kuten stabilointiaineita, liukenemista välittäviä aineita ja/tai puskureita. Tämänlaatuisia lisäaineita ovat esim. asetaatti- tai tartraatti-puskurit, etanoli, kompleksinmuodostajat (kuten etyleenidiamii-ni-tetraetikkahappo ja niiden myrkyttömät suolat) tai suurimolekyyliset polymeerit (kuten nestemäinen polyetyleenioksidi) viskositeetin säätämistä varten.
Il 5 66844
Farmakologiset kokeet
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologisten ominaisuuksien selvittämiseksi määritettiin niiden verensokeria alentava vaikutus ja monoamino-oksidaasia (MAO) inhiboiva vaikutus ja näitä ominaisuuksia verrattiin muutamiin vastaaviin hydratsiineihin.
Uudet yhdisteet alentavat verensokeria alhaisemmalla konsentraa-tiolla ja MAO:ta vain korkeammalla konsentraatiolla kuin vastaavat hydratsiinit, joten ne ovat sopivia antidiabeettisina aineina.
Verensokerikokeen suorittaminen
Metabolisesti terveille, risteytetyille, paastoaville marsuille annettiin i.p. injisoimalla koeaineita natriumsuolojen vesiliuosten muodossa. Kontrolliryhmälle annettiin yhtä suuret määrät isotonista NaCl-liuosta. Juuri ennen injisointia sekä tunnin väliajoin aina neljänteen tuntiin saakka injisoinnin jälkeen otettiin 10 ^ul verta korvan reunalaskimosta ja veren glukoosi määritettiin häiriöttömällä ja spesifisellä heksokinaasi-teknii-kalla. Kynnysannos on se annos, joka huomattavasti alentaa veren glukoosipitoisuutta verrattuna kontrolliryhmään.
MAO-aktiivisuuden mittaaminen in vitro
Raakaa MAO-valmistetta saadaan jauhamalla marsun maksaa ja aivoja hienoksi Ultraturrax1illa ja sen jälkeen sentrifugoimalla noin 10 000 g. Neste sisältää MA0:n sytoplasmaan liuenneena ja sitä käytetään aktiivisuuden mittauksiin. Substraattina käytetään kynuramiinia, jonka oksidatiivista hajoamista MAO:n vaikutuksesta voidaan suoraan havaita fotometrillä kohdassa 360 m^u τ~ 6 66844
Ekstintktion alentuminen aikayksikköä kohden on entsyymiaktiivisuuden mitta. Entsyymiä testataan lisäämällä inhibiittorin erilaisia konsentraatioita ja se konsentraatio, joka antaa 50 %:sen estovaikutuksen alkuperäisestä MAO-aktiivisuudesta (inhibiittorin konsentraatio = 0) määritetään.
Verensokeria alentavan vaiku- Konsentraatio, joka antaa tuksen kynnysannos, i.p. mar- 50 %:sen MAO-estovaikutuk- suilla, mg/kg sen (Mol/ml)
Natrium-2-(kinnamyylihydratsono)- 15 propionaatti
Natrium-2-(3-fenyylipropyylihyd-ratsono)-propionaatti 35 2-(fenetyylihydratsono) - 25 propionihapon etyylisteri 2-/2-(p-tolyylietyylihydratso- 50 no) /-pr op ion ihappo 2-(2-metyylifenetyylihydrat- 50 sono)-propionihappo 2-(4-fluorifenetyylihydrat- 25 sono)-propionihappo 2-(fenetyylihydratsono)- 15 0,6x10~6 propionihappo 2-(4-kloorifenetyylihyd- 25 ratsono)-propionihappo 2-(4-metoksifenetyylihydrat- 50 sono)-propionihappo 2- fenetyylihydratsono-propio-niamidi metyyli-2-(fenetyylihydrat- 50 sono)-propionaatti
Natrium-2-(5-metyylikinna- 10 myy1ihydratsono)-propionatti
Natrium-2-(2-metoksifenetyyli- 25 hydratsono)-propionaatti
Natrium-2-(3-bromifenetyyli- 25-50 hydratsono)-propionaatti
Vertailuyhdisteet 3- fenyylipropen-2-yyli-hydratsii- >50 ni-hydrokloridi
Phenelzine * 50 0,4x10 ^ 7 66844
Keksintöä on selostettu lähemmin seuraavissa esimerkeissä. Esimerkki 1 2-(fenetyylihydratsono)-propionihappo 23,6 g fenetyylihydratsiinisulfaattia liuotetaan 200 ml:an vettä ja huoneen lämpötilassa sekoittaen lisätään liuos, jossa on 8,8 g palorypälehappoa ja 24,6 g natriumasetaattia (trihydraattia) 70 ml:ssa vettä. Ensiksi erottuu öljyä, joka kiteytyy hitaasti. Aine suodatetaan erilleen (raaka-saanto 20,0 g) ja kiteytetään uudelleen 30 ml:sta tolueenia. Saanto 18,7 g (=90,9 % teoreettisesta); sp. 74-76°C.
