PL150011B1 - Method of obtaining novel derivatives of 2-thienyloxyacetic acid - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of 2-thienyloxyacetic acidInfo
- Publication number
- PL150011B1 PL150011B1 PL1988271546A PL27154688A PL150011B1 PL 150011 B1 PL150011 B1 PL 150011B1 PL 1988271546 A PL1988271546 A PL 1988271546A PL 27154688 A PL27154688 A PL 27154688A PL 150011 B1 PL150011 B1 PL 150011B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- solution
- compound
- dissolved
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- WYZSHSYANZLLRM-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yloxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CS1 WYZSHSYANZLLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 35
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 7
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- -1 thienyl radical Chemical group 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- XQGZSYKGWHUSDH-UHFFFAOYSA-N dazoxiben Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1C=NC=C1 XQGZSYKGWHUSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950008000 dazoxiben Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZOCAUADSJATSIW-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yloxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CS1 ZOCAUADSJATSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- AXWKGBIMVDATLR-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)aziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1CC1 AXWKGBIMVDATLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJOFTHFJMLIKL-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CS1 VMJOFTHFJMLIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPEMCIBPDYCJLO-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]-n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)furan-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1NC(=O)C(O1)=CC=C1CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C IPEMCIBPDYCJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- GEAXLHPORCRESC-UHFFFAOYSA-N chlorocyclohexatriene Chemical group ClC1=CC=C=C[CH]1 GEAXLHPORCRESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
OPIS PATENTOWY
150 011
POLSKA
RZECZPOSPOLITA
LUDOWA
URZĄD
PATENTOWY
PRL
Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: 88 03 31
Pierwszeństwo 87 04 /P. 271546/
Austria
Zgłoszenie ogłoszono: 89 Ol 05 Opis patentowy opublikowano: 90 07 31
Int. Cl.4 C07D 333/32
Twórcy wynalazku: Dieter Binder, Frenz Rovenezky, Hubert Peter Ferber
Uprawniony z patentu: CL Pharma Aktiengesellschaft, Linz /Austria/
SPOSÓB WYTWARZANIA '.UWYCH POCHOONYCH KWASU 2-TIENYLOKSYOCTOWEGO
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2-tienyloksyoctowego, które można stosować w lekarstwach przeznaczonych do leczenia schorzeń zakrzepowych.
Substancje o właściwościach przeciwzakrzepowych są znane od dawna· I tak np· kwa6 acetylosalicylowy /aspiryna/ w wysokich dawkach taż jest przeciwzakrzepowo czynna· W tym wysokim dawkowaniu jednak może ona w wielu przypadkach wywoływać zapalenie żołądka· Również wielocukry siarczanowane, takie jak heparyna, wykazują czynność przeciwzakrzepową· Jednak ich stosowanie w medycynie jest problematyczne, gdyż substancje te mogą wywoływać krwawienia·
Wiadomo, że substancje hamujące syntezą tromboksanu-A2 lub blokujące receptor tromboksanu-Ag. działają przeciwzakrzepowo· Substancje takie są omówione w opisie patentowym St· Zjedn· Ameryki US-PS nr 4 602 016, gdzie ujawnia się fenoksyalkiloimidazole, wykazujące działanie przeciwzakrzepowo· Ponieważ jednak farmakologiczny profil działania tych substancji nia jest jeszcze przebadany, a stąd też nie jest wiadomym, czy substancje te rzeczywiście można też atosować do leczenia ludzi, to też nadal istnieje zapotrzebowanie na nowe związki o właściwościach przeciwzakrzepowych·
Stwierdzono obecnie, że określone nowe pochodne kwasu 2-tienyloksyoctowego mogą blokować receptory tromboksanu-A2»
Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2-tienyloksyoctowego o wzorze 1, w którym R oznacza ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawiony chlorowcem, grupą trójfluorometyłową lub grupą C^-C^-alkilową rodnik fenylowy lub tienylowy oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, polega według wynalazku na tym, że a/ związek o wzorze 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, utlenia się do kwasu w wodnym środowisku alkalicznym za pomocą tlenku srebrowego i b/ ewentualnie otrzymany w etapie a/ sposobu wolny kwas o wzorze 1 przeprowadza slą za pomocą zasad nieorganicznych lub organicznych w farmakologicznie dopuszczalną sól· Pod określeniem chlorowiec rozumie się korzystnie fluor, chlor lub brom, zwłaszcza chlor·
150 011
Stosowane w opisie określenie: grupa C^-C^alkilowa oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę węglowodorową o 1 - 4 atomach węgla, taką jak grupa metylowa, etylowa, própylowa, izopropylowa, butylowe, izobutyłowa lub IH-rzrbu tyłowa·
Spośród związków o ogólnym wzorze 1 korzystnymi są takie związki, w których R oznaczę rodnik fenylowy lub 4-chlorofenylowy·
Szczególnie korzystnymi związkami konkretnymi eą: kwas 5-/~2-/benzanosulfonyloemino/-etylo_7-2-tienyloksyoctowy i kwas 5- /2-/4-chlorobenzynosulfonyloaml.no/-etylo -2-tie•nyloksyoctowy.
