FR2723317A1

FR2723317A1 - Utilisation d'antagonistes de la neurotensine pour la preparation de medicaments diuretiques

Info

Publication number: FR2723317A1
Application number: FR9409687A
Authority: FR
Inventors: Tiziano Croci
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1994-08-04
Filing date: 1994-08-04
Publication date: 1996-02-09
Anticipated expiration: 2014-08-04
Also published as: US5955474A; AU2836495A; FI953720A0; IL114787A0; NO307737B1; JPH0840934A; FI953720A; CA2155245A1; NZ272717A; FR2723317B1; EP0699438A3; EP0699438A2; ZA956546B; NO953050L; NO953050D0; CN1133173A; AU704103B2

Abstract

La présente invention concerne l'utilisation des antagonistes de la neurotensine pour la préparation de médicaments à action diurétique.

Description

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La présente invention concerne une nouvelle utilisation des inhibiteurs de la neurotensine. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à l'utilisation des antagonistes de la

neurotensine pour la préparation de médicaments à action diurétique.

De nombreuses réponses sont associées à la libération endogène de la neurotensine, tant au niveau central que périphérique; des études ont été consacrées aux effets de la neurotensine sur la fonction rénale, telles que par exemple Salah D. Kivlighn et al., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1990, 17: 401-412; Regul. Pept., 1987, 18: 29-35. Les résultats de ces études ne permettent toutefois pas d'arriver à

des conclusions sur le rôle effectif de la neurotensine au niveau rénal.

La première mention d'antagonistes sélectifs de la neurotensine a été faite dans EP-A-477049, qui décrit des amides de l'acide pyrazole-3carboxylique, diversement substitués, ayant une activité sur le système nerveux central, sur le

système cardiovasculaire et sur le système gastrointestinal.

Parmi les composés décrits dans cette demande de brevet, l'acide 2-{[1(7-

chloroquinolin-4-yl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)-l1H-pyrazole-3-carbonyl]-

amino}-adamantanc-2-carboxylique, dénommé en littérature SR 48692, s'est montré particulièrement puissant et sélectif (D. Gully et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA,

1993, 90: 65-69).

Une autre classe de composés ayant une activité antagoniste de la neurotensine encore plus puissante est la famille des 1-naphtylpyrazole3-carboxamides, décrite dans la demande de brevet francçais n' 93 12136 déposée le 12 octobre 1993,

incorporée à la présente demande à titre de référence.

D'autres composés à activité antagoniste de la neurotensine ont été décrits, mais

leur sélectivité n'est pas comparable à celle des pyrazoles mentionnés ci-dessus (J.P.

Maffrand, Drugs of the Future, 1993, 18: 1137-1141).

Il a été maintenant trouvé, de façon inattendue, que la modulation de l'activité de la neurotensine par les composés antagonistes, conduit à des effets diurétiques très importants. Ainsi la présente invention concemrne, selon un de ses aspects, l'utilisation des antagonistes de la neurotensine pour la préparation de médicaments à action diurétique. Selon un aspect préféré, la présente invention a pour objet l'utilisation pour la préparation de médicaments à action diurétique de 3-pyrazolecarboxamides de formule (1), (r) et (I") ci- dessous,

O R X'

IlI i RIV C-N-(CH 2)n-C-C-Z SRI

O R X'

Ill t RIV C -N-CH2)n- CC-Z

X O (I')

RV N-NsRI

O -T 1{ CO-NH-AA(OH)

4N N

OCH3 (I")

E dans lesquelles - RI représente R1 ungroupe /- R"1 R'1 o R1, R'1 et R"1 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène,

un atome d'halogène, un hydroxyle, un groupe alkyle droit ou ramifié en C1-

C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe amino; un groupe carboxyalkyle ou alcoxycarbonylalkyle dans lequel les alkyles sont en C1-C4; un groupe cycloalkyle dans lequel les alkyles sont en C3-C6; un groupe tétrahydronaphtyle; un groupe pyridyle; un naphtyle substitué par R1, R'1 et R"1 tels que définis précédemment; 35.un groupe benzyle substitué par R1, R'1 et R'1 tels que définis précédemment;

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un groupe cinnamyle éventuellement substitué sur le noyau aromatique par un halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4; un groupe quinolyle ou isoquinolyle, éventuellement substitué par R1, R'1 et R"1 tels que définis ci-dessus; un groupe benzothiazolyle-2; un groupe quinoxalinyldione; un groupe phtalazinyl-1; un groupe benzothiadiazolyle; un groupe méthylène substitué par un groupement hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, tel que notamment un pyridyle et un thiényle;

- RIa représente un groupe benzyle substitué par R1, R'1 et R'"1 tels que définis ci-

dessus; - R représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4 droit ou ramifié; n représente 0,1, 2 ou 3; - soit X représente l'hydrogène et X' représente l'hydrogène; un alkyle droit ou

ramifié en C1-C6; un aryle; un amninoalkyle en C1-C4; un hydroxyalkyle en C1-

C4; un carboxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C1-C4; un acétamido-

alkylcystéine dont le groupe alkyle est en C1-C4; un guanidinoalcyle dont le groupe aikyle est en C1-C4; un nitroguanidinoalkyle dont le groupe alkyle est en