_ ι: 8 66844
Samalla tavalla saadaan antamalla palorypälehapon reagoida a) 4-metoksifenetyylihydratsiini-hydrokloridin kanssa 2-(4-metoksifenetyylihydratsono)-propionihappoa, sp. 101-102°C (tolueenista) b) 4-kloorifenetyylihydratsiini-hydrokloridin kanssa 2-(4-kloorifenetyylihydratsono)-propionihappoa sp. 87-89°C (isopropanolista) yhdiste sisältää 1/2 moolia vettä.
c) 2-(p-tolyyli)-etyylihydratsiini-hydrokloridin kanssa 2-/2-(p-tolyyli)-etyylihydratsono/-propionihappoa sp. 69-70°C (isopropanoli/vesi-seoksesta) d) p-hydroksifenetyylihydratsiinisulfaatin kanssa sp. 140-144°C (haj.) 2-(p-hydroksifenetyylihydratsono)-propionihappoa sp. 138-140OC (haj.) e) o-metyylifenetyylihydratsiini-hydrokloridin kanssa 2-(2-metyylifenetyylihydratsono)-propionihappoa sp. 92°C (isopropanoli/vesi-seoksesta)
f) 4-fluorifenetyylihydratsiini-hydrokloridin kanssa sp. 180-182°C
2-(4-fluorifenetyylihydratsono)-propionihappoa sp. 103-104°C (isopropanoli/vesi-seoksesta)
g) 3-trifluorimetyyli-fenetyylihydratsiini-hydrokloridin kanssa sp. 148-149°C
2-(3-trifluorimetyyli-fenetyylihydratsono)-propionihappoa sp. 64-66°C (isopropanoli/vesi-seoksesta).
Esimerkki 2 2- (fenetyylihydratsono)-propionihappoetyyliesteri 1,7 g fenetyylihydratsiini-hydrokloridia, 1,2 g palorypälehappo-etyyliesteriä ja 0,8 g natriumasetaattia liuotetaan 7 ml:an vettä ja 15 ml:an jääetikkaa. Seoksen annetaan olla paikoillaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten lisätään 30 ml vettä. 2-(fenetyyli- 9 66844 hydratsono)-propionihappoetyyliesteri erottuu öljymäisenä tuotteena. Reaktioseosta ravistellaan perusteellisesti eetterin kanssa, eette-riliuos pestään natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös on analyysipuhdasta, ei kiteydy. Saanto 64 % teoreettisesta määrästä.
Esimerkki 3 2-(fenetyylihydratsono)-propionihappometyyliesteri 3,6 g fenetyylihydratsiini-hydrokloridia ja 2,0 g palorypälehappo-metyyliesteriä liuotetaan 20 ml:an metanolia ja liuoksen annetaan olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen jäähdytetään 0°C:en ja lisätään 30 ml vettä; seoksesta kiteytyy 2,8 g = 61 % teoreettisesta määrästä 2-(fenetyylihydratsono)-pro-pionihappometyyliesteriä, jonka sp. on 59-60°C (haj.).