Reakcją w sposobie według wynalazku najkorzystniej prowadzi sią tak, źe sulfonoamidoalkohol o wzorze 2 rozpuszcza eią w 0,5 - 4,0 n, korzystnie w 2n roztworze wodorotlenku litowcowego, zadaje za pomocą 2 równoważników tlenku srebrowego i mieszając ogrzewa tą zawiesinę do temperatury około 75 - 85°C w ciągu około 2-3 godzin·
Kwasy o wzorze 1 można znaną drogą za pomocą zasad nieorganicznych lub organicznych przeprowadzać w ich farmakologicznie dopuszczalna sole· Tworzenie soli można przykładowo prowadzić w ten sposób, że omówione związki o wzorze 1 rozpuszcza się w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, np· w środowisku wody lub niższego alifatycznego alkoholu, takiego jak metanol, etanol, propanol lub izopropanol, dodaje równoważnikową ilość żądanej zasady, utrzymuje energiczne mieszanie i po zakończonym tworzeniu soli oddestylowuje się rozpuszczalnik pod próżnią· Sole te można po wyodrębnieniu ewentualnie przekrystelizować·
Farmakologicznie dopuszczalnymi solami są np· sole metali, zwłaszcza sole litowcowe lub wśpnlowcowe, takie jak sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe· Innymi farmakologicznie dopuszczalnymi solami eą również np· łatwo krystalizujące sole amoniowe· Te ostatnie wywodzą sią z amoniaku lub z amin organicznych, np· z mono-, dwu- lub trój-nieko/ alkilo, cykloalkilo lub hydroksyalkilo/-amin, niskoalkllenodwu-emin lub zasad /hydroksyniskoalkilo lub aryloniskoalkilo/-nlskoalkiloamionlowych, takich jak metyloamina, dwuetyloaminę, trójetyloamina, dwucykloheksyloamine, trójetanoloamina, etylenodwusmina, trój-/hydroksymetylo/-aminometan, wodorotlenek benzylo-trójmetyloamoniowy i im podobne·
Stosowane w sposobie według wynalazku substrety o wzorze 2 można ze znanych związków wyjściowych wytwarzać na znanej drodze· W szczególności można wytwarzać je według obejmującego wzory 2-10 schematu reakcji przedstawionego na rysunku, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a także według danych przedstawionych w przykładach·
Nowe związki o wzorze 1 blokują in ,vitro i in vivo receptory tromboksanu-Ag· Ze względu na te właściwości farmakologiczne nowe związki można jako leki stosować same lub w mieszaninie z innymi substancjami czynnymi w postaci znanych preparatów galenowych przy schorzeniach, które wywołuje tromboksan-A2· takich jak zakrzepica, zapalenia, wysokie ciśnienie tętnicze krwi, udar mózgowy, astma, wstrząs i dusznica bolesna·
W celu określenia działania przeciwzakrzepowego porównano substancję z przykładu I, czyli kwas 5-^*2-/benzenosulfonyloamino/-etyloe7-2-tienylokeyoctowy, z substancją o nazwie Dazoxiben, czyli z chlorowodorkiem kwasu 4-£ 2-/lH-imidazolilo-l/-etoksy^-benzossowego, znajdującym się w trakcie prób klinicznych środkiem przeclwzakrzepowym, tak jak to omówiono w przykładzie 111· W porównaniu tym okazało się, że przeciwzakrzepowe działanie substancji z przykładu 1 wyraźnie przewyższa działanie Dazoxiben*u·
Związki o wzorze 1 są przeznaczone do stosowania u ludzi 1 mogą być podawane w znany sposób, np· doustnie lub pozajelitowo· Korzystnie podaje elę je doustnie, przy czym dawka dzienna wynosi około 0,05 - 20 mg/kg wagi ciała, korzystnie 0,5 - 5,0 mg/kg wagi ciała· Lekarz prowadzący może jednak, zależnie od ogólnego stanu 1 wieku pacjenta, od odpowiedniej substancji o wzorze 1, od rodzaju choroby i od postaci preparatu, przepisywać dawki wyższe lub niższe·
Jeśli substancje wytworzone sposobem według wynalazku stosuje się w celu zapobiegania, to dawki mieszczą się niemal w takim samym zakresie, jak w przypadku leczenia· Podawanie doustne również w przypadku zapobiegania jest korzystne·
Związki o wzorze 1 można podawać same lub w połączeniu z innymi substancjami farmakologicznie czynnymi, przy czym zawartość związków o wzorze i odpowiada 0,1 - 99%· Na ogół farmakologicznie czynne związki występują w mieszaninie z odpowiednimi obojętnymi substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami lub rozcieńczalnikami, takimi jak farmakologicznie dopuszczalne rozpuszczalniki, żelatyna, guma arabska, laktoza, skrobia· stearynian magnezu.
