SU1574176A3 - Способ получени производных 2-тиенилоксиуксусной кислоты или их фармацевтически применимых солей - Google Patents
Способ получени производных 2-тиенилоксиуксусной кислоты или их фармацевтически применимых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1574176A3 SU1574176A3 SU884355476A SU4355476A SU1574176A3 SU 1574176 A3 SU1574176 A3 SU 1574176A3 SU 884355476 A SU884355476 A SU 884355476A SU 4355476 A SU4355476 A SU 4355476A SU 1574176 A3 SU1574176 A3 SU 1574176A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- silver oxide
- ethyl
- compound
- thienyloxyacetic
- acid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract 4
- WYZSHSYANZLLRM-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yloxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CS1 WYZSHSYANZLLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 44
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract 3
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 5
- -1 benzenesulfonylamino Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- ILUWSMXAOMYEJL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]thiophen-2-yl]oxyacetic acid Chemical class S1C(OCC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ILUWSMXAOMYEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOCAUADSJATSIW-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yloxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CS1 ZOCAUADSJATSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- WUYWBQDHJYOXBP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonylaziridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC1 WUYWBQDHJYOXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXWKGBIMVDATLR-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)aziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1CC1 AXWKGBIMVDATLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- PVKDFUXBDJPRGU-UHFFFAOYSA-N hydron;4-(2-imidazol-1-ylethoxy)benzoic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1C=NC=C1 PVKDFUXBDJPRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс производных 2-тиенилоксиуксусной кислоты, в частности получени 5-[2-(бензолсульфониламино)этил]-или 5-[2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил]-2-тиенилоксиуксусных кислот, которые могут быть использованы в медицине дл лечени тромботических заболеваний. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут окислением, например, амида N=[2-(2/5-(2-гидрокси)этокси/тиенил)-этил]-бензолсульфоновой кислоты окисью серебра в водно-щелочной среде. Раствор ют амид в 0,5-4н., преимущественно в 2н., растворе КОН или NAOH, окисл ют 2-16 эквивалентами окиси серебра при 75-85°С в течение 2-3 ч. Исходную окись серебра предварительно получают растворением AGNO3 в дистиллированной воде с добавлением эквимол рных количеств NAOH. Целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые соединени малотоксичны и в 4 раза активнее, чем Дазоксибен, при этом начало антитромбического действи наблюдаетс при 1 мг/кг и достигает максимума при 5 мг/кг против 20 мг/кг. 3 з.п.ф-лы, 2 табл.
Description
тровывают и промывают многократно дистиллированной водой.
9,3 г (0,028 моль) амида N-{2- 2- (5-(2-окси)-этокси)-тиенил -этил)- бензолсульфокислоты (I) раствор ют в 90 мл водного раствора гидроокиси натри , добавл ют еще влажную окись серебра и при механическом перемешивании нагревают до 80 С. Спуст Зч при этой температуре охлаждают и суспензию фильтруют через HYELO. Прозрачный раствор гидроокиси натри подкисл ют с помощью примерно 6 мл концентрированной сол ной кислоты и экстрагируют трижды по 100 мл эфира. |Эфирные фазы встр хивают трижды по 100 мл с насыщенным раствором бикарбоната натри , промывают их 50 мл эфира и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Водную фазу экстрагируют дважды с помощью 150 мл эфира , объединенные эфирные фазы сушат над сульфатом натри , отфильтровывают и выпаривают. Кристаллический осадок настаивают с 30 мл диизопропи- лового эфира и отфильтровывают.