Esimerkki 4 2-(fenetyylihydratsono)-propioniamidi 3,4 g fenetyylihydratsiini-hydrokloridia liuotetaan 10 ml:an vettä ja liuokseen lisätään 1,7 g palorypälehappoamidia liuotettuna 50 ml:an vettä. Tähän lisätään 2,1 g natriumasetaatti-trihydraattia ja ravistellaan hyvin. Seoksesta kiteytyy 2-(fenetyylihydratsono)-pro-pioniamidia, joka kiteytetään uudelleen sykloheksaani/tolueeni-seoksesta. Saanto 2,0 g = 50 % teoreettisesta määrästä, sp. 78°C (haj.) .
Esimerkki 5
Natrium-2-(3-fenyylipropyylihydratsono)-propionaatti 3 g 3-fenyylipropyylihydratsiini-hydrokloridia liuotetaan 10 ml:an vettä ja liuokseen lisätään liuos, jossa on 1,4 g palorypälehappoa sekä 2,1 g natriumasetaattia 5 ml:ssa vettä. Muodostuu öljyä; tämän jälkeen sekoitetaan 2 tuntia, sen jälkeen vesiliuos kaadetaan pois, jäljelle jäänyt öljy pestään vedellä ja liuotetaan metyleeni-kloridiin. Natriumsulfaatilla suoritetun kuivauksen jälkeen mety-leenikloridi haihdutetaan pois ja öljymäiseen aineeseen (3,5 g = 80 % teor. määrästä) lisätään metylaattiliuos, jossa on 0,35 g natriumia 20 mlrssa metanolia. Metanoli haihdutetaan pois ja jäännöstä sekoitetaan eetterin kanssa. 2-(3-fenyylipropyyli-hydratsono)-pro-pionihapon natriumsuola erottuu. Sp. 201-203°C. Saanto 2,4 g = 62 % teor. määrästä.
Samalla tavalla saadaan antamalla palorypälehapon reagoida 10 r: 66844 a) sinnamyylihydratsiini-hydrokloridin kanssa ja valmistamalla sen jälkeen natriumsuola
natrium-2-(sinnamyylihydratsono)-propionaattia sp. 210°C
b) 2-metoksifenetyylihydratsiini-hydrokloridin kanssa (sp. 108-110°C) ja valmistamalla sen jälkeen natriumsuola natrium-2-(2-metoksifenetyylihydratsono)-propionaattia sp. 193-195°C (haj.) c) B-metyylisinnamyylihydratsiini-hydrokloridin kanssa (sp. 148-150°C) ja valmistamalla sen jälkeen natriumsuola natrium-2-(β-metyylisinnamyylihydratsono)-propionaattia sp. 170-175°C (haj.) (149°C:sta alkaen tapahtuneen sintrautumisen jälkeen) d) 2-fenyylipropyylihydratsiini-hydrokloridin kanssa ja valmistamalla sen jälkeen natriumsuola
natrium-2-(2-fenyylipropyylihydratsono)-propionaattia sp. 188-190°C
e) 3-bromifenetyylihydratsiini-hydrokloridin kanssa (sp. 184-185°C) ja valmistamalla sen jälkeen natriumsuola natrium-2-(3-bromifenetyylihydratsono/-propionaattia sp. 190-193°C (haj.) (isopropanolista) f) 3,4-metyleenidioksi-fenetyylihydratsiini-sulfaatin kanssa (sp. 138-140°C (haj.)) ja valmistamalla sen jälkeen natriumsuola natrium-2-(3,4-metyleenidioksi-fenetyylihydratsono)-propionaattia sp. 175-177°C (haj.) (etanolista).
Esimerkki 6 2-(fenetyylihydratsono)-propionihappo 6 g 2-(fenetyylihydratsono)-propionihappoetyyliesteriä (esimerkin 2 mukaista) saippuoidaan huoneen lämpötilassa 28 ml:an 80-prosent-tista etanolia liuotetulla 1,4 g:11a kaliumhydroksidia. Kun seosta on sekoitettu 30 tuntia lisätään 25 ml vettä ja ravistellaan kaksi kertaa 50 ml:n suuruisten eetterierien kanssa. Vesikerros tehdään happameksi laimealla suolahapolla. Erottuneet kiteet kiteytetään uudelleen tolueenista. Sp. 74-76°C, saanto 47 % teor. määrästä.