C1-C4; un cycloalkyle en C3-C7; un arylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-

C4 et dans lequel l'aryle est éventuellement substitué par un halogène, un hydroxyle ou par un alkyle en C1-C3; un hétéroarylalkyle dans lequel l'hétéroaryle représente un imidazolyle, un indolyle non substitué ou substitué par un alkyle en C1-C4, par un hydroxy ou par un alcoxy en C1C4 et dans lequel l'alkyle est en C1-C4; - soit lorsque n est égal à zéro, X représente l'hydrogène, X' et I -N-R considérés ensemble forment un cycle, non substitué ou substitué par un hydroxyle, de formule:

-N CH-

I 1

H2C/ -(CH2)m-2 avec m = 2,3 ou 4 (HO) ou un cycle de formule:

4 2723317

N H<)t avec t = 1 ou2 ou un cycle de formule: I H)t avec t = 1 ou 2

ou un cycle indolinyle; perhydroindole; tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3- c] pyridyl-

6; - soit X et X représente chacun indépendamment un alkyle en C1-C4; un cycloalkyle en C3-C6; un phényle; - ou X et X' sont liés et forment ensemble un groupe cycloalkyle de 2 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un alkyle en C1-C3; - ou X et X' et l'atome de carbone auquel ils sont liés forment un groupe adamantyle; un groupe adamantyle substitué par un ou deux groupes méthyle ou par un hydroxyle; un alcoxy en C1-C3; un atome d'halogène; un groupe aza-1 adamantyle; un groupe quinuclidinyle; un groupe pipéridinyl-4, éventuellement N substitué par un groupe benzyle; un groupe tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridinyle; un groupe tétrahydronaphtyle; un groupe tétrahydropyranyle-4 ou tétrahydrothiopyranyle-4; un groupe dihydro 2,3 (4H) benzopyranyl-4; un groupe dihydro-2,3 (4H) benzothiopyranyl-4; un groupe de formule a

1(C

(CH2)n2 ( H2)n3

(CH2 '1

dans lequel nI = 0,1, n'1 = 1, 2, n2 = 1, n3 = 2, 3 et W représente un atome de carbone ou un atome d'oxygène, ce groupe étant lié à R I -N- et à -C(O)-Z tels que définis ci-dessus, par un atome de carbone de l'un ou l'autre des cycles, ou un groupe de formule b

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(CH n4 H2)n5 b dans lequel n4 = 2, 3, 4, n5 = 2, 3 et W représente un atome de carbone ou d'oxygène, ce groupe étant lié à R I -N- et à - C(O)-Z tels que définis ci-dessus, par un atome de carbone de l'un ou l'autre des cycles, les cycles des groupes a et b ci-dessus pouvant éventuellement être

substitués sur l'un et/ou l'autre des cycles par un ou deux groupes alkyles en C1-

C4 et l'aminoacide ne pouvant pas être en position alpha de W lorsque W représente l'oxygène; un groupe bicyclo [2,2,1] heptène-5-yl-2; un groupe oxa-8 bicyclo [3,2,1]-octen-6-yl-3; un groupe thia-8 bicyclo [3,2,1] octanyl-3; - ou X représente l'hydrogène et X est un groupe adamantyle; un groupe adamantyle substitué par un ou deux méthyles, par un hydroxyle, un alcoxy en C1-C3, un atome d'halogène; un groupe aza-1 adamantyle; un groupe de formule a ou! tel que définis ci- dessus, la liaison entre ces cycles et le carbone porteur de -COZ et de -N-R ne pouvant pas être en position alpha de W lorsque celui-ci représente l'oxygène; - Z représente un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy en C1-C6; un atome d'oxygène substitué par un groupe protecteur des acides carboxyliques comme un tertio-butyle, un benzyle, un benzyle substitué par un atome d'halogène, un alkyle en C1-C6, un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy ou un groupe carboxy; un groupe amino; un atome d'azote substitué par un carboxyalkyle dans lequel l'alkyle est en Cl-C6, droit ou ramifié, avec la limitation que si Z représente un atome d'azote substitué tel que défini ci-dessus et si n = 0, alors, quand X = H, X' ne peut pas être un groupe: (CH2)x--l -Q Il1 o dans lequel x = 1 ou 2 et Q est un hydroxyle, un amino libre ou substitué par un dialkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6; - RIV représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un alkyle en C1-C6; - RV représente:

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un groupe R o R5, R'5 et R"5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un alkyle droit ou ramifié en C1-C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4, un nitro, un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy, un cyano, un amino, un carboxy, un carboxyalkyle en C1-C4, un phényle; un groupe naphtyle non substitué ou substitué par un alkyle en C1-C4; un groupe pyridyle; un groupe styryle non substitué ou substitué par un alkyle en C1-C4; - ou bien RIV et RV considérés ensemble représentent: (CH2)i :un groupe CH2)i - W3 -

W1 W2

dans lequel le groupe phényle substitue le pyrazole en position 5 et le groupe -(CH2)i- dans lequel i = 1 à 3 substitue le pyrazole en position 4, W1, W2 et W3 substituent le cycle benzénique et représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxyle; - E représente un groupe choisi parmi; -CN, -C(NH2)=N-OH, -CONG1G2, CON(G1XCH2)pNG'lG'2, 0(CH2)qNG1G2, -O(CH2)qCONGlG2, -O(CH2)qCOOG1, -O(CH2)qSO2NGlG2 -NHCOG3, -NHCO(CH2)qNG1G2, -CH2CONG1G2, CH2CON(GlX)(CH2)pNG'lG'2, -CH2COOG1, -CH2NHCOG3, -SO2NG1G2, -NHSO2G1, SO2N(GlXCH2)qNG'1G'2,

-SO02-N NG1

- p=2à6; - q=là6; - G1, G2, G'1, G'2 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un alkyle en C1-C4 ou G1 et G2 ou, respectivement, G'1 et G'2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle choisi parmi pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine;

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- G3 représente l'hydrogène, ou un groupe choisi par les groupes alkyle en C1-Cg, les groupes cycloalkyle ou cycloalkylalkyle en C3-C8, les groupes aryle ou arylakyle en C6-C8; - T représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4, un allyle, un cycloalkyle en C3-C8, un (C3- C8)cycloalkylméthyle, un méthoxyéthyle; - le groupe -NH-AA(OH) représente le résidu d'un acide aminé Y Y' y y' \ /

-NH-C-COOH

o Y est l'hydrogène et Y' est l'hydrogène, un alkyle en C1-C5 ou un radical carbocyclique non aromatique en C3-C15, ou bien Y et Y', ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un carbocycle non aromatique en C3-C15; ou un de leurs sels éventuels avec des acides organiques ou minéraux ou avec des

bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables.

Par carbocycle non aromatique en C3-C15 on entend les radicaux mono ou

polycycliques condensés ou pontés, saturés ou insaturés, éventuellement terpéniques.

Ces radicaux sont éventuellement mono- ou poly-substitués par un alkyle en C1-C4.

Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, une classe particulièrement avantageuse est celle représentée par les composés de formule (]) 1 t H

RIV C-N

RV N COOH

RI dans laquelle RI, RIV et RV sont tels que définis ci-dessus, et par leurs sels et

solvates pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les composés de formule (II) ci-dessus, l'acide 2-{[1-(7chloroquinolin-

4-yl)-5-(2,6-diméthoxyphényl)- 1H-pyrazole-3-carbonyl]amino}adamantane-2-

carboxylique, (SR 48692) et ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables sont

les composés préférés.

Une autre classe avantageuse est représentée par les composés de formule (II) O Cy Il I

RIV C-NH-CH-COOH

RV-gN (III)

RV. N

RI

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dans laquelle RI, RIV et RV sont tels que définis ci-dessus et Cy représente un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence cyclohexyle, et par leurs sels et

solvates pharmaceutiquement acceptables.

Les composés de formules (1) et (') ainsi que leurs procédés d'obtention sont décrits en détail dans la demande EP-A-477049. Les composés de formule (") et le procédé d'obtention font l'objet de la demande FR 9312136 déposée le 12 Octobre 1993. On rappellera ci-après le procédé pour leur obtention. Ce procédé pour la préparation des 1naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués de formule I et de leurs sels avec des bases minérales ou organiques, est caractérisé en ce que: 1) l'on traite un dérivé fonctionnel d'un acide 1-naphtylpyrazole-3- carboxylique de formule:

O-T COOH O-T COOH

N N

ou - O o

óCH3 IV CH3 IV

E E'

dans laquelle T et E ont les significations données ci-dessus pour le composé de formule (") et E' représente un précurseur de E choisi parmi les groupes nitro, amino, hydroxy, sulfo, chlorosulfonyle, carboxyméthyle, avec un acide aminé, éventuellement protégé par les groupements protecteurs habituels en synthèse peptidique, de formule:

H-HN-AA(OH) V

dans laquelle -NH-AA(OH) est tel que défini ci-dessus pour le composé de formule

(I");

2) le cas échéant, on soumet le dérivé fonctionnel d'acide ainsi obtenu de formule:

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O-T0 I CONHAA(OH)

A\ N (I"a) E' à un traitement ultérieur approprié pour transformer le substituant E', précurseur de E, en le substituant E; 3) éventuellement, on déprotège le composé ainsi obtenu à l'étape 1) ou à l'étape 2) pour conduire à l'acide libre de formule (I") correspondant;

4) le cas échéant, on prépare un sel du composé I ainsi obtenu.

Comme dérivé fonctionnel de l'acide 1-naphtylpyrazole-3-carboxylique substitué de formule IV ou IV', on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride

mixte, un ester alkylique en C1-C4, un ester activé, par exemple l'ester de p-

nitrophényle, ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le N,N-

dicyclohexylcarbodiimide ou avec l'hexafluorophosphate de benzotriazol-Noxytris-

(diméthylamino)-phosphonium (BOP).

Les acides aminés de formule V peuvent être utilisés soit tels quels, soit après protection préalable par des groupements protecteurs habituels en synthèse peptidique.

Ainsi dans l'étape 1) du procédé on peut faire réagir le chlorure d'un acide 1-

naphtylpyrazole-3-carboxylique, obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur un acide de formule IV ou IV', avec un acide aminé de formule V, dans un solvant tel que l'acétonitrile, le THF, le DMF ou le DCM, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, pendant un temps compris entre quelques heures et quelques

jours, en présence d'une base telle que la pyridine, la soude ou la triéthylamine.

Une variante de l'étape 1) consiste à préparer le chlorure d'acide ou l'anhydride mixte d'un acide 1-naphtylpyrazole-3-carboxylique par réaction du chloroformiate d'isobutyle ou d'éthyle avec un acide de formule IV, en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec un dérivé de N,O-bis-triméthylsilyle d'un acide aminé de formule V, obtenu par réaction du bis(triméthylsilyl)acétamide ou de la 1,3-bis(triméthylsilyl)urée ou du bis(trifluorométhyl)acétamide avec un acide aminé de formule V, dans des solvants tels que l'acétonitrile, le DCM, sous

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atmosphère inerte, à la température ambiante, pendant un temps compris entre 1 jour

et quelques jours.

Une autre variante au mode opératoire de l'étape 1) consiste à faire réagir l'anhydride mixte d'un acide 1-naphtylpyrazole-3-carboxylique avec un acide aminé de formule V, dans un solvant tel que le DCM, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, pendant un temps compris entre 1 jour et quelques jours, en

présence d'une base telle que la triéthylamine.

Le procédé de préparation des composés IV ou IV' via les esters IVa ou IV'a est représenté par le schéma suivant:

SCHEMA 1

OT ( O3 Na( OT a)Na, MeOH _CH b) CO2Et, CH3OH CO2CH3

OCH3 H

CO2Et OCH3 NHNH2 X ó;,j, AcOH [ouE 3 COOH

OT C02CH3 OTCOOH

OT /N

NN CH300 -OO d) CH30 d) CH30 [ouSp I [ ouE' F IV ou IV'a IV ou IV'

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Dans la première étape a) on fait réagir une base forte, telle que le méthylate de sodium sur une cétone de formule 1 dans laquelle T est tel que défini précédemment, puis on fait agir (étape b)) une quantité équimolaire d'oxalate d'éthyle dans un alcanol comme par exemple le méthanol, selon L. Claisen, Ber., 1909, 4. 59. Après précipitation dans un éther, tel que l'éther éthylique ou l'éther isopropylique, les énolates de sodium 2 sont séparés par filtration. On peut également préparer un

énolate de lithium selon W.V. Murray et al., J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1389.

L'énolate métallique 2 ainsi préparé et un excès de dérivé de naphtylhydrazine 3 ou d'un sel de celui-ci sont alors chauffés au reflux de l'acide acétique (étape c)) pour

obtenir les esters IVa ou IV'a.

Par saponification des esters IVa ou IV'a, par action d'un agent alcalin comme par exemple l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de sodium puis acidification, on

obtient les acides IV ou IV (étape d)).

Lorsque le produit de formule (I") présente une fonction basique et est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre dissoute par exemple dans un alcool, tel que l'isopropanol, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, l'oxalate, le maléate, le

fumarate, le naphtalène-2 sulfonate.

Lorsque le composé de formule (I") présente une fonction basique et est isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylaminc ou avec un carbonate ou bicarbonate

alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium.

Lorsque le produit de formule (I") est obtenu sous forme acide, il peut être transformé en un sel métallique, notamment alcalin, tel que le sel de sodium, ou

alcalino-terreux, tel que le sel de calcium, selon les procédés classiques.

Les dérivés de la naphtylhydrazine portant un substituant E ou un substituant E peuvent être préparés par diazotation de la naphtylamine correspondante en présence du nitrite de sodium, puis réduction du sel de diazonium par exemple par action du chlorure stanneux. Les naphtylamines substituées sont connues ou préparées par des

méthodes connues.

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La transformation d'un composé de formule (I"a) ou respectivement de formule IV' dans lequel le groupe naphtyle est substitué par E en un composé de formule I" ou respectivement de formule IV dans lequel le groupe naphtyle est substitué par E est

effectuée par des méthodes classiques bien connues de l'homme de l'art.

Par exemple lorsque E' = SO3H on prépare un composé IV' dans lequel E = SO2CI puis on le transforme en un autre composé IV dans lequel E est un groupe aminosulfonyle, éventuellement substitué, par action d'une amine appropriée: de formule NHG1G2, HN(E1) (CH2)nNE'1E'2 ou respectivement de formule

HN NE1

dans laquelle E1, E2, E'1, E'2 et n ont les définitions données ci- dessus pour le

composé de formule (I").

Les composés de formule IV, ou respectivement (I"a), dans lesquels E' représente un groupe carboxyméthyle sont utiles pour la préparation des composés IV, ou respectivement I", dans lesquels E représente un groupe carbamoylméthyle dans

lequel l'atome d'azote est libre ou substitué.

Les composés de formule IV', ou respectivement les composés de formule I"a, dans lesquels E représente un groupe nitro peuvent être transformés en composés de formule IV, ou respectivement de formule I"a, dans lesquels E' est un groupe amino, puis par des méthodes connues, on prépare les composés de formule IV, ou respectivement de formule I", dans lesquels E représente un atome d'azote diversement substitué par un groupe acyle ou par un groupe sulfonyle, selon la définition donnée ci- dessus pour les composés de formule I". On peut également préparer des composés IV, ou respectivement I"a, dans lesquels E est un hydroxy à partir de composés dans lesquels E est un amino. Ces derniers composés permettent de préparer des composés IV, ou respectivement I", dans lesquels le substituant E est un oxygène diversement substitué selon la définition donnée ci-dessus pour les

composés I".

Les composés de formule IV, ou respectivement, les composés de formule I", dans 3O lesquels E est un groupe cyano permettent de préparer les composés IV, ou respectivement les composés I", dans lesquels E est un groupe carbamoyle libre ou substitué sur l'azote selon la définition donnée ci-dessus pour I". De même, on peut transformer les composés de formule IV, ou respectivement I", dans lesquels E = CN en composés de formule IV, ou respectivement I", dans lesquels E représente (NH2)C = NOH ou E représente CH2NHCOR35

(NH2)C = NOH ou E représente CH2NHCOR3.

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Les aminoacides non commerciaux sont préparés selon la synthèse de Strecker, Ann, 1850, Z, 27 ou selon la synthèse de H.T. Bucherer et al., J. Pract. Chem., 1934, 14.L 5, suivie d'une hydrolyse pour conduire aux aminoacides; par exemple, l'acide 2-amino adamantane-2-carboxylique est préparé selon H.T. Nagasawa et al., J. Med. Chem., 1973, ô1, (7), 823. Les acides a-amino-1-adamantylacétique et a-amino-2- adamantylacétique sont

préparés selon B. Gaspert et al., Croatica Chemica Acta, 1976, 48 (2), 169-178.

L'acide 2-aminonorbornane-2-carboxylique est préparé selon H.S. Tager et al., J.

Am. Chem. Soc., 1972, 4., 968.

Les acides a-aminocycloalkyl carboxyliques sont préparés selon J.W. Tsang et al.,

J. Med. Chem., 1984, 27., 1663.

Les cyclopentylglycines R et S sont préparées selon la demande de brevet

européen EP 477049.

Les cyclohexylglycines R et S sont préparées selon Rudman et al., J. Am. Chem.

Soc., 1952,74, 551.

On peut également préparer les cyclohexylglycines R et S par hydrogénation catalytique des phénylglycines R et S. On peut aussi préparer les acides a-aminocycloalkylcarboxyliques de

configuration R ou S par hydrolyse enzymatique, stéréospécifique, des dérivés N-

acétylés racémiques correspondant, selon J. Hill et al., J. Org. Chem., 1965, 1321.

L'activité diurétique selon la présente invention a été mise en évidence par voie intracérébroventriculaire, sous-cutanée et orale, à l'aide d'un test chez le rat

normalement hydraté et nourri, selon la méthode décrite ci-après.

Méthode Des rats mâles (Crl: CD BR - Charles River Italia) de 220 30 g sont stabularisés en conditions standard en groupe de 4 dans des cages en plastique ayant comme plancher une grille métallique (illumination pendant une journée, de 6H30 à 18H30, température 22 - 1 C, humidité 55 e 15%), normalement nourris et hydratés. Le jour de l'expérience, 1 heure avant l'administration du produit à tester, les animaux sont placés dans des cages métaboliques, sans nourriture et sans eau. Apres l'administration du produit à tester, l'excrétion d'urine est évaluée pendant 3 à 6 heures, selon la voie d'administration choisie. Le produit à tester est administré par voie orale (p.o.) dans de la carboxyméthylcellulose à 0,5%; par voie sous-cutanée (s.c.) et par voie intracérébroventiculaire (i.c.v.) dans du propylèneglycol à 4%, pH 7,4. Les témoins réçoivent uniquement le véhicule (2 ml/kg s.c ou p. o.; 10 l/rat i.c.v.).

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Les composés testés dans cet essai, aux doses de 0,5 à 20 mg/Kg p.o., 0, 5 mg/kg s.c.

et 0,1 et 1 ug/rat i.c.v, provoquent une forte augmentation d'excrétion d'urine chez les

animaux traités, de 3 à 10 fois supérieure par rapport aux témoins.

Grâce à la découverte de cette activité, les antagonistes de la neurotensine peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments diurétiques, indiqués dans le traitement des états oedémateux de différentes origines, tels que par exemple l'insuffisance rénale, la syndrôme néphrotique, l'insuffisance cardiaque congestive, l'oedéme pulmonaire aïgu, l'oedème cérébral, les cirrhoses associées aux ascites. Les composés selon la présente invention, peuvent éventuellement être utilisés en association avec d'autres diurétiques qui agissent selon différents mécanismes d'action. Pour leur utilisation en tant que médicaments selon l'invention, les composés antagonistes de la neurotensine doivent être formulés en compositions pharmaceutiques. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous- cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, transdermique ou rectale, le principe actif peut être administré sous forme de doses unitaires, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des susdites affections. Les doses unitaires appropriées comprennent les doses pour l'administration par voie orale, telles que les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions, ou suspensions orales, les doses pour l'administration sublinguale et buccale, les doses pour l'administration sous-cutanée, intramusculaire

ou intraveineuse et les doses pour l'administration rectale.

Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité

prédéterminée de principe actif.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un

diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du

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propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des

édulcorants ou des correcteurs du goût.

Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou

des polyéthylèneglycols.

Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par

exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules,

éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.

Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans descyclodextrines, leurs

éthers ou leurs esters.

Pour obtenir l'effet diurétique, la dose de principe actif peut varier entre 1 et 1000 mg par jour, de préférence entre 10 et 500 mg, selon le poids et l'âge du malade et la

gravité des affections à soigner.

Chaque dose unitaire peut contenir de 1 à 500 mg de principe actif, de préférence

de 10 à 250 mg; cette dose unitaire peut être administrée 1 à 4 fois par jour.

Les antagonistes de la neurotensine, pour leur action diurétique, peuvent être également utilisés pour la préparation de médicaments à action antihypertensive, seuls ou en association avec d'autres principes actifs. Plus particulièrement, selon la présente invention les antagonistes de la neurotensine, notamment les composés de

formule L rI, I", Il et II, peuvent être associés à un antagoniste calcique, à un B-

bloquant, de préférence B1-sélectif, à un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

L'exemple suivant illustre l'invention.

EXEMPLE 1

La détermination de l'activité diurétique d'un composé representatif de l'invention

(SR48692) a été effectuée par la méthode décrite ci-dessus.

Les tableaux I et Il qui suivent, montrent les résultats des essais.

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IABLEAU I

Dose EXCRETION CUMULATIVE D'URINE (ml/rat) lg/rat lha 2h 3h Témoins - 0,24 + 0,06 0,54 + 0,14 2,64 0,19

SR 48692 0,1 0,70 0,11 * 2,48 0,35 ** 5,97 0, 50 *

1 2,80 0,19 ** 4,47 0,28 ** 7,98 + 0,46**

Les données sont la moyen + SEM de 3 à 7 rats.

SR 48692 dans un volume de 10 Ul/rat est administré i.c.v.

a) à partir de l'administration * p < 0,05, 0,01 par rapport aux témoins (test de Duncan) TABLEAU lI Dose EXCRETION CUMULATIVE D'URINE (mUl/rat) mg/kg 1ha 3h 5h Témoins - 0 0,83 0,13 1,17 + 0,50

SR 48692 0,5 1,44 _ 0,20** 4,14 _ 0,74** 5,60 0, 65**

Les données sont la moyen SEM d'au moins 12 rats.

SR 48692 dans un volume de 2 ml/kg est administré par voie sous-cutanée a) à partir de l'administration

** p < 0,01 vs témoins (test de Duncan).

Dans ces essais, le composé SR48692 a montré une activité diurétique très

importante, qui se manifeste non seulement après l'administration par voie sous-

cutanée (Tableau I) mais également à la suite d'une administration

intracérébroventriculaire, à savoir centrale (Tableau 1).

En outre, il a été vérifié que le composé SR48692 est actif aussi par voie orale et que ses effets sont dose-dépendants; aux doses allant de 0, 5 à 20 mg/Kg, le SR48692 exerce une forte activité diurétique en augmentant l'excrétion d'urine de 3 à 10 fois

par rapport aux témoins (évaluation effectuée pendant 6 heures).

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Claims

REVENDICATIONS

1. Utilisation d'un antagoniste de la neurotensine pour la préparation de

médicaments à action diurétique.

2. Utilisation selon la revendication 1 pour la préparation de médicaments destinés au traitement des états oedémateux de différentes origines.

3. Utilisation selon la revendication 2 pour la préparation de médicaments destinés au traitement de l'insuffisance rénale, du syndrôme néphrotique, de l'insuffisance cardiaque congestive, de l'oedéme pulmonaire aigu, de l'oedème cérébral, des

cirrhoses associées aux ascites.

4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que

l'antagoniste de la neurotensine est un composé de formule (I), (I) ou (I")

OR X

Il I RIV C-N-(CH2)n-C4c-Z x o (0)

RV N

RI

OR X'

Il I RIV C-N-(CH2)nCC-Z

|IX O (I')

RV N RTa O -T[l I CO-NH-AA(OH) N (1") OCliH E dans lesquelles - RI représente R1 un groupe

R'1

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o R1, R'1 et R"1 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un hydroxyle, un groupe alkyle droit ou ramifié en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe nitro, un groupe carboxy, un groupe amino; un groupe carboxyalkyle ou alcoxycarbonylalkyle dans lequel les alkyles sont en C1-C4; un groupe cycloalkyle dans lequel les alkyles sont en C3-C6; un groupe tétrahydronaphtyle; un groupe pyridyle; un naphtyle substitué par R1, R'1 et R"1 tels que définis précédemment; un groupe benzyle substitué par R1, R'1 et R"1 tels que définis précédemment; un groupe cinnamyle éventuellement substitué sur le noyau aromatique par un halogène, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4; un groupe quinolyle ou isoquinolyle, éventuellement substitué par R1, R'1 et R'"1 tels que définis ci-dessus; un groupe benzothiazolyle-2; un groupe quinoxalinyldione; un groupe phtalazinyl-1; un groupe benzothiadiazolyle; un groupe méthylène substitué par un groupement hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, tel que notamment un pyridyle et un thiényle; - RIa représente un groupe benzyle substitué par R1, R'1 et R'"1 tels que définis ci-dessus; - R représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4 droit ou ramifié; - n représente 0, 1, 2 ou 3; - soit X représente l'hydrogène et X représente l'hydrogène; un alkyle droit ou ramifié en C1-C6; un aryle; un aminoalkyle en C1-C4; un hydroxyalkyle en C1-C4; un carboxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C1-C4; un acétamidoalkylcystéine dont le groupe alkyle est en C1-C4; un guanidinoalkyle dont le groupe alkyle est en C1-C4; un nitroguanidinoalkyle dont le groupe alkyle est en C1-C4; un cycloalkyle en C3-C7; un arylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C4 et dans lequel l'aryle est éventuellement substitué par un halogène, un hydroxyle ou par un alkyle en C1-C3; un hétéroarylalkyle dans lequel l'hétéroaryle représente un imidazolyle, un

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indolyle non substitué ou substitué par un alkyle en C1-C4, par un hydroxy ou par un alcoxy en C1-C4 et dans lequel l'alkyle est en C1-C4; - soit lorsque nest égal à zéro, X représente l'hydrogène, X et I

-N-R

considérés ensemble forment un cycle, non substitué ou substitué par un hydroxyle, de formule:

-N CH-

l l H2C/ -(CH2)m-2 avec m = 2,3 ou 4 (HO) ou un cycle de formule: I N )t avec t = 1 ou 2 ou un cycle de formule: I N 7@)t avec t = 1 ou 2 ou un cycle indolinyle; perhydroindole; tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3-c] pyridyl-6; - soit X et X représente chacun indépendamment un alkyle en C1-C4; un cycloalkyle en C3-C6; un phényle; - ou X et X sont liés et forment ensemble un groupe cycloalkyle de 2 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un alkyle en C1-C3; - ou X et X' et l'atome de carbone auquel ils sont liés forment un groupe adamantyle; un groupe adamantyle substitué par un ou deux groupes méthyle ou par un hydroxyle; un alcoxy en C1-C3; un atome d'halogène; un groupe aza-1 adamantyle; un groupe quinuclidinyle; un groupe pipéridinyl-4,

éventuellement N substitué par un groupe benzyle; un groupe tétraméthyl-

2,2,6,6 pipéridinyle; un groupe tétrahydronaphtyle; un groupe tétrahydropyranyle-4 ou tétrahydrothiopyranyle-4; un groupe dihydro 2,3 (4H) benzopyranyl-4; un groupe dihydro-2,3 (4H) benzothiopyranyl-4; un groupe de formule a

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(C n1 (CH2)n2 ' H2)n3 (CH2 a dans lequel n1 = 0,1, n'1 = 1, 2, n2 = 1, n3 = 2, 3 et W représente un atome de carbone ou un atome d'oxygène, ce groupe étant lié à R et à -C(O)-Z tels que définis ci-dessus, par un atome de carbone de l'un ou l'autre des cycles, ou un groupe de formule l (CH)n4 w H2)n5

1

b dans lequel n4 = 2, 3, 4, n5 = 2, 3 et W représente un atome de carbone ou d'oxygène, ce groupe étant lié à R J -N - et à - C(O)-Z tels que définis ci-dessus, par un atome de carbone de l'un ou l'autre des cycles, les cycles des groupes a et b ci-dessus pouvant éventuellement être substitués sur l'un et/ou l'autre des cycles par un ou deux groupes aikyles en C!-C4 et l'aminoacide ne pouvant pas être en position alpha de W lorsque W représente l'oxygène; un groupe bicyclo [2, 2,1] heptène-5-yl-2; un groupe oxa-8 bicyclo [3,2,1]-octen-6- yl-3; un groupe thia-8 bicyclo [3,2,1] octanyl-3; - ou X représente l'hydrogène et X' est un groupe adamantyle; un groupe adamantyle substitué par un ou deux méthyles, par un hydroxyle, un alcoxy en Cl-C3, un atome d'halogène; un groupe aza-1 adamantyle; un groupe de formule a ou b tel que définis ci-dessus, la liaison entre ces cycles et le carbone porteur de -COZ et de -N-R ne pouvant pas être en position alpha de W lorsque celui-ci représente l'oxygène; - Z représente un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy en C1-C6; un atome d'oxygène substitué par un groupe protecteur des acides carboxyliques comme un tertio-butyle, un benzyle, un benzyle substitué par un atome d'halogène, un alkyle en C1-C6, un trifluorométhylc, un trifluorométhoxy ou un groupe

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carboxy; un groupe amino; un atome d'azote substitué par un carboxyalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C6, droit ou ramifié, avec la limitation que si Z représente un atome d'azote substitué tel que défini ci-dessus et si n = 0, alors, quand X = H, X' ne peut pas être un groupe: (CH2)x-C-Q O dans lequel x = 1 ou 2 et Q est un hydroxyle, un amino libre ou substitué par un dialkyle en C1-C6, un alcoxy en Cl-C6;

- RIV représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un alkyle en C1-

O 10C6;

- RV représente:

R5 -

R D'--..ô-x.:. R '5 un groupe _ R

R5

o R5, R'5 et R"5 représentent chacun indépendamment un atome

d'hydrogène, un atome d'halogène, un alkyle droit ou ramifié en C1-

C4, un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4, un nitro, un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy, un cyano, un amino, un carboxy, un carboxyalkyle en C1-C4, un phényle; un groupe naphtyle non substitué ou substitué par un alkyle en C1-C4; un groupe pyridyle; un groupe styryle non substitué ou substitué par un alkyle en C1-C4; - ou bien RIV et RV considérés ensemble représentent: (CH2)i un groupe ( Hi Wl W2 dans lequel le groupe phényle substitue le pyrazole en position 5 et le groupe -(CH2)i- dans lequel i = 1 à 3 substitue le pyrazole en position 4, W1, W2 et W3 substituent le cycle benzénique et représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxyle; - E représente un groupe choisi parmi; -CN, C(NH2)=N-OH, -CONG1G2,-CON(Gl)(XCH2)pNG'1G'2, -O(CH2)qNGaG2, O(CH2)qCONGlG2, -O(CH2)qCOOG1,

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-O(CH2)qSO2NGlG2, -NHCOG3, -NHCO(CH2)qNGlG2, -CH2CONGlG2, CH2CON(GlXCH2)pNG'lG'2, -CH2COOG1, -CH2NHCOG3, -SO2NG1G2, -NHSO2G1, SO2N(GlXCH2)qNG'1G'2,

-S02-N NG1

\/ - p=2à6; - q=là6; - G1, G2, G'1, G'2 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un alkyle en C1-C4 ou G1 et G2 ou, respectivement, G'1 et G'2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés représentent un hétérocycle choisi parmi pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine;

- G3 représente l'hydrogène, ou un groupe choisi par les groupes alkyle en C1-

C8, les groupes cycloalkyle ou cycloalkylalkyle en C3-C8, les groupes aryle ou arylakyle en C6-C8; - T représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4, un allyle, un cycloalkyle en C3-C8, un (C3- C8)cycloalkylméthyle, un méthoxyéthyle; - le groupe -NH-AA(OH) représente le résidu d'un acide aminé

Y Y'

-NH-C-COOH

bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables.

5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'antagoniste de la neurotensine est un composé de formule (1I) 11o

RIV C-N

N (II)

RV N COOH

RI dans laquelle RI, RIV et RV sont tels que défminis dans la revendication 3, et par

leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables.

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6. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'antagoniste de la

neurotensine est l'acide 2-{[1-(7-chloroquinolin-4-yl)-5-(2,6-diméthoxy-

phényl)-lH-pyrazol-3-carbonyl]amino}adamantane-2-carboxylique ou l'un

de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables.

7. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'antagoniste de la neurotensine est un composé de formule (III) O Cy Il I

RIV C-NH-CH-COOH

< (III)

RV N

RI dans laquelle RI, RIV et RV sont tels que définis dans la revendication 3 et Cy représente un cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone ou un de ses sels et solvates

pharmaceutiquement acceptables.

8. Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'antagoniste de la neurotensine est un composé de formule III dans laquelle Cy est cyclohexyle, ou

un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables.