CS203945B2 - Method of producing 3-amino-5-/tertiary butyl/-isoxazole - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby isoxazolu, zejména způsobu optimalizace výtěžku 3-amino-5-(terc.butyl)isoxazolu na úkor isomerního S-amino-S-fterc.butyl^soxazolu. 3-amino-5- (terc.butyl) isoxazol je užitečný jako meziprodukt pro přípravu isoxazolových derivátů použitelných jako herbicidy.

V zemědělství panuje neustálá potřeba účinných herbicidů jak se širokým spektrem účinku, tak herbicidů selektivních, takže syntéza těchto potřebných herbicidů je velmi důležitá.

V americkém patentovém spisu číslo

435 047 (25. 03. 69) je popsán způsob výroby derivátů 3-aminoisoxazolu. Způsob popsaný v tomto patentovém spisu spočívá v reakci propiolonitrilů s hydroxylaminem v přítomností hydroxidu alkalického ' kovu.

V další práci [Ber. 65B, 1357—64 (1932), C. A. 27, 9573 (1933) ] popsal Wahlberg přípravu 3-terc.butyl-5-imino-4,5-dihydroisoxazolu z pivaloylacetomtrilu, v kyselině octové jako rozpouštědle, a vypočteného množství hydroxylaminhydrochloridu a ostanu sodného.

Další prací spadající do . známého stavu techniky v tomto oboru je publikovaná japonská přihláška vynálezu č. 11 616/65, která se zabývá způsobem převádění 3-karba- moyl-5-alkylisoxazolu na 3-amino-5-alkylisoxazol Hoffmannovou reakcí.

Z dosavadního stavu techniky je možno uvést ještě americký patentový spis číslo ' 4 062 861 (13. 12. 77), odpovídající belgickému patentovému spisu č. 818 161, který se zabývá herbicidně účinnými deriváty isoxazolylmočoviny. Mezi výchozími materiály používanými k přípravě sloučenin popsaných a chráněných v tomto patentovém spisu je uveden 3-amino-5-(terc.butyl)isoxazol. Ve zmíněném patentovém spisu není však nic uvedeno o způsobu výroby této výchozí látky.

Vynález popisuje nový způsob optimalizace výtěžku 3-amino-5-(terc.butyl)isoxazolu na úkor výtěžku isomerního 5-amino-3-(terc.butyljísoxazolu. Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se pivaloylacetonitril nechá reagovat s hydroxylaminem v rozpouštědle při teplotě v rozmezí zhruba od 0°C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem, při pH v rozmezí zhruba od 6,0 do 7,0.

Při práci způsobem podle vynálezu se dosahuje optimálního výtěžku žádaného 3-amino-5- (terc.butyl) isoxazolu.

Způsob výroby 3-amino-5-(terc.butyl) isoxazolu podle vynálezu se provádí tak, že se pivaloylacetonitril nechá reagovat s hydroxylaminem za pečlivě řízených podmínek pH, ve vhodném vodném rozpouštědle při vhodné teplotě, po dobu potřebnou k prakticky úplnému proběhnutí reakce za vzniku výhodného 3-amino-5- (terc.butyl jisoxazolu.

Syntézu ' 3-amino-5- (terc.butyl) isoxazolu je možno provádět za použití hydroxylaminu ve formě volné báze. Tak například se připraví roztok soli hydroxylaminu ve vodě a jeho pH se přidáním báze, jako například vodného hydroxidu sodného, upraví na neutrální hodnotu. Tento neutrální roztok hydroxylaminu se pak přidá k neutrálnímu roztoku pivзloylзcetonitrilu.. Po skončeném přidávání se pH reakční směsi pečlivě udržuje ve výše uvedených mezích. Aby se dosáhlo optimálního výtěžku žádaného 3-lsomeru, je třeba toto řízení pH provádět zhruba prvních 6 hodin celkové reakční doby.

