CH637125A5 - Procede de preparation du 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole. - Google Patents
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Description
Cette invention concerne la préparation d'un isoxazole. Plus particulièrement, cette invention concerne un procédé permettant de rendre optimal le rendement en 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole par rapport au rendement du 5-amino-3-(t-butyl)isoxazole isomère. Le 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole est utile comme intermédiaire dans la préparation de dérivés d'isoxazole ayant une utilité comme herbicides.
Il y a continuellement besoin en agriculture d'herbicides efficaces tant à large spectre qu'à utilisation sélective, et il est important de pouvoir synthétiser ces herbicides nécessaires.
Dans la technique antérieure, le brevet des E.U.A. N° 3435047 décrit un procédé de préparation de dérivés de 3-amino-isoxazole. Le procédé qui y est décrit comprend la réaction de propiolonitriles avec l'hydroxylamine en présence d'un hydroxyde de métal alcalin.
La technique antérieure comprend également Wahlberg, «Ber.», 65B, 1857-64 (1932), «C.A.», 27, 9573 (1933), qui décrit la préparation du 3-t-butyl-5-amino-4,5-dihydro-isoxazole à partir du pivalylacétonitrile dans l'acide acétique comme solvant, réagissant avec la quantité calculée de chlorhydrate d'hydroxylamine et d'acétate de sodium.
Une autre référence de la technique antérieure est la demande de brevet japonais publiée N° 11616/65, qui concerne un procédé de transformation de 3-carbamoyl-5-alkylisoxazole en 3-amino-5-alkylisoxazole par la réaction d'Hoffmann.
Encore une autre référence de la technique antérieure est le brevet des E.U.A. N° 4062861, l'équivalent du brevet belge N° 818161, qui concerne des dérivés d'isoxazolylurée herbicides. Parmi les substances de départ utilisées pour préparer les composés de cette référence, se trouve le 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole. Cependant, il n'est pas décrit dans cette référence de procédé de préparation de cette substance de départ.
La présente invention concerne un nouveau procédé permettant de rendre optimal le rendement en 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole par rapport au rendement en isomère, le 5-amino-3-(t-butyl)isoxazole.
Le procédé consiste à faire réagir le pyvalylacétonitrile avec l'hydroxylamine dans un solvant à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel, à un intervalle de pH de 6,0 à 7,0.
s Le procédé décrit ici fournit un rendement optimal en 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole désiré.
On effectue le procédé de préparation du 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole en faisant réagir le pivalylacétonitrile avec l'hydroxylamine dans des conditions soigneusement déterminées de pH, io dans un solvant aqueux approprié à une température appropriée pendant une période de temps telle que l'on obtient une réaction pratiquement totale pour former le 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole préféré.
La synthèse du 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole peut être effectuée 15 en utilisant l'hydroxylamine sous forme de base libre. Ainsi, par exemple, on prépare une solution du sel d'hydroxylamine dans l'eau et on l'ajuste à un pH neutre par addition d'une base, par exemple l'hydroxyde de sodium aqueux. Cette solution neutre d'hydroxylamine est ensuite ajoutée à la solution neutre de pivalylacétonitrile. 20 Après l'addition, on ajuste soigneusement le pH du mélange réactionnel dans les limites mentionnées précédemment. Cet ajustement doit se prolonger pendant les 6 premières heures environ de la période de réaction pour obtenir le rendement optimal en isomère 3-aminé.
25 Dans le procédé précédent, on peut également utiliser l'hydroxylamine sous forme de sel, par exemple de chlorhydrate d'hydroxylamine. On ajoute le sel d'hydroxylamine à un mélange de pivalylacétonitrile dans le solvant en présence éventuellement d'une base, et on ajuste le pH jusqu'à l'intervalle préféré. Bien que le chlorhydrate 30 d'hydroxylamine soit le sel préféré, on peut également utiliser le sulfate d'hydroxylamine, mais il semble que l'on obtienne des rapports en isomères obtenus moins favorables.
Les températures dans le procédé précédent peuvent être comprises entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel, les 35 températures de réaction préférées étant comprises entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. Les durées de réaction varient évidemment à l'inverse de la température de réaction, c'est-à-dire d'environ 3 d à environ 1 h. Ainsi, les durées de réaction à la température de reflux du mélange réactionnel 40 seront comprises entre 1 et 24 h, de préférence entre 7 et 22 h, ce dernier intervalle de durée de réaction donnant généralement des rendements optimaux en 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole désiré. Les solvants aqueux appropriés comprennent les mélanges d'un alcool et d'eau, comme les mélanges éthanol/eau, méthanol/eau, éthylènegly-45 col/eau, isopropanol/eau et n-butanol/eau. Le système solvant optimal est composé d'éthanol et d'eau, avec des rapports d'environ 95:5 à 42:58 d'éthanol et d'eau, tous ces rapports donnant des rendements acceptables en isomère 3-aminé.
Les bases appropriées utilisées éventuellement comprennent l'hy-50 droxyde de sodium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium et le carbonate de potassium. La base préférée est choisie dans le groupe comprenant l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de lithium et l'hydroxyde de potassium.
55 Lorsqu'on ajoute le chlorhydrate d'hydroxylamine au mélange réactionnel, il est apparu qu'une addition rapide est préférable. Il apparaît que l'on obtient les meilleurs résultats en ajoutant une solution aqueuse du chlorhydrate d'hydroxylamine à la solution basique du pivalylacétonitrile puis, dans les premières 15 à 30 min, en ajus-60 tant le pH entre 6,0 et 7,0, l'intervalle de pH très nettement préféré étant compris entre 6,2 et 6,5. Cet ajustement soigneux du pH du mélange réactionnel est important pour obtenir le rendement maximal en 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole, car la réaction est très sensible au pH. Un pH inférieur à 5,0 a pour résultat la formation d'un 65 dérivé d'isoxazolone comme produit principal. Des valeurs de pH supérieures, c'est-à-dire au-dessus de 8,0, donnent des quantités trop importantes du 5-amino-3-(t-butyl)isoxazole par rapport à la quantité du 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole désiré. Même à pH 7,0, le
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rapport du composé 3-aminé désiré au composé 5-aminé est moins désirable.
Cet ajustement soigneux du pH est important, comme expliqué précédemment, et doit se prolonger pendant environ les 6 premières heures de la réaction entre l'hydroxylamine et le pivalylacétonitrile.
Pour le traitement ultérieur du mélange réactionnel, le mode opératoire le plus efficace connu à l'heure actuelle consiste à laisser se faire la cristallisation de l'isomère 3-amino après avoir chassé le solvant sous vide sans chauffer. Bien qu'il soit possible d'obtenir l'isomère 3-aminé à partir du mélange réactionnel en modifiant le pH ou en forçant la cristallisation à se faire à des températures inférieures ou en ajoutant du chlorure de sodium, de telles mesures semblent fournir le 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole désiré sous une forme moins pure.
Pour préparer la substance de départ, le pivalylacétonitrile, on fait réagir un ester alkylique inférieur de l'acide pivalique, de préférence le pivalate de méthyle, avec l'acétonitrile en présence d'une base, comme l'hydrure de sodium, en présence d'un solvant sous atmosphère d'azote à la température de reflux du mélange réactionnel pendant un temps suffisant pour permettre l'achèvement complet de la réaction. D'autres bases que l'on peut utiliser dans la réaction comprennent l'éthylate de sodium et le méthylate de sodium. Les solvants appropriés comprennent le tétrahydrofuranne, l'éther, le toluène, l'éthanol et le méthanol. Bien que l'achèvement complet de la réaction se fasse en environ 7 h, on peut utiliser des durées de reflux plus importantes, allant par exemple jusqu'à 24 h. A la fin de la période de réaction, on concentre le mélange réactionnel sous vide pour chasser le solvant, on ajoute de l'eau et on acidifie le mélange aqueux avecde l'acide chlorhydrique aqueux par exemple. La substance de départ désirée, le pivalylacétonitrile, précipite de la solution acide et on le filtre et on le sèche.
L'exemple suivant illustre la préparation d'une substance de départ.
Exemple A :
Préparation du pivalylacétonitrile
Dans un ballon de 11 sous atmosphère d'azote sec, on place 26,4 g d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50% dans de l'huile, ainsi que 240 ml de tétrahydrofuranne sec. Pendant que l'on chauffe ce mélange à reflux, on lui ajoute goutte à goutte en environ 1 h un mélange de 40,6 g de pivalate de méthyle et de 22,6 g d'acétonitrile dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange à reflux pendant une nuit. On traite le mélange réactionnel en évaporant une partie du tétrahydrofuranne sous vide et en dissolvant la solution restante dans environ 300 ml d'eau. On acidifie ce mélange aqueux à environ pH 4 en utilisant de l'acide chlorhydrique aqueux cencentré. Puis on chasse le reste de tétrahydrofuranne dans un évaporateur rotatif. On filtre le solide qui se forme et on le délaie avec 150 ml d'hexane pour enlever l'huile minérale. On filtre les cristaux et on les sèche. Les cristaux ont un point de fusion d'environ 57-59° C et on les identifie comme du pivalylacétonitrile. 36,3 g (83%).