150 011 talk, oleje roślinne, glikol polialkllenowy, wazeliny i Im podobne·
Preparaty farmaceutyczne mogą występować w postaci stałej, przykładowo w postaci tabletek, drażetek, czopków, kapsułek itp·, w postaci półstałej, przykładowo w postaci maści albo w postaci ciekłej, przykładowo w postaci roztworów, zawiesin lub emulβ sji. Są one ewentualnie wyjałowione i zawierają substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, środki stabilizujące, emulgatory, sole do zmiany ciśnienia ośmotycznego, itp·
Preparaty farmaceutyczne mogą zwłaszcza zawierać nowe związki w mieszaninie z innymi substancjami cennymi terapeutycznie· Z ich pomocą można nowe związki przetwarzać w złożone preparaty razem z np· wyżej omówionymi substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami lub rozcieńczalnikami· Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek·
Przykład I· Kwas 5-/*2-/benzenosulfonyloamino/-etylo^7-2-tienyloksyoctowy.
19.3 g /0,1136 mola/ azotanu srebrowego rozpuszcza się w 120 ml destylowanej wody i mieszając wkrapla się powoli roztwór 4,54 g /0,1136 mola/ wodorotlenku sodowego w ml destylowanej wody· Powstałą zawiesinę tlenku srebrowego nadal miesza się w ciągu 10 minut, osad odsącza eię i kilkakrotnie przemywa wodą destylowaną·
9.3 g /0,028 mola/ N-5-/2-hydroksyetoksy/-tlenylo-2y-etylo -benzenosulfonamidu /o wzorze 2/ rozpuszcza się w 2n wodnym roztworze ługu sodowego, dodaje alę jeszcze wilgotny tlenek srebrowy i mechanicznie mieszając ogrzewa eię do temperatury 80°C·
Po upływie 3 godzin w tej temperaturze całość chłodzi aię, a zawiesinę sączy się przez preparat ziemi okrzemkowej o nazwie Hyflo· Klarowny roztwór ługu sodowego zakwasza się za pomocą około 6 ml stężonego kwasu solnego 1 trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru etylowego·
Warstwę eterową wytrząsa się trzykrotnie z porcjami po 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, przemywa się je za pomocą 50 ml eteru etylowego i zakwasza atęźonym kwasem solnym· Warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 150 ml eteru etylowego, połączone warstwy eterowe suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i odparowuje· Krystaliczną pozostałość ekstrahuje się na ciepło za pomocą 30 ml eteru dwuizopropylowego i odsącza, otrzymując 2,6 g /26,4% wydajności teoretycznej/ bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 110 - 113°C /z układu eter etylowy: eter dwuizopropylowy/· 1H-NMR/DMSO/1 delta /ppm/: 9,16 /e; szeroki; lHj - COOH/, 7,67 - 7,88 /m; 2Hj B-H2, Β-Ηθ/, 7,47 - 7,55 /n‘,
3h; B-H3, Β-Ηθ/, 7,27; 7,33, 7,47 /t | lHj -NH-/, 6,02; 6,06; 6.33j 6,38 /AB; 2Hj Th-H3J Th-H4J ^34-3.7 Hz/, 4,51 /s; 2Hj O-CH^CO/, 2,57 - 2,99 /mj 4Hj -CHg-CHg-/.
