PL106525B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2-/fenyloalkilohydrazono/-propionowego - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2-/fenyloalkilohydrazono/-propionowego Download PDF

Info

Publication number
PL106525B1
PL106525B1 PL1977200962A PL20096277A PL106525B1 PL 106525 B1 PL106525 B1 PL 106525B1 PL 1977200962 A PL1977200962 A PL 1977200962A PL 20096277 A PL20096277 A PL 20096277A PL 106525 B1 PL106525 B1 PL 106525B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
propionic acid
melting point
sodium
water
phenylethylhydrazono
Prior art date
Application number
PL1977200962A
Other languages
English (en)
Other versions
PL200962A1 (pl
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19762643303 external-priority patent/DE2643303A1/de
Priority claimed from DE19772726210 external-priority patent/DE2726210C2/de
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of PL200962A1 publication Critical patent/PL200962A1/pl
Publication of PL106525B1 publication Critical patent/PL106525B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72Hydrazones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych kwasu 2- (fenyloalkilohydrazono)-propio- nowego o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atom wodoru, chlorowca, grupe trójfiuorometylowa, alkilowa, wodorotlenowa, alkoksylowa albo razem oznaczaja grupe metyl enodwuoksylowa, a X oznacza grupe alkilenowa o 2 — 4 atomach wegla o prostym lancuchu, nasycona lub nienasycona ewentualnie podstawio¬ na grupa alkilowa w pozycji (3 albo y do azotu, ich fizjolo¬ gicznie dopuszczalnych soli, estrów i amidów. Wiadomo, ze niektóre substancje hamujace monoamino- oksydaze, np. fenelzyna (2-fenyloetylohydrazyna) albo mebamazyna (1-fenyloetylohydrazyna), podawane w du¬ zych dawkach moga wykazywac dzialanie hipoglikemiczne jak podano w literaturze — Adnitt P.J. Hypoglycemic action ofmonoamino oxidase inhibitors, Diabetes 17; 628— —633 (1968), Wickstróm, Petterson, K; Treatment of diabetes with monoamino oxidase inhibitors, Lancet 2; 995—997 (1964). Jednak dzialaniem zasadniczym jest dzialanie hamu¬ jace monoaminooksydazy (MAO) tak, ze zwiazki te znalazly wprawdzie zastosowanie w leczeniu chorób psychicznych jak podaje Van Praag, H.M., Leijnse, B.: The influence of some antidepressant drugs of the hydrazine type on the glucose metabolism in depressed patients, Clin. Chim. Acta 8, 466—475 (1963), ale nie mogly byc stosowane jako srodki lecznicze obnizajace poziom cukru we krwi. Powstalo wiec zadanie znalezienia zwiazków, które azuja dzialanie hipoglikemiczne w takim zakresie dawkowania, w którym hamowanie MAO nie wystepuje w ogóle albo tylko nieznacznie. Stwierdzono, ze hydrazony kwasu pirogronowego, za¬ wierajace fenelzyne albo podobne zwiazki jako skladnik hydrazynowy, wykazuja w porównaniu z odpowiednimi hydrazynami znacznie zwiekszone dzialanie hipoglikemiczne, podczas gdy dzialanie hamujace MAO praktycznie calko¬ wicie jest powstrzymane. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w ten sposób, ze hydrazyne o wzorze ogólnym 2, w którym R15 R2 i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna kwasu propionowego o wzorze CH3-C (Y, Y')-C02R', w którym Y i Y' oznaczaja atomy chlorowców albo grupy alkoksylowe albo razem oznaczaja atom tlenu, a R' oznacza ewentualnie atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, a nas¬ tepnie kwas ewentualnie przeprowadza sie w sól, ester albo amid wzglednie kwas uwalnia sie z jego pochodnych. Pod pojeciem chlorowiec rozumie sie atom fluoru, chloru i bromu. Grupy alkilowe wzglednie alkoksylowe zawieraja 1—3 atomów wegla i oznaczaja korzystnie grupe metylowa albo metoksylowa. W sposobie wedlug wynalazku podstawiona hydrazyne o wzorze 2 albo odpowiednia sól w odpowiednim polarnym rozpuszczalniku np. wodzie, nizszym alkoholu albo kwasie octowym zadaje sie pochodna kwasu propionowego o wzorze CH3C (Y, Y,)-C02R' albo korzystnie jego solami i ewentual¬ nie za pomoca buforu, np. octanu sodowego, doprowadza sie pH do slabo kwasowego. Reakcja przebiega w tempera¬ turze pokojowej, jednak mozna ja prowadzic równiez przy podgrzaniu. Hydrazony o wzorze 1, jako zwiazki trudno 106 525108:25 3 rozpuszczalne odsacza sie z mieszaniny reakcyjnej albo ekstrahuje niepolarnymi rozpuszczalnikami. Mozna równiez sposób wedlug wynalazku prowadzic „jednogarnkowo" tzn. wytworzyc podstawiona hydrazyne o wzorze 2 np. z aminy i kwasu hydroksyloamino-O-sulfono- wego i po dodaniupochodnej kwasu propionowego w wzorze CH3-C(Y, YO-COaR' wytracic pozadany hydrazon. Jako fizjologicznie obojetne sole stosuje sie zwlaszcza sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i sole amonowe oraz ewentualnie sole takze z obnizajacymi po¬ ziom cukru we krwi guanyloguanidynami. Sole te wytwarza sie w znany sposób, na przyklad w reakcji z odpowiednimi wolnymi zasadami albo weglanami. Jako preparaty obnizajace poziom cukru we krwi wcho¬ dza w rachube wszystkie stosowane formy do podawania doustnego i pozajelitowego, na przyklad tabletki, kapsulki, drazetki, syropy, roztwory, zawiesiny, krople, czopki itd. W tym celu miesza sie substancje czynna ze stalymi albo cieklymi nosnikami i nastepnie przeprowadza w pozadana postac. Jako stale nosniki stosuje sie np. skrobie, laktoze, mannit, metylbceluloze, talk, wysoko zdyspergowany kwas krze¬ mowy, wyzej czasteczkowe kwasy tluszczowe, takie jak kwas, stearynowy, zelatyne, agar-agar, fosforan wapniowy, stearynien magnezowy, ^tluszcze- zwierzece i rosl'nne, stale wysokoczasteczkowe polimery takie jak poliglikole etylenowe. Preparaty odpowiednie do stosowania doustnego zawieraja ewentualnie substancje smakowe i slodzace. Jako medium iniekcyjne stosuje sie korzystnie wode zawierajaca dodatki uzywane do roztworów iniekcyjnych, jak stabilizatory, substancje ulatwiajace rozpuszczanie i /albo bufory. Tego rodzaju dodatkami sa np. bufcr octa¬ nowy albo winianowy, etanol, substancje tworzace zwiazki kompleksowe takie jak kwas etylenodwuaminoczterooctowy i jego nietoksyczne sole albo wysokoczasteczkowe polimery jak ciekly poliglikol etylenowy do regulowania lepkosci. W celu udowodnienia farmakologicznych wlasciwosci zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku okreslono dzialanie obnizajace poziom cukru we krwi oraz dzialanie hamujace monoaminoksydaze (MAO) i porównywano z niektórymi odpowiednimi hydrazynami. Okazalo sie, ze nowe zwiazki juz w bardzo malym stezeniu obnizaja poziomy cukru we krwi, natomiast hamuja wy¬ dzielanie MAO dopiero przy duzych stezeniach. Przeprowadzono prófcy na zawartosc cukru we krwi, w ten sposób, ze swinki morskie rasy mieszanej o prawidlo¬ wej przemianie materii, otrzymywaly na czczo dozylnie zwiazki w postaci wcdnych roztworów ich soli sodowej. Grupa kontrolna otrzymywala równowazny objetosciowo izotoniczny roztwór soli kuchennej. Bezposrednio przed oraz w godzinnych odstepach do 4 godzin po wstrzyknieciu, pobiera sie 10 ul krwi ze skrajnej zyly ucha i oznacza glikoze we krwi za pomoca bez zaklóceniowej, charakterystycznej techniki heksokinazy. x Jako dawke progowa uwaza sie taka dawke, która obni¬ za znaczaco w porównaniu z grupa kontrolna, stezenie cukru we krwi. Mierzenie aktywnosci MAO in vitro. Surowe preparaty MAO otrzymuje sie przez rozdrobnienie watroby albo mózgu swinek morskich za pomoca urzadzenia o nazwie Ultraturrax i nastepnym odwirowaniu przy ok. 10000 obr. Pozostalosc zawiera rozpuszczona w cytoplaimie czesc MAO i moze byc stosowana do mierzenia aktywnosci. Jako substrat stosuje sie kinuramine, której utleniajacy rozklad za pomoca MAO mozna sledzic w fotometrze 4 przy 360 mu. Spadek ekstynkcji w jednostce czasu oznacza tu miare aktywnosci enzymu. Aktywnosc enzymatyczna badano z dodatkiem zwiazków hamujacych w róznym stezeniu i oznaczano te stezenia, które powoduja hamowanie aktywnosci poczatkowej (stezenie substancji hamujacej = 0) MAO w 50%. ' 2-(cynamylohydrazono)- -propionian sodu 2-(3-fenylopropylohydra- zono)-pFepioniafl sodu ester etylowy kwasu 2-(fenyloetylohydrazono)- -propionowego kwas 2-[2-(p-tolilo)- -etylohydrazono] - -propionowy kwas 2- (2-metylofenylo- etylohydrazono)-propio- nowy kwas 2- (4-fIuorofenylo- etylohydrazono)-propio- nowy kwas 2- (fenyloetylohy dra¬ zono)-propionowy kwas 2- (4-chlorofenylo- etylohydrazono)-propio- nowy kwas 2- (4-metoksyfenylo- etylohydrazono)-propio- nowy * 2- (fenyloetylohydrazono)- -propionamid ester metylowy kwasu 2- (fenyloetylohydrazono)- -propionowego 2-(P-metylocynamylohy- drazono)-propionian sodu 2-(2-metoksyfenylohydra- zono)-propionian sodu 2-(3-bromofenyloetylo- hydrazono)-propionian sodu Zwiazki porównawcze Chlorowodorek 3-fenyIo- propenylo-2-hydrazyny | fenelcyna Dawka progowa swinek morskich (mg/kg) wewnatrz- otrzewnowo 50 50 .< / 50 50 50 —50 50 50 Hamowanie (stezenie substancji dla 50% hamowania) (Mol/ml) 0,6 x 10-* . " 0,4 x 10-* | Nastepujace przyklady objasniaja blizej wynalazek. Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 2-(2-fenyloetylo- 60 hydrazono)-propionowego. 23,6 g siarczanu 2-fenyloetylohydrazyny rozpuszcza sie w 200 ml wody i dodaje przy mieszaniu w temperaturze pokojowej roztwór zawierajacy 8,8 g kwasu pirogronowego i 24,6 g octanu sodowego trójwodzianu w 70 ml wody. 65 Poczatkowo wydziela sie olej, który powoli krystalizuje106 525 Substancje odsacza sie w ilosci 20,0 g surowego produktu, który krystalizuje sie 30 ml toluenu. Wydajnosc 18,7 g, co stanowi 90,9% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 74—76 °C. W analogiczny sposób otrzymuje sie przez reakcje kwasu pirogronowego. a) z chlorowodorkiem 4-metoksy-2-fenyloetylohydrazyny, kwas 2- (4-metoksy-2-fenylo-etylohydrazono)-propionowy, o temperaturze topnienia 101—102 °C, po krystalizacji z toluenu b) z chlorowodorkiem 4-chloro-2-fenyloetylohydrazyny, kwas 2- (4-chloro-2-fenyloetylohydrazono)-propionowy, o temperaturze topnienia 87—89 °C, po krystalizacji z izo- propanolu. Zwiazek zawiera 1 /2 mola wody c) z chlorowodorkiem 2-(p-tolilo)-etylohydrazyny, kwas 2- [2- (p-tolilo)-etylohyd: azono [-propionowy o tempera¬ turze topnienia 69—70°C, po krystalizacji z mieszaniny izopropanol /woda d) z siarczanem p-hydroksy-2-fenyloetylohydrazjny o temperaturze topnienia 140—144 °C z rozkladem, kwas 2- (p-hydroksy-2-fenyloctylohydrazono)-propianowy, o tem¬ peraturze topnienia 138—140 CC, z rozkladem e) z chlorowodorkiem o-metylc-2-fenyloetylohydrazyny, kwas 2- (2-metylo-2-fenyloetylohyd azcno)-proponowy o temperaturze topnienra 92 °C po krystalizacji z mieszan;ny izepropanol/woda x f) z chlorowodorkiem 4-fluoro-2-fenyloetylohydrazyny o temperaturze topnienia 180—182°C, kwas 2-(4-fluoro- -2-fenyloetylohydiazono)-propionowy, o temperaturze top¬ nienia 103—104 °C, po krystalizacji z ukladu izopropa¬ nol/woda g) z chlorowodorkiem 3-trójfluorometylo-2-fenyloetylo- hydrazyny o temperaturze topnienia 148—149 CC, kwas %- (3-trójfluorometylo-2-fenyloetylohydT azono)-prc pionowy o temperaturze topnienia 64—66 °C po krystalizacji z ukladu zopropanol /woda h) z dwuchlorowodorkiem 4-fcn3rlo-2-butfny?ohyd a^yny o temperaturze topnienia 130—133CC, kwas 2-(4-ftnylo- -2-butcnylohydrazono)-propicnowy, o temperaturze top¬ nienia 61—63 °C. i) z chlorowodorkiem 3-fenylobutylohydrazyny w postaci oleju, kwas 2-(3-fenylobutylohydrazono)-propionowy w postaci oleju j) z chlorowodorkiem 3-fenylo-2-butenylohydrazyny o temperaturze topnienia 120 eC, kwas 2-(3-fenylo-2- -butenylohydrazono)-propionowy o temperaturze topnienia 117—118°C po krystalizacji z izopropanolu k) z dwuchlorowodorkiem 2-metylo-3-fenylopropylo- hydrazyny o temperaturze topnienia 118°C z rozkladem, kwas 2 - (2-metylo-3-fenylopropylohydrazono)-propionowy, w postaci oleju 1) z chlorowodorkiem 4-fenyJo-3-butenylohydrazyny, o temperaturze topnienia 118—122 °C z, rozkladem, kwas 2- (4-fenylo-3-butenylohydrazono)-propionowy, o tempera¬ turzetopnienia 72—74°C po krystalizacji z toluenu. Przyklad II. Wytwarzanie estru etylowego kwasu 2- (2-fenyloetylohydrazono)-propionowego. 1,7 g chlorowodorku 2-fenyloetylohydrazyny, 1,2 g estru etylowego kwasu pirogronowego i 0,8 g octanu sodowego rozpuszcza sie w 7 ml wody i 15 ml lodowatego kwasu octo¬ wego. Pozostawia sie na4 godziny w temperaturze pokojowej, a potem dodaje 30 ml wody. Ester etylowy kwasu 2- (2-feny- loetylohydrazono)-propionowego wydziela sie w postaci oleju. Mieszanine reakcyjna wytrzasa sie z eterem, eter przemywa roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy 6 i zateza. Otrzymana pozostalosc jest analitycznie czysta i nie krystalizuje. » Wydajnosc: 64% wydajnosci teoretycznej. Przyklad III. Wytwarzanie estru metylowego kwasu 2-(fenyloetylohydrazono)-propionowego, 3,6 g chlorowo- dorku 2-fenyloetylohydrazyny i 2,0 g estru metylowego kwasu pirogronowego rozpuszcza sie w 20 ml metanolu i pozostawia w temperaturze pokojowej na 30 minut, nastepnie oziebia do temperatury 0°C i dodaje 30 ml wody. Wykrystalizowuje 2,8 g to jest 61% wydajnosci teoretycznej estru metylowego kwasu 2-(2-fenyloetylohydrazono)-pro- pionowego o temperaturze topnienia 59—60 °C z rozkladem. Przyklad IV. Wytwarzanie 2-(2-fenyloetyIohydra- zono)-propionamidu. Do roztworu 3,4 g chlorowodorku 2-fenyloetylohydra¬ zyny w 10 ml wody dodaje sie roztwór 1,7 g amidu kwasu pirogronowego w 50 ml wody. Do tego dodaje sie 2,1 g trójwodzianu oct nu sodowego i dobrze wytrzasa. Wykrys¬ talizowuje 2- (2-fenyloety!ohydrazono)-propionamid, który przekrystalizowuje sie z mieszaninyi cykloheksan-toluen. Wydajnosc: 2,0 g to jest 50% wydajnosci teoretycznej. Temperctu1 a topnien*'a 78 CC z rozpadem. Przyklad V. Wytwarzanie2-(3-fenylopropylohydra- zono)-pr< picniinu sodowego 3 g chlorowodorku 3-fenylo- prcpylohydrazyny rozpuszcza sie w 10 ml wody i do tego dodaje sie roztwór 1,4 g kwasu pirogronowego oraz 2,1 g octanu sodowego w 5 ml wody. Powstaje olefT Mieszanine reakcyjna misa sie dalej przez 2 godziny, potem zlewa wodny ro twór, prz' mywa pozostaly olej woda i rozpuszcza go w chloiku met} 1 nu. Po wysuszeniu siarczanem sodowym odparowuje sie chórek metylenu i do oleistej substancji w ilosci 3,5 g, co stanowi 80% wydajnosci teoretycznej dodaje sie roztwór metanolami przyrzadzony z 0,35 g sodu w 20 ml metanolu. Metanol odparowuje sie, a pozostalosc rozciera z eterem. Wydziela sie sól sodowa kwasu 2-(3- -fenykprcpylonydrazono)-propionowego, o temperaturze topiJen a 201—203°C. Wydajnosc: 2,4 g, to jest 62% wydajnosci t or tycznej. W analogiczny sposób otrzymuje sie w reakcji kwasu 40 pirogronowego. a) z chi' rowodorkiem cynamylohydrazyny i nastepne wytworzenie soli sodowej 2- (cynamylohydrazono)-propionian sodowy o temperaturze topnien'a210°C 45 b) z chlorowodorkiem 2-metoksy-2-fenyloetylohydrazyny o temperaturze'topnienia 108—110°C i nastepne wytworze¬ nie soli sodowej 2- (2-metoksy-2-fenyloetylohydrazono)-propionian sodowy o temperaturze topnienia 193—195 z rozkladem 50 c) z chlorowodorkiem 3-metylocynamylohydrazyny, o temperaturze topnienia 148—150°C, i nastepne wytwo¬ rzenie soli sodowej / 2- (p-metylocynamylohydrazono)-propionian sodowy o tem¬ peraturze topnienia 170—175 °C z rozkladem, spiekanie 55 odl49°C d) z chlorowodorkiem 2-fenylopropylohydrazyny i nas¬ tepne wytworzenie soli sodowej 2-(2-fenylopropylohydrazono)-propionian sodowy o tem¬ peraturze topnienia 188—190 °C 60 e) z chlorowodorkiem 3-bromo-2-fenyloetylohydrazyny, o temperaturze topnienia 184—185 aC i nastepne wytworze¬ nie soli sodowej 2-(3-bromo-2-fenyloetylohydrazono)- -propiatt sodowy o temperaturze topnienia 190—193°C z rozkladem po krystalizacji z izopropanolu 65 f) z siarczanem 3,4-metylenodwuoksy-2-fenyloetylohy-106 525 7 drazyny o temperaturze topnienia 138—140°C z rozkladem i nastepne wytworzenie soli sodowej 2- (3,4-metylenodwuoksy-2-fenyloetylohydrazono) -propio- nian sodowy, o temperaturze topnienia 175—177°C z roz¬ kladem po krystalizacji z etanolu g) z chlorowodorkiem [-2- (m-tolilo)-etylo] -hydrazyny o temperaturze topnienia 185—186°C i nastepne wytworze¬ nie soli sodowej 2- [-2- (m-tolilo)-etylohydrazono]-propio- nian sodowy o temperaturze topnienia 165 °C z roz¬ kladem. Zwiazek zawiera Q,4 mola wody h) z chlorowodorkiem 4-fenylobutylohydrazyny o tem¬ peraturze topnienia 122—125 °C z rozkladem i nastepne wytworzenie soli sodowej 2-(4-fenylobutylohydrazono)- -propionian sodowy, o temperaturze topnienia 180—182 °C, spiekanie od 169°C. Przyklad VI. Wytwarzanie kwasu 2-(2-fenyloetylo- hydrazono)-propionowego. 6 g estru etylowego kwasu 2- (2-fenyloetylohydrazono)- -propionowego, otrzymanego wedlug przykladu II zmydla sie w temperaturze pokojowej roztworem 1,4 g wodorotlenku sodowego w 28 ml 80% etanolu. Po 30 godzinnym mieszaniu zadaje sie 25 mililitrami wody^i wytrzasa dwukrotnie z ete¬ rem, stosujac kazdorazowo 50 ml. Wodna warstwe zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym. Wydzielone krysztaly przekrystalizowuje sie z toluenu. Temperatura topnienia 74—76 CC. Wydajnosc 47% wydajnosci teoretycznej. Przyklad VII. Wytwarzanie 2-(2-fenyloetylohydra- zono)-propionianu sodowego. Mieszanine 24,2 g 2-(2-fenyloetylo)-aminy, 9,8 g wodc- ¦ rotlenku sodowego i 50 ml wody ogrzewa sie do temperatury . 70 °C potem dodaje najpierw 4,4 g kwasu piróg-onowego, a nastepnie przy mieszaniu w czasie 15 minut roztwór kwasu hydroksyloamino-O-sulfonowego w 20 ml wody. Potem miesza sie dalsze 15 minut w temperaturze 70 °C, schladza do temperatury pokojowej, odsacza wykrystalizo¬ wany siarczan potasowy i ekstrahuje jeszcze alkaliczny roztwór trzykrotnie eterem. Potem zakwasza sie go kwasem solnym, ekstrahuje wypadajacy kwas 2-(2-fenyloetylo- hydrazono)-propionowy eterem, suszy roztwór eterowy siarczanem sodowym i odparowuje go. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 8 ml etanolu, dodaje i,35 g 30 procentowego roztworu etanolanu sodowego i nastepnie 20 ml eteru. Wykrystalizowuje (2-2-fenyIoetylohydrazono)-propionian so¬ dowy, który odsacza sie i pfzemywa eterem. Temperatura topnienia wynosi ponad 300°C. , ^- ^ ^ Przyklad VIII. Wytwarzanie kwasu 2-(2-fenylo- etylohydrazono)-propionowego. Do roztworu 5,7 g kwasu 2,2-dwuchloropropionowego i 2,8 g weglanu potasowego w 40 ml wody dodaje sie roztwór 6,9 g chlorowodorku2-fenylpetylohydrazyny i 5,6 g weglanu potasowego w 20 ml wody, calosc ogrzewa sie, przy miesza¬ niu do temperatury 90 °C, wkrapla w czasie 30 minut stopniowo roztwór z dalszych 5,6 g weglanu potasowego w 20 ml wody i miesza jeszcze 1 godzine w temperaturze 90 °C. Potem chlodzi sie, wytrzasa jeszcze alkaliczny roz- . twór z eterem, a potem zakwasza stezonym kwasem solnym. Wykrystalizowuje kwas 2-(2-fenyloetylohydrazono)-propio- nowy, który przekrystalizowuje sie z toluenu. Temperatura topnienia 74—76 °C. Wydajnosc 3,3 g to jest 40% wydajnos¬ ci teoretycznej. 8 Przyklad IX. Wytwarzanie kwasu 2- (fenylóetylo- hydrazono)-propionowego. Do roztworu 3,5 g chlorowodorku fenyloetylohydrazyny w 150 ml wody dodaje sie przy mieszaniu w temperaturze pokojowej 3,8 g estru etykRtfego kwasu 2,2-dwuetoksy- propionowego. Roztwór poczatkowo klarowny metnieje stopniowo. Calosc pozostawia sie przez noc nastepnie olej przenosi sie do chlorku metylenu, suszy roztwór chlorku metylenu siarczanem sodowym a potem oddestylo- io wuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 3,5 g, co stanowi 75% wydajnosci teoretycznej estru etylowego kwasu 2- (fenyloety- lohydrazono)-propionowego w postaci oleistej pozostalosci. W celu zmydlenia grupy estrowej dodaje sie roztwór 0,9 g wodorotlenku sodowego w 40 ml etanolu, calosc pozostawia ponownie przez noc w temperaturze, pokojowej. Nastepnego dnia oddestylowuje sie etanol na wyparce obrotowej, pozostalosc rozpuszcza sie w 35 ml wody i wy¬ trzasa raz z 10 ml chlorku metylenu, faze wodna traktuje sie weglem aktywowanym, a potem zakwasza pólstezonym kwasem solnym. Wytracony kwas2- (fenylo^tylohydrazono)- -propionowy krystalizuje sie z toluenu. Tak otrzymuje sie 1,9 g produktu co stanowi 62% wydajnosci teoretycznej, o temperaturze topnienia 74—76°C. Przyklad X. Wytwarzanie kwasu 2-(fenyloetylohy- drazono)-propioftowego. Do roztworu 3,8 g estru etylowego kwasu 2,2*dwueto- ksypropionowego w 50 ml etanolu dodaje sie roztwór 3;5 g chlorowodorku fenyloetylohydrazyny w 20 ml wody i calosc pozostawia przez noc. Nastepnego dnia c!o tego dDdaje sie priy mieszaniu 3,4 g sproszkowanego wodoro¬ tlenku potasowego i pozostawia ponownie przez noc. Nastepnie zateza sie calosc m wy*a-ce obrotowej, pozosta¬ losc rozpuszcza w 40 ml wody, wytrzasa raz z 10 ml chlorku metylenu, faze wodna traktuje weglem aktywowanym i zakwasza pólstezonym kwasem solnym. Wytracony kwas 2-(fenyloetylohydrazono)-propionowy krystalizuje sie z toluenu. Takotrzymuje sie 2,2 g produktu co stanowi 33% wydajnosciteoretycznej o temperaturze topnienia 74—76 °C. PL PL PL PL PL
PL1977200962A 1976-09-25 1977-09-20 Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2-/fenyloalkilohydrazono/-propionowego PL106525B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762643303 DE2643303A1 (de) 1976-09-25 1976-09-25 Hypoglykaemisch wirksames arzneimittel
DE19772726210 DE2726210C2 (de) 1977-06-10 1977-06-10 2-(Phenylalkylhydrazono)-propionsäurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung zur Behandlung von Diabetes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL200962A1 PL200962A1 (pl) 1978-11-20
PL106525B1 true PL106525B1 (pl) 1979-12-31

Family

ID=25770944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1977200962A PL106525B1 (pl) 1976-09-25 1977-09-20 Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2-/fenyloalkilohydrazono/-propionowego

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4136196A (pl)
JP (1) JPS5340727A (pl)
AR (1) AR214338A1 (pl)
AT (1) AT351015B (pl)
BG (1) BG28044A3 (pl)
CA (1) CA1106389A (pl)
CH (1) CH635314A5 (pl)
CS (1) CS194185B2 (pl)
DD (1) DD132784A5 (pl)
DK (1) DK146719C (pl)
ES (1) ES462599A1 (pl)
FI (1) FI66844C (pl)
FR (1) FR2365555A1 (pl)
HU (1) HU176064B (pl)
IE (1) IE45693B1 (pl)
IL (1) IL52966A (pl)
IT (1) IT1086373B (pl)
LU (1) LU78161A1 (pl)
NL (1) NL180661C (pl)
NZ (1) NZ185234A (pl)
PH (1) PH14931A (pl)
PL (1) PL106525B1 (pl)
PT (1) PT67068B (pl)
SE (1) SE440904B (pl)
SU (1) SU719493A3 (pl)
YU (1) YU222477A (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2739380A1 (de) * 1977-09-01 1979-03-08 Boehringer Mannheim Gmbh N-substituierte 2-hydrazono-propionsaeure-derivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, die diese enthalten
AU572331B2 (en) * 1984-07-17 1988-05-05 Boehringer Mannheim Gmbh Utilization of a-cetocarbonic acid hydrazones and oxines for treating cardiac or circulatory diseases
JPH07107395B2 (ja) * 1990-11-06 1995-11-15 本田技研工業株式会社 スクリュー型ポンプ

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3666801A (en) * 1969-08-08 1972-05-30 Searle & Co 4-tert-butylphenylhydrazones of pyruvic acids

Also Published As

Publication number Publication date
IT1086373B (it) 1985-05-28
AT351015B (de) 1979-07-10
NL180661C (nl) 1987-04-01
SU719493A3 (ru) 1980-02-29
CS194185B2 (en) 1979-11-30
US4136196A (en) 1979-01-23
NL7710292A (nl) 1978-03-29
DK146719B (da) 1983-12-12
SE440904B (sv) 1985-08-26
FR2365555B1 (pl) 1980-10-17
DK146719C (da) 1984-05-21
FI66844C (fi) 1984-12-10
ATA682677A (de) 1978-12-15
IL52966A0 (en) 1977-11-30
PT67068B (de) 1979-02-20
SE7710577L (sv) 1978-03-26
DK419377A (da) 1978-03-26
JPS622583B2 (pl) 1987-01-20
PH14931A (en) 1982-01-29
FR2365555A1 (fr) 1978-04-21
IL52966A (en) 1981-10-30
YU222477A (en) 1982-08-31
LU78161A1 (pl) 1978-11-03
DD132784A5 (de) 1978-11-01
HU176064B (en) 1980-12-28
BG28044A3 (bg) 1980-02-25
CA1106389A (en) 1981-08-04
PL200962A1 (pl) 1978-11-20
AR214338A1 (es) 1979-05-31
JPS5340727A (en) 1978-04-13
CH635314A5 (de) 1983-03-31
ES462599A1 (es) 1978-06-16
PT67068A (de) 1977-10-01
FI772743A7 (fi) 1978-03-26
IE45693B1 (en) 1982-10-20
IE45693L (en) 1978-03-25
NZ185234A (en) 1979-03-28
FI66844B (fi) 1984-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4238506A (en) Hypoglycaemically and hypolipidaemically active derivatives of phenyl-alkane-carboxylic acids
US4668686A (en) Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents
PL142959B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazoline
US4113871A (en) Hypoglycemically and hypolipidemically active derivatives of phenyl-alkane-carboxylic acids
US4425360A (en) Pharmacologically active novel O-substituted pyruvic acid oximes
EP0079872A1 (en) Antifibrinolytically active compounds
JPH0686438B2 (ja) アミノベンゼンスルホン酸誘導体
CA2095881C (en) 2-formylpyridine thiosemicarbazone antitumor agents
HU197879B (en) Process for producing new phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
CS267551B1 (en) Pharmaceutical agents for asthma treatment and method of effective substance production
US4496735A (en) Certain pyridyloxy-or-thio-phenyl propenoic acid derivatives
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
JP3083544B2 (ja) 心疾患を予防または治療する薬剤
PL106525B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2-/fenyloalkilohydrazono/-propionowego
FR2643371A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide 2-amino pentanedioique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
NO148673B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av farmakologisk virksomme tiofenderivater
US3822260A (en) 6-(cyanophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones
US4206231A (en) Hypoglycaemically active 2-alkyl- or -alkenyl-hydrazono propionic acid derivatives
CA3058687A1 (en) Substituted imidazole salt compounds, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and applications thereof
WO2014096093A1 (fr) 3,5-diaryl-azaindoles comme inhibiteurs de la protéine dyrk1a pour le traitement des déficiences cognitives liées au syndrome de down et à la maladie d&#39;alzheimer
SU936811A3 (ru) Способ получени пиридазинилгидразонов или их кислотно-аддитивных солей
FR2723317A1 (fr) Utilisation d&#39;antagonistes de la neurotensine pour la preparation de medicaments diuretiques
PL127329B1 (en) Method of obtaining new derivatives of phenothiazine
CA1093582A (fr) Procede d&#39;obtention de nouvelles propylenediamines
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体