FI87780B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-tienyloxiaettiksyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-tienyloxiaettiksyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI87780B FI87780B FI881504A FI881504A FI87780B FI 87780 B FI87780 B FI 87780B FI 881504 A FI881504 A FI 881504A FI 881504 A FI881504 A FI 881504A FI 87780 B FI87780 B FI 87780B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- compounds
- ether
- ethyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- WYZSHSYANZLLRM-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yloxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CS1 WYZSHSYANZLLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- ILUWSMXAOMYEJL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]ethyl]thiophen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound S1C(OCC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ILUWSMXAOMYEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ISSKMEQROMFEHL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(benzenesulfonamido)ethyl]thiophen-2-yl]oxyacetic acid Chemical compound S1C(OCC(=O)O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ISSKMEQROMFEHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOCAUADSJATSIW-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yloxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CS1 ZOCAUADSJATSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XQGZSYKGWHUSDH-UHFFFAOYSA-N dazoxiben Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1C=NC=C1 XQGZSYKGWHUSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- PVKDFUXBDJPRGU-UHFFFAOYSA-N hydron;4-(2-imidazol-1-ylethoxy)benzoic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1C=NC=C1 PVKDFUXBDJPRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WUYWBQDHJYOXBP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonylaziridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC1 WUYWBQDHJYOXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXWKGBIMVDATLR-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)aziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1CC1 AXWKGBIMVDATLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GOVZXDMILAZQFD-UHFFFAOYSA-N OCCOC1=CC=C(S1)CCC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N Chemical compound OCCOC1=CC=C(S1)CCC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N GOVZXDMILAZQFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950008000 dazoxiben Drugs 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 87780
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 2-tienyyliok-sietikkahappojohdannaisia - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 2-tienyloxiättiksyraderivat
Keksintö koskee menetelmää valmistaa terapeuttisesti aktiivisia uusia 2-tienyylioksietikkahappojohdannaisia.
Veren hyytymistä estäviä vaikutuksia omaavia aineita tunnetaan jo vanhastaan. Täten esimerkiksi asetyylisalisyylihapolla (aspiriinilla) on korkeina annoksina myös veren hyytymistä estävä vaikutus. Näillä korkeilla annostuksilla se saattaa kuitenkin useissa tapauksissa aiheuttaa mahakatarrin. Myös sulfatoiduilla polysakkarideilla kuten esimerkiksi hepriinilla on veren hyytymistä estävä vaikutus. Koska kuitenkin nämä aineet voivat aiheuttaa verenvuotoa, on niiden käyttö ihmis-lääketieteen piirissä ongelmallista.
Tiedetään niin ikään, että tromboksaani A2*'n synteesiä estävät yhdisteet, tai tromboksaani Ä2_reseptorin salpaavat yhdisteet, omaavat veren hyytymistä estävää vaikutusta. Tällaisia yhdisteitä kuvataan esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4.602.016, jossa julkistetaan veren hyytymistä estävää vaikutusta omaavia fenoksialkyyli-imidatsoliyhdisteitä. Koska näiden yhdisteiden farmakologisen vaikutuksen luonnetta ei kuitenkaan toistaiseksi ole lopullisesti selvitetty eikä täten olla selvillä siitä, -- soveltuvatko nämä yhdisteet todella ihmispotilaiden hoitoon, r on edelleen tarvetta saada käyttöön uusia verenhyytymistä : estäviä vaikutuksia omaavia yhdisteitä.
Olemme nyttemmin todenneet, että tietyt 2-tienyylioksietikkahappo johdannaiset kykenevät salpaamaan tromboksaani A2-reseptorit.
Keksintö koskee täten menetelmää valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 2-tienyylioksietikkahappojohdannaisia, joiden kaavan I on 2 87780 /"Λ ^Η jossa R on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla ja niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja.
Halogeenilla tarkoitetaan edullisesti fluoria, klooria tai bromia, etenkin klooria.
Yleisen kaavan I mukaisista yhdisteistä pidetään edullisina yhdisteitä, joissa R on fenyyli- tai 4-kloorifenyy1iryhmä.
Erityisen edullisia yksittäisiä yhdisteitä ovat 5-(2-bent-seenisulfonyyliamino)etyyli)-2-tienyy1ioksietikkahappo ja 5-(2-(4-klooribentsenisulfonyyliamino)etyyli)-2-tienyylioksi-etikkahappo.
Keksinnön mukaisella menetelmälle on tunnusomaista se, että (a) yhdiste, jonka kaava II on
/v. / OH
R - SOoN·^ jossa R on kuten edellä määritelty, hapetetaan emäksisessä vesiluoksessa hopeaoksidin avulla hapoksi, ja b) haluttaessa muutetaan menettelyvaiheessa a) saatu yleisen kaavan I mukainen vapaa happo epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen avulla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
3 87780
Keksinnön mukaisessa menettelyssä konversioreaktio suoritetaan edullisimmin siten, että liuotetaan kaavan (II) mukainen sul-fonamidialkoholi 0,5-4,0 N, edullisesti 2N aikaiimetal1ihyd-roksidiliuokseen, lisätään vähintään 2 ekvivalenttia Ag20:ta ja kuumennetaan saatua suspensiota samalla sekoittaen noin 75 - 85°C lämpötilassa. Reaktioaika on noin 2-3 tuntia.
Yleisen kaavan (I) mukaiset hapot voidaan muuttaa farmaseuttisesti soveliaiksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten emästen avulla tavanomaiseen tapaan. Suolanmuodostusreaktio voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että liuotetaan mainitut kaavan (I) mukaiset yhdisteet sopivaan liuottimeen, esimerkiksi veteen tai alempaan alifaattiseen alkoholiin kuten metano-liin, etanoliin, propanoliin tai isopropanoliin, lisätään ekvivalenttinen määrä haluttua emästä, sekoitetaan perusteellisesti sekä poistetaan suolanmuodostuksen päätyttyä liuotin vakuumitislauksen avulla. Haluttaessa suolat voidaan eristyksen jälkeen uudelleenkiteyttää.
Farmaseuttisesti soveliaita suoloja ovat esim. metallisuolat, erityisesti alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolat kuten natrium-, kalium-, magnesium- tai kaiiumsuolat. Muita farmaseuttisesti sopivia suoloja ovat esimerkiksi ammoniumsuolat, jotka samoin ovat helposti kiteytyviä. Viime mainittuihin päästään käyttämällä ammoniakkia tai orgaanisia amiineja, esim. mono-, di- tai tri-alempi (alkyyli-, sykioalkyyli- tai -hydroksialkyyli)amiineja, (alempi alkyleeni)diamiineja tai (hydroksi-alempi alkyyli)- tai (aryyli-alempi alkyyli)-(alempi alkyyli)ammoniumemäksiä kuten esimerkiksi metyy1iamiinia, dietyy1iamiinia, trietyyliamiinia, disykloheksyyliamiinia, : : · trietanoliamiinia, etyleenidiamiinia, tris(hydroksimetyyli)-aminometaania, bentsyyl itrimetyyl iammoniumhydroksidia tai muita vastaavia.
. *: Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt yleisen kaavan (II) mukaiset 1 ähtöyhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla tunnetuista tuotteista. Erityisesti niitä voidaan 4 87780 syntetisoida seuraavan reaktiokaavion sekä esimerkeissä annet tujen yksityiskohtaisten tietojen mukaan.
ςκ
R-S02C1 + H2N-CH2-CH2-OH
VI
Ί
fj Λ R-S02-NH-CH2-CH2-OH
IV VI1 i
R-S02-NH-CH2-CH2-CI
J!
R-S02“N
: : '•r R - SOz
H
'·: X
• 1 r ·; Π 5 87780
Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet salpaavat trombok- saani Ä2_reseptorit sekä in. vivo että in, vitro.
Näiden farmakologisten ominaisuuksiensa ansiosta voidaan kyseisiä uusia yhdisteitä käyttää yksinään tai toisiin vaikuttaviin aineisiin yhdistettyinä tavanomaisten galeenisten valmisteiden muodossa lääkkeenä tromboksaani Ä2:n aiheuttamissa sairauksissa kuten esim. veritulppa, tulehdukset, korkea verenpaine, aivo halvaus, astma, shokki ja angina pectoris.
Veren hyytymistä estävän vaikutuksen tutkimiseksi verrattiin yhdistettä esimerkistä 1, 5-(2-(bentseenisulfonyy1iamino)etyy-li )-2-tienyylioksietikkahappo Dazoxibeniin [4 (2-(lH-imidat-soli-l-yyli)etoksi)bentsoehappohydrokloridi], joka on kliinisessä testausvaiheessa oleva veren hyytymistä estävä aine, kuten kuvattu esimerkissä A. Tässä vertailututkimuksessa ilmeni, että esimerkin 1 yhdisteen verenhyytymistä estävä vaikutus on selvästi voimakkaampi kuin Dazoxibenen vaikutus.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet on tarkoitettu ihmis lääkinnässä käytettäviksi ja niitä voidaan antaa tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta Edullisesti yhdisteitä annetaan suun kautta, jolloin päivittäinen annos on noin 0,05 - 20 mg painokiloa kohden, edullisesti 0,5 - 5,0 mg/kg. Hoitava lääkäri voi kuiten-kin potilaan yleisestä kunnosta ja iästä, käytetystä kaava (I) -·· mukaisesta yhdisteestä, sairauden luonteesta ja valmisteen : luonteesta riippuen määrätä myös mainittuja suurempia tai pienempiä annoksia.
Käytettäessä keksinnön mukaisia yhdisteitä ennaltaehkäisy-’ ‘ tarkoituksiin ovat käytetyt annokset samaa luokkaa kuin hoito- yhteyksissä. Myös ennaltaehkäisyn kyseessä ollessa on lääkkeen anto suun kautta edullinen antotapa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa yksinään tai yhdistettyinä muihin farmaseuttisesti aktiivisiin aineisiin, 6 87780 jolloin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden pitoisuus voi olla 0,1 - 99 %. Yleensä farmaseuttisesti aktiiviset yhdisteet on sekoitettu sopiviin inertteihin apu- ja/tai kantoaineisiin tai 1aimentimiin kuten esim. farmaseuttisesti vaarattomiin liuottimiin, gelatiiniin, arabikumiin, maitosokeriin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, talkkiin.,kasviöljyihin, poly-alkyleeniglykoleihin, vaseliiniin ja muihin vastaaviin.
Farmaseuttiset valmisteet voivat esiintyä kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, rakeina, peräpuikkoina, kapseleina ja muina vastaavina, puolikiinteässä muodossa, esimerkiksi voiteina, tai nestemäisessä muodossa, esimerkiksi liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Ne voivat olla steriloituja ja voivat sisältää apuaineita kuten säilytys- tai stabiloimisai-neita tai emulgaattoreita tai suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, tai muita vastaavia.
Erityisesti farmaseuttiset valmisteet voivat käsittää keksinnön mukaiset yhdisteet yhdistettyinä muihin terapeuttisesti arvokkaisiin aineisiin. Näihin yhdistettyinä keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan esimerkiksi edellä mainittuja apu-ja/tai kantoaineita tai laimentimia käyttäen koostaa yhdistelmävalmisteiksi .
Veren hyytymistä estävän vaikutuksen tutkiminen
Nukutettiin 200 - 300 g:n painoiset urospuoliset Wistar-rotat (SPF) natriumpentobarbitaali11 a (60 mg/kg i.p.). Sitten eläimiin ruiskutettiin laskimonsisäisesti joko esimerkin 1 yhdistettä (yhdistettä A) tai Dazoxibeniä [4-(2-(lH-imidatsol-1-yyli)etoksi)bentsoehappohydrokloridia] (yhdistettä B). Paljastettiin suolilievelaskimon palanen, kiinnitettiin se pidik-keitten avulla mikroskoopin objektipöytään ja huuhdottiin . . vakioi 1isella 2,5 ml:n/min fysiologisella keittosuolaliuoksella puolen tunnin kuluttua testiyhdisteruiskeen annosta yhdistettiin laitteella Coherent CR 2-supergrafiitti-ionilaseri (argonlaser) aikaansaatu lasersäde 1/30 sek. aikavälin omaavan ^ 87780
Leitz Orthoplan-mikroskoopin 50x interferenssikontrastiobjek-tiivin välityksellä paljastettuun laskimosuoneen. Lähtöenergia mikroskoopin objektiivin alla oli 0,18 wattia. Jos ensimmäisen (annetun) laservaurion (= laserisku) seurauksena ei muodostunut verihiutaletukosta tai jos tukos ei pituudeltaan ja leveydeltään vastannut suonen keskimääräistä halkaisijaa, annettiin edelleen laseriskuja pituudeltaan ja leveydeltään keskimääräistä suonihalkaisijaa vastaavan tukoksen aikaansaamiseksi.
Tällöin annettujen laseriskujen lukumäärä on testiyhdisteen veren hyytymistä estävän vaikutuksen mitta: mitä suurempi annettujen laseriskujen lukumäärä saman keskimääräisen suoni-'halkaisijan kyseessä ollen on, sitä voimakkaampi on veren hyytymistä estävä vaikutus.
Kontrollina käytettiin eläimiä, joille ei annettu testiyhdis-teitä.
Kokeet suoritettiin käyttäen testiyhdistettä ja sen pitoisuutta kohden 5 eläintä, jolloin kullekin eläimelle aiheutettiin 3 halkaisijaltaan 20 - 30 pm:n tukosta. Tulosten tilastollinen arviointi suoritettiin käyttäen Kruskal- ja Wal1is-koetta sekä arvosummakoetta Dunnin mukaan.
Tulokset:
Kokeiden tulokset esitetty taulukossa 1 : Pitoisuus Laseriskujen lukumäärä (keskiarvo)
____; mg/kg) Yhdiste A Yhdiste B
0 (kontrolli) 2,93 ± 0,36 2,93 t 0,36 1 3,12 t 0,52 3,07 ± 0,47 5 6,40 i 0,57 2,89 ± 0,57 10 6,13 ± 0,30 3,14 ± 0,66 -·. : 15 6,33 ± 0,53 4,46 ± 0,48 • 20 6,42 ± 0,41 6,35 ± 0,55 8 87780
Veren hyytymistä estävän vaikutuksen alaraja on yhdisteen A kyseessä ollen 1 mg/kg potilaan painoa ja se saavuttaa maksiminsa pitoisuudessa 5 mg/kg. Pitoisuuden nostaminen edelleen ei lisää vaikutusta. Jotta yhdistettä B ruiskuttamalla saataisiin yhdisteen A vaikutusmaksimiin rinnastettava vaikutus, joudutaan antamaan 20 mg:n/kg ruiske, eli 4-kertainen annos.
Esimerkki 1 5- (2- (bentseenisulfonvvliamino)etyyli)-2-tienvvljoksietikka-happo
Liuotetaan 19,3 g (0,1136 mol) hopeanitraattia 120 ml:aan tislattua vettä ja lisätään samalla sekoittaen hitaasti tipot-tain liuos 4,54 g (0,1136 mol) natriumhydroksidia 50 ml:osa tislattua vettä. Saatavaa hopeaoksidisuspensiota sekoitetaan edelleen 10 minuutin ajan, otetaan sakka suodattamalla talteen ja pestään se useaan kertaan tislatulla vedellä.
Liuotetaan 9,3 g (0,028 mol) N-(2-(2-(5-(2-hydroksi)etoksi)-tienyyli)etyyli)bentseenisulfonihappoamidia (II) 90 ml:aan natronlipeän 2N vesiliuosta, lisätään liuokseen vielä kostea hopeaoksidi ja kuumennetaan 80°C:een samalla mekaanisesti sekoittaen. Suspensiota pidetään tässä lämpötilassa 3 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytetään ja suodatetaan HYFLO:n avulla. Kirkas natronlipeäliuos tehdään happamaksi noin 6 ml :11a konsentroitua suolahappoa ja uutetaan kolmasti kullakin kerralla 100 ml :11a eetteriä.
Eetterikerrosta ravistetaan kolmasti kullakin kerralla 100 ml:n kanssa kyllästettyä natriumvetykarbonaatti1iuosta, joka pestään sitten kerran 50 ml :11a eetteriä ja tehdään konsentroidulla suolahapolla happamaksi. Vesifaasia uutetaan kahteen kertaan 150 ml :11a eetteriä, kuivataan yhdistetyt eetterikerrokset natriumsulfaati1 la, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiteistä jäännöstä uutetaan 30 ml :11a di-isopropyylieet-teriä ja otetaan se tästä suodattamalla talteen.
9 87780
Saanto: 2,6 g värittömiä kiteitä (26,4 % teoreettisesta).
Sp.: 110 - 113°C (eetteri/di-isopropyylieetteri).
1M-NMR (DMSO): delta (miljoonaosaa): 9,16 (s, leveä, 1H, -COOH); 7,67 - 7,88 (m, 2H, B-H2, B-H6); 7,47 - 7,55 (m, 3H, B-H3, B-H4, B-H5,; 7,27; 7,33; 7,47 (t, 1H, -NH-); 6,02; 6,06; 6,33; 6,38 (AB, 2H, Th-H3, Th-H4, J34=3,7 Hz); 4,51 (s, 2H, 0-CH2-C0); 2,57 - 2,99 (m, 4H, -CH2-CH2~).
13C-NMR (DMSO): delta (miljoonasosaa): 169,1 (s, -COOH); 162,0 (s, Th-C2); 140,3 (s, B-C-l); 131,8 (s, B-C4); 128,5 (d, B-C3 , B-C5); 127,7 (s, Th-C5); 126,3 (d, B-C2, B-C6); 122,0 (d,
Th-C4); 105,3 (d, Th-C3); 69,5 (t, 0-CH2-CO); 43,8 (t, -NH-CH2-); 30,2 (t, Th-CH2-).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 2-(2-Tienvvljoksi letanoii
Lisätään 1600 ml:aan vedetöntä etyleeniglykolia 323,7 ml 5,4 M (1,75 mol) natriummetoksidiliuosta. Reaktioseosta lämmitetään ja tislataan muodostuva metanoli pois typpivirtaa ja pysty-palautus jäähdyt intä käyttäen, kunnes palautusjäähdytyslämpöti-la kohoaa 130°C:een. Metanolin poiston päätyttyä lisätään 187,5 g (1,15 mol) 2-bromitio£eenia, 55,5 g hienoksi jauhettua • kuparioksidia ja 5,6 g natriumjodidia, huuhdotaan laitteisto vielä nopeasti typpivirralla, suljetaan pallotulpalla ja sekoitetaan 175 tuntia 80°C:ssa.
Sitten reaktioseos jäähdytetään sekä suodatetaan HYFLO:11a. Suodosta laimennetaan 800 ml :11a vettä ja tehdään se sitten konsentroidulla suolahapolla lievästi happamaksi. Liuosta uutetaan neljään kertaan kullakin kerralla 400 ml :11a mety-: leenikloridia (yhteensä 1600 ml :11a). Yhdistettyjä orgaanisia kerroksia ravistetaan kerran 200 ml:n kanssa vettä, kuivataan ίο 87 780 natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös tislataan.
Saanto: 102,7 g väritöntä öljyä (62 % teoreettisesta).
Kp.: 90 - 95°C/0,6 mbar.
N-(2-(2-(5-(2-hydroksiletoksi)tienyyli)etvvli)bentseenisulfo-nihappoamidi
Mitataan ensin 30 g (0,208 mol) 2-(2-tienyylioksi)etanolia 300 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja liuotetaaan sitten seokseen 50 mg p-tolueenisulfonihappoa. Liuokseen lisätään 18,37 g (0,218 mol) 3,4-dihydropyraania ja sekoitetaan 8 tunnin ajan.
Jäähdytetään seos -20°C:een ja lisätään samalla sekoittaen tipoittain 83,2 ml (0,208 mol) n-butyylilitiumin 2,5 M liuosta n-heksaanissa siten, ettei liuoksen lämpötila kohoa yli -10°C:een. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan sitten tunnin ajan.
Reaktioseos jäähdytetään 10°C:een ja lisätään 30 minuutin aikana 10 - 15°C:een lämpötilassa tipottain liuos 19,05 g (0,104 mol) N-bentseenisulfonyyliatsiridiinia (DE-patentti 698597 (1939)) 100 ml:ssa vedetöntä THF:ää. Seos lämmitetään huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan edelleen kahden tunnin . ajan.
’Seos kaadetaan 200 ml : aan 2N suolahappoa ja uutetaan kolmasti kullakin kerralla 120 ml :11a mety1eenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan natriusulfaati11 a, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 300 ml:aan vedetöntä meta-nolia, lisätään 2 ml 30-prosenttista suolahapon metanoliliuos-ta ja sekoitetaan 10 minuuttia huoneenlämpötilassa. Lisätään 2 g natriumkarbonaattia ja haihdutetaan vakuumissa.
Jäännös ositetaan 250 ml:aan natronlipeän IN vesiliuosta ja 200 ml:aan eetteriä ja pestään erotettu eetterifaasi kerran n 87780 50 ml :1 la IN natronlipeäliuosta. Yhdistetyt vesifaasit pestään kahdesti kummallakin kerralla 100 ml :11a eetteriä, tehdään happamaksi noin 25 ml :11a konsentroitua suolahappoa ja uutetaan kolmasti kullakin kerralla 150 ml :11a metyleenikloridia. Metyleenikloridifaasi kuivataan natriumsulfaati11 a, lisätään 3 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja haihdutetaan.
Saanto: 33,3 g tummanpunaista öljyä (97,8 % teoreettisesta), joka käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki 2 5-(2-( 4-klooribentseenisulfonyyl iamino)etyy 1 i tienyy 1 ioksi etikkahappo
Liuotettiin 15 g (0,088 mol) hopeanitraattia 90 ml:aan tislattua vettä ja lisättiin sitten hitaasti ja samalla sekoittaen tipottain liuos 3,5 g (0,088 mol) natriumhydroksidia 45 mlrssa tislattua vettä. Saatua hopeaoksidisuspensiota sekoitettiin edelleen 10 minuutin ajan, otettiin sakka suodattamalla talteen ja pestiin se useaan kertaan tislatulla vedellä.
Liuotettiin 4,0 g (0,011 mol) 4-kloori-N-(2-(2-(5-(2-hydrok-si)etoksi)tienyyli)etyyli)bentseenisulfonihappoamidia (II) 40 ml:aan natronlipeän 2N vesiliuosta, lisättiin vielä kostea hopeaoksidi ja kuumennettiin 80°C:een samalla mekaanisesti sekoittaen. Seoksen oltua tässä lämpötilassa 3,5 tuntia se jäähdytettiin, suodatettiin kyseinen suspensio HYFLO:lla ja pestiin sen jälkeen natronlipeän 2N vesiliuoksella. Kirkas natronlipeäliuos tehtiin konsentroidulla suolahapolla happamaksi ja uutettiin kolmeen kertaan kullakin kerralla 80 ml :11a eetteriä.
Eetterikerroksia ravistettiin kahdesti kummallakin kerralla . . 50 ml:n kanssa natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuos ta, pestiin vetykarbonaattiliuos kerran 50 ml:lla eetteriä ja : tehtiin se sitten konsentroidulla suolahapolla happamaksi.
Vesifaasia uutettiin kahdesti 150 ml :11a eetteriä, kuivattiin 12 87780 yhdistetyt eetterikerrokset natriumsulfaati1 la, suodatettiin ja haihdutettiin. Raakatuote uudelleenkiteytettiin tolueenista Saanto: 1,3 g värittömiä kiteitä (31,7 % teoreettisesta).
Sp.: 125 - 127°C (tolueeni).
^M-NMR (CDC13): delta (miljoonasosaa): 7,81, 7,71, 7,51, 7,42 (AB, 4H, Bz-H, Jab=8,0 Hz); 6,39, 6,35, 6,10, 6,06, (AB, 2H, Th-H3,
Th-H3, Jab=3,8 Hz); 4,85 (t, 1H, -NH-); 4,61 (ss, 2Hs, -O-CH2-COO-); 3,13 (t, 2H, N-CH2-, J=6 Hz); 2,80 (t, 2H, Th-CH2-, J=6 Hz).
13C-NMR (DMSO): delta (miljoonasosaa): 169,0 (s, -COOH); 161,9 (s, Th-C2); 139,3 (s, BZ-Ci): 137,1 (s, BZ-C4); 129,1 (d, BZ-C3, B-C5); 128,2 (d, BZ-C2, BZ-Cg); 127,4 (Th-C5); 122,4 (d, Th-C4); 105,1 (d, Th-C3); 69,4 (t, 0-CH2-CO); 43,8 (t, -NH-CH2-); 29,9 (t, Th-C2-).
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 4-kloori-(2-(2-(5-(2-hydroksiletoksi)tienyyli)etvvli)bentsee-ni-sulfonihappoamidi
Mitattiin 200 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania 18,9 g (0,137 mol) 2-(2-tienyylioksi)etanolia ja liuotettiin noin 50 mg p-tolueenisulfonihappoa tähän seokseen. Lisättiin 14,2 g (0,169 mol) 3,4-dihydropyraania ja sekoitettiin 8 tunnin ajan.
.·. Seos jäähdytettiin -20°C:een ja lisättiin samalla sekoittaen 66 ml (0,165 mol) n-butyylilitiumin 2,5 M liuosta n-heksaanis-sa tipottain siten, ettei lämpötila kohonnut -15°C:een yläpuolelle. Seoksen annettiin hitaasti lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin edelleen tunnin ajan.
Seuraavaksi lisättiin tipottain liuos 18 g (0,083 mol) N-(4-kloori-bentseenisulfonyyli)atsiridiinia (V.I. Markov ja D A. Danileiko. Zh.Org.Khim. 6. (1973) 1357) 100 ml:ssa vedetöntä THF:ää -5 - 0°C:ssa. Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpöti laan ja sekoitettiin vielä 30 minuuttia.
i3 87780
Reaktioseos kaadettiin 200 ml:aan 2N suolahappoa ja uutettiin kolmasti kullakin kerralla 250 ml :11a metyleenikloridia yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaati1 la, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä metanolia, lisättiin 10 ml 30-prosenttista suolahapon metanoli1iuosta sekä sekoitettiin 10 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Lisättiin yksi lusikallinen natriumkarbonaattia ja poistettiin metanoli tislaamalla. Jäännös ositettiin 100 ml:aan natronlipeän IN vesiliuosta ja 100 ml:aan eetteriä ja pestiin erotettu eetterifaasi kerran 100 ml :11a IN natronlipeäliuosta yhdistetyt vesikerrokset pestiin kahdesti 50 ml :11a eetteriä, tehtiin happamaksi konsentroidulla suolahapolla ja uutettiin kolmasti kullakin kerralla 100 ml metyleenikloridia. Sitten käsiteltävä liuos kuivattiin natriumsul faati11 a, lisättiin siihen aktiivihiilt, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatiin 10,15 g sitkeää tummaa öljyä. Tämä erittäin epäpuhdas raakatuote suodatettiin Kieselgel 60:llä (180 g kieselgeeliä, eluentti: etyyliasetaatti/petrolieette-ri).
Saanto: 4,5 g värittömiä kiteitä (15 % teoreettisesta).
Sp.: 85 - 87°C (bentseeni).
Claims (3)
1. Menetelmää valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 2-tienyy-1ioksietikkahappojohdannaisia, joiden kaavan I on R - S02N"^ COOH jossa R on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomi1 la ja niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jonka kaava II on OH " R - SO-jN^ S O jossa R on kuten edellä määritelty, hapetetaan emäksisessä vesiluoksessa hopeaoksidin avulla hapoksi, ja b) haluttaessa muutetaan menettelyvaiheessa a) saatu yleisen kaavan I mukainen vapaa happo epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen avulla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
*; 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(2-bentseenisulfonyyliamino)etyy-1i)-2-tienyylioksietikkahappo
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(2-(4-klooribentsenisulfonyyliami-no)etyyli)-2-tienyylioksietikkahappo. 15 87780
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT82087 | 1987-04-03 | ||
| AT82087 | 1987-04-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881504A0 FI881504A0 (fi) | 1988-03-30 |
| FI881504A FI881504A (fi) | 1988-10-04 |
| FI87780B true FI87780B (fi) | 1992-11-13 |
| FI87780C FI87780C (fi) | 1993-02-25 |
Family
ID=3500502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881504A FI87780C (fi) | 1987-04-03 | 1988-03-30 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-tienyloxiaettiksyraderivat |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4877809A (fi) |
| EP (1) | EP0284892B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0813809B2 (fi) |
| KR (1) | KR960005463B1 (fi) |
| AT (1) | ATE57925T1 (fi) |
| AU (1) | AU596738B2 (fi) |
| CA (1) | CA1320492C (fi) |
| CS (1) | CS274570B2 (fi) |
| DD (1) | DD268472A5 (fi) |
| DE (1) | DE3860908D1 (fi) |
| ES (1) | ES2018860B3 (fi) |
| FI (1) | FI87780C (fi) |
| GR (1) | GR3001056T3 (fi) |
| HK (1) | HK81991A (fi) |
| HU (2) | HU201048B (fi) |
| IL (1) | IL85781A (fi) |
| MY (1) | MY103236A (fi) |
| NO (1) | NO170414C (fi) |
| NZ (1) | NZ224094A (fi) |
| PH (1) | PH24742A (fi) |
| PL (1) | PL150011B1 (fi) |
| SG (1) | SG78391G (fi) |
| SU (1) | SU1574176A3 (fi) |
| YU (1) | YU48300B (fi) |
| ZA (1) | ZA882031B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5783597A (en) * | 1997-03-04 | 1998-07-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3832354A (en) * | 1972-08-01 | 1974-08-27 | Sandoz Ltd | 4-hydroxy-5-phenyl-3-thiophene acetic acids and their derivatives |
| DK471479A (da) * | 1978-12-13 | 1980-06-14 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf |
| FR2495156A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| AT376436B (de) * | 1982-11-05 | 1984-11-26 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Verfahren zur herstellung neuer thiophen-2carbons[urederivate und pharmazeutisch vertraeglicher saeure- oder basenadditionssalze davon |
-
1988
- 1988-03-16 EP EP88104163A patent/EP0284892B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-16 AT AT88104163T patent/ATE57925T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-16 DE DE8888104163T patent/DE3860908D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-16 ES ES88104163T patent/ES2018860B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 IL IL85781A patent/IL85781A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 MY MYPI88000274A patent/MY103236A/en unknown
- 1988-03-21 PL PL1988271546A patent/PL150011B1/pl unknown
- 1988-03-22 ZA ZA882031A patent/ZA882031B/xx unknown
- 1988-03-23 PH PH36676A patent/PH24742A/en unknown
- 1988-03-23 NO NO881279A patent/NO170414C/no unknown
- 1988-03-23 CA CA000562190A patent/CA1320492C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-29 US US07/174,883 patent/US4877809A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-30 FI FI881504A patent/FI87780C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 NZ NZ224094A patent/NZ224094A/xx unknown
- 1988-03-31 AU AU14059/88A patent/AU596738B2/en not_active Ceased
- 1988-03-31 YU YU65188A patent/YU48300B/sh unknown
- 1988-03-31 CS CS218988A patent/CS274570B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 DD DD88314283A patent/DD268472A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-01 HU HU881629A patent/HU201048B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-01 SU SU884355476A patent/SU1574176A3/ru active
- 1988-04-01 HU HU881829A patent/HUT50161A/hu unknown
- 1988-04-01 JP JP63078266A patent/JPH0813809B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-01 KR KR1019880003658A patent/KR960005463B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-11-07 GR GR90400516T patent/GR3001056T3/el unknown
-
1991
- 1991-09-20 SG SG783/91A patent/SG78391G/en unknown
- 1991-10-17 HK HK819/91A patent/HK81991A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2293727C2 (ru) | Амиды антраниловой кислоты с гетероарилсульфонильной боковой цепью и содержащие их фармацевтические композиции | |
| JPH07119221B2 (ja) | 新規の３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシフラボン | |
| JP2018526448A (ja) | 一酸化窒素を放出可能なプロドラッグ分子 | |
| WO1992015558A1 (en) | Indian derivative and thromboxane antagonist containing the same | |
| FI87780B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-tienyloxiaettiksyraderivat | |
| FI95368B (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti aktiivinen tetrahydronaftaliinijohdannainen | |
| JPH10287641A (ja) | スルホンアミド−置換された縮合７−員環化合物、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 | |
| JP2841305B2 (ja) | インターロイキン‐１で媒介される症状の処置に有用な新規なアリール‐又はヘテロアリール‐１‐アルキル‐ピロール‐２‐カルボン酸化合物 | |
| HU197003B (en) | Process for producing new isoxazole derivatives and pharmaceuticals comprising same | |
| FR2781221A1 (fr) | Piperazinones substituees en alpha | |
| EP0395526B1 (fr) | Nouveaux dérivés benzothiazolinoniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0374885B1 (en) | Antiretroviral aryloxy substituted furan ketones | |
| EP2062884A1 (en) | Novel phenylacetic acid derivative | |
| US5356922A (en) | Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates | |
| JPH04283576A (ja) | エステル阻害剤 | |
| EP0180500A1 (fr) | Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| EP0430800B1 (fr) | Nouvelles benzothiazolinones substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| DK172258B1 (da) | Thienyloxyeddikesyrederivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske paæparater indeholdende sådanne derivater samt deres anvendelse | |
| JPH10511352A (ja) | ベンジル置換ローダニン誘導体の製造法 | |
| KR790001364B1 (ko) | 황함유 복소환 화합물의 제조방법 | |
| KR100863336B1 (ko) | 신규 옥사졸-4-카르보닐구아니딘 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 허혈성 심장질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| BE1009520A5 (fr) | Acide (-)-(3r)-3-methyl-4- 4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] phenoxy butyrique. | |
| US4977185A (en) | Antiretroviral aryloxy substituted furan ketones | |
| HRP940853A2 (en) | Process for the preparation of new thienyloxyactic acid derivatives | |
| JPS62145060A (ja) | ピペラジン誘導体及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HAFSLUND NYCOMED PHARMA |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HAFSLUND NYCOMED PHARMA |