13C-NMR/DMSO/:
delta /ppm/: 169,1 /s; -COOH/, 162,0 /sj Th-C2/. 140,3 /e; B-Ct/, 131,8 /sj 8-0^128,5 /dj B-Cj, B-C^/, 127,7 /ej Th-Cg/, 126,3 /dj B-C2, B-Cg/, 122,0 /d, Th-C^, 105,3/d; Th-Cs/, 69,5 / tj 0-CH2-C0/, 43,8 /t, -NH-CHg-/, 30,2 /tj Th-CH2~/.
Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej·
2-/2-tienyloksy/-etanol. Oo 1600 ml absolutnego glikolu etylenowego dodaje się 323,7 ml 5,4 m roztworu metanolanu sodowego /1,75 mola/·
Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się i utworzony metanol w warunkach przepuszczanie azotu oddestylowuje się wobec deflegmatora, aż temperatura fazy dennej wzrośnie do 13O°C«
Po zakończonym usuwaniu metanolu dodaje się 187,5 /1,15 mola/ 2-bromotiofenu, 55,5 g drobno zmielonego tlenku miedzi i 5,6 g jodku sodowego, aparaturę krótko płucze się azotem, zamyka balonem i miesza w ciągu 175 godzin w temperaturze 80°C· Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się i pod zmniejszonym ciśnieniem przesącza przez preparat ziemi okrzemkowej o nazwie Hyflo· Przesącz rozcieńcza się za pomocą 800 ml wody i lekko zakwasza stężonym kwasem solnym· Czterokrotnie ekstrahuje się porcjami po 400 ml chlorku metylenu /łącznie 1600 ml/· Połączone warstwy organiczne wytrząsa się jednokrotnie z porcją 200 ml wody, euązy nad siarczanem sodowym, sączy i odparowuje· Pozostałość poddaje się destylacji, otrzymując 102,7 g /62% wydajności teoretycznej/ bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 90 - 95°C pod ciśnieniem 0,6 hPa·
150 011
Ν- 2-^*5-/2-hydrokeyetoksy/-tienylo-ąjfetylo J -benzenosulf onamid. 30 g /0,208 mola/ 2-/2-tienylokey/-etanolu wprowadza eię do 300 ml absolutnego tetrahydrofuranu 1 w nich rozpuszcza się 50 mg kwasu p-toluenosulfonowego· Do roztworu dodaje eię 18,37 g /0,218 mola/ 3,4-dihydropiranu 1 miesza w cięgu 8 godzin· Całość chłodzi 6ię do temperatury -20°C 1 mieszajęc wkrapla się 83,2 ml /0,208 mola/ 2,5 ml roztworu n-butylolitu w n-heksanie tak, żeby temperatura nie przewyższała - 10°C. Całość pozostawia eię do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w cięgu 1 godziny· o
Mieszaninę reakcyjnę chłodzi się do temperatury 10 C i w cięgu 30 minut w temperaturze 10 - 15°C wkrapla się roztwór 19,05 g /0,104 mola/ N-benzenosulfonyloazyrydyny £ opis patentowy Rzeszy DRP nr 698 597 /1939/J w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu· Całość ogrzewa się do temperatury pokojowej i nadal miesza w cięgu 2 godzin·
Mieszaninę tę wlewa się do 200 ml 2n wodnego roztworu HCL i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 120 ml chlorku metylenu· Połęczone warstwy organiczne euezy eię nad siarczanem sodowym, sęczy i odparowuje· Pozostałość rozpuszcza się w 300 ml absolutnego metanolu, zadaje za pomocę 2 ml 30%-wego metanolowego roztworu kwasu solnego i miesza w cięgu 10 minut w temperaturze pokojowej· Po dodaniu 2 g węglanu sodowego całość odparowuje się pod próżnię·
Pozostałość rozdziela się między warstwy 250 ml ln wodnego ługu sodowego i 200 ml eteru etylowego, a warstwę eterową jednokrotnie przemywa się porcję 50 ml ługu sodowego· Połęczone warstwy wodne przemywa się dwukrotnie porcjami po 100 ml eteru etylowego, zakwasza za pomocę około 25 ml stężonego kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 150 ml chlorku metylenu każda· Warstwę chlorku metylenu euszy się nad siarczanem sodowym, zadaje za pomocę 3 g węgla aktywnego, sęczy i odparowuje, otrzymujęc 33,3 g /97,8% wydajności teoretycz nej/ clemnoczerwono zabarwionego oleju, który bezpośrednio etoeuje aię w następnym etapie postępowania·
Przykład II· Kwas 5-^* 2-/4-chlorobenzenosulfonyloamino/-etylo ^/-2-tienyloksyoctowy. 15 g /0,088 mola/ azotanu srebrowego rozpuszcza się w 90 ml wody destylowanej 1 mieszajęc wkrapla się powoli roztwór 3,5 g /0,088 mola/ wodorotlenku sodowego w 45 ml wody destylowanej· Powstałę zawiesinę tlenku srebrowego miesza się nadal w cięgu 10 minut, osad odsęcza się i kilkakrotnie przemywa wodę destylowanę·
4,0 g /0,011 mola/ 4-chloro-N- £ 2-£ 5-/2-hydrokeyetoksy/-tienylo-2^-etylo -ben« zenosulfonamidu /o wzorze 2/ rozpuszcza się w 40 ml 2n wodnego ługu sodowego, dodaje się jeszcze wilgotny tlenek srebrowy i mechanicznie mieszajęc ogrzewa się do temperatury 80°C·
Po upływie 3,5 godzin w tej temperaturze całość chłodzi się, a zawiesinę pod zmniejszonym ciśnieniem przesęcza się przez preparat ziemi okrzemkowej o nazwie Hyflo i przemywa za pomocę 2n wodnego ługu sodowego· Klarowny roztwór ługu sodowego zakwasza się stężonym kwasem solnym i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml eteru etylowego·
Warstwę eterowę wytrząsa się dwukrotnie z porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, jednokrotnie przemywa się porcję 50 ml eteru etylowego i zakwasza stężonym kwasem solnym· Warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie za pomocę 150 ml eteru etylowego, połęczone waretwy eterowe suszy się siarczanem sodowym, sęczy i odparowuje· Surowy produkt przekrystalizowuje eię z toluenu, otrzymujęc i,3 g /31,7% wydajności teoretycznej/ bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienie 125 - 127°C /z toluenu/·
-NMR/CDCl3/ł delta /ppa/j 7,81; 7,71/ 7,42 /AB) 4H, Bz-Hj 0AB«8,0 Hz/, 6,39j 6,35) 6,10j 6,06 /ABJ 2Hj Th-H3; 3ab-3,B Hz/, 4,85 /t; lHj -NH-/, 4,61 /sj 2HJ -0-CH2-C00/, 3,13 /tj 2HJ N-CH2-J □6 Hz/, 2,80 /tj 2Hj Th-CHg-j 0»6 Hz/.
13C-NMR/0MS0/j delta /ppm/: 169,0 /8» -COOH/, 161,9 /sj Th-C2/, 139,3 /β) Bz-Cj/, 137,1 /s, Bz-C^,
129,1 /dj Bz-C3, B-C5/, 128,2 /dj Bz-C2, Bz-Cg/, 127,4 /Th-Cg/. 122,4 /d; Th-C^, 105,1 /dj Th-C3/, 69,4 /t; 0-CH2-C0/, 43,8 /t; -NH-CH2-/, 29,9 /t; Th-CH2/.
