PL106525B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2-/fenyloalkilohydrazono/-propionowego - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2-/fenyloalkilohydrazono/-propionowego Download PDFInfo
- Publication number
- PL106525B1 PL106525B1 PL1977200962A PL20096277A PL106525B1 PL 106525 B1 PL106525 B1 PL 106525B1 PL 1977200962 A PL1977200962 A PL 1977200962A PL 20096277 A PL20096277 A PL 20096277A PL 106525 B1 PL106525 B1 PL 106525B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- propionic acid
- formula
- sodium
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬
wych pochodnych kwasu 2- (fenyloalkilohydrazono)-propio-
nowego o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 sa jednakowe
albo rózne i oznaczaja atom wodoru, chlorowca, grupe
trójfiuorometylowa, alkilowa, wodorotlenowa, alkoksylowa
albo razem oznaczaja grupe metyl enodwuoksylowa, a X
oznacza grupe alkilenowa o 2 — 4 atomach wegla o prostym
lancuchu, nasycona lub nienasycona ewentualnie podstawio¬
na grupa alkilowa w pozycji (3 albo y do azotu, ich fizjolo¬
gicznie dopuszczalnych soli, estrów i amidów.
Wiadomo, ze niektóre substancje hamujace monoamino-
oksydaze, np. fenelzyna (2-fenyloetylohydrazyna) albo
mebamazyna (1-fenyloetylohydrazyna), podawane w du¬
zych dawkach moga wykazywac dzialanie hipoglikemiczne
jak podano w literaturze — Adnitt P.J. Hypoglycemic
action ofmonoamino oxidase inhibitors, Diabetes 17; 628—
—633 (1968), Wickstróm, Petterson, K; Treatment of
diabetes with monoamino oxidase inhibitors, Lancet 2;
995—997 (1964).
Jednak dzialaniem zasadniczym jest dzialanie hamu¬
jace monoaminooksydazy (MAO) tak, ze zwiazki te znalazly
wprawdzie zastosowanie w leczeniu chorób psychicznych
jak podaje Van Praag, H.M., Leijnse, B.: The influence
of some antidepressant drugs of the hydrazine type on the
glucose metabolism in depressed patients, Clin. Chim.
Acta 8, 466—475 (1963), ale nie mogly byc stosowane jako
srodki lecznicze obnizajace poziom cukru we krwi.
Powstalo wiec zadanie znalezienia zwiazków, które
azuja dzialanie hipoglikemiczne w takim zakresie
dawkowania, w którym hamowanie MAO nie wystepuje
w ogóle albo tylko nieznacznie.
Stwierdzono, ze hydrazony kwasu pirogronowego, za¬
wierajace fenelzyne albo podobne zwiazki jako skladnik
hydrazynowy, wykazuja w porównaniu z odpowiednimi
hydrazynami znacznie zwiekszone dzialanie hipoglikemiczne,
podczas gdy dzialanie hamujace MAO praktycznie calko¬
wicie jest powstrzymane.
Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w ten sposób,
ze hydrazyne o wzorze ogólnym 2, w którym R15 R2 i X
maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna
kwasu propionowego o wzorze CH3-C (Y, Y')-C02R',
w którym Y i Y' oznaczaja atomy chlorowców albo grupy
alkoksylowe albo razem oznaczaja atom tlenu, a R' oznacza
ewentualnie atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, a nas¬
tepnie kwas ewentualnie przeprowadza sie w sól, ester albo
amid wzglednie kwas uwalnia sie z jego pochodnych.
Pod pojeciem chlorowiec rozumie sie atom fluoru,
chloru i bromu. Grupy alkilowe wzglednie alkoksylowe
zawieraja 1—3 atomów wegla i oznaczaja korzystnie grupe
metylowa albo metoksylowa.
W sposobie wedlug wynalazku podstawiona hydrazyne
o wzorze 2 albo odpowiednia sól w odpowiednim polarnym
rozpuszczalniku np. wodzie, nizszym alkoholu albo kwasie
octowym zadaje sie pochodna kwasu propionowego o wzorze
CH3C (Y, Y,)-C02R' albo korzystnie jego solami i ewentual¬
nie za pomoca buforu, np. octanu sodowego, doprowadza
sie pH do slabo kwasowego. Reakcja przebiega w tempera¬
turze pokojowej, jednak mozna ja prowadzic równiez przy
podgrzaniu. Hydrazony o wzorze 1, jako zwiazki trudno
106 525108:25
3
rozpuszczalne odsacza sie z mieszaniny reakcyjnej albo
ekstrahuje niepolarnymi rozpuszczalnikami.
Mozna równiez sposób wedlug wynalazku prowadzic
„jednogarnkowo" tzn. wytworzyc podstawiona hydrazyne
o wzorze 2 np. z aminy i kwasu hydroksyloamino-O-sulfono-
wego i po dodaniupochodnej kwasu propionowego w wzorze
CH3-C(Y, YO-COaR' wytracic pozadany hydrazon.
Jako fizjologicznie obojetne sole stosuje sie zwlaszcza
sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i sole
amonowe oraz ewentualnie sole takze z obnizajacymi po¬
ziom cukru we krwi guanyloguanidynami. Sole te wytwarza
sie w znany sposób, na przyklad w reakcji z odpowiednimi
wolnymi zasadami albo weglanami.
Jako preparaty obnizajace poziom cukru we krwi wcho¬
dza w rachube wszystkie stosowane formy do podawania
doustnego i pozajelitowego, na przyklad tabletki, kapsulki,
drazetki, syropy, roztwory, zawiesiny, krople, czopki itd.
W tym celu miesza sie substancje czynna ze stalymi albo
cieklymi nosnikami i nastepnie przeprowadza w pozadana
postac.
Jako stale nosniki stosuje sie np. skrobie, laktoze, mannit,
metylbceluloze, talk, wysoko zdyspergowany kwas krze¬
mowy, wyzej czasteczkowe kwasy tluszczowe, takie jak
kwas, stearynowy, zelatyne, agar-agar, fosforan wapniowy,
stearynien magnezowy, ^tluszcze- zwierzece i rosl'nne,
stale wysokoczasteczkowe polimery takie jak poliglikole
etylenowe. Preparaty odpowiednie do stosowania doustnego
zawieraja ewentualnie substancje smakowe i slodzace.
Jako medium iniekcyjne stosuje sie korzystnie wode
zawierajaca dodatki uzywane do roztworów iniekcyjnych,
jak stabilizatory, substancje ulatwiajace rozpuszczanie
i /albo bufory. Tego rodzaju dodatkami sa np. bufcr octa¬
nowy albo winianowy, etanol, substancje tworzace zwiazki
kompleksowe takie jak kwas etylenodwuaminoczterooctowy
i jego nietoksyczne sole albo wysokoczasteczkowe polimery
jak ciekly poliglikol etylenowy do regulowania lepkosci.
W celu udowodnienia farmakologicznych wlasciwosci
zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku
okreslono dzialanie obnizajace poziom cukru we krwi
oraz dzialanie hamujace monoaminoksydaze (MAO)
i porównywano z niektórymi odpowiednimi hydrazynami.
Okazalo sie, ze nowe zwiazki juz w bardzo malym stezeniu
obnizaja poziomy cukru we krwi, natomiast hamuja wy¬
dzielanie MAO dopiero przy duzych stezeniach.
Przeprowadzono prófcy na zawartosc cukru we krwi,
w ten sposób, ze swinki morskie rasy mieszanej o prawidlo¬
wej przemianie materii, otrzymywaly na czczo dozylnie
zwiazki w postaci wcdnych roztworów ich soli sodowej.
Grupa kontrolna otrzymywala równowazny objetosciowo
izotoniczny roztwór soli kuchennej. Bezposrednio przed
oraz w godzinnych odstepach do 4 godzin po wstrzyknieciu,
pobiera sie 10 ul krwi ze skrajnej zyly ucha i oznacza glikoze
we krwi za pomoca bez zaklóceniowej, charakterystycznej
techniki heksokinazy. x
Jako dawke progowa uwaza sie taka dawke, która obni¬
za znaczaco w porównaniu z grupa kontrolna, stezenie
cukru we krwi.
Mierzenie aktywnosci MAO in vitro. Surowe preparaty
MAO otrzymuje sie przez rozdrobnienie watroby albo
mózgu swinek morskich za pomoca urzadzenia o nazwie
Ultraturrax i nastepnym odwirowaniu przy ok. 10000 obr.
Pozostalosc zawiera rozpuszczona w cytoplaimie czesc
MAO i moze byc stosowana do mierzenia aktywnosci.
Jako substrat stosuje sie kinuramine, której utleniajacy
rozklad za pomoca MAO mozna sledzic w fotometrze
4
przy 360 mu. Spadek ekstynkcji w jednostce czasu oznacza
tu miare aktywnosci enzymu. Aktywnosc enzymatyczna
badano z dodatkiem zwiazków hamujacych w róznym
stezeniu i oznaczano te stezenia, które powoduja hamowanie
aktywnosci poczatkowej (stezenie substancji hamujacej = 0)
MAO w 50%.
'
2-(cynamylohydrazono)-
-propionian sodu
2-(3-fenylopropylohydra-
zono)-pFepioniafl sodu
ester etylowy kwasu
2-(fenyloetylohydrazono)-
-propionowego
kwas 2-[2-(p-tolilo)-
-etylohydrazono] -
-propionowy
kwas 2- (2-metylofenylo-
etylohydrazono)-propio-
nowy
kwas 2- (4-fIuorofenylo-
etylohydrazono)-propio-
nowy
kwas 2- (fenyloetylohy dra¬
zono)-propionowy
kwas 2- (4-chlorofenylo-
etylohydrazono)-propio-
nowy
kwas 2- (4-metoksyfenylo-
etylohydrazono)-propio-
nowy *
2- (fenyloetylohydrazono)-
-propionamid
ester metylowy kwasu
2- (fenyloetylohydrazono)-
-propionowego
2-(P-metylocynamylohy-
drazono)-propionian sodu
2-(2-metoksyfenylohydra-
zono)-propionian sodu
2-(3-bromofenyloetylo-
hydrazono)-propionian
sodu
Zwiazki porównawcze
Chlorowodorek 3-fenyIo-
propenylo-2-hydrazyny
| fenelcyna
Dawka
progowa
swinek
morskich
(mg/kg)
wewnatrz-
otrzewnowo
50
50
.<
/
50
50
50
—50
>50
>50
Hamowanie
(stezenie
substancji
dla 50%
hamowania)
(Mol/ml)
0,6 x 10-*
.
"
0,4 x 10-* |
Nastepujace przyklady objasniaja blizej wynalazek.
Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 2-(2-fenyloetylo-
60 hydrazono)-propionowego.
23,6 g siarczanu 2-fenyloetylohydrazyny rozpuszcza
sie w 200 ml wody i dodaje przy mieszaniu w temperaturze
pokojowej roztwór zawierajacy 8,8 g kwasu pirogronowego
i 24,6 g octanu sodowego trójwodzianu w 70 ml wody.
65 Poczatkowo wydziela sie olej, który powoli krystalizuje106 525
Substancje odsacza sie w ilosci 20,0 g surowego produktu,
który krystalizuje sie 30 ml toluenu. Wydajnosc 18,7 g,
co stanowi 90,9% wydajnosci teoretycznej. Temperatura
topnienia: 74—76 °C.
W analogiczny sposób otrzymuje sie przez reakcje kwasu
pirogronowego.
a) z chlorowodorkiem 4-metoksy-2-fenyloetylohydrazyny,
kwas 2- (4-metoksy-2-fenylo-etylohydrazono)-propionowy,
o temperaturze topnienia 101—102 °C, po krystalizacji
z toluenu
b) z chlorowodorkiem 4-chloro-2-fenyloetylohydrazyny,
kwas 2- (4-chloro-2-fenyloetylohydrazono)-propionowy, o
temperaturze topnienia 87—89 °C, po krystalizacji z izo-
propanolu. Zwiazek zawiera 1 /2 mola wody
c) z chlorowodorkiem 2-(p-tolilo)-etylohydrazyny, kwas
2- [2- (p-tolilo)-etylohyd: azono [-propionowy o tempera¬
turze topnienia 69—70°C, po krystalizacji z mieszaniny
izopropanol /woda
d) z siarczanem p-hydroksy-2-fenyloetylohydrazjny
o temperaturze topnienia 140—144 °C z rozkladem, kwas
2- (p-hydroksy-2-fenyloctylohydrazono)-propianowy, o tem¬
peraturze topnienia 138—140 CC, z rozkladem
e) z chlorowodorkiem o-metylc-2-fenyloetylohydrazyny,
kwas 2- (2-metylo-2-fenyloetylohyd azcno)-proponowy o
temperaturze topnienra 92 °C po krystalizacji z mieszan;ny
izepropanol/woda x
f) z chlorowodorkiem 4-fluoro-2-fenyloetylohydrazyny
o temperaturze topnienia 180—182°C, kwas 2-(4-fluoro-
-2-fenyloetylohydiazono)-propionowy, o temperaturze top¬
nienia 103—104 °C, po krystalizacji z ukladu izopropa¬
nol/woda
g) z chlorowodorkiem 3-trójfluorometylo-2-fenyloetylo-
hydrazyny o temperaturze topnienia 148—149 CC, kwas
%- (3-trójfluorometylo-2-fenyloetylohydT azono)-prc pionowy
o temperaturze topnienia 64—66 °C po krystalizacji z ukladu
zopropanol /woda
h) z dwuchlorowodorkiem 4-fcn3rlo-2-butfny?ohyd a^yny
o temperaturze topnienia 130—133CC, kwas 2-(4-ftnylo-
-2-butcnylohydrazono)-propicnowy, o temperaturze top¬
nienia 61—63 °C.
i) z chlorowodorkiem 3-fenylobutylohydrazyny w postaci
oleju, kwas 2-(3-fenylobutylohydrazono)-propionowy w
postaci oleju
j) z chlorowodorkiem 3-fenylo-2-butenylohydrazyny
o temperaturze topnienia 120 eC, kwas 2-(3-fenylo-2-
-butenylohydrazono)-propionowy o temperaturze topnienia
117—118°C po krystalizacji z izopropanolu
k) z dwuchlorowodorkiem 2-metylo-3-fenylopropylo-
hydrazyny o temperaturze topnienia 118°C z rozkladem,
kwas 2 - (2-metylo-3-fenylopropylohydrazono)-propionowy,
w postaci oleju
1) z chlorowodorkiem 4-fenyJo-3-butenylohydrazyny,
o temperaturze topnienia 118—122 °C z, rozkladem, kwas
2- (4-fenylo-3-butenylohydrazono)-propionowy, o tempera¬
turzetopnienia 72—74°C po krystalizacji z toluenu.
Przyklad II. Wytwarzanie estru etylowego kwasu
2- (2-fenyloetylohydrazono)-propionowego.
1,7 g chlorowodorku 2-fenyloetylohydrazyny, 1,2 g estru
etylowego kwasu pirogronowego i 0,8 g octanu sodowego
rozpuszcza sie w 7 ml wody i 15 ml lodowatego kwasu octo¬
wego. Pozostawia sie na4 godziny w temperaturze pokojowej,
a potem dodaje 30 ml wody. Ester etylowy kwasu 2- (2-feny-
loetylohydrazono)-propionowego wydziela sie w postaci
oleju. Mieszanine reakcyjna wytrzasa sie z eterem, eter
przemywa roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy
6
i zateza. Otrzymana pozostalosc jest analitycznie czysta
i nie krystalizuje.
» Wydajnosc: 64% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad III. Wytwarzanie estru metylowego kwasu
2-(fenyloetylohydrazono)-propionowego, 3,6 g chlorowo-
dorku 2-fenyloetylohydrazyny i 2,0 g estru metylowego
kwasu pirogronowego rozpuszcza sie w 20 ml metanolu
i pozostawia w temperaturze pokojowej na 30 minut,
nastepnie oziebia do temperatury 0°C i dodaje 30 ml wody.
Wykrystalizowuje 2,8 g to jest 61% wydajnosci teoretycznej
estru metylowego kwasu 2-(2-fenyloetylohydrazono)-pro-
pionowego o temperaturze topnienia 59—60 °C z rozkladem.
Przyklad IV. Wytwarzanie 2-(2-fenyloetyIohydra-
zono)-propionamidu.
Do roztworu 3,4 g chlorowodorku 2-fenyloetylohydra¬
zyny w 10 ml wody dodaje sie roztwór 1,7 g amidu kwasu
pirogronowego w 50 ml wody. Do tego dodaje sie 2,1 g
trójwodzianu oct nu sodowego i dobrze wytrzasa. Wykrys¬
talizowuje 2- (2-fenyloety!ohydrazono)-propionamid, który
przekrystalizowuje sie z mieszaninyi cykloheksan-toluen.
Wydajnosc: 2,0 g to jest 50% wydajnosci teoretycznej.
Temperctu1 a topnien*'a 78 CC z rozpadem.
Przyklad V. Wytwarzanie2-(3-fenylopropylohydra-
zono)-pr< picniinu sodowego 3 g chlorowodorku 3-fenylo-
prcpylohydrazyny rozpuszcza sie w 10 ml wody i do tego
dodaje sie roztwór 1,4 g kwasu pirogronowego oraz 2,1 g
octanu sodowego w 5 ml wody. Powstaje olefT Mieszanine
reakcyjna misa sie dalej przez 2 godziny, potem zlewa
wodny ro twór, prz' mywa pozostaly olej woda i rozpuszcza
go w chloiku met} 1 nu. Po wysuszeniu siarczanem sodowym
odparowuje sie chórek metylenu i do oleistej substancji
w ilosci 3,5 g, co stanowi 80% wydajnosci teoretycznej
dodaje sie roztwór metanolami przyrzadzony z 0,35 g sodu
w 20 ml metanolu. Metanol odparowuje sie, a pozostalosc
rozciera z eterem. Wydziela sie sól sodowa kwasu 2-(3-
-fenykprcpylonydrazono)-propionowego, o temperaturze
topiJen a 201—203°C. Wydajnosc: 2,4 g, to jest 62%
wydajnosci t or tycznej.
W analogiczny sposób otrzymuje sie w reakcji kwasu
40 pirogronowego.
a) z chi' rowodorkiem cynamylohydrazyny i nastepne
wytworzenie soli sodowej
2- (cynamylohydrazono)-propionian sodowy o temperaturze
topnien'a210°C
45 b) z chlorowodorkiem 2-metoksy-2-fenyloetylohydrazyny
o temperaturze'topnienia 108—110°C i nastepne wytworze¬
nie soli sodowej
2- (2-metoksy-2-fenyloetylohydrazono)-propionian sodowy
o temperaturze topnienia 193—195 z rozkladem
50 c) z chlorowodorkiem 3-metylocynamylohydrazyny,
o temperaturze topnienia 148—150°C, i nastepne wytwo¬
rzenie soli sodowej /
2- (p-metylocynamylohydrazono)-propionian sodowy o tem¬
peraturze topnienia 170—175 °C z rozkladem, spiekanie
55 odl49°C
d) z chlorowodorkiem 2-fenylopropylohydrazyny i nas¬
tepne wytworzenie soli sodowej
2-(2-fenylopropylohydrazono)-propionian sodowy o tem¬
peraturze topnienia 188—190 °C
60 e) z chlorowodorkiem 3-bromo-2-fenyloetylohydrazyny,
o temperaturze topnienia 184—185 aC i nastepne wytworze¬
nie soli sodowej 2-(3-bromo-2-fenyloetylohydrazono)-
-propiatt sodowy o temperaturze topnienia 190—193°C
z rozkladem po krystalizacji z izopropanolu
65 f) z siarczanem 3,4-metylenodwuoksy-2-fenyloetylohy-106 525
7
drazyny o temperaturze topnienia 138—140°C z rozkladem
i nastepne wytworzenie soli sodowej
2- (3,4-metylenodwuoksy-2-fenyloetylohydrazono) -propio-
nian sodowy, o temperaturze topnienia 175—177°C z roz¬
kladem po krystalizacji z etanolu
g) z chlorowodorkiem [-2- (m-tolilo)-etylo] -hydrazyny
o temperaturze topnienia 185—186°C i nastepne wytworze¬
nie soli sodowej 2- [-2- (m-tolilo)-etylohydrazono]-propio-
nian sodowy o temperaturze topnienia 165 °C z roz¬
kladem. Zwiazek zawiera Q,4 mola wody
h) z chlorowodorkiem 4-fenylobutylohydrazyny o tem¬
peraturze topnienia 122—125 °C z rozkladem i nastepne
wytworzenie soli sodowej 2-(4-fenylobutylohydrazono)-
-propionian sodowy, o temperaturze topnienia 180—182 °C,
spiekanie od 169°C.
Przyklad VI. Wytwarzanie kwasu 2-(2-fenyloetylo-
hydrazono)-propionowego.
6 g estru etylowego kwasu 2- (2-fenyloetylohydrazono)-
-propionowego, otrzymanego wedlug przykladu II zmydla
sie w temperaturze pokojowej roztworem 1,4 g wodorotlenku
sodowego w 28 ml 80% etanolu. Po 30 godzinnym mieszaniu
zadaje sie 25 mililitrami wody^i wytrzasa dwukrotnie z ete¬
rem, stosujac kazdorazowo 50 ml. Wodna warstwe zakwasza
sie rozcienczonym kwasem solnym. Wydzielone krysztaly
przekrystalizowuje sie z toluenu. Temperatura topnienia
74—76 CC. Wydajnosc 47% wydajnosci teoretycznej.
Przyklad VII. Wytwarzanie 2-(2-fenyloetylohydra-
zono)-propionianu sodowego.
Mieszanine 24,2 g 2-(2-fenyloetylo)-aminy, 9,8 g wodc- ¦
rotlenku sodowego i 50 ml wody ogrzewa sie do temperatury
. 70 °C potem dodaje najpierw 4,4 g kwasu piróg-onowego,
a nastepnie przy mieszaniu w czasie 15 minut roztwór
kwasu hydroksyloamino-O-sulfonowego w 20 ml wody.
Potem miesza sie dalsze 15 minut w temperaturze 70 °C,
schladza do temperatury pokojowej, odsacza wykrystalizo¬
wany siarczan potasowy i ekstrahuje jeszcze alkaliczny
roztwór trzykrotnie eterem. Potem zakwasza sie go kwasem
solnym, ekstrahuje wypadajacy kwas 2-(2-fenyloetylo-
hydrazono)-propionowy eterem, suszy roztwór eterowy
siarczanem sodowym i odparowuje go. Pozostalosc rozpusz¬
cza sie w 8 ml etanolu, dodaje i,35 g 30 procentowego
roztworu etanolanu sodowego i nastepnie 20 ml eteru.
Wykrystalizowuje (2-2-fenyIoetylohydrazono)-propionian so¬
dowy, który odsacza sie i pfzemywa eterem. Temperatura
topnienia wynosi ponad 300°C. , ^- ^ ^
Przyklad VIII. Wytwarzanie kwasu 2-(2-fenylo-
etylohydrazono)-propionowego.
Do roztworu 5,7 g kwasu 2,2-dwuchloropropionowego
i 2,8 g weglanu potasowego w 40 ml wody dodaje sie roztwór
6,9 g chlorowodorku2-fenylpetylohydrazyny i 5,6 g weglanu
potasowego w 20 ml wody, calosc ogrzewa sie, przy miesza¬
niu do temperatury 90 °C, wkrapla w czasie 30 minut
stopniowo roztwór z dalszych 5,6 g weglanu potasowego
w 20 ml wody i miesza jeszcze 1 godzine w temperaturze
90 °C. Potem chlodzi sie, wytrzasa jeszcze alkaliczny roz- .
twór z eterem, a potem zakwasza stezonym kwasem solnym.
Wykrystalizowuje kwas 2-(2-fenyloetylohydrazono)-propio-
nowy, który przekrystalizowuje sie z toluenu. Temperatura
topnienia 74—76 °C. Wydajnosc 3,3 g to jest 40% wydajnos¬
ci teoretycznej.
8
Przyklad IX. Wytwarzanie kwasu 2- (fenylóetylo-
hydrazono)-propionowego.
Do roztworu 3,5 g chlorowodorku fenyloetylohydrazyny
w 150 ml wody dodaje sie przy mieszaniu w temperaturze
pokojowej 3,8 g estru etykRtfego kwasu 2,2-dwuetoksy-
propionowego. Roztwór poczatkowo klarowny metnieje
stopniowo. Calosc pozostawia sie przez noc nastepnie
olej przenosi sie do chlorku metylenu, suszy roztwór
chlorku metylenu siarczanem sodowym a potem oddestylo-
io wuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 3,5 g, co stanowi 75%
wydajnosci teoretycznej estru etylowego kwasu 2- (fenyloety-
lohydrazono)-propionowego w postaci oleistej pozostalosci.
W celu zmydlenia grupy estrowej dodaje sie roztwór
0,9 g wodorotlenku sodowego w 40 ml etanolu, calosc
pozostawia ponownie przez noc w temperaturze, pokojowej.
Nastepnego dnia oddestylowuje sie etanol na wyparce
obrotowej, pozostalosc rozpuszcza sie w 35 ml wody i wy¬
trzasa raz z 10 ml chlorku metylenu, faze wodna traktuje
sie weglem aktywowanym, a potem zakwasza pólstezonym
kwasem solnym. Wytracony kwas2- (fenylo^tylohydrazono)-
-propionowy krystalizuje sie z toluenu. Tak otrzymuje sie
1,9 g produktu co stanowi 62% wydajnosci teoretycznej,
o temperaturze topnienia 74—76°C.
Przyklad X. Wytwarzanie kwasu 2-(fenyloetylohy-
drazono)-propioftowego.
Do roztworu 3,8 g estru etylowego kwasu 2,2*dwueto-
ksypropionowego w 50 ml etanolu dodaje sie roztwór
3;5 g chlorowodorku fenyloetylohydrazyny w 20 ml wody
i calosc pozostawia przez noc. Nastepnego dnia c!o tego
dDdaje sie priy mieszaniu 3,4 g sproszkowanego wodoro¬
tlenku potasowego i pozostawia ponownie przez noc.
Nastepnie zateza sie calosc m wy*>a-ce obrotowej, pozosta¬
losc rozpuszcza w 40 ml wody, wytrzasa raz z 10 ml chlorku
metylenu, faze wodna traktuje weglem aktywowanym
i zakwasza pólstezonym kwasem solnym. Wytracony kwas
2-(fenyloetylohydrazono)-propionowy krystalizuje sie z
toluenu. Takotrzymuje sie 2,2 g produktu co stanowi 33%
wydajnosciteoretycznej o temperaturze topnienia 74—76 °C.
Claims (2)
1. Sposób wytwaizania nowych pochodnych kwasu 2- (fenyloalkilohyd-azono)-propionowego o wzorze ogólnym 1, w którym R± i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atom wodoru, chlorowca, grupe trójfluorometylowa, alki- 45 Iowa, wodorotlenowa, alkoksylowa albo razem oznaczaja grupe metylenodwuoksylowa, a X oznacza grupe alkilenowa o 2—4 atomach wegla o prostym lancuchu, nasycona lub nienasycona, ewentualnie podstawiona grupa alkilowa w pozycji 3 albo y do azotu ich fizjologicznie dopuszczalnych 50 soli, estrów i amidów, znamienny tym., ze hydrazyne o wzorze 2, w którym Rla R2 i X maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji z pochodna kwasu propionowego o wzorze CH3-C(Y, Y*)-C03R% w którym Y i Y' oznaczaja atomy chlorowców albo grupy alkoksylowe albo razem sg oznaczaja atom tlenu, a R' oznacza ewentualnie' atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, a nastepnie kwas ewentualnie przeprowadza sie w sól, ester albo amid wzgled¬ nie kwas uwalnia sie z jego pochodnych.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze fenylo- 60 etylohydrazyne poddaje sie reakcji z kwasem pirogronowym albo jego sola dla otrzymania fenyloetylohydrazonu kwasu pirogronowego.106 525 1V~^>-x—nh—n=c; CH3 COOH WZÓR 1 *)Q-X-NH- NH2 WZÓR 2
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19762643303 DE2643303A1 (de) | 1976-09-25 | 1976-09-25 | Hypoglykaemisch wirksames arzneimittel |
DE19772726210 DE2726210C2 (de) | 1977-06-10 | 1977-06-10 | 2-(Phenylalkylhydrazono)-propionsäurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung zur Behandlung von Diabetes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL200962A1 PL200962A1 (pl) | 1978-11-20 |
PL106525B1 true PL106525B1 (pl) | 1979-12-31 |
Family
ID=25770944
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1977200962A PL106525B1 (pl) | 1976-09-25 | 1977-09-20 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2-/fenyloalkilohydrazono/-propionowego |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4136196A (pl) |
JP (1) | JPS5340727A (pl) |
AR (1) | AR214338A1 (pl) |
AT (1) | AT351015B (pl) |
BG (1) | BG28044A3 (pl) |
CA (1) | CA1106389A (pl) |
CH (1) | CH635314A5 (pl) |
CS (1) | CS194185B2 (pl) |
DD (1) | DD132784A5 (pl) |
DK (1) | DK146719C (pl) |
ES (1) | ES462599A1 (pl) |
FI (1) | FI66844C (pl) |
FR (1) | FR2365555A1 (pl) |
HU (1) | HU176064B (pl) |
IE (1) | IE45693B1 (pl) |
IL (1) | IL52966A (pl) |
IT (1) | IT1086373B (pl) |
LU (1) | LU78161A1 (pl) |
NL (1) | NL180661C (pl) |
NZ (1) | NZ185234A (pl) |
PH (1) | PH14931A (pl) |
PL (1) | PL106525B1 (pl) |
PT (1) | PT67068B (pl) |
SE (1) | SE440904B (pl) |
SU (1) | SU719493A3 (pl) |
YU (1) | YU222477A (pl) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2739380A1 (de) * | 1977-09-01 | 1979-03-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | N-substituierte 2-hydrazono-propionsaeure-derivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, die diese enthalten |
HU197668B (en) * | 1984-07-17 | 1989-05-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Process for producing pharmaceutical compositions comprising alpha-ketocarboxylic acid hydrazines and oximes |
JPH07107395B2 (ja) * | 1990-11-06 | 1995-11-15 | 本田技研工業株式会社 | スクリュー型ポンプ |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3666801A (en) * | 1969-08-08 | 1972-05-30 | Searle & Co | 4-tert-butylphenylhydrazones of pyruvic acids |
-
1977
- 1977-08-30 CA CA285,770A patent/CA1106389A/en not_active Expired
- 1977-09-12 PH PH20220A patent/PH14931A/en unknown
- 1977-09-19 FI FI772743A patent/FI66844C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-09-19 HU HU77BO1682A patent/HU176064B/hu unknown
- 1977-09-20 IL IL52966A patent/IL52966A/xx unknown
- 1977-09-20 PL PL1977200962A patent/PL106525B1/pl unknown
- 1977-09-20 AR AR269262A patent/AR214338A1/es active
- 1977-09-20 NL NLAANVRAGE7710292,A patent/NL180661C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-20 BG BG37375A patent/BG28044A3/xx unknown
- 1977-09-20 CS CS776087A patent/CS194185B2/cs unknown
- 1977-09-20 YU YU02224/77A patent/YU222477A/xx unknown
- 1977-09-21 SE SE7710577A patent/SE440904B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-21 CH CH1156377A patent/CH635314A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-22 LU LU78161A patent/LU78161A1/xx unknown
- 1977-09-22 NZ NZ185234A patent/NZ185234A/xx unknown
- 1977-09-22 DK DK419377A patent/DK146719C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-09-22 JP JP11449677A patent/JPS5340727A/ja active Granted
- 1977-09-22 PT PT67068A patent/PT67068B/pt unknown
- 1977-09-22 IT IT27853/77A patent/IT1086373B/it active
- 1977-09-22 US US05/835,939 patent/US4136196A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-09-23 FR FR7728698A patent/FR2365555A1/fr active Granted
- 1977-09-23 DD DD7700201181A patent/DD132784A5/xx unknown
- 1977-09-23 AT AT682677A patent/AT351015B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-23 IE IE1947/77A patent/IE45693B1/en unknown
- 1977-09-23 SU SU772524850A patent/SU719493A3/ru active
- 1977-09-23 ES ES462599A patent/ES462599A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0079872B1 (en) | Antifibrinolytically active compounds | |
PL143010B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/quinazoline | |
EP0370901A1 (fr) | Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
US4425360A (en) | Pharmacologically active novel O-substituted pyruvic acid oximes | |
EP0162776B1 (fr) | Dérivés hétérocycliques, leurs procédés de préparation,médicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose réductase | |
HU197879B (en) | Process for producing new phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
US4691018A (en) | Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents | |
US4496735A (en) | Certain pyridyloxy-or-thio-phenyl propenoic acid derivatives | |
PL106525B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2-/fenyloalkilohydrazono/-propionowego | |
US4472387A (en) | Pharmaceutical compositions capable of increasing cerebral serotonin concentration | |
FR2643371A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 2-amino pentanedioique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
NO148673B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av farmakologisk virksomme tiofenderivater | |
US4206231A (en) | Hypoglycaemically active 2-alkyl- or -alkenyl-hydrazono propionic acid derivatives | |
FR2460934A1 (fr) | Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
US4367229A (en) | 3-Substituted-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and pharmaceutical compositions | |
CA1093582A (fr) | Procede d'obtention de nouvelles propylenediamines | |
NZ204072A (en) | Pharmaceutical compositions which contain theophylline as active ingredient | |
EP0395526B1 (fr) | Nouveaux dérivés benzothiazolinoniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2723317A1 (fr) | Utilisation d'antagonistes de la neurotensine pour la preparation de medicaments diuretiques | |
CH627473A5 (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives thiazoliques. | |
US4404205A (en) | 2-Oxo-2,6,7,8,9,10 hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepines and antianginal method of use thereof and of 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]azepines | |
US3801578A (en) | 7-(2-hydroxy-3-(n-methyl-2-hydroxy-ethylamino)-propyl)-theophylline-2-(4-chlorophenoxy)-isobutyrate | |
US4282245A (en) | Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same | |
JPH10182588A (ja) | 置換ベンジル尿素誘導体及びこれを含有する医薬 | |
CH655725A5 (fr) | Imidazoquinoxalines et leurs sels, leur preparation ainsi que les medicaments et compositions les renfermant. |