Pour permettre de mieux comprendre l'invention, on donne les exemples suivants qui illustreront le nouveau procédé.
Exemple 1 :
Préparation du 3-amino-5-( t-butyl)isoxazole
Dans un ballon à fond rond de 11 à 3 tubulures, on place 30 g de pivalylacétonitrile, 13,5 g d'hydroxyde de lithium, 394 ml d'eau et 281 ml d'éthanol. On chauffe ce mélange à reflux puis on y ajoute en 10 min 94 ml d'une solution aqueuse de 22,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. Le pH du mélange réactionnel une fois l'addition terminée est d'environ 7,3. On ajuste ce pH à environ 6,7 en utilisant de l'acide chlorhydrique aqueux concentré. Au bout de 30 min, le pH est d'environ 6,1. Au bout de 1 h, le pH est d'environ 6,3. On vérifie le pH à nouveau 2 h et 3 h après la fin de l'addition et le pH était alors de 6,6 environ. Une nouvelle vérification du pH au bout de 4 h, 5 h et 6 h révèle que le pH est d'environ 6,7. On chauffe alors le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit. Le matin suivant, le pH est d'environ 6,8. On refroidit le mélange réactionnel et on chasse l'éthanol du mélange dans un évaporateur rotatif à la température ambiante. On filtre et on sèche le solide qui se sépare. Il pèse 18,65 g et on détermine par Chromatographie en phase vapeur que le produit contient 97% du 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole désiré et 1,6% de 5-amino-3-(t-butyl)isoxazole. Le rendement est de 52% en isomère désiré.
Exemple 2:
Préparation du 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole
Dans cette préparation, on utilise l'hydroxyde de sodium comme base à la place de l'hydroxyde de lithium.
Dans un ballon à fond rond de 1 1 à 3 tubulures, on place 30 g de pivalylacétonitrile, 12,8 g d'hydroxyde de sodium, 394 ml d'eau et 281 ml d'éthanol. On chauffe ce mélange à reflux, puis on y ajoute en environ 10 min une solution aqueuse de 22,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. Le pH du mélange réactionnel, une fois l'addition terminée, est environ 6,4. Au bout de 30 min, on détermine que le pH est d'environ 6,5. Au bout de l'A h, le pH est d'environ 6,8 et, au bout de 2 h, le pH est d'environ 7,0. On ajuste le pH à environ 6,2 en utilisant de l'acide chlorhydrique aqueux concentré. Après 3 h supplémentaires, le pH est d'environ 6,6. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit et, au bout de 22 h de réaction, le pH est d'environ 7,3. On refroidit le mélange réactionnel et on chasse l'éthanol sous vide. On filtre et on sèche le solide qui se sépare. Il pèse 18,9 g, à un point de fusion d'environ 103-105 'C et on détermine par Chromatographie en phase gazeuse qu'il contient 91,2% de 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole et 5,2% de 5-amino-3-(t-butyl)isoxazole. Rendement: 56% en isomère désiré.
Exemple 3:
Préparation du 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole
Dans un ballon à fond rond de 100 ml, on place 2 g de pivalylacétonitrile, 0,64 g d'hydroxyde de sodium, 35 ml d'eau et 25 ml d'éthanol. On chauffe ce mélange à reflux et on détermine que le pH est d'environ 8,9. Puis on ajoute lentement une solution aqueuse de 1,0 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. A la fin de l'addition, le pH est d'environ 6,3. On ajuste le pH du mélange réactionnel à environ 6,5. Au bout de 1 h, le pH est d'environ 6,3 et on l'ajuste à nouveau à environ 6,5. Au bout de 2 h, on observe que le pH est d'environ 7,0 et on l'ajuste à nouveau à environ 6,5. Au bout de 3 h et de nouveau au bout de 4 h, on détermine que le pH est d'environ 6,5. On laisse le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit et on détermine au matin suivant que le pH est d'environ 6,1. On chasse l'éthanol en utilisant un évaporateur rotatif et un solide jaune précipite. On filtre et on sèche ce solide. Il pèse 1,1 g et on détermine par Chromatographie en phase vapeur qu'il contient 94,2% de 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole et 3,7% de 5-amino-3-(t-butyl)isoxazole. Le produit a un point de fusion d'environ 103-105°C. Rendement: 73,6% en isomère désiré.
Exemple 4:
Préparation du 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole
Dans un ballon à fond rond de 100 ml, on place 2 g de pivalylacétonitrile, 0,64 g d'hydroxyde de sodium, 35 ml d'eau et 25 ml d'éthanol. On chauffe ce mélange à reflux. On détermine que le pH du mélange est d'environ 8,6. Puis on ajoute goutte à goutte 1,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 15 ml d'eau. A la fin de l'addition, le pH du mélange réactionnel est d'environ 5,1. On ajuste à environ 7,0 le pH du mélange réactionnel. Au bout de 1 h, on détermine que le pH est d'environ 7,6 et on l'ajuste à nouveau à environ 7,0. Au bout de 2 h, on détermine que le pH est d'environ 6,9 et on le réajuste à environ 7,0. Au bout de 3 h, on détermine que le pH est
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d'environ 7,5 et on l'ajuste à environ 7,0. Au bout de 4 h, on détermine que le pH est d'environ 6,8 et on le réajuste à environ 7,0. On laisse le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit et au matin suivant on détermine que le pH est d'environ 6,3 et on le réajuste à environ 7,0. On chasse l'éthanol en utilisant un évaporateur rotatif et un solide jaune précipite. On filtre le solide et on le sèche. Le solide pèse 1,1 g et il a un point de fusion d'environ 101-104°C. On détermine par Chromatographie en phase vapeur qu'il contient 92,6% de 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole et 4% de 5-amino-3-(t-butyl)isoxazole. Rendement: 72,9% en isomère désiré.
Exemple 5:
Préparation du 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole
Dans un ballon à fond rond de 100 ml, on place 2 g de pivalylacétonitrile, 0,64 g d'hydroxyde de sodium, 17,5 ml d'eau et 12,5 ml d'éthanol. On chauffe ce mélange à reflux et on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse de 1,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. Une fois l'addition terminée, le pH du mélange est d'environ 7,2. On l'ajuste à environ 6,3 en utilisant de l'acide chlorhydrique aqueux à 10%. Au bout de 1 h, le pH est d'environ 7,0 et on l'ajuste avec HCl à 10% à environ 6,5. Au bout de 2 h, le pH est d'environ 6,8. Au bout de 3 h, la pH est d'environ 6,9. Au bout de 3 lA h, le pH est d'environ 6,5. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit, et au matin suivant, le pH est d'environ 6,8. On concentre le mélange réactionnel en utilisant un évaporateur rotatif, et on filtre le matériau solide qui précipite et on le sèche. Il pèse 1,3 g, a un point de fusion d'environ 103-104°C et on détermine par Chromatographie en phase vapeur qu'il contient 90,68% de 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole et 6,68% de 5-amino-3-(t-butyl)isoxazole. Rendement: 65,9% en isomère désiré.
Exemple 6:
Préparation du 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole
Dans un ballon à fond rond de 100 ml à 3 tubulures, on place 2 g de pivalylacétonitrile, 25 ml d'éthanol et 10 ml d'eau. Pendant que l'on chauffe ce mélange à reflux, on ajoute une solution de 0,89 g d'hydroxyde de lithium et 1,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 25 ml d'eau. A la fin de l'addition, le pH du mélange réactionnel est d'environ 7,2. On ajuste le pH à environ 6,8 en utilisant de l'acide chlorhydrique aqueux concentré. Au bout de 30 min, le pH est d'environ 6,0 et on le réajuste à environ 6,5 en utilisant une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium. Au bout de 1 h, le pH est d'environ 6,2 et on l'ajuste à environ 6,8 en utilisant une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium. Au bout de l'A h, le pH est d'environ 6,6 et, au bout de 2 h, il est d'environ 6,7. Au bout de 2 'A h, il est d'environ 6,8 et, au bout de 3 h, il est d'environ 7,0 et on l'ajuste alors à environ 6,5 en utilisant de l'acide chlorhydrique aqueux concentré. Au bout de 20 h, le pH est d'environ 7,0. On refroidit le mélange réactionnel et on chasse l'éthanol dans un évaporateur rotatif. On filtre et on sèche le solide qui précipite. Il pèse 1,4 g, a un point de fusion d'environ 105-106°C, et on détermine par Chromatographie en phase vapeur qu'il contient 98,5% de 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole et 1% de 5-amino-3-(t-butyl)isoxazole. Rendement: 62,5% en isomère désiré.
Exemple 7:
Préparation du 3-amino-5-( t-butyl)isoxazole
Dans un ballon à fond rond à 3 tubulures de 100 ml, on place 2 g de pivalylacétonitrile, 0,64 g d'hydroxyde de sodium, 35 ml d'eau et 12,5 ml d'éthanol. On chauffe ce mélange à reflux et on ajoute une solution aqueuse de 1,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. Le pH à la fin de l'addition est d'environ 6,0; au bout de 1 h, il est d'environ 6,3; au bout de 2 h, il est d'environ 6,7 et, au bout de 3 h, il est d'environ 6,5. Au matin suivant, après avoir chauffé le mélange réactionnel à reflux pendant la nuit, le pH est d'environ 7,2. On chasse l'éthanol sous vide en utilisant un évaporateur rotatif. On filtre et on sèche le solide qui se sépare. Il a un point de fusion de 105-106°C et pèse 1,1 g. On détermine par Chromatographie en phase vapeur que le produit contient 92,49% de 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole et 4,67% en 5-amino-3-(t-butyl)isoxazole. Rendement: 60,7% en isomère désiré.
Exemple 8:
Préparation du 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole
Dans un ballon à fond rond de 100 ml à 3 tubulures, on place 2 g de pivalylacétonitrile, 0,9 g d'hydroxyde de potassium, 25 ml d'éthanol et 35 ml d'eau. On chauffe le mélange à reflux et on ajoute une solution aqueuse de chlorhydrate d'hydroxylamine. Une fois l'addition terminée, le mélange présente un pH de 5,6. On ajuste immédiatement le pH à 6,2 en ajoutant une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le pH du mélange réactionnel au bout de 1 h est de 6,3. Au bout de 2 h, le pH du mélange réactionnel est de 6,4 et, au bout de 3 h, il est de 6,5. On laisse le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit et, le matin suivant, le pH est de 6,8. On refroidit le mélange réactionnel et on chasse l'éthanol dans un évaporateur rotatif. On filtre et on sèche le solide blanc qui se sépare. Le solide pèse 0,8 g et on détermine par Chromatographie en phase gazeuse qu'il contient 91,9% de 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole et 5,7% de 5-amino-3-(-butyl)isoxazole. Le rendement en isomère désiré est de 48%.
Exemple 9:
Préparation du 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole
Dans un ballon à fond rond de 100 ml à 3 tubulures, on place 2 g de pivalylacétonitrile dans 25 ml d'éthanol. A ce mélange, on ajoute rapidement une solution de 1,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 15 ml d'eau. On ajuste le pH du mélange réactionnel à 7, en utilisant une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium et on le chauffe à reflux. Au bout de 1 h, le pH est de 8,5 et on l'ajuste à 7 en utilisant de l'acide chlorhydrique aqueux concentré. Au bout de 2 h, le pH est de 8,5 et on l'ajuste à nouveau à pH 7. Au bout de 3 h, le pH est de 8,0 et on l'ajuste à 6,7. On poursuit pendant une nuit le chauffage à reflux du mélange réactionnel. Au matin suivant, le pH est de 7,2 et on l'ajuste à 7. On refroidit le mélange réactionnel et on chasse l'éthanol à l'évaporateur rotatif. On filtre le mélange réactionnel et on sèche le solide ainsi obtenu. Le solide a un point de fusion d'environ 105-106°C et pèse 0,7 g. On détermine par Chromatographie en phase gazeuse que ce solide contient 93% de 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole et 5,6% de 5-amino-3-(t-butyl)isoxazole. Le rendement en isomère désiré est de 31%.
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Claims (9)
- 637 1252REVENDICATIONS1. Procédé de préparation du 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole, qui consiste à faire réagir le pivalylacétonitrile avec l'hydroxylamine dans un solvant aqueux à une température comprise entre 0°C et la température du reflux du mélange réactionnel, à un intervalle de pH de 6,0 à 7,0.
- 2. Procédé selon la revendication 1, où le solvant est un mélange éthanol/eau.
- 3. Procédé selon la revendication 1, où l'on effectue la réaction à un intervalle de pH de 6,2 à 6,5.
- 4. Procédé selon la revendication 1, où la température est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel.
- 5. Procédé selon la revendication 1, où l'hydroxylamine est présente sous forme de sel.
- 6. Procédé selon la revendication 5, où l'on ajoute une base au mélange réactionnel.
- 7. Procédé selon la revendication 6, où la base est l'hydroxyde de lithium.
- 8. Procédé selon la revendication 6, où la base est l'hydroxyde de sodium.
- 9. Procédé selon la revendication 6, qui consiste à ajouter un sel d'hydroxylamine à un mélange de pivalylacétonitrile et de base dans un solvant à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, à ajuster et maintenir le pH du mélange résultant à un intervalle compris entre 6,0 et 7,0, à chauffer le mélange à reflux pendant 1 à 24 h et à isoler le produit.
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