1 1 66844
Esimerkki 7
Natrium-2-(fenetyylihydratsono)-propionaatti
Seos, jossa on 24,2 g fenetyyliamiinia, 9,8 g kaliumhydroksidia ja 50 ml vettä lämmitetään 70°C:een, sitten lisätään ensin 4,4 g palo-rypälehappoa ja jäähdyttäen 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 5,6 g hydroksyyliamiini-O-sulfonihappoa 20 ml:ssa vettä. Sen jälkeen sekoitetaan edelleen 15 minuuttia 70°C:ssa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan, erottunut kaliumsulfaatti suodatetaan pois ja vielä alkalista liuosta ravistellaan kolme kertaa eetterin kanssa. Sitten tehdään happameksi suolahapolla, erilleen laskehtinut 2-(fenetyylihydratsono) -propionihappo liuotetaan eetteriin, eetteriliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 8 ml:an etanolia, lisätään 1,35 g 30-prosenttista natriummetylaatti-liuosta ja sen jälkeen 20 ml eetteriä. Natrium-2-(fenetyylihydratsono) -propionaatti kiteytyy, suodatetaan erilleen ja pestään eetterillä. Sulamispiste on yli 300°C.
Esimerkki 8 2-(fenetyylihydratsono)-propionihappo
Liuokseen, jossa on 5,7 g 2,2-diklooripropionihappoa ja 2,8 g kaliumkarbonaattia 40 ml:ssa vettä lisätään liuos, jossa on 6,9 g fenetyylihydratsiini-hydrokloridia ja 5,6 g kaliumkarbonaattia 20 ml:ssa vettä, lämmitetään sekoittaen 90°C:een, 30 minuutin kuluessa tiputetaan vähitellen liuos, jossa on vielä 5,6 g kalium-karbonaattia 20 ml:ssa vettä, ja sekoitetaan vielä tunnin ajan 90°C:ssa. Sitten jäähdytetään, vielä alkalista liuosta ravistellaan eetterin kanssa ja sen jälkeen se tehdään happameksi väkevällä suolahapolla. 2-(fenetyylihydratsono)-propionihappo kiteytyy erilleen ja kiteytetään uudelleen tolueenista. Sp. 74-76°C; saanto 3,3 g (= 40 % teor. määrästä).
66844 12
Esimerkki 9
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selostettu saadaan saattamalla palorypälehappo reagoimaan a) (4-fenyyli-2-butenyyli)-hydratsiini-dihydrokloridin kanssa, s.p. 130-133°C, 2-(4-fenyyli-2-butenyylihydratsono)-propionihappoa, s.p. 61-63°C, b) (3-fenyyli-butyyli)-hydratsiini-hydrokloridin kanssa, joka on öljymäinen tuote, 2-(3-fenyyli-butyylihydratsono)-propionihappoa öljymäisenä tuotteena , c) (3-fenyyli-2-butenyyli)-hydratsiini-hydrokloridin kanssa, s.p. 120°C, 2-(3-fenyyli-2-butenyylihydratsono)-propionihappoa, s.p. 117-118°C, d) 2-metyyli-3-fenyyli-propyyli-hydratsiini-hydrokloridin kanssa, s.p. 118°C (hajoten) 2-(2-metyyli-3-fenyyli-propyylihyrdatsono)-propionihappoa öljymäisenä tuotteena, e) 4-fenyyli-3-butenyylihydratsiini-hydrokloridin kanssa, s.p. 118-122°C (hajoten), 2-(4-fenyyli-3-butenyylihydratsono)-propionihappoa, s.p. 72-74°C (tolueenista).