Při práci způsobem podle vynálezu je možno hydroxylamin používat rovněž ve formě soli, například ve formě hydroxylaminhydrochloridu. Sůl hydroxylaminu se přidá k pivaloylacetonitrilu v rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti báze, a hodnota pH se nastaví na výhodný rozsah. Hydroxylaminhydrochlorid je sice výhodnou solí pro práci způsobem podle vynálezu, k danému účelu lze však použít i hydroxylaminsulfát, i když se zdá, že při použití této solí se dosahuje méně příznivějších poměrů isomerů ve finálním produktu.

Teploty se při shora popsaném postupu mohou pohybovat 'zhruba od 0 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem, přičemž výhodné reakční teploty se pohybují zhruba od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Reakční doba , se pochopitelně velice mění v závislosti na reakční teplotě a může se pohybovat zhruba od 3 dnů do 1 hodiny. Tak například pracuje-li se za varu reakční směsi pod zpětným chladičem, pohybuje se reakční doba zhruba od 1 do 24 hodin, s výhodou zhruba od 7 do 22 hodin, přičemž při posledně zmíněném rozmezí reakční doby se , obecně dosahuje optimálních výtěžků žádaného 3-amino-5-( terc.butyl jisoxazolu. Mezi vhodná vodná rozpouštědla náležejí směsi alkoholů a vody, jako ethanolu a vody, methanolu a vody, ethylenglykolu a vody, Isopropanolu a vody a n-butanolu a vody. Optimální systém rozpouštědel se skládá z ethanolu a vody, přičemž ethanol a voda jsou přítomny v poměrech zhruba od 95 : 5 do 42 : 58, přičemž se vesměs dosahuje přijatelných výtěžků 3-aminoisomeru.

Mezi vhodné, popřípadě používané báze náležejí hydroxid sodný, hydroxid Iithný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan sodný, kyselý uhličitan sodný a uhličitan draselný. Výhodnými bázemi jsou hydroxidy sodný, Iithný a draselný.

Pokud jde o přidávání hydroxylaminhydrochloridu do reakční směsi, zdá se, že výhodné je rychlé přidání. Nejlepších výsledků se obvykle dosahuje v těch případech, kdy se k zásaditému 'roztoku ' ' pivaloylacetonitrilu , přidá vodný roztok hydroxylaminhydrochloridu, načež se během prvních 15 až 30 minut upraví pH na hodnotu zhruba od 5,0 do 8,0, s výhodou zhruba od 6,0 do 7,0, zejména od cca 6,2 do cca 6,5. Toto pečlivé řízení pH reakční směsi je důležité pro dosažení , maximálního výtěžku 3-amino-5-(terc.butyl)isoxazolu, protože shora popsaná reakce je velmi citlivá na hodnoty ' pH. Při pH nižším než asi 5,0 vzniká jako hlavní produkt isoxazolonový derivát. Při vyšších hodnotách pH, tj. zhruba nad 8,0, vznikají nepřijatelně vysoká množství 5-amino-3-(terc.butyl)šsoxazolu v porovnání s množstvím žádaného 3-amino-5-( terc.butyl jisoxazolu. Dokonce i při pH 7,0 je poměr žádané 3-aminosloučeniny k 5-aminosloučenině méně žádoucí.

Jak je objasněno výše, toto pečlivé řízení pH je velmi důležité a má se provádět zhruba prvních 6 hodin celkové reakční doby při reakci mezi hydroxylaminem a pivaloylacetonitrtlem.

Nejúčinnější dosud známý způsob zpracování reakční směsi spočívá v tom, že se rozpouštědlo odpaří ve vakuu bez zahřívání a z odpadku se nechá vykrystalovat 3-aminoisomer. I když je v zásadě možné získat

3-aminsisomer z reakční směsi změnou hodnoty pH nebo urychlením krystalizace ochlazením, zdá se, že těmito opatřeními se získá žádaný 3-^i^ii^^^!:^-((te?c.bi^l^;yl Jisoxazol v méně čisté formě.

Výchozí materiál, jímž je pivaloylacetonitril, se připravuje tak, že se nižší alkylester pivalové , kyseliny, účelně methylester pivalové kyseliny, nechá reagovat s acetonitrilem v přítomnosti báze, jako natriumhydridu, a v přítomnosti rozpouštědla v dusíkové atmosféře za varu reakční směsi pod zpětným chladičem, po dobu potřebnou k prakticky úplnému ukončení reakce. Mezi další báze, které lze k této reakci použít, náležejí ethoxid sodný a methoxid sodný. Vhodnými rozpouštědly jsou mj. tetrahydrofuran, toluen, ethanol a methanol. I když reakce je prakticky úplně ukončena zhruba během 7 hodin, je možno reakční směs vařit pod zpětným chladičem delší , dobu, například až do 24 hodin. Po ukončení reakce se reakční směs zahustí odpařením ' rozpouštědla ve 'vakuu, k odparku se přidá voda a vodná směs se okyselí, například vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Žádaný výchozí materiál, jímž je pivaloylac^t^i^i^ii^jril, se z kyselého roztoku vysráží a po odfiltrování se vysuší.

Přípravu výchozího materiálu ilustruje následující příklad A.

Příklad A

Příprava pivзloylзcetonitrilu

Do jednolitrové baňky se v atmosféře su203945 chého dusíku předloží 26,4 g 50% olejové disperze natriumhydridu spolu s 240 · ml suchého tetrahydrofuranu a k této směsi . se za varu pod zpětným chladičem přikape během zhruba 1 hodiny směs 40,6 g methylesteru kyseliny pivalové a 22,6 g acetonitrilu ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se směs přes noc vaří pod zpětným chladičem, načež se část tetrahydrofuranu odpaří ve vakuu a zbylý roztok se rozpustí v cca . 300 ml vody. Tato vodná směs se koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou okyselí zhruba na pH 4 a zbývající tetrahydrofuran se odpaří nua rotační odparce. Vzniklý pevný materiál se odfiltruje a k odstranění minerálního oleje se rozmíchá se 150 · ml hexanu. Krystalický produkt se odfiltruje a vysuší. Výtěžek krystalického produktu, tajícího při 57 až 59 °C a identifikovaného jako pivaloylacetonitril, činí 36,3 g (83 %).

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

Příprava 3-amino-5- (terc.butyl) isoxazolu

Do jednolitrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem se předloží 30 g pivaloylacetonitrilu,

13,5 g hydroxidu lithného, 394 ml vody a 281 ml ethanolu, směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem a . během 10 minut se k ní přidá 94 ml vodného roztoku 22,2 g hydroxylaminhydrochloridu. Po skončeném přidávání je pH reakční směsi cca 7,3. Tato hodnota pH se koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou upraví zhruba na

6,7. Po 30 minutách má směs pH cca 6,1, po 1 hodině pak cca 6,3. Hodnota pH se zjišťuje znovu po 2 hodinách a 3 hodinách po skončeném přidávání, přičemž v obou těchto případech činí hodnota pH cca 6,6. Při novém stanovení pH po· 4, 5 a 6 hodinách činí hodnota pH cca 6,7. Reakční směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem. Následujícího rána má reakční směs pH cca 6,8. Výsledná směs se ochladí a ethanol se z ní odpaří při teplotě místnosti na rotační odparce. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje a vysuší se. Získá se 18,65 g produktu, který podle plynové · chromatografie obsahuje 97 . % žádaného 3-amino-5-(terc.butyljísoxazolu a 1,6 % 5-a^m:^n^Lut^yjisoxazolu. Výtěžek žádaného isomerů činí 52 %.

Příklad 2

Příprava 3-amino-5- (terc.buuyy) isoxazolu

V tomto příkladu se jako báze používá namísto· hydroxidu lithného hydroxid sodný.

Do jednolitrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem se předloží 30 g pivalo.ylacetomtrilu,

12,8 g hydroxidu sodného, 394 ml vody a

281 . ml ethanolu, směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem a během cca 10 minut se k ní přidá vodný roztok 22,2 .g hydroxylaminhydrochloridu. Po skončeném přidávání je pH reakční směsi cca 6,4. Po 30 minutách má směs pH cca 6,5, po 1,5 hodiny cca 6,8 a po 2 hodinách cca 7,0. Koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou se pH upraví zhruba na hodnotu 6,2. Po dalších 3 hodinách má směs pH cca 6,6. Reakční směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem. Po dvaadvacetihodinové reakční době činí hodnota pH cca 7,3. Reakční směs se ochladí a ethanol se odpaří ve vakuu. Vyloučený pevný produkt se odfiltruje a vysuší se. Získá se 18,9 g produktu tajícího při 103 až 105 °C, který podle plynové chromatografie obsahuje 91,2 % 3-amino-5~(terc.butyl)isoxazolu a 5,2 % 5-amino-3-(terc.butyl) isoxazolu. Výtěžek žádaného · isomerů činí 56 %.

P ř í k 1 a d 3

Příprava 3-amino-5- (^го^Ш^У) isoxazolu

Do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml se předloží 2 g pivaloylacetonitrilu, 0,64 g hydroxidu sodného, 35 ml vody a 25 ml ethanolu. Směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem a změří se její hodnota pH, která činí cca 8,9. K směsi se pomalu přidá vodný roztok 1,0 g hydroxylaminhydrochloridu. Po skončeném přidávání má směs hodnotu pH cca 6,3. pH reakční směsi se upraví na cca 6,5. Po 1 hodině má směs hodnotu pH cca 6,3 a tato hodnota se znovu upraví zhruba na 6,5. Po 2 hodinách má směs pH cca 7,0 a tato hodnota se znovu upraví na cca 6,5. Po 3 a pak znovu po 4 hodinách má . směs pH cca 6,5. Reakční směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem, přičemž příštího rána má pH cca 6,1. Ethanol se odpaří na rotační odparce, vyloučený žlutý pevný materiál se o^f^iltruje a vysuší se. Získá se 1,1 g produktu tajícího při 103 až 105 ^OC, který · je podle plynové chromatografie tvořen 94,2 % 3-amino-5-(terc. butyljísoxazolu ' a 3,7 % 5-amino-3-(ttrc.butyl)isoxazolu. Výtěžek žádaného isomerů činí 73,6 %.

Příklad 4

Příprava 3-ammo-5-(terc.butyl jisoxazolu

Do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml se předloží 2 g pivaloylacctomtrilu, 0,64 g hydroxidu sodného, 35 ml vody a 25 ml ethanolu. Směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem a změří se její hodnota pH, která činí cca 8,6. K směsi se přikape 1,1 g hydroxylaminhydrochloridu v 15 ml vody. Po skončeném přidávání má směs hodnotu pH cca 5,1. pH reakční směsi se upraví · zhruba na 7,0. Po 1 hodině má směs pH cca 7,6 a tato· hodnota se znovu upraví zhruba na 7,0. Po 2 hodinách má směs pH cca 6,9 a tato hodnota se znovu upraví zhruba na 7,0. Po 3 hodinách se hodnota pH, která činí cca 7,5, znovu upraví na cca 7,0. Po 4 hodinách se hodnota pH, která činí cca 6,8, znovu upraví na cca 7,0 a reakční směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem. Příštího rána má směs hodnotu pH cca 6,3 a tato hodnota se znovu upraví zhruba na 7,0. Ethanol se odpaří na rotační odparce, vyloučený žlutý pevný materiál se odfiltruje a vysuší se. Získá se 1,1 g pevného produktu, tajícího zhruba při 101 až 104 °C, který podle plynové chromatografie obsahuje g2,6 procenta 3-amino-5-(terc.butyl)isoxazolu a 4 % 5-ainino-3-(terc.butyl) isoxazolu. Výtěžek žádaného isomeru činí 72,9 %.

Příklad 5

Příprava 3-amino-5- (terc.butyl ] isoxazolu

Do baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml se předloží 2 ' g pivaloylacetonitrilu, 0,64 g hydroxidu sodného, 17,5 ml vody a 12,5 ml ethanolu. Směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem a přikape se k ní vodný roztok 1,1 g hydroxylaminhydrochloridu. Po skončeném přidávání má směs pH cca 7,2. Tato hodnota pH se 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou upraví zhruba na 6,3. Po 1 hodině má směs pH cca 7,0 a tato hodnota se za použití 10% kyseliny chlorovodíkové upraví zhruba na 6,5. Po 2 hodinách má směs pH cca 6,8, po 3 hod. cca 6,9 a po 3,5 hod. cca 6,5. Reakční směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem, přičemž příštího rána má pH cca 6,8. Výsledná směs se zahustí na rotační odparce, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a vysuší se. Získá se

1,3 g produktu tajícího při 103 až 104 °C, který podle ' plynové chromatografie obsahuje 90,68 % 3-amino-5-(terc.butyl)isoxazolu a 6,68 % 5-amino-3-[terc.butyl)isoxa- zolu. Výtěžek žádaného isomeru činí 65,9 %.

Příklade

Příprava 3-amino-5- (terc.butyl) isoxazolu l

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml se předloží 2 g pivaloylacetonitrilu, 25 ml ethanolu a 10 ml vody a k ' této směsi se za varu pod zpětným chladičem přidá roztok 0,89 g hydroxidu lithného - a

1,5 g hydroxylaminhydrochloridu ve 25 ml vody. Po skončeném přidávání má směs pH cca 7,2 a tato hodnota se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou upraví na cca

6,8. Po 30 minutách se pH reakční směsi, které činí cca 6,0, znovu upraví za použití vodného roztoku hydroxidu lithného zhruba na hodnotu 6,5. Po 1 hodině se pH reakční směsi, které činí cca 6,2, upraví vodným roztokem hydroxidu lithného na cca

6,8. Po 1.5 hod. má směs pH cca 6,6, po 2 hod. cca 6,7 a po 2,5 hod. cca 6,8. Po 3 hodinách se pH reakční směsi, které činí cca

7,0, upraví za . použití koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové na cca 6,5. Po 20 hodinách má směs pH cca 7,0. Reakční směs se ochladí, ethanol se odpaří na rotační odparce, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a vysuší se. Získá se 1,4 g pevného produktu tajícího při 105 až 106 ^CC, který podle plynové chromatografie obsahuje 98,5 procenta 3-amino-5-[terc.butyljisoxazolu a 1 % 5-amino-3-(terc.butyl)isoxazolu. Výtěžek žádaného . isomeru činí 62,5 %.

Příklad 7

Příprava 3-amino-5-(terc.butyl)isoxazolu

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 100 ml se předloží 2 g pivaloylacetonitrilu, 0,64 g hydroxidu sodného, 35 ml vody a 12,5 ml ethanolu, směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem a přidá se k ní vodný roztok 1,1 g hydroxylaminhydrochloridu. Po skončeném přidávání má směs pH cca 6,0. 'Po 1 hodině činí pH reakční směsi ' cca 6,3, po 2 hodinách cca 6,7 a po 3 hodinách cca 6,5. Reakční směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem, přičemž příštího rána má pH cca 7,2. Ethanol se odpaří ve vakuu na rotační odparce, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a vysuší se. Získá se 1,1 g produktu tajícího při 105 až 106 °C, který podle plynové chromatografie obsahuje 92,49 '% 3-amino-5-[terc.butyljisoxazolu a 4,67 % 5-amino-3-(terc.butyljisoxazolu. Výtěžek ' žádaného isomeru činí 60,7 %.

Příklad 8

Příprava 3-amino-5- (terc.butyl jisoxazolu

Do -tříhrdlé baňky s kulatým . dnem' o objemu 100 ml se předloží 2 g pivaloylacetonitrilu, 0,9 g hydroxidu draselného, - 25 >ml ethanolu a 35 ml vody, směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem a přidá se k ní vodný roztok hydroxylaminhydrochloridu. Po skončeném přidávání má směs pH 5,6 a toto pH se přidáním nasyceného vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného okamžitě upraví na hodnotu 6,2. Po 1 hodině činí pH reakční směsi 6,3, po 2 hodinách 6,4 a po 3 hodinách 6,5. Reakční směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem, přičemž příštího rána má pH 6,8. Výsledná směs se ochladí, ethanol se odpaří na rotační odparce, vyloučený pevný materiál se odfiltruje a vysuší se. Získá se 0,8 g produktu obsahujícího podle plynové chromatografie 91,9 '% 3^1^1110-5-(16.0.butyljisoxozolu a 5,7 o/o 5-amino-3-(terc.butyl)isoxazolu. Výtěžek žádaného isomeru činí 48 %.

Příklad 9

Příprava 3-amino-5-(terc.butyl)isoxзxolo

Do tříhrdlé baňky s kulatým dnem o ob203945 jemu 100 mlse předloží 2 g pivaloylacetonitrilu ve 25 ml ethanolu а к směsi se rychle přidá roztok 1,1 g hydroxylaminhydrochloridu v 15 ml vody. Za použití 10% vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného se pH reakční směsi upraví na hodnotu 7 a směs se zahřeje к varu pod zpětným chladičem. Po 1 hodině se pH reakční směsi, které činí 8,5, upraví za použití koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 7. Po 2 hodinách se pH reakční směsi, které činí 8,5, znovu upraví na hodnotu 7.

Po 3 hodinách se pH, které činí 8,0, upraví na hodnotu 6_;7. Reakční směs ise pres noc vaří pod zpětným chladičem a příštího rána se její pH, které činí 7,2, upraví na hodnotu

7. Výsledná směs se ochladí, ethanol se odpaří na rotační odparce, odparek se zfiltruje a pevný materiál se vysuší. Získá se 0,7 g produktu tajícího při 105 až 106 °C, který podle plynové chromatografie obsahuje 93 proč. 3-amino-5-( terc.butyl )isoxazolu a 5,6 proč. 5-amino-3-( terc.butyl jisoxazolu. Výtěžek žádaného isomeru činí 31'%.

Claims (9)

1. Způsob výroby 3-amino-5-(terc.butyl)isoxazolu, vyznačující se tím, že se pivaloylacetonitril nechá reagovat s hydroxylaminem ve vodném rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem, při pH v rozmezí od 6,0 do 7,0.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije směs ethanolu a vody.

3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se reakce provádí při pH v rozmezí od

6,2 do 6,5.

4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

5. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se hydroxylamin používá ve formě soli.

6. Způsob podle bodů 1 a 5, vyznačující se tím, že se к reakční směsi přidává báze.

7. Způsob podle bodů 1 a 6 vyznačující se tím, že se jako báze použije hydroxid lithný.

8. Způsob podle bodů 1 a 6 vyznačující se tím, že se jako báze použije hydroxid sodný.

9. Způsob podle bodů 1 a 6 к výrobě 3-amino-5- (terc.butyl) isoxazolu, vyznačující se tím, že se sůl hydroxylaminu přidá ke směsi pivaloylacetonitrilu a báze v rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem, pH reakční směsi se upraví a udržuje v rozmezí od 6,0 do 7,0, výsledná směs se 1 až 24 hodiny vaří pod zpětným chladičem, načež se žádaný produkt izoluje.