Substrat można wytwarzać w sposób omówiony niżej·
4-chloro-N- 2-^5-/2-hydroksyetoksy/-tienylo-2^-etylo J -benzenosulfonemid· 18,9 g /0,137 mola/ 2-/2-tienyloksy/-etanolu wprowadza się do 200 ml absolutnego tetrahydro150 011 furanu 1 w nich rozpuszcza elę około 50 mg kwasu p-toluenosulfonowego· Dodaje się 14,2 g /0,169 mola/ 3,4-dihydropiranu i miesza w ciągu 8 godzin·
Całość chłodzi się do temperatury - 2O°C i mieszając wkrapla się 6,6 ml /0,165 mola/ 2,5 m roztworu n-butylolitu w n-heksanie tak, żaby temperatura nie przewyższała -15°C. Całość pozostawia się do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej i nadal miesza w ciągu 1 godziny·
Następnie w temperaturze od -5°C do 0°C wkrapla się roztwór 18 g /0,083 mola/ N-/4-chlorobenzenosulfonylo/azyrydyny ^*V.I· Markov i 0·Α· Danileiko, Zh.Org.Khim 1973 /6/, 1357^7 w Ιθθ ml absolutnego tetrahydrofuranu· Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i nadal miesza w ciągu 30 minut·
Tę mieszaninę reakcyjną wlewa się do 200 ml 2n wodnego roztworu HCl i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 250 ml chlorku metylenu· Połączone warstwy organiczne suszy się siarczanem sodowym, sączy 1 odparowuje· Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml absolutnego metanolu, zadaje za pomocą 10 ml 30% metanolowego roztworu kwasu solnego i miesza w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej· Dodaje się łyżkę węglanu sodowego i oddestylowuje się metanolem· Pozostałość rozprowadza się między warstwy 100 ml ln wodnego ługu sodowego i 100 ml eteru etylowego, a warstwę eterową jednokrotnie przemywa się porcją 100 ml ln. ługu sodowego· Połączone warstwy wodne przemywa się dwukrotnie za pomocą 50 ml eteru etylowego, zakwasza stężonym kwasem solnym i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml chlorku metylenu każda· Następnie suszy się nad siarczanem sodowym, zadaje węglem aktywnym, sączy i odparowuje· Otrzymuje się 10,15 g clągllwego ciemnego oleju· Ten silhló zanieczyszczony produkt surowy sączy się przez warstwę żelu krzemionkowego o nazwie Kieselgel 60 /ISO g żelu krzemionkowego, eluent: układ octan etylowy - eter naftowy/, otrzymując 4,5 g /15% wydajności teoretycznej/ bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 85 - 87°C /z benzenu/·
Przykład 111· Badanie czynności przeciwzakrzepowej· Męskie osobniki szczura /SPF/ rasy Wister o ciężarze 200 - 300 g każdy uśpiono za pomocą soli sodowej perrtobarbitalu w dawce 60 mg/kg dootrzewnowo· Następnie zwierzętom tym wstrzykiwano dożylnie substancję z przykładu 1 /zwaną dalej substancją A/ lub Dazoxiben, tj · chlorowodorek kwasu 2-/lH«4midazolilo-l-/et oksy ^-benzoesowego /zwany dalej substancją B/· Małą żyłkę krezki wypreparowano swobodnie, umocowano klamrami na stoliku przedmiotowym mikroskopu 1 spłukiwano fizjologicznym roztworem soli kuchennej ze stałą ilością 2,5 ml/minutę· Laserowy promień argonowego lasera o nazwie Coherent CR 2 supergraphite lonenlaser skierowano po upływie pół godziny od wstrzyknięcia substancji badanej, poprzez interferencyjny obiektyw kontrastowy 50 x mikroskopu o nazwie Leitz Orthoplan Mikroskop na tę żyłkę w ciągu okresu trwania 1/30 sekundy· Energia wyjściowa pod obiektywem tego mikroskopu wynosiła 0,18 W· Jeśli po pierwszym uszkodzeniu laserowym / uderzeniu laserowym/ nie tworzył się żaden zakrzep z płytek krwi albo jeśli zakrzep ten pod względem długości i szerokości nie odpowiadał średnicy naczynia krwionośnego, wówczas stosowano dalsze uderzenie laserowe w celu uzyskania zakrzepu, który pod względem długości 1 szerokości odpowiadał średnicy tego naczynia· ‘
Liczba uderzeń laserowych jest przy tym miarą przeciwzakrzepowej czynności substancji badanych: im większa jest liczba uderzeń laserowych przy takiej samej średnicy naczynia krwionośnego, tym silniejszy jest efekt przeciwzakrzepowy· Jako sprawdzian służyły zwierzęta, które nie otrzymały żadnej substancji badanej·
Próby te przeprowadzano dla substancji badanej i dla stężenia na grupach 5 zwierząt, przy czym na 1 zwierzę uszkadzano 3 naczynia krwionośne o średnicy 20 - 30/um. Ocena statystyczna następowała zgodnie z testem Kruskal*a i Wallis*a 1 zgodnie z testem aum rzędowych według Dunn*a. Wyniki zestawiono w podanej tablicy·
150 011
Tablica
| Stężenie | 1 ( Liczba uderzeń laserowych /wartość i Substancja A | średnia/ Substancja B | “ - - -i | |
| 1 0 /sprawdzian/ | 1 2,93 + 0,36 | 1 1 | 2.93 ♦ 0,36 | |
| 1 1 | 1 3,12 ♦ 0,52 | 1 | | 3,07 ♦ 0,47 | |
| ( 5 | , 6,40 ♦ 0,56 | 1 | 2,89 ♦ 0,57 | |
| 1 10 | • 6,13 4 0,30 | 1 | 3,14 * 0,66 | |
| 1 15 | ' 6,33 ♦ 0,53 | 1 1 | 4,46 ♦ 0,48 | |
| i 20 | l 6,42 ♦ 0,41 | 1 | 6,35 0,55 | |
| ► i- - - - - - ------ | -.-I-..-. | - - - -1 |
Początek działanie przeciwzakrzepowego w przypadku substancji A odpowiada dawce 1 mg/kg wagi ciała i osiąga maksimum działania przy dewce 5 mg/kg· Dalsze zwiększenie stężenia nie powoduje dalszego wzrostu działania· Aby za pomocą substancji B osiągnąć działanie porównywalne, że maksimum działania substancji A potrzebne jest wstrzyknięcie dawki 20 mg/kg, czyli ilości 4-krotnie większej·
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1· Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2-tienyloksyoctowego o wzorze 1, w którym R oznacza ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawiony chlorowcem, grupą trójfluoromstyłową lub grupą C^-C4-alkilową rodnik fenylowy lub tienylowy oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, utlenia się do kwasu w wodnym środowisku alkalicznym za pomocą tlenku srebrowego i ewentualnie otrzymany wolny kwas o wzorze 1 przeprowadza się za pomocą zasad nieorganicznych lub organicznych w farmakologicznie dopuszczalną sól·
- 2· Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że związek o wzorze 2 rozpuszcza się w 0,5 - 4n roztworze wodorotlenku litowcowego i utlenia do kwasu za pomocą co najmniej 2 równoważników Ag 0 w temperaturze 75 - 85°C w ciągu 2-3 godzin·
- 3· Sposób według zastrz.l albo 2, znamienny tym, że związek o wzorze 2 rozpuszczę eię w 2n roztworze NaOH lub KOH·
- 4· Sposób według zastrz.l albo 2, znamienny tym, że niezbędny do reakcji utleniania tlenek srebrowy wytwarza się na krótko przed utlenianiem, rozpuszczając azotan srebrowy w wodzie destylowanej 1 dodając równomolowe ilości roztworu NeOH·150 011 ^S^BrWzór 3Wzór 4R-SCha+HzN-iH-CHj-OH Wzór 6R-SOfNH-CHj-CHfOHWzór 7R-SO2-NH-CH7CH2-CI Wzór 8ΨR-SO2-N;Wzór 9R-SO2I\Wzór 10R-SO2NHWzór 2Schemat150 011 r-so2nΗI X ^S^O^COOHWzór 1R-SO7NΗ \g3\Q—^OHWzór 2Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz.Cena 1500 zł
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT82087 | 1987-04-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL271546A1 PL271546A1 (en) | 1989-01-05 |
| PL150011B1 true PL150011B1 (en) | 1990-04-30 |
Family
ID=3500502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988271546A PL150011B1 (en) | 1987-04-03 | 1988-03-21 | Method of obtaining novel derivatives of 2-thienyloxyacetic acid |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4877809A (pl) |
| EP (1) | EP0284892B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0813809B2 (pl) |
| KR (1) | KR960005463B1 (pl) |
| AT (1) | ATE57925T1 (pl) |
| AU (1) | AU596738B2 (pl) |
| CA (1) | CA1320492C (pl) |
| CS (1) | CS274570B2 (pl) |
| DD (1) | DD268472A5 (pl) |
| DE (1) | DE3860908D1 (pl) |
| ES (1) | ES2018860B3 (pl) |
| FI (1) | FI87780C (pl) |
| GR (1) | GR3001056T3 (pl) |
| HK (1) | HK81991A (pl) |
| HU (2) | HU201048B (pl) |
| IL (1) | IL85781A (pl) |
| MY (1) | MY103236A (pl) |
| NO (1) | NO170414C (pl) |
| NZ (1) | NZ224094A (pl) |
| PH (1) | PH24742A (pl) |
| PL (1) | PL150011B1 (pl) |
| SG (1) | SG78391G (pl) |
| SU (1) | SU1574176A3 (pl) |
| YU (1) | YU48300B (pl) |
| ZA (1) | ZA882031B (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5783597A (en) * | 1997-03-04 | 1998-07-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3832354A (en) * | 1972-08-01 | 1974-08-27 | Sandoz Ltd | 4-hydroxy-5-phenyl-3-thiophene acetic acids and their derivatives |
| DK471479A (da) * | 1978-12-13 | 1980-06-14 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf |
| FR2495156A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| AT376436B (de) * | 1982-11-05 | 1984-11-26 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Verfahren zur herstellung neuer thiophen-2carbons[urederivate und pharmazeutisch vertraeglicher saeure- oder basenadditionssalze davon |
-
1988
- 1988-03-16 EP EP88104163A patent/EP0284892B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-16 AT AT88104163T patent/ATE57925T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-16 DE DE8888104163T patent/DE3860908D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-16 ES ES88104163T patent/ES2018860B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 IL IL85781A patent/IL85781A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 MY MYPI88000274A patent/MY103236A/en unknown
- 1988-03-21 PL PL1988271546A patent/PL150011B1/pl unknown
- 1988-03-22 ZA ZA882031A patent/ZA882031B/xx unknown
- 1988-03-23 PH PH36676A patent/PH24742A/en unknown
- 1988-03-23 NO NO881279A patent/NO170414C/no unknown
- 1988-03-23 CA CA000562190A patent/CA1320492C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-29 US US07/174,883 patent/US4877809A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-30 FI FI881504A patent/FI87780C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 NZ NZ224094A patent/NZ224094A/xx unknown
- 1988-03-31 AU AU14059/88A patent/AU596738B2/en not_active Ceased
- 1988-03-31 YU YU65188A patent/YU48300B/sh unknown
- 1988-03-31 CS CS218988A patent/CS274570B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 DD DD88314283A patent/DD268472A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-01 HU HU881629A patent/HU201048B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-01 SU SU884355476A patent/SU1574176A3/ru active
- 1988-04-01 HU HU881829A patent/HUT50161A/hu unknown
- 1988-04-01 JP JP63078266A patent/JPH0813809B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-01 KR KR1019880003658A patent/KR960005463B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-11-07 GR GR90400516T patent/GR3001056T3/el unknown
-
1991
- 1991-09-20 SG SG783/91A patent/SG78391G/en unknown
- 1991-10-17 HK HK819/91A patent/HK81991A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4374841A (en) | Pyridoxine derivatives, and use in therapeutics | |
| EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
| SK282080B6 (sk) | Substituované salicylové kyseliny a ich použitie | |
| JPH0625212A (ja) | 新規の３′，５′−ジ−三級ブチル−４′−ヒドロキシフラボン | |
| US3305547A (en) | Alkoxypiperidine derivatives and their salts | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| HU182461B (en) | Process for producing new h-2 down-receptore antagonistic thiazole derivatives | |
| NO782357L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av bicykliske thia-diaza-forbindelser | |
| US4134900A (en) | 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxamides, and process for the preparation thereof | |
| NZ205700A (en) | 1-(4-(omega-(3-aryl-1-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl)benzenesulphonyl)-3-substituted ureas | |
| EP0406739A2 (en) | Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| JPH04226992A (ja) | ４−アルキルアミノ−６−（Ｃ３〜５−ヒドロカルビル）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシド類 | |
| US4115402A (en) | 2,3-Dichloro-4-[(substituted-sulfonyl)-phenoxy]-acetic acids | |
| PL150011B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 2-thienyloxyacetic acid | |
| Casadio et al. | Synthesis and pharmacological properties of N-derivatives of 5, 6-dihydro-7H, 12H-dibenz [c, f] azocine, a new tricyclic system | |
| DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
| JPH04330078A (ja) | 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミド類 | |
| NO154840B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivater. | |
| FR2571723A1 (fr) | Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant | |
| JPH07258217A (ja) | 新規な置換スルホンアミド、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物 | |
| NZ208922A (en) | Benzofuran derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH06104664B2 (ja) | 置換チオフエン‐２‐スルホンアミド抗緑内障剤 | |
| US5198457A (en) | Treatment of hyperthyroidism with 1,3-dihydro-1[2-(2-thienyl)alkyl]-2H-imidazole-2-thiones | |
| JPS6410512B2 (pl) | ||
| CA2359572A1 (fr) | 1-(piperidin-4-yl)-3-(aryl)-isothiourees substituees, leur preparation et leur application en therapeutique |