Esimerkki 10
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 5 on selostettu saadaan saattamalla palorypälehappo reagoimaan a) /2-(m-tolyyli)-etyyli/-hydratsiini-hydrokloridin kanssa (s.p. 185-186°C) ja valmistamalla sitten natriumsuola natrium-2-/2-(m-tolyyli)-etyylihydratsono7~propionaattia, s.p. 165°C (hajoten), joka yhdiste sisältää 0,4 moolia vettä, b) 4-fenyylibutyylihydratsiini-hydrokloridin kanssa, s.p. 122-125°C (hajoten) ja valmistamalla sitten natriumsuola
II
Claims (1)
13 66844 natrium-2-(4-fenyylibutyylihydratsono)-propionaattia, s.p.' 130-182°C sintraamisen jälkeen 169°C:ssa. Patenttivaatimus Menetelmä lääkeaineena käytettävien 2-(fenyylialkyylihydratso-no)-propionihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I R.| /-—v ^CH3 ^ X - NH - N = C (I) D ^COOH R2 jossa R.j ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, halogeenia, trifluorimetyyli-, C^C^-alkyyli-, hydroksi-, C^-C^-asyylioksi- tai -C^-alkoksiryhmiä tai yhdessä metyleenidiok-siryhmää, ja X merkitsee suoraketjuista, tyydytettyä tai tyydyttämätöntä C2-C4-alkyleeniryhmää, jossa mahdollisesti on typpiatomiin nähden β- tai γ-asemassa substituenttina C^-C^-alkyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen, C1-C^-alkyyliesterien sekä amidien, joiden amiiniosa on subs-tituoimaton, valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan hydratsiinin, jonka kaava on II R1 C V— X - NK - NH- , , R X=J 2 (II) R2 jossa R^, R2 ja X tarkoittavat samaa kuin yllä, reagoida propionihappo johdannaisen kanssa, jonka kaava on III ch3 - c (Y,y·) - cor (m) jossa Y ja Y1 tarkoittavat halogeeni- tai alkoksiryhmiä, tai yhdessä happiatomia, ja R tarkoittaa hydroksyyliryhmää, C^-C^-alkoksiryhmää, aminoryhmää tai ryhmää -ONa, ja sen jälkeen haluttaessa happo muutetaan suolakseen, esterikseen tai amidik-seen, tai happo vapautetaan johdannaisestaan.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2643303 | 1976-09-25 | ||
| DE19762643303 DE2643303A1 (de) | 1976-09-25 | 1976-09-25 | Hypoglykaemisch wirksames arzneimittel |
| DE19772726210 DE2726210C2 (de) | 1977-06-10 | 1977-06-10 | 2-(Phenylalkylhydrazono)-propionsäurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung zur Behandlung von Diabetes |
| DE2726210 | 1977-06-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772743A FI772743A (fi) | 1978-03-26 |
| FI66844B true FI66844B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66844C FI66844C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=25770944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772743A FI66844C (fi) | 1976-09-25 | 1977-09-19 | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 2-(fenylalkylhydrazono)-propionsyraderivat |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4136196A (fi) |
| JP (1) | JPS5340727A (fi) |
| AR (1) | AR214338A1 (fi) |
| AT (1) | AT351015B (fi) |
| BG (1) | BG28044A3 (fi) |
| CA (1) | CA1106389A (fi) |
| CH (1) | CH635314A5 (fi) |
| CS (1) | CS194185B2 (fi) |
| DD (1) | DD132784A5 (fi) |
| DK (1) | DK146719C (fi) |
| ES (1) | ES462599A1 (fi) |
| FI (1) | FI66844C (fi) |
| FR (1) | FR2365555A1 (fi) |
| HU (1) | HU176064B (fi) |
| IE (1) | IE45693B1 (fi) |
| IL (1) | IL52966A (fi) |
| IT (1) | IT1086373B (fi) |
| LU (1) | LU78161A1 (fi) |
| NL (1) | NL180661C (fi) |
| NZ (1) | NZ185234A (fi) |
| PH (1) | PH14931A (fi) |
| PL (1) | PL106525B1 (fi) |
| PT (1) | PT67068B (fi) |
| SE (1) | SE440904B (fi) |
| SU (1) | SU719493A3 (fi) |
| YU (1) | YU222477A (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2739380A1 (de) * | 1977-09-01 | 1979-03-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | N-substituierte 2-hydrazono-propionsaeure-derivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, die diese enthalten |
| EP0298955A1 (de) * | 1984-07-17 | 1989-01-18 | Roche Diagnostics GmbH | VERWENDUNG VON $g(a)-KETOCARBONSÄUREHYDRAZONEN UND -OXIMEN BEI HERZ- UND KREISLAUFERKRANKUNGEN |
| JPH07107395B2 (ja) * | 1990-11-06 | 1995-11-15 | 本田技研工業株式会社 | スクリュー型ポンプ |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3666801A (en) * | 1969-08-08 | 1972-05-30 | Searle & Co | 4-tert-butylphenylhydrazones of pyruvic acids |
-
1977
- 1977-08-30 CA CA285,770A patent/CA1106389A/en not_active Expired
- 1977-09-12 PH PH20220A patent/PH14931A/en unknown
- 1977-09-19 HU HU77BO1682A patent/HU176064B/hu unknown
- 1977-09-19 FI FI772743A patent/FI66844C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-09-20 AR AR269262A patent/AR214338A1/es active
- 1977-09-20 NL NLAANVRAGE7710292,A patent/NL180661C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-20 PL PL1977200962A patent/PL106525B1/pl unknown
- 1977-09-20 IL IL52966A patent/IL52966A/xx unknown
- 1977-09-20 CS CS776087A patent/CS194185B2/cs unknown
- 1977-09-20 BG BG37375A patent/BG28044A3/xx unknown
- 1977-09-20 YU YU02224/77A patent/YU222477A/xx unknown
- 1977-09-21 CH CH1156377A patent/CH635314A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-21 SE SE7710577A patent/SE440904B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-22 DK DK419377A patent/DK146719C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-09-22 NZ NZ185234A patent/NZ185234A/xx unknown
- 1977-09-22 LU LU78161A patent/LU78161A1/xx unknown
- 1977-09-22 JP JP11449677A patent/JPS5340727A/ja active Granted
- 1977-09-22 PT PT67068A patent/PT67068B/pt unknown
- 1977-09-22 IT IT27853/77A patent/IT1086373B/it active
- 1977-09-22 US US05/835,939 patent/US4136196A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-09-23 FR FR7728698A patent/FR2365555A1/fr active Granted
- 1977-09-23 SU SU772524850A patent/SU719493A3/ru active
- 1977-09-23 AT AT682677A patent/AT351015B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-23 IE IE1947/77A patent/IE45693B1/en unknown
- 1977-09-23 DD DD7700201181A patent/DD132784A5/xx unknown
- 1977-09-23 ES ES462599A patent/ES462599A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK156717B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indomethacinderivater | |
| FI71556B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin vilken aer ett laekemedel anvaendbart mot konvulsioner | |
| FR2463774A1 (fr) | Derives du 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole | |
| US4425360A (en) | Pharmacologically active novel O-substituted pyruvic acid oximes | |
| US3553258A (en) | Phenylalanine compounds | |
| US4840948A (en) | 1-(hydroxystyrl)-5H-2,3-benzodiazepine derivatives, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| CS267551B1 (en) | Pharmaceutical agents for asthma treatment and method of effective substance production | |
| US3979405A (en) | 2-Oxazoline derivatives | |
| FI66844B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 2-(fenylalkylhydrazono)-propionsyraderivat | |
| FI66857C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
| FI66843B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara n-substituerade 2-hydrazono-propionsyraderivat | |
| GB1587084A (en) | Thiophene derivatives | |
| CA2085570C (fr) | Nouveaux derives de pyrrolidine , leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| RU2160729C2 (ru) | Производные бензолсульфонамида, их получение и терапевтическое применение | |
| US3132176A (en) | Preparation of o, o-dialkanoyl derivatives of d, l-alpha-alkyl-beta-3, 4-dihydroxyphenylalanine by preferential acylation | |
| FR2503705A1 (fr) | Derives de phenethanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US3637804A (en) | Phenylalanine derivatives and preparation thereof | |
| US4387104A (en) | N-Substituted pyruvic acid hydrazones, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3641097A (en) | Preparation of phenylalanine derivatives and novel intermediates | |
| US4327095A (en) | Methoxy derivatives of 1,4-dithiepino-[2,3-c]-pyrrole | |
| US4404205A (en) | 2-Oxo-2,6,7,8,9,10 hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepines and antianginal method of use thereof and of 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]azepines | |
| SU576043A3 (ru) | Способ получени -оксиметил-2-нитроимидазола | |
| US3801578A (en) | 7-(2-hydroxy-3-(n-methyl-2-hydroxy-ethylamino)-propyl)-theophylline-2-(4-chlorophenoxy)-isobutyrate | |
| KR800000854B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제법 | |
| KR800000597B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH |