CH655725A5

CH655725A5 - Imidazoquinoxalines et leurs sels, leur preparation ainsi que les medicaments et compositions les renfermant.

Info

Publication number: CH655725A5
Application number: CH2266/83A
Authority: CH
Inventors: Alan Charles Barnes; David Paul Kay; Peter David Kennewell; Frederick Leonard Parker; David Alun Rowlands
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1982-04-28
Filing date: 1983-04-27
Publication date: 1986-05-15
Also published as: BE896581A; AT390063B; CA1205804A; AU559651B2; IT1165595B; FR2526024B1; DE3315460A1; DK186283A; ZA832701B; FR2526024A1; IT8348169A0; SE462338B; SE8302076D0; LU84773A1; US4464373A; SE8302076L; JPS58201784A; DK186283D0; IE55357B1; IE830963L

Description

La présente invention concerne de nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sels, ainsi que les procédés de leur préparation.

L'invention a donc pour objet de nouvelles imidazoquinoxalines 30 et leurs sels, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale:

CO-R,

1

ili

(X)

dans laquelle R2 a la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on saponifie un ester de formule (I'):

•CO,-Aie

(I')

dans laquelle R, représente un radica! hydroxyle. un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement cyclo-hexylcarbonyloxymethoxy,

R, représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupement alcoxycarbonyl vinyie "5 renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou R: représente un groupement — CO — R dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 4 atomes de so carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical amino, un radical trifluorométhyle ou dichlorométhyle, un radical phényle ou aralcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, un radical aralcoxy renfermant de 7 à 10 atomes de 55 carbone, ou R2 représente un groupement

- CO - NH - (CH2H)n - X

dans lequel soit n est égal à 0 et X représente un groupement 60 phényle, soit n représente un nombre entier qui peut varier de 1

dans laquelle Aie représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 a la signification déjà indiquée et, si désiré, salifie ce dernier.

20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que la saponification est effectuée au moyen d'un hydroxyde tel que l'hy-droxyde de sodium au sein d'un alcanol tel que l'éthanol.

21. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R! représente un groupement cyclohexylcarbonyloxyméthoxy

.R;

à 5 et X représente un groupement —Ni

/ \

dans lequel R3 et R4

R*

identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de

5

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carbone, un radical aryle ou aralcoyle renfermant de 6 à 8 atomes de carbone, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 8 atomes de carbone et pouvant renfermer un atome d'oxygène, de soufre ou un autre atome d'azote, ledit atome d'azote pouvant à son tour être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou par un radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou enfin y* ~

^ Hai9 ou

X représente un groupement -s-cr

\©

Y

Hals dans lequel Hai représente un atome de chlore ou de brome ou enfin R2 représente un groupement

—A —(CH2)m—Y

dans lequel A représente un groupement — CO — ou — C02 —, m présente un nombre entier qui peut varier de 1 à 3 et Y représente m re-

un groupement — N

R,

\

dans lequel R3 et R4 ont la signification

Ri déjà indiquée.

Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit:

— le terme radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopro-poxy ou butoxy; .

— le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopro-pyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, n-heptyle ou 1-éthylpentyle;

— le terme radical alcoxycarbonylvinyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthoxycarbonylvinyle ou éthoxycarbonylvinyle;

— le terme radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone désigne par exemple un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou adamantyle;

— le terme radical alcényle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone désigne par exemple un radical vinyle ou allyle;

— le terme radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle;

— le terme radical aralcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbone désigne par exemple un radical benzyle ou phénéthyle;

— le terme radical aralcoxy renfermant de 7 à 10 atomes de carbone désigne par exemple un radical benzoxy ou phénéthoxy;

— le terme radical aryle ou aralcoyle renfermant de 6 à 8 atomes de carbone désigne par exemple un radical phényle, benzyle ou phénéthyle;

— l'expression hétérocycle saturé renfermant de 4 à 8 atomes de carbone et pouvant renfermer un atome d'oxygène, de soufre ou un autre atome d'azote désigne par exemple des radicaux tels que les radicaux pyrrolidino, pipéridino, 2,3,4,5,6,7-hexahydroazépino, tro-panyle, morpholino, thiomorpholino ou pipérazin-l-yl.

Les produits de formule (I), à l'exception de ceux dans laquelle Rj représente un groupement hydroxyle, présentent un caractère basique; dans ce cas, les sels formés peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydri-que, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoï-que, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique, et arylsulfoniques, tels que l'acide benzènesulfonique.

Les produits de formule (I) dans laquelle R] représente un groupement hydroxyle présentent un caractère acide; dans ce cas, les sels peuvent être des sels métalliques ou des sels d'addition avec les bases azotées.

Les sels métalliques peuvent être par exemple les sels de métaux alcalins, tel que le sodium, le potassium ou le lithium, de métaux al-5 calino-terreux, tel que le calcium, ou de métaux tel l'aluminium ou le magnésium.

Les sels de bases azotées peuvent être, par exemple, les sels d'ammonium ou les sels d'aminés, telles la trométhamine, la lysine, l'arginine, la triéthanolamine.

io Parmi les produits objets de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule générale (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisées en ce que dans ladite formule (I) Rj représente un radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 a la signification déjà indiquée. 15 Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés répondant à la formule générale (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule (I) Rj représente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy,

R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant 20 de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement — CO — R dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un radical vinyle, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical phényle, un radical 25 benzoxy,

ou R2 représente un groupement

30

- CO—NH — (CH2)„—X

dans lequel n est égal à 2 et X représente un groupement — N

.R,

R.t

NH

35 dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazin-l-yl, méthylpipérazin-40 1-yl ou éthoxycarbonylpipérazin-l-yl ou X représente un groupement:

-S-C^ _ Br © ou -3^ "1 Cl © 45 3 |

tjr ou enfin R2 represente un groupement

—A —(CH2)m —Y

50 dans lequel A représente un groupement —CO— ou — C02 —, m est égal à 1 ou 2 et Y a la signification précitée.

Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les produits répondant à la formule générale (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, dans laquelle R, représente un radical hydroxyle ou un radical 55 éthoxy et R2 représente un groupement — CO —R dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, et notamment le diéthyl 4,5-dihydro-imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2,5-dicarboxylate et l'acide 4,5-dihydro 5-éthoxycarbo-60 nylimidazo /1,2-a/quinoxaline 2-carboxylique, ainsi que son sel de trométhamine.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) ci-dessus, dans laquelle R, représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de 65 carbone et R2 a la signification déjà indiquée, à .l'exclusion des groupements -CHQ, -CO-NH-(CH2)„-X, — A—(CH2)m—Y, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de formule (II):

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6

(II)

dans laquelle Ale représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un dérivé de formule (IA):

(Ia)

Dans des conditions préférées d'exécution de ce procédé, on opère au sein d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, en présence d'un agent activateur tel que le carbonyldiimida-zole. Ainsi, par exemple, les dérivés de formule (I), dans laquelle R représente un groupement CHO sont préparés à partir d'acide for-mique.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) ci-dessus dans laquelle R, représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R, représente un groupement — CO—NH — (CH,)n—X, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (IA):

co2-Alc

Üb)

C02-A1c

(Ia)

dans laquelle Ale a la signification déjà indiquée et que:

— soit on isole et, si désiré, salifie ce dernier,

— soit on fait réagir ce dérivé de formule (IA) avec un produit de formule (III):

Z-R'2 (III) 20

dans laquelle R'2 a la signification de R2, à l'exclusion d'un atome d'hydrogène et des groupements CHO, —CO —NH—(CH2)n—X, et —A—(CH2)m—Y et Z représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (IB) : 25

N'

I H

dans laquelle Ale a la signification déjà indiquée, soit avec un isocyanate de phényle pour obtenir directement un produit de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupement —CO—NH—C6H5 que l'on peut salifier si désiré,

soit avec un isocyanate de formule (IV) :

Q—(CH2)„ —N=C=0

(IV)

dans laquelle n' représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et Q représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (V):

recherché dans laquelle Aie et R'2 ont la signification déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier.

Dans des modes d'exécution préférés du procédé de l'invention: 35

— la réduction du sel d'un dérivé de formule (II) est effectuée au moyen d'un réducteur tel que le porohydrure de sodium, le cyanobo-rohydrure de sodium ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur qui peut être le palladium sur charbon actif ; la réduction est de préférence effectuée au sein d'un solvant organique tel que l'éthanol ou le 40 tétrahydrofuranne ;

— Z représente un atome de chlore ou de brome;

— la réaction du dérivé de formule (IA) avec le produit de formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide, le toluène, le tétrahydrofuranne, les solvants 45 chlorés, tels que le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane, le cas échéant, en ajoutant une base minérale telle que le carbonate de sodium ou de potassium.

Les dérivés de formule (IA) peuvent être transformés en dérivés de formule (IB) sans isolement intermédiaire. 50

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) ci-dessus, dans laquelle Ri représente un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on 55 alcoyle dans des conditions réductrices un dérivé de formule (IA), en utilisant l'aldéhyde ou la cétone correspondant au groupement R2 que l'on veut introduire en position 5.

Dans des conditions préférentielles d'exécution de ce procédé, la réaction est effectuée par hydrogénation dans des conditions acides, 60 en présence d'un catalyseur, par exemple, le palladium sur charbon actif.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) ci-dessus, dans laquelle Ri représente un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de 65 carbone et R2 représente un groupement CO — R, dans lequel R est défini comme ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (IA) avec un acide de formule R—CO—OH.

(V)

CO-NH-(CH2)n'"<3

dans laquelle Ale, n' et Q ont la signification déjà indiquée, puis fait réagir ce dernier avec un produit de formule (VI):

H-X' (VI)

dans laquelle X' a la signification déjà indiquée, pour X, à l'exception de phényle, pour obtenir le produit de formule (Ic):

,C02-A1C

de)

I

C0-NK-(CH2)n'-X

recherché dans laquelle Ale, n' et X' ont la signification déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier.

Dans des modes d'exécution préférés du procédé de l'invention :

— la réaction du produit de formule (IA) avec l'isocyanate de phényle ou l'isocyanate de formule (IV) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le toluène, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le dichloroéthane, au reflux du mélange;

— Q représente un atome de chlore ou de brome;

— la réaction du produit de formule (V) avec le produit de formule (VI) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le toluène, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le dichloroéthane, au reflux du mélange.

L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) ci-dessus dans laquelle R, représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R, représente un groupement — A—(CH2)m—Y, ainsi

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que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (IA):

C02-A1c fl

(Ia)

dans laquelle Ale a la signification déjà indiquée, avec un produit de formule (VII) :

Q-A —(CH2)m—Q (VII)

dans laquelle A représente un groupement —CO— ou —C02 — et m et Q ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (IX):

(IX)

a-(ch-) -q t. m dans laquelle A, Aie, m et Q ont la signification déjà indiquée, puis fait réagir ce dernier avec un produit de formule (X) :

H-Y (X)

dans laquelle Y a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (ID) :

30

(Id)

a-(ch,) -y

L 01

recherché dans laquelle A, Aie, m et Y ont la signification déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier.

Dans des modes d'exécution préférés du procédé de l'invention:

— la réaction du produit de formule (IA) avec le produit de formule (VII) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide, le toluène, le tétrahydrofuranne ou un solvant chloré, tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane, le cas échéant, en présence d'une base minérale telle que le carbonate de sodium ou de potassium;

— la réaction du produit de formule (IX) avec le produit de formule (X) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le toluène, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le dichloroéthane.

L'invention a enfin pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) ci-dessus dans laquelle R, représente un radical hydroxyle ou un groupement cyclohexylcarbo-nyloxyméthoxy et R2 a la signification déjà indiquée, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on saponifie un ester de formule

(I'>:

-CO,-Aie

(H

dans laquelle Aie et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un acide de formule (I"):

45

COOH

(I")

dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée et, si désiré, salifie ce dernier, puis le cas échéant fait réagir le produit de formule (I") ainsi obtenu avec l'alcool cyclohexylcarbonyloxyméthylique, pour obtenir le produit de formule (I):

CO-R,

N. y3,

(I)

N"

I

R2

recherché dans lequel Rj représente un groupement cyclohexylcar-bonyloxyméthoxy et R2 a la signification déjà indiquée, que l'on peut salifier le cas échéant.

Dans des modes d'exécution préférés du procédé de l'invention:

— la saponification est effectuée au moyen d'un hydroxyde tel que l'hydroxyde de sodium au sein d'un alcanol tel que l'éthanol;

— la réaction avec l'alcool cyclohexylcarbonyloxy méthylique est effectuée en présence d'un carbonate alcalin et notamment du carbonate de lithium, dans le diméthylformamide.

Les sels d'addition avec les acides des produits de formule (I) peuvent être préparés en faisant réagir lesdits produits de formule (I) avec un acide tel que ceux décrits précédemment, de préférence en quantité équimoléculaire.

Les sels métalliques ou de bases azotées des produits de formule (I) dans laquelle Rj représente un groupement hydroxy peuvent être préparés en faisant réagir lesdits produits de formule (I) avec la base correspondante.

Les produits objets de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés antiallergiques.

Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.

Ces propriétés justifient l'utilisation des nouvelles imidazoquinoxalines, objets de la présente invention, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.

Le présent brevet a ainsi également pour objet l'application à titre de médicaments des nouvelles imidazoquinoxalines telles que 50 définies par la formule générale (I), ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les médicaments objets de l'invention, on retient de préférence les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés répondant à la formule (I) dans laquelle Rj représente un 55 radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 a la signification déjà indiquée, ainsi que par leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Parmi ceux-ci, on retient notamment les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés répondant à la formule 60 (I) dans laquelle Rj représente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy,

R, représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement — CO—R dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 65 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un radical vinyle, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical phényle, un radical benzoxy,

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ou R2 représente un groupement

-CO—NH —(CH2)„—X

dans lequel n est égal à 2 et X représente un groupement — N

X

R.,

-S-C

\

NH

3r

©

ou

,K

©

Cl

CC^-Alc

S.

dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pyrrolidino, pipéri-dino, morpholino, thiomorpholino, pipérazin-l-yl, méthylpipérazin-1-yl ou éthoxycarbonylpipérazin-l-yl ou X représente un groupement:

N^N (V)

J

CO-NH-(CH2)n'-<3

dans laquelle Aie représente un radical alcoyle renfermant de 1 à io 5 atomes de carbone, n représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et Q représente un atome d'halogène:

— les produits de formule (IXj:

(IX)

A-(CK

ou enfin R2 représente un groupement

—A—(CH2)m—Y

dans lequel A représente un groupement —CO— ou — C02—, m est égal à 1 ou 2 et Y a la signification précitée, ainsi que par leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les médicaments préférés de l'invention, on retient tout particulièrement ceux caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés répondant à la formule (I) dans laquelle R, représente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy et R2 représente un groupement — CO—R dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que par leurs sels pharmaceutiquement acceptables et notamment le diéthyl 4,5-di-hydro-imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2,5-dicarboxylate et l'acide 4,5-dihydro 5-éthoxycarbonyl imidazo / 1,2-a/ quinoxaline-2-carboxyli-que, ainsi que son sel de trométhamine.

Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de l'asthme allergique et des bronchites asthmatiformes d'origine allergique.

La dose usuelle variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 0,25 mg à 100 mg par jour, par voie orale chez l'homme.

L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif.

A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive, parentêrale ou locale.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les sirops, les aérosols, les crèmes, les pommades, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffïniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

Sont également nouveaux les produits intermédiaires suivants: — les produits de formule (V):

dans laquelle Aie, A. m et Q ont la signification déjà indiquée.

Les produits de formule (II) utilisés dans la mise en œuvre du procédé peuvent être préparés comme indiqué dans la demande de 25 brevet britannique N° 79-26597 déposée au nom de la titulaire.

Il va être donné maintenant à titre non limitatif des exemples de mise en œuvre de l'invention.

Exemple 1 :4,5-Dihydro-imidazo 1.2-a quinoxaline 2-carboxylate 30 d éthyle

On dissout 1.6 g de bromhydrate d'imidazo 1,2-a quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle (décrit dans la demande de brevet anglais N" 79-26597) dans 50 cm3 d'éthanol. puis ajoute lentement 0,5 g de borohydrure de sodium. Lorsque la réaction est terminée, on verse le 35 mélange dans 250 cm3 d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On décante, lave la phase organique à l'eau, la sèche et évapore le solvant. On obtient 1.2 g de produit attendu. F = 206-208 C.

Exemple 2:4,5-Dihydro 5-' diéthylaminoaeétylt imidazo 1,2-a quitta noxaline 2-carboxylate d'éthyle

Stade A: 4,5-Dihydro 5-chloroacétylimidazo <1,2-a ' quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle

On dissout 2 g de 4,5-dihydro-imidazo , 1,2-a ' quinoxaline 2-car-45 boxylate d'éthyle dans 20 cm3 de diméthylformamide, puis ajoute 2 cm3 de chlorure de chloroacétyle et maintient sous agitation pendant une nuit. On filtre les cristaux blancs formés et les recristallise dans l'éthanol. On obtient 2,27 g de produit attendu. F = 178-183 C.

50 Stade B: 4,5-Dihydro 5- ( diéthylaminoaeétyl ) imidazo j 1,2-a! quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

On dissout 0,8 g de 4,5-dihydro 5-chloroacétylimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle dans 40 cm3 de toluène, puis ajoute 10 cm3 de diéthylamine, maintient sous agitation à tempéra-55 ture ambiante pendant une nuit, puis porte à 60 C pendant 4 heures. On verse le mélange dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, décante, lave la phase organique à l'eau, la sèche et évapore le solvant. Le résidu est chromatographié sur silice en êluant au chloroforme et on obtient 0,8 g de produit attendu. F = 116-118; C.

60

Exemple 3:4,5-Dihydro-imidazo il,2-ai quinoxaline 2,5-dicarboxylate d'éthyle

On dissout 1 g de 4,5-dihydro-imidazo /1,2-a/ quinoxaline 5-car-boxylate d'éthyle dans 5 cm3 de diméthylformamide, puis ajoute 65 0,5 g de chloroformiate d'éthyle et maintient sous agitation; après 2 heures, on filtre les cristaux formés, les triture dans l'eau puis les Chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. On obtient 0,98 g de produit attendu. F = 151-153 C.

Exemple 4: 4,5-Dihydro 5-(phénylcarboxamido) imidazo ! 1,2-a! quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle

On met en suspension 1 g de 4,5-dihydro-imidazo 1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle dans 10 cm3 de toluène anhydre,

puis traite par de l'isocyanate de phényîe et porte le mélange au reflux. Après 1 heure, on refroidit, essore les cristaux et les recristallise dans l'éthanol. On obtient 1,39 g de produit attendu. F = 213-215"C.

Exemple 5: 4,5-Dihydro 5-(morpholinoéthylcarboxamido I imidazo : 1,2-a; quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle

Stade A: 4,5-Dihydro 5-fchloroéthylcarboxamido) imidazo ! 1,2-a! quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle

Le produit a été préparé à partir de 4,5-dihydro-imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle et d'isocyanate de chloroéthyle en appliquant la méthode décrite à l'exemple 4.

Stade B: 4,5-Dihydro 5-f morpholinoéthylcarboxamido) imidazo il,2-a! quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle

On dissout le produit attendu au stade A dans 100 cm3 de toluène anhydre puis ajoute 1 cm3 de morpholine et porte au reflux pendant 6 heures. On refroidit, filtre le chlorhydrate de morpholine, concentre le filtrat et Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chloroforme-méthanol (97/3). On obtient 0,21 g de produit attendu. F = 180-183" C.

Exemple 6: Acide 4,5-dihydro 5-(méthoxycarbonyl) imidazo j 1,2-a! quinoxaline 2-carboxylique

On dissout 1,1 g de 4,5-dihydro 5-(méthoxycarbonyl) imidazo 1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle dans 18 cm3 de méthanol et 6 cm3 d'eau, puis ajoute 4 cm3 d'hydroxyde de sodium IN et agite à 50 C pendant une nuit. On ajoute ensuite 1 cm3 d'hydroxyde de sodium IN et continue l'agitation pendant 3 heures. On acidifie par addition d'acide chlorhydrique concentré, essore le solide formé et le cristallise dans le méthanol. On obtient 0,6 g de produit attendu. F = 204-208° C.

Exemples 7 à 44

En utilisant une méthode analogue à celle décrite dans l'un quelconque des exemples 1 à 6, mais en partant du composé de départ correspondant de formule IA, les produits des exemples 7 à 20 et 23 à 43 ont été préparés. Les méthodes utilisées dans les exemples 21, 22 et 44 sont données ci-après.

Exemple 7: 5-Acétyl 4,5-dihydro-imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-car-boxylate d'éthyle.

Exemple 8: 4,5-Dihydro 5-(benzyloxycarbonyl) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 9: 4,5-Dihydro 5-(méthoxycarbonyl) imidazo / 1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 10: 4,5-Dihydro 5-(pipéridinoacétyl) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 11: 4,5-Dihydro 5-(propyloxycarbonyl) imidazo / 1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 12: 4,5-Dihydro 5-(butyloxycarbonyl) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 13: Chlorhydrate du 4,5-dihydro 5-(pipéridinoéthylcar-boxamido) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 14: 4,5-Dihydro 5-(diéthylaminoéthylcarboxamido) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 15: Acide 4,5-dihydro 5-(éthoxycarbonyl) imidazo / 1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylique.

Exemple 16: 5-Isobutyryl 4,5-dihydro-imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 17: 5-Cyclopropanoyl 4,5-dihydro-imidazo , 1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

655 725

Exemple 18: 5-Benzoyl 4,5-dihydro-imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 19: 5-Propionyl 4,5-dihydro-imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 20: 5-Cyclopentanoyl 4,5-dihydro-imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 21: 5-Méthyl 4,5-dihydro-imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 22: Chlorhydrate du 5-éthyl 4,5-dihydro-imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 23: Chlorhydrate du 4,5-dihydro 5-(N-méthylpipérazino-éthylcarboxamido) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 24: Chlorhydrate du 4,5-dihydro 5-(N-éthoxycarbonylpi-pérazinoéthylcarboxamido) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 25: Chlorure de 2-éthoxycarbonyl 4,5-dihydro-imidazo / 1,2-a/ quinoxalin-5-yl) 2'-éthylcarboxamidothio-uronium.

Exemple 26: 4,5-Dihydro 5-triméthylacétylimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 27: Chlorhydrate de 4,5-dihydro 5-(2-morpholinoéthoxy-carbonyl) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 28: 5-Acryloyl 4,5-dihydro-imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 29: 5-Cyclobutanoyl 4,5-dihydro-imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 30: Chlorhydrate de 5-di-n-butylaminoéthylcarboxamido 4,5-dihydro-imidazo '1,2-a/' quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle. Exemple 31: 5-Butanoyl 4,5-dihydro-imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 32: 5-Trifluoroacétyl 4,5-dihydro-imidazo / 1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 33: 5-Ethoxycarbonyl 4,5-dihydro-imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate de cyclohexylcarbonyloxyméthyle.

Exemple 34: 5-Dichloroacétyl 4,5-dihydro-imidazo / 1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 35: 4,5-Dihydro 5-(2-éthoxycarbonylvinyl) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 36: 5-(Bromopropionyl) 4,5-dihydro-imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 37: 5-(Adamantoyl) 4,5-dihydro-imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 38: 5-(2-Ethylhexanoyl) 4,5-dihydro-imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 39: Dichlorhydrate de 4,5-dihydro 5-(2-méthylpipérazino-éthoxycarbonyl) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 40: Chlorhydrate de 4,5-dihydro 5-(2-pipéridinoéthoxycar-bonyl) imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 41: 4,5-Dihydro 5-(ethoxalyl) imidazo / 1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 42: 4,5-Dihydro 5-carbamoylimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 43: 4,5-Dihydro 5-(éthoxycarbonyl) imidazo / 1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate de tris(hydroxyméthyl)méthanammonium.

Exemple 44: 5-Formyl 4,5-dihydro-imidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Les données expérimentales pour tous les composés des exemples 1 à 4 sont indiquées dans le tableau I ci-après. Le tableau I indique aussi pour ies exemples 7 à 44 la méthode utilisée pour la préparation du composé.

9

5

10

15

20

25

30

35

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45

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12

Les méthodes suivantes sont utilisées pour la préparation des composés des exemples 22 et 44.

Exemple 22: Chlorhydrate de 5-êthyl 4,5-dihydro-imidazo 1,2-a quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle

On met en suspension 2 g de 4,5-dihydro-imidazo 1,2-a quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle dans 100 cm3 d'éthanol puis ajoute 10 cm3 d'acétaldéhyde et 1 cm3 d'acide chlorhvdrique concentré. On agite à température ambiante pendant 30 minutes, puis maintient sous agitation sous hydrogène en présence de 0,2 g de palladium sur charbon à 10%, à pression atmosphérique pendant 2 jours. On filtre le mélange, puis le dilue avec 'de l'éther. On essore les cristaux formés et les sèche. On obtient 1,5 g de produit attendu que l'on peut recristalliser dans le mélange méthanol-éther.

La méthode ci-dessus a été aussi utilisée pour la préparation du composé de l'exemple 21.

Exemple 44: 5-Formyl 4,5-dihydro-imidazo 1,2-a quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle

On maintient sous agitation sous azote pendant 15 minutes une solution de 0,7 g d'acide formique à 98% dans 70 cm3 de dichlorométhane, renfermant 2,5 g de carbonyldiimidazole. On ajoute 1,4 g de 4,5-dihydro-imidazo /1,2-a? quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle et maintient sous agitation à température ambiante sous azote, pendant 6 heures. On verse ensuite le mélange sur de la glace renfermant une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, décante la phase organique, la sèche et évapore le solvant. On dilue à l'éther puis essore les cristaux formés. On obtient 1,1 g de produit attendu que l'on peut recristalliser dans le mélange chlorure de méthylène-éther.

Exemple 45:

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:

— Composé de l'exemple 3 15 mg

— Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium.)

Exemple 46:

On a préparé des aérosols délivrant par dose:

— Composé de l'exemple 3

— Emulsifiant

— Propulseur

2 mg 0.15 mg 50 ma

Elude pharmactiloçiqiti'

Anaphylaxie cutanée passive t ACP ) expérimentale chez le rat

On induit une anaphylaxie cutanée passive chez des rats mâles Wistar pesant 180-200 g. Les rats ont été sensibilisés par 4 injections intradermiques, au niveau de leur dos préalablement rasé, afin de produire une réaction cutanée passive faisant intervenir des anticorps IgG.

(Sensibilisation de 4 heures, par antisérum chauffé pendant 1 heure à 56 C.)

Le traitement avec l'antigène est effectué ensuite: 1 mg d'ovalbu-mine est injecté par voie intraveineuse, en même temps que 0,5 cm3 d'une solution à 1 % de bleu d'Evans, et 30 minutes après les animaux sont sacrifiés et, pour chaque point bleu observé à la surface interne de la peau, une notation est donnée en tenant compte de sa surface et de sa gravité.

Le pourcentage d'inhibition observé après l'administration orale des composés à tester est rapporté dans le tableau ci-après:

Composé de l'exemple

% d'inhibition de la réaction cutanée

0.1 mg kg

1 mg kg

3

26,3

67,5

4

5,2

5B

33,8

6

19,0

61,1

7

32,5

49.4

8

14,3

9

18,8

75,6

11

44,0

12

26,">

14

16.8

42,8

R

Claims

655 725

1. Imidazoquinoxalines et leurs sels, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale:

(I)

dans laquelle R, représente un radical hydroxyle, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement cyclo-hexylcarbonyloxyméthoxy,

R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupement alcoxycarbonylvinyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou R2 représente un groupement — CO—R dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle! renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical amino, un radical trifluorométhyle ou dichlorométhyle, un radical phényle ou aralcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, un radical aralcoxy renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, ou R2 représente un groupement:

-CO-NH-(CH,)„-X

-N

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R*

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dans lequel R3 et R4 ont la signification déjà indiquée.

R4

2. Composés selon la revendication 1, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans la formule (I), R: représente un radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 a la signification déjà indiquée.

2

REVENDICATIONS

3

655 725

dans laquelle Ale représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que le leurs sels, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule:

dans laquelle Ale a la signification indiquée ci-dessus, ou un sel de ce composé et, si désiré, on salifie le composé obtenu.

3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que, dans la formule (I), Rj représente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy,

R, représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement — CO — R dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un radical vinyle, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical phényle, un radical benzoxy,

ou R2 représente un groupement:

—CO—NH—(CH2)n—X dans lequel n est égale à 2 et X représente un groupement:

25

/

R,

-N

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30

dans lequel soit n est égal à 0 et X représente un groupement phényle, soit n représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et X représente un groupement: 35

R,

-S-C

40

3r ou

-S

Cl dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle ou aralcoyle renfermant de 6 à 8 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 8 atomes de carbone et pouvant renfermer un atome d'oxygène, de soufre ou un autre atome d'azote, ledit atome d'azote pouvant à son tour être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou par un radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou enfin

X représente un groupement -s-c5^ Hai® ou -s^ ] Hai®

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dans lequel Hai représente un atome de chlore ou de brome ou enfin R2 représente un groupement:

-A—(CH2)ra—Y

dans lequel A représente un groupement —CO— ou — C02 —, m représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 3 et Y représente un groupement:

ou enfin R, représente un groupement:

—A —(CH2)m—Y

dans lequel A représente un groupement —CO— ou — C02—, m est égal à 1 ou 2 et Y a la signification précitée.

4

nombre entier de 1 à 3, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule:

C02-A1c

(IA) 5

T

H

dans laquelle Ale a la signification déjà indiquée, avec un composé de formule:

Q—A—(CH2)m—Q (VII)

dans laquelle A, m et Q ont la signification déjà indiquée, pour is obtenir un composé de formule:

(IX)

et R2 a la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 19, un composé de formule (1") ci-dessus, on fait réagir ce composé avec l'alcool cyclohexylcarbonyloxy méthylique et. si désiré, on salifie le composé obtenu.

22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que la saponification est effectuée au moyen d'un hydroxyde de sodium au sein d'un alcanol tel que l'éthanol.

23. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les imidazoquinoxalines de formule générale (I) selon la revendication 1, ainsi que par leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

24. Médicaments selon la revendication 23, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les imidazoquinoxalines selon "l'une des revendications 2, 3 ou 4, ou par leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

25. Médicaments selon la revendication 23, caractérises en ce qu'ils sont constitués par les imidazoquinoxalines selon l'une des revendications 5 ou 6.

26. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des composés selon l'une des revendications 1 à 6.

dans laquelle A, Aie, m et Q ont la signification déjà indiquée, puis 25 fait réagir ce dernier avec un composé de formule:

H-Y

dans laquelle Y a la signification indiquée à la revendication 1 et, si désiré, salifie le composé obtenu.

4. Composés selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que Rj représente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy et R2 représente un groupement — CO —R dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.

5. Composé selon la revendication 1, qui est le diéthyl 4,5-dihy-dro-imidazo , 1,2-a/ quinoxaline 2,5 dicarboxylate.

6. Composés selon la revendication 1, qui sont l'acide 4,5-dihydro 5-éthoxycarbonylimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxyli-que et son sel de trométhamine.

7. Procédé de préparation des composés de formule:

65

(IAJ

8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réduction du sel du composé de formule (II) est effectuée au moyen d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium, le cyanoborohy-drure de sodium ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur qui peut être le palladium sur charbon actif, la réduction est de préférence effectuée au sein d'un solvant organique tel que l'éthanol ou le tétra-hydrofuranne.

9. Procédé de préparation des composés de formule:

dans laquelle Aie représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R'2 a la signification indiquée pour R2 à la revendication 1 à l'exclusion d'un atome d'hydrogène et des groupements -CHO, — CO—NH—(CH2)n—X et -A-(CH2)m-Y, dans lesquels A, X, Y, m et n ont la signification indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 7, un composé de formule (IA) ci-dessus et l'on fait réagir ce dernier avec un composé de formule:

Z-R'2 (III)

dans laquelle R'2 a la signification indiquée ci-dessus et Z représente un atome d'halogène et, si désiré, on salifie le composé obtenu.

10

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que Z représente un atome de chlore ou de brome et que la réaction du composé de formule (IA) avec le composé de formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le diméthylfor-mamide, le toluène, le tétrahydrofuranne, les solvants chlorés, tels que le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane, le cas échéant, en ajoutant une base minérale telle que le carbonate de sodium ou de potassium.

11. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R! représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on alcoyle dans des conditions réductrices un dérivé de formule (IA) en utilisant l'aldéhyde ou la cétone correspondant au groupement R2 que l'on veut introduire en position 5.

12. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle Rj représente un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un groupement CO —R dans lequel R est défini comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (IA) avec un acide de formule R—CO —OH.

13. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle Rj représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un groupement — CO—NH—C6H5, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule:

C02-Alc l

H

dans laquelle Ale a la signification indiquée à la revendication 7, avec un isocyanate de phényle et, si désiré, on salifie le composé obtenu.

14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule (IA) avec l'isocyanate de phényle est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le toluène, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le dichloroéthane, au reflux du mélange.

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

655 725

15. Procédé de préparation des composés de formule:

CO -Aie

CO-NH-(CH2V-X''

dans laquelle Aie représente un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X' a la signification indiquée à la revendication 1 pour X à l'exception du groupe phényle et n' représente un nombre entier de 1 à 5, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé correspondant de formule (IA) ci-dessus avec un isocyanate de formule:

Q—(CH2)„.—N = C = 0 (IV)

dans laquelle n' a la signification mentionnée ci-dessus et Q représente un atome d'halogène, pour obtenir un composé de formule:

CO,-Aie dans laquelle Ale, n' et Q ont la signification déjà indiquée, puis fait réagir ce dernier avec un composé de formule:

H-X' (VI)

dans laquelle X' a la signification indiquée ci-dessus et, si désiré, salifie le composé obtenu.

16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que la réaction des composés de formule (IA) avec l'isocyanate de formule (IV) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le toluène, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le dichloroéthane, au reflux du mélange.

17. Procédé de préparation des composés de formule:

dans laquelle Aie représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, A représente un groupe — CO — ou — C02 —, Q représente un atome d'halogène et m représente un s

18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule (IA) avec le composé de formule (VII) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide, le toluène, le tétrahydrofuranne ou un solvant chloré, tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane, le cas échéant, en présence d'une base minérale telle que le carbonate de sodium ou de potassium: la réaction du composé de formule (IX) avec le composé de formule (X) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le toluène, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le dichloroéthane.

19. Procédé de préparation des composés de formule:

COOH