Выход 2,6 г бесцветных кристаллов (26,4% от теории), т.пл. 110-113°С Ъфир/диизопропиловый эфир,
1Н-ЯМР (DMCO),( (ppm): 9 16 (син- глет, уширенный, Ш, -СООН); 7,67- 7,88 (мультиплет, 2Н,-B-HZ, В-Н6); 7,47-7,55 (мультиплет, ЗН, В-Н, В-Н4, Е-Н); 7,27-; 7,33; 7,47 (три- плет, 1Н, -NH-); 6,02; 6,06; 6,33; 6,38 (АВ, 2Н, Тп-Н5, Th-H4, J-3,r 3,7 Гц); 4,51 (синглет, 2Н, 0-СН2-С 2,57-2,99 (мультиплет, 4Н,., )
°С-ЯМР. (DMCO).,Ј (ppm): 169,1 (синглет, -СООН); 162,0 (синглет, Th-C2); 140,3 (синглет, В-С.,); 13.1,8 (синглет, В-С4); 128,5 (дублет, В-СЭ В-С5); 127,7 (синглет Th-C5); 126,3 (дублет, В-С4, В-С6); 122,0 (дублет, Th-C4); 105,3 (дублет, Th-C3); 69,5 (триплет,. 0-СК,2-СО); 43,8 (триплет, -NH-CH2-); 30,2 (триплет, Th-CH -). Исходный продукт можно получать следующим образом:
2-(2-Тиенилокси)-этанол. К 1600 мл абсолютного этиленгли- кол добавл ют 323,,7. мл 5,4 М раство метилата натри .(1,75 моль). Реакционную смесь нагревают и образующийс метанол отгон ют путем пропускани азота через обратный холодильник до тех пор, пока температура в нижней части не повыситс до 130°С. По окончании удалени метанола добавл ют 187,5 г (1,15 моль) 2-бромтиофена, 55,5 г тонко измельченной окиси меди и 5,6 г иодида натри , аппаратуру еще короткое-врем промывают азотом, закрывают баллон и перемешивают 175 при 80 С. Затем реакционную смесь охлаждают и отсасывают через . Фильтрат разбавл ют 800 мл воды и - слегка подкисл ют концентрированной сол ной кислотой..
Экстрагируют четыре раза по 400 м метиленхлоридом (в целом 1600 мл). Объединенные органические, фазы встр хивают один раз с 200 мл воды, сушат над сульфатом натри , отфильтровываю и выпаривают. Остаток перегон ют.
Выход 102,7 г бесцветного м сла (62% от теории), т.кип.,90-95°С (0,6 мбар).
Амид №-|2- 2-(5-(2-окси)-этокси)- тиенил -этил -бензолсульфокислоты.
30 г (0,208 моль) 2-(2-тиенилок- си)-этанола помещают в 300 мл абсолюного тетрагидрофурана и раствор ют в этом растворе 50 мг n-толуол суль- фокислрты. К раствору добавл ют 18,37 г (0,218 моль) 3,4-дигидропира на и перемешивают 8 ч.
Охлаждают до -20°С и при перемешивании прикапывают 83,2 мл (0,208 моль) -2,5 М раствора н-бутил лити в н-гексане так, чтобы температура не превышала -10°С. Оставл ют нагреватьс до комнатной температуры и перемешивают в течение часа .
Реакционную смесь охлаждают до 10° С и в течение 30 мин прикапывают раствор 19,05 г (0,104 моль) N-бен- золсульфонилазиридина в 100 мл абсолютного ТГФ при 10-15°С. Все нагреваетс до комнатной температуры и перемешиваетс еще 2ч.
Смесь выливают на 200 мл 2 н. водного раствора НС1 и экстрагируют трижды по 120 мл метиленхлоридом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натри , отфильтровывают и выпаривают. Остаток обрабатывают 300 мл абсолютного метанола,смешивают мл 30%-ной метанольной сол ной кислоты и перемешивают 10 мин при комнатной температуре. После добавки 2 г карбоната натри выпаривают в вакууме.
Остаток распредел ют между 250 мл 1 н, водного раствора гидроксида
51
натри и 200 мл эфира, и эфирную фазу дополнительно промывают один раз 50 мл 1 н. раствора гидроксида натри . Объединенные водные фазы промывают дважды по 10 мл эфиром, подкисл ют примерно 25 мл концентт рированной сол ной кислоты и экстрагируют трехкратно, смотр по обсто тельствам , 150 мл метиленхлорида. Me тиленхлоридную фазу, сушат над сульфатом натри , смешивают с 3 г активного угл , отфильтровывают и выпаривают . Выход 33,3 г темно-красного масла (97,8% от теории), которое ис- пользуетс непосредственно на самой ближайшей стадии.
П р и м е р 2. Раствор ют 1 г (бензолсульфониламино)-этил -2- тиенилоксиуксусной кислоты (2,93ммоль в 20 мл метанола и прикапывают 0,117 г NaOH (2,93 ммоль), растворенных в 10 мл метанола, и перемешивают раствор в течение 1 ч при комнатной температуре. В заключение упаривают досуха, остаток промывают этилацета- том и диизопропиловым эфиром и сушат в вакууме при 50°С.
Выход 0,75 г бесцветных кристалло ( 80% от теории) Na-соли 5-(2-(бен- золсульфониламино)-этшт -2-тиенилок- сиуксусной кислоты.
ЧЬЯМР (DMSO), S (ppm): 8,0 (S, -NH-); 7,82-7,85 (т, 2Н, Bz-H2, Bz-H6); 7,60-7,70 (т, ЗН, Bz-H3, Bz-H4, Bz-Hs); 6,40; 6,39;. 5,98; 5,97 (АВ, 2Н, Th-K , Th-H4, J,4SS 3,7 Гц); 4,14 (S, 2H, -0-CHZ -CO-); 2,71-2,96 (т, 4Н, -СН2-СН2-).
Пример 3. (Бензолсуль- фониламино)-этшг -2-тиенилоксиуксусна кислота.
I
Раствор ют 9,51, 19,0, 38,1 и 76,1 г нитрата серебра в указанном в табл. 1 количестве воды и перевод т в окись серебра, как описано в примере 1 .
Раствор ют четыре порции по 9,3 г (0,028 моль) амида (5-(2- гидрокси)г-этокси)-тиенил -этил|-бен- золсульфоновой кислоты (II) в 90 мл 2 М .водной натриевой щелочи кажда , добавл ют еще влажную окись серебра
и нагревают при перемешивании до 80°С.
Дальнейша обработка происходит как в примере 1. Все данные сведены в табл. 1.
0 5
Q
«
5
0
5
5
76«
v Пример4. (4-Хлорбен- 1 золсульфониламино)-этил 1-2-тиенилок- сиуксусна кислота.
15 г (0,088 моль) нитрата серебра раствор ют в 90 мл дистиллированной воды и при перемешивании медленно прикапывают раствор 3,5 г (0,088 моль) гидроокиси натри в 45 мл дистиллированной воды. Образовавшуюс суспензию окиси серебра перемешивают еще 10 мин, осадок отфильтровывают и промывают многократно дистиллированной водой.
4,0 г (0,011 моль) амида-4-хлор- 2-(5-(2-окиси)-этокси)-тиенил -: этил|-бензолсульфокислоты ДИ) раствор ют в 40 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри , добавл ют еще влажную окись серебра и нагревают до 80°С при механическом перемешивании . Спуст 3,5 ч при этой температуре охлаждают и суспензию отсасывают через HYFLO и дополнительно промывают 2 н. водным раствором гидроокиси натри . Прозрачный раствор гидроокиси натри подкисл ют с помощью концентрированной сол ной кислоты и экстрагируют трижды по 80 мл эфиром.
Эфирные фазы дважды встр хивают с насыщенным раствором бикарбоната натри , отбира каждый раз по 50 мл, промывают один раз 50 мл эфира и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Водную фазу экстрагируют дважды по 150 мл эфиром, объединенные эфирные фазы сушат над сульфатом натри , отфильтровывают и выпаривают. Сырой продукт перекристаллизуют из толуола. Выход 1,3 г бесцветных кристаллов (31,7% от теории), т.пл,- 125- 127 С (толуол).
1Н-ЯМР(СОС13), Ј (ppm): 7,81; 7,71; 7,51; 7,42 (АВ, 4Н, бензольные Н, ,0 Гц); 6,39; 6,35; 6,10; 6,06 (АВ, 2Н, Th-H3; Th-H4; ,8 Гц); 4,85 (триплет, 1Н, -NH-); 4,61 (син- глет, -0-CH2-COO-); 3,13 (триплет , 2Н, N-CH2-, Гц); 2,80 (триплет, 2К, Th-CH2-, Гц).
1ЭС-ЯМР (DMCO),Ј (ppm): 169,6 (синглет, -СООН); 161,9 (синглет, Th-C;); 139,3 (синглет, бензольный С,|); 137,1 (синглет, бензольный С);
129.1(дублет, бензольный С, В-С5);
128.2(дублет, бензольный С/, , бензольный С6); 127,4 (Th-C5),4 (дублет, Th-C4); 105,1 (дублет, Th-C-з); 69,4 (триплет, );
43,8 (триплет, -NH-CH4-); 29,9 (триплет , Th-CHu).
Исходный продукт может быть получен следующим образом.
Амид 4-хлор- 2- 2(5--(2-окси)- этокси)- тиеншт -этил|-бе золсульфо кислоты.
18,9 г (0,137 моль) 2-(2-тиенил- окси)-этанола помещают в 200 мл аб- солютного тетрагидрофурана и раст- йор ют там примерно 50 мг п-толуол- сульфокислоты. Добавл ют 14,2 г (0,169 моль) 3,4-дигидропирана и перемешивают 8 ч„ Охлаждают до -20 С И при перемешивании прикапывают 66 мл (0,165 моль) 2,5 М раствора н-бутиллити в н-гексане так, чтобы температура не превышала -15°С. Оставл ют медленно нагреватьс до Комнатной температуры и перемешивают далее 1 ч.
Теперь при -5...0.°С прикапывают раствор 18 г (0,083 моль) Ы-(4-хлор- бензолсульфонил)-азиридина в 100 мл абсолютного ТГФ. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 30 мин.
Реакционную смесь выпивают на 200 мл 2н„ водной НС1 и экстрагируют трижды по 250 мл метиленхлорвдом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натри t отфильтровываю и выпаривают Остаток обрабатывают 100 мл абсолютного метанола, смеши- вают с 10 мл 30%-ной метанольной солной кислоты и перемешивают 10 мин при комнатной температуре. Добавл ют одну ложку карбоната натри и метано отгон ют. Остаток распредел ют между 100ч мл 1 н. водного раствора гидроксида натри и 100 мл эфира и эфирную фазу дополнительно промывают один раз 100 мл 1 н. раствора гидро- окиси натри , объединенные водные фазы промывают дважды пс 50 мл эфиро подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и экстрагируют трижды, емот рч по обсто тельствам, 100 мл метиле хлорида. Затем сушат над сульфатом натри , смешивают с активным углем, отфильтровывают и выпаривают. Получают 10,15 ,г в зкого темного масла,, Этот сильно загр зненный сырой про-- дукт фильтруют через силикагель 60 (180 г силикагел , элюирующее средст во, отилацетат/петролейный эфир). Выход 4,5 г-бесцветных кристаллов
(15% от теории), т.пл, 85-87°С (бензол ) .
Исследование антитромботической I активности.
Самцов крыс Wistar (SPF) массой 200-300 г наркотизируют с помощью пентобарбиталнатри (60 мг/кг интра- перитонеально)«После этого животным внутривенно инъекцируют вещество примера 1 (вещество А) дазоксибен - гидрохлорид (Ш-имидазол-1-ил)- этокси -бензойной кислоты (вещество В Бенолубрыжейки) соответственно. Высвобождают препарированием, укрепл ют в скобках на объективе микроскопа и споласкивают с посто нной скоростью 2,5 мл/мин физиологическим раствором хлорида натри . Лазерный луч когерентности CR 2 суперграфитного ионного лазера (аргоновый лазер) в течение 30 мин после инъекции испытуемого вещества направл ют через интерференционно-контрастный объектив 50; микроскопа Leitz Orthoplan с продолжительностью 1/30 с на венолу. Ис- (ходна энерги ниже объектива микроскопа составл ет 0,18 Вт. Если после первого лазерного пуска не образуетс никакой тромбоцитный тромб или если тромб по длине и ширине не соответствует диаметру сосуда, то производ т второй запуск лазера, чтобы получить тромб, который по длине и ширине соответствует диаметру сосуда .
Число лазерных пусков при этом вл етс мерой антитромботической активности испытуемых веществ: чем больше число лазерных пусков при одинаковом диаметре сосуда, тем сильнее анти- тромботический эффект.
В качестве контролен служат животные , которые не получили никаких испытуемых веществ.
Тесты осуществл ютс по испытуемому веществу и концентрации на 5 животных , причем у жизотного повреждаютс 3 сосуда диаметром 20-30 мм. Статистическа осуществл етс по тесту Kruskal и Wallis и по Bang- summen тесту по Dunn.
Результаты опытов представлеры в табл. 2.
Начало ант тромбнческого действи у вещества А находитс при 1 мг/кг массы тела и достигает магсиыума действи при 5 мг/кг. Дальнейшее увеличение концентрации не ПРИВОДИТ ни к
91574
какому дальнейшему повышению действи . Дл того, чтобы с помощью вещества В достичь сравнимого с максимумом действи вещества А действи , необходима инъекци 20 мг/кг, следовательно 4-кратное количество.
Токсикологические испытани .
Женским особ м крыс давали орально соединение примера 1 в концентра- Q ци х 3,0; 6-,0; 12,5; 25; 50; 100; 200 и 400 мг/кг массы тела. Каждую концентрацию определ ли на двух животных . Подопытных животных исследовали на возможную смертность в течение J5 7 дней. Так как за все врем исследовани не умерло ни одно животное, LDgg не смогли определить. Таким образом новые соединени относ тс к группе малотоксичных.20
Форму л а изобретени
Claims (4)
1. Способ получени производных 2-тиенилоксиуксусной кислоты общей формулы
R-SOjNH -As/i cooH (i)
где R - незамещенный или замещенный галогеном фенил,
5 0
5
0
76Ю
или их фармацевтически применимых солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы
di)
где R имеет указанные значени , подвергают окислению окисью серебра в водно-щелочной среде с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически применимой соли.
2.Способ по п. 1, отличающийс тем, что окисление провод т путем растворени соединени (II) в 0,5-4 н. растворе гидроокиси щелочного металла с помощью 2-16 эквивалентов окиси серебра при 75-85 С в течение 2-3 ч.
3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийс тем, что растворение соединени (II) провод т в 2 н. растворе гидроокиси кали или натри .
4.Способ по пп. 1 и 2, отличающийс тем, что окись серебра предварительно получают путем растворени нитрата серебра в дистиллированной воде и добавки эквимо- л рных количеств раствора гидроокиси натри .
Примечание;
Т а б л -и ц а 1
- мол рное отношение AgN03 к соединению (II).
- примен емое дл растворени AgN03 количество воды.
- примен емое дл растворени NaOH количество воды.
онтроль)
.
2,93±0,36 3,12+0,52 6,40±0,56 6,13iO,30 6,33+0,53 6,4210,41
Редактор М.Бланар
Составитель Т.Власова Техред М.Ходанич
Заказ 1649
Тираж 323
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101
Таблица 2
2,93to,36 3,07±0,47 2,89±0,57 3,14±0,66 4,46iO,48 6,35+0,55
Корректор Л.Бескид
Подписное
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LV931245A LV5499A3 (lv) | 1987-04-03 | 1993-11-17 | 2-Tieniloksietikskabes atvasinajumu vai to farmaceitiski pienemamu salu iegusanas panemiens |
| MD94-0142A MD119C2 (ru) | 1987-04-03 | 1994-04-14 | Способ получения производных 2-тиенилоксиуксусной кислоты или их фармацевтически применимых солей |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT82087 | 1987-04-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1574176A3 true SU1574176A3 (ru) | 1990-06-23 |
Family
ID=3500502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU884355476A SU1574176A3 (ru) | 1987-04-03 | 1988-04-01 | Способ получени производных 2-тиенилоксиуксусной кислоты или их фармацевтически применимых солей |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4877809A (ru) |
| EP (1) | EP0284892B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0813809B2 (ru) |
| KR (1) | KR960005463B1 (ru) |
| AT (1) | ATE57925T1 (ru) |
| AU (1) | AU596738B2 (ru) |
| CA (1) | CA1320492C (ru) |
| CS (1) | CS274570B2 (ru) |
| DD (1) | DD268472A5 (ru) |
| DE (1) | DE3860908D1 (ru) |
| ES (1) | ES2018860B3 (ru) |
| FI (1) | FI87780C (ru) |
| GR (1) | GR3001056T3 (ru) |
| HK (1) | HK81991A (ru) |
| HU (2) | HU201048B (ru) |
| IL (1) | IL85781A (ru) |
| MY (1) | MY103236A (ru) |
| NO (1) | NO170414C (ru) |
| NZ (1) | NZ224094A (ru) |
| PH (1) | PH24742A (ru) |
| PL (1) | PL150011B1 (ru) |
| SG (1) | SG78391G (ru) |
| SU (1) | SU1574176A3 (ru) |
| YU (1) | YU48300B (ru) |
| ZA (1) | ZA882031B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5783597A (en) * | 1997-03-04 | 1998-07-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3832354A (en) * | 1972-08-01 | 1974-08-27 | Sandoz Ltd | 4-hydroxy-5-phenyl-3-thiophene acetic acids and their derivatives |
| DK471479A (da) * | 1978-12-13 | 1980-06-14 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf |
| FR2495156A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| AT376436B (de) * | 1982-11-05 | 1984-11-26 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Verfahren zur herstellung neuer thiophen-2carbons[urederivate und pharmazeutisch vertraeglicher saeure- oder basenadditionssalze davon |
-
1988
- 1988-03-16 EP EP88104163A patent/EP0284892B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-16 DE DE8888104163T patent/DE3860908D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-16 AT AT88104163T patent/ATE57925T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-16 ES ES88104163T patent/ES2018860B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 IL IL85781A patent/IL85781A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 MY MYPI88000274A patent/MY103236A/en unknown
- 1988-03-21 PL PL1988271546A patent/PL150011B1/pl unknown
- 1988-03-22 ZA ZA882031A patent/ZA882031B/xx unknown
- 1988-03-23 CA CA000562190A patent/CA1320492C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-23 NO NO881279A patent/NO170414C/no unknown
- 1988-03-23 PH PH36676A patent/PH24742A/en unknown
- 1988-03-29 US US07/174,883 patent/US4877809A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-30 FI FI881504A patent/FI87780C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 YU YU65188A patent/YU48300B/sh unknown
- 1988-03-31 NZ NZ224094A patent/NZ224094A/xx unknown
- 1988-03-31 DD DD88314283A patent/DD268472A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 AU AU14059/88A patent/AU596738B2/en not_active Ceased
- 1988-03-31 CS CS218988A patent/CS274570B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-04-01 HU HU881629A patent/HU201048B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-01 SU SU884355476A patent/SU1574176A3/ru active
- 1988-04-01 KR KR1019880003658A patent/KR960005463B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-04-01 HU HU881829A patent/HUT50161A/hu unknown
- 1988-04-01 JP JP63078266A patent/JPH0813809B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-11-07 GR GR90400516T patent/GR3001056T3/el unknown
-
1991
- 1991-09-20 SG SG783/91A patent/SG78391G/en unknown
- 1991-10-17 HK HK819/91A patent/HK81991A/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы - М.: Мир, 1973, ч. 2, с. 239. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2655692B2 (ja) | スルホンアミドチエニルカルボン酸化合物 | |
| EP0472449B1 (fr) | Nouveaux sulfonamides substitués procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| HU191296B (en) | Process for producing amid-derivatives | |
| PL148541B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of triazolydinocarboxylic-4/s/ acid | |
| JPH0253762A (ja) | 新規スルホンアミドおよびこれを含有する、物質代謝機能病および血行障害治療薬 | |
| JP2528741B2 (ja) | オキサゾ―ル、チアゾ―ルおよびイミダゾ―ル化合物 | |
| SU837319A3 (ru) | Способ получени оптических изомеров -(2-бЕНзгидРилэТил)- -(1-фЕНилэТил)-АМиНА или иХ СОлЕй | |
| UA52580C2 (ru) | Производные 5,6-дигидропирона, фармацевтическая композиция с антивирусной и антибактериальной активностью и способ лечения | |
| TWI303628B (en) | 5-amidino-2-hydroxybenienesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation | |
| EP0068968A1 (fr) | Nouveaux médicaments contenant à titre de substance active des composés du type arylbenzènesulfonamide et leurs procédés de préparation | |
| SU1574176A3 (ru) | Способ получени производных 2-тиенилоксиуксусной кислоты или их фармацевтически применимых солей | |
| SU622399A3 (ru) | Способ получени солей арилсульфониламидоалкиламинов | |
| PT92633A (pt) | Processo para a preparacao de derivados cetonicos do furano com accao anti-retroviral e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| SU1041545A1 (ru) | Конденсированные производные @ -триазина,про вл ющие антидепрессивную активность | |
| EP0359112A2 (en) | Carbazate derivatives, their production and use | |
| HU208113B (en) | Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| PT87162B (pt) | Processo de preparacao de composto do acido piridilalcanoico contendo um grupo sulfonamido e de composicoes farmaceuticas contendo tais compostos | |
| JP2001501627A (ja) | 新規ペンタエリスリトール誘導体、その製造方法および使用ならびにその合成のための中間体 | |
| NO132234B (ru) | ||
| US3007962A (en) | 2-alkoxymethyl-4-chlorophenoxy-acetates | |
| US4034045A (en) | 2,4-Disubstituted-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-9-oxo-phenanthrenes | |
| EP0231619B1 (en) | 3-phenoxy(or phenylthio)cyclopentanecarbonylamino acid analogues | |
| CH637125A5 (fr) | Procede de preparation du 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole. | |
| KR790001382B1 (ko) | 황함유 복소환 화합물의 제조방법 | |
| US4097609A (en) | 2,4-Disubstituted-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-9-oxo-phenanthrenes |