JPH07258217A - 新規な置換スルホンアミド、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物 - Google Patents
新規な置換スルホンアミド、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物Info
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- JPH07258217A JPH07258217A JP7036490A JP3649095A JPH07258217A JP H07258217 A JPH07258217 A JP H07258217A JP 7036490 A JP7036490 A JP 7036490A JP 3649095 A JP3649095 A JP 3649095A JP H07258217 A JPH07258217 A JP H07258217A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）（式中、Ａは、例えばイソキノリ
ン、フタルイミドなど、Ｒ1 は、水素原子、１〜７炭素
原子を含有する、メチル、フェニル、ピリジルなどで置
換されていてもよい、直鎖アルキル基、３〜７炭素原子
を含有する、アルケニル基若しくはアルキニル基など；
Ｄは、２〜６炭素原子を含有する飽和線状炭化水素鎖、
トリレン、キシリレンなどを表す）の置換スルホンアミ
ド、又はこれらと適切な酸との生理学的に許容しうる付
加塩、及びその製造方法。 【化３６】 【効果】 上記化合物は、抗低酸素症活性を有し、低酸
素状態により誘導される心臓細胞の壊死を抑制し、狭心
症、心筋梗塞並びに虚血性心臓疾患などの治療及び予防
に用いることができ、また、脳の分野で、特に脳血管偶
発症候と慢性脳循環疾患に付随した欠乏症状の治療に用
いることができる。
ン、フタルイミドなど、Ｒ1 は、水素原子、１〜７炭素
原子を含有する、メチル、フェニル、ピリジルなどで置
換されていてもよい、直鎖アルキル基、３〜７炭素原子
を含有する、アルケニル基若しくはアルキニル基など；
Ｄは、２〜６炭素原子を含有する飽和線状炭化水素鎖、
トリレン、キシリレンなどを表す）の置換スルホンアミ
ド、又はこれらと適切な酸との生理学的に許容しうる付
加塩、及びその製造方法。 【化３６】 【効果】 上記化合物は、抗低酸素症活性を有し、低酸
素状態により誘導される心臓細胞の壊死を抑制し、狭心
症、心筋梗塞並びに虚血性心臓疾患などの治療及び予防
に用いることができ、また、脳の分野で、特に脳血管偶
発症候と慢性脳循環疾患に付随した欠乏症状の治療に用
いることができる。
Description
【０００１】本発明は、新規な置換スルホンアミド、そ
れらの製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成物に
関する。
れらの製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成物に
関する。
【０００２】特に、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化９】
【０００４】（式中、Ａは、下記式：
【０００５】
【化１０】
【０００６】で示される基の一つを表し；Ｒ1 は、ａ）
水素原子、ｂ）１から７個の炭素原子を含有する直鎖ア
ルキル基（ここで、これは、場合により１個以上のメチ
ル、フェニル、ピリジル又はチエニル基で置換されてお
り、これら自体は、場合により１個以上のハロゲン原子
又はヒドロキシ基で置換されている）、ｃ）３〜７個の
炭素原子を含有するアルケニル基（例えば、−ＣＨ2 −
ＣＨ＝ＣＨ2 ）、又はｄ）３〜７個の炭素原子を含有す
るアルキニル基（例えば、−ＣＨ2 −Ｃ≡ＣＨ）を表
し；そしてＤは、ａ）２〜６個の炭素原子を含有する飽
和線状炭化水素鎖（ここで、これは、１個以上の酸素若
しくはイオウ原子、又はシクロプロパン環で中断されて
いるか、或はｇｅｍ−ジメチルで置換されている）を表
すか、或は ｂ）下記式：
水素原子、ｂ）１から７個の炭素原子を含有する直鎖ア
ルキル基（ここで、これは、場合により１個以上のメチ
ル、フェニル、ピリジル又はチエニル基で置換されてお
り、これら自体は、場合により１個以上のハロゲン原子
又はヒドロキシ基で置換されている）、ｃ）３〜７個の
炭素原子を含有するアルケニル基（例えば、−ＣＨ2 −
ＣＨ＝ＣＨ2 ）、又はｄ）３〜７個の炭素原子を含有す
るアルキニル基（例えば、−ＣＨ2 −Ｃ≡ＣＨ）を表
し；そしてＤは、ａ）２〜６個の炭素原子を含有する飽
和線状炭化水素鎖（ここで、これは、１個以上の酸素若
しくはイオウ原子、又はシクロプロパン環で中断されて
いるか、或はｇｅｍ−ジメチルで置換されている）を表
すか、或は ｂ）下記式：
【０００７】
【化１１】
【０００８】で示される基の一つを表す）で示される置
換スルホンアミド、及びこれらと適切な酸との生理学的
に許容しうる付加塩に関する。
換スルホンアミド、及びこれらと適切な酸との生理学的
に許容しうる付加塩に関する。
【０００９】本発明に最も近い先行技術は、0 330 065
A の番号で発行されたヨーロッパ特許出願に記載されて
おり、これは下記式：
A の番号で発行されたヨーロッパ特許出願に記載されて
おり、これは下記式：
【００１０】
【化１２】
【００１１】で示されるスルホンアミドに関し、即ち、
それ自体が場合により置換されていてもよいベンゼン環
にスルホンアミド官能基が常に結合している化合物に関
するが、この出願は上述の式（Ｉ）で定義された式Ａの
二環性基を全く含んでおらず、又示唆もしていない。
それ自体が場合により置換されていてもよいベンゼン環
にスルホンアミド官能基が常に結合している化合物に関
するが、この出願は上述の式（Ｉ）で定義された式Ａの
二環性基を全く含んでおらず、又示唆もしていない。
【００１２】従って、参照文献EP 0 330 065 Aは、本出
願の特許性に影響を与えない。
願の特許性に影響を与えない。
【００１３】本発明は、また、式（II）：
【００１４】
【化１３】
【００１５】（式中、Ａは、上記と同義である）のスル
ホクロリドを、式（III ）：
ホクロリドを、式（III ）：
【００１６】
【化１４】
【００１７】（式中、Ｒ1 及びＤは、上記と同義であ
る）のアミンと反応させることを特徴とする、式（Ｉ）
の化合物の製造方法に関する。
る）のアミンと反応させることを特徴とする、式（Ｉ）
の化合物の製造方法に関する。
【００１８】更に、Ｒ1 が水素を除いて上記と同義であ
る式（Ｉ）の化合物、即ち式（Ｉ’）：
る式（Ｉ）の化合物、即ち式（Ｉ’）：
【００１９】
【化１５】
【００２０】（式中、Ａ及びＤは、上記と同義であり、
そしてＲ’1 は、α）１〜７個の炭素原子を含有する直
鎖アルキル基（ここで、これは、場合により１個以上の
メチル、フェニル、ピリジル又はチエニル基で置換され
ており、これら自体は、場合により１個以上のハロゲン
原子又はヒドロキシ基で置換されている）、β）３〜７
個の炭素原子を含有するアルケニル基（例えば、−ＣＨ
2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）、又はχ）３〜７個の炭素原子を含
有するアルキニル基（例えば、−ＣＨ2 −Ｃ≡ＣＨ）を
表す）に相当する化合物も、また、Ｒ1 が水素原子だけ
である式（Ｉ）の化合物、即ち式（Ｉ”）：
そしてＲ’1 は、α）１〜７個の炭素原子を含有する直
鎖アルキル基（ここで、これは、場合により１個以上の
メチル、フェニル、ピリジル又はチエニル基で置換され
ており、これら自体は、場合により１個以上のハロゲン
原子又はヒドロキシ基で置換されている）、β）３〜７
個の炭素原子を含有するアルケニル基（例えば、−ＣＨ
2 −ＣＨ＝ＣＨ2 ）、又はχ）３〜７個の炭素原子を含
有するアルキニル基（例えば、−ＣＨ2 −Ｃ≡ＣＨ）を
表す）に相当する化合物も、また、Ｒ1 が水素原子だけ
である式（Ｉ）の化合物、即ち式（Ｉ”）：
【００２１】
【化１６】
【００２２】（式中、Ａ及びＤは、上記と同義である）
の化合物を、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド中で、水素化ナトリウムと、次いで式（I
I’）：
の化合物を、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド中で、水素化ナトリウムと、次いで式（I
I’）：
【００２３】
【化１７】
【００２４】（式中、Ｒ’1 は、上記と同義であり、そ
してＸは、ハロゲン原子を表す）のハロゲン化物と反応
させることにより製造することができる。
してＸは、ハロゲン原子を表す）のハロゲン化物と反応
させることにより製造することができる。
【００２５】式（Ｉ）の化合物は、生理学的に許容しう
る酸との付加塩に変換されてもよく、このような塩も本
発明の一部を構成する。このような塩の形成に使用しう
る酸としては、例えば、無機物では塩酸、臭化水素酸、
硝酸、硫酸及びリン酸、有機物では酢酸、プロピオン
酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、安息香
酸、メタンスルホン酸及びイセチオン酸が挙げられる。
る酸との付加塩に変換されてもよく、このような塩も本
発明の一部を構成する。このような塩の形成に使用しう
る酸としては、例えば、無機物では塩酸、臭化水素酸、
硝酸、硫酸及びリン酸、有機物では酢酸、プロピオン
酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、安息香
酸、メタンスルホン酸及びイセチオン酸が挙げられる。
【００２６】出発物質として使用される全ての式（II）
のスルホクロリドは、文献に記載されている。式（III
）の出発物質は、実施例に後述されるように、ＤとＲ1
の意味に依存して種々の方法により公知の生成物から
調製された。
のスルホクロリドは、文献に記載されている。式（III
）の出発物質は、実施例に後述されるように、ＤとＲ1
の意味に依存して種々の方法により公知の生成物から
調製された。
【００２７】本発明の化合物は、有用な薬理学的及び治
療的特性を有する。特に、以下のことがこれらの化合物
について示された： 試験管内（インビトロ） 一方では：低酸素状態−再酸素化プロトコールの過程
で、単離したラット心臓の機能不全を防止し、低酸素状
態により誘導される心臓細胞の壊死を抑制するこれらの
抗低酸素症活性、 他方では：カルシウムパラドクス(calcium paradox）に
より誘導されるラット心臓細胞の壊死に対する過剰細胞
内カルシウムモデルについてこれらの保護能力；及び 生体内（インビボ） ブタの冠状動脈狭窄により誘導される、心筋の虚血プロ
トコールの過程での抗虚血活性。
療的特性を有する。特に、以下のことがこれらの化合物
について示された： 試験管内（インビトロ） 一方では：低酸素状態−再酸素化プロトコールの過程
で、単離したラット心臓の機能不全を防止し、低酸素状
態により誘導される心臓細胞の壊死を抑制するこれらの
抗低酸素症活性、 他方では：カルシウムパラドクス(calcium paradox）に
より誘導されるラット心臓細胞の壊死に対する過剰細胞
内カルシウムモデルについてこれらの保護能力；及び 生体内（インビボ） ブタの冠状動脈狭窄により誘導される、心筋の虚血プロ
トコールの過程での抗虚血活性。
【００２８】これらの性質により本発明の化合物を、特
に心血管系の分野：狭心症、心筋梗塞並びに虚血性心臓
疾患（不整脈、心不全）及び末梢血管症の後遺症での虚
血性症状の治療に予防的又は治療的に医薬として使用す
ることができる。本発明の化合物は、また、脳の分野
で、特に脳血管偶発症候と慢性脳循環疾患に付随した欠
乏症状の治療に；眼科の分野で、特に血管に起因する網
膜疾患の治療に；及び虚血に起因する感覚神経症状の治
療にも使用することができる。
に心血管系の分野：狭心症、心筋梗塞並びに虚血性心臓
疾患（不整脈、心不全）及び末梢血管症の後遺症での虚
血性症状の治療に予防的又は治療的に医薬として使用す
ることができる。本発明の化合物は、また、脳の分野
で、特に脳血管偶発症候と慢性脳循環疾患に付随した欠
乏症状の治療に；眼科の分野で、特に血管に起因する網
膜疾患の治療に；及び虚血に起因する感覚神経症状の治
療にも使用することができる。
【００２９】用量は、特に患者の年齢と体重、投与経
路、疾患の性質及び付随した治療により変化してよく、
１日に１から３回、１から２００mgの活性成分の範囲で
ある。
路、疾患の性質及び付随した治療により変化してよく、
１日に１から３回、１から２００mgの活性成分の範囲で
ある。
【００３０】本発明は、また、活性成分として式（Ｉ）
の化合物又は生理学的に許容しうるるその塩を、それら
の混合物で、又は１つ以上の適切な薬剤賦形剤との組み
合わせで含む製薬学的組成物に関する。
の化合物又は生理学的に許容しうるるその塩を、それら
の混合物で、又は１つ以上の適切な薬剤賦形剤との組み
合わせで含む製薬学的組成物に関する。
【００３１】こうして得られた製薬学的組成物は、一般
に、１〜２００mgの活性成分を含む投薬形態のものとし
て提供される。これらは、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチ
ンカプセル、座薬又は注射可能な若しくは飲用可能な溶
液の形にされてよく、場合に応じて経口で、直腸又は非
経口経路で投与することができる。
に、１〜２００mgの活性成分を含む投薬形態のものとし
て提供される。これらは、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチ
ンカプセル、座薬又は注射可能な若しくは飲用可能な溶
液の形にされてよく、場合に応じて経口で、直腸又は非
経口経路で投与することができる。
【００３２】下記の実施例で本発明を説明する。他に記
載がなければ、融点はコフラー（Kofler）のホットプレ
ートを使用して測定した。
載がなければ、融点はコフラー（Kofler）のホットプレ
ートを使用して測定した。
【００３３】実施例１ Ｎ−エチル−Ｎ−｛３，３−ジメチル−４−〔４−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）−ピペラジン−
１−イル〕ブチル｝−（イソキノリン−５−イル）スル
ホンアミド：
（２，３，４−トリメトキシベンジル）−ピペラジン−
１−イル〕ブチル｝−（イソキノリン−５−イル）スル
ホンアミド：
【００３４】
【化１８】
【００３５】１）ベンゼン２５０ml中のＮ−（２，３，
４−トリメトキシベンジル）ピペラジン０．１mol とト
リエチルアミン０．１mol の混合物に、撹拌しながら３
−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸クロリド０．
１mol を滴下により添加した。撹拌により一晩接触させ
た後、混合物をフラスコに移して水で洗浄した。下記
式：
４−トリメトキシベンジル）ピペラジン０．１mol とト
リエチルアミン０．１mol の混合物に、撹拌しながら３
−クロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸クロリド０．
１mol を滴下により添加した。撹拌により一晩接触させ
た後、混合物をフラスコに移して水で洗浄した。下記
式：
【００３６】
【化１９】
【００３７】の予想される生成物を収率５４％で油状物
として分離した。
として分離した。
【００３８】２）メチルエチルケトン６００ml中のこう
して得た生成物０．０５３mol とヨウ化ナトリウム０．
０６３mol を、還流させながら２４時間加熱した。ＨＰ
ＬＣでモニター後、再びヨウ化ナトリウム０．０６３mo
l を添加して、続いて２４時間還流させた。全体を室温
にし、溶媒を蒸発させ、エーテルにとり、１規定のチオ
硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。下記式：
して得た生成物０．０５３mol とヨウ化ナトリウム０．
０６３mol を、還流させながら２４時間加熱した。ＨＰ
ＬＣでモニター後、再びヨウ化ナトリウム０．０６３mo
l を添加して、続いて２４時間還流させた。全体を室温
にし、溶媒を蒸発させ、エーテルにとり、１規定のチオ
硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。下記式：
【００３９】
【化２０】
【００４０】の予想される生成物を収率９５％で油状物
として得た。
として得た。
【００４１】３）上記で得たヨウ素化化合物を、撹拌し
ながら、ジメチルホルムアミド１００ml中のシアン化ナ
トリウム２当量と一緒に１００℃で６時間加熱した。次
にジメチルホルムアミドを蒸発させて、残渣を水にと
り、ジエチルエーテルで抽出した。こうして収率５４％
で油状物として得たニトリルを、更に精製せずに使用し
た。
ながら、ジメチルホルムアミド１００ml中のシアン化ナ
トリウム２当量と一緒に１００℃で６時間加熱した。次
にジメチルホルムアミドを蒸発させて、残渣を水にと
り、ジエチルエーテルで抽出した。こうして収率５４％
で油状物として得たニトリルを、更に精製せずに使用し
た。
【００４２】４）上記で得たニトリルをテトラヒドロフ
ラン２５０mlに溶解して、得られた溶液にボラン−ジメ
チルスルフィド１０当量を作用させた。この反応混合物
を還流させながら６時間加熱した。メタノール２５mlで
加溶媒分解後、溶媒を蒸発させ、メタノール８０ml中の
濃ＨＣｌ４０mlで加水分解して、全体から溶媒を蒸発さ
せ、水にとり、ジエチルエーテルで抽出し、水相を塩基
性にし、酢酸エチルで抽出した。予想されるアミンを収
率９０％で油状物として得た。
ラン２５０mlに溶解して、得られた溶液にボラン−ジメ
チルスルフィド１０当量を作用させた。この反応混合物
を還流させながら６時間加熱した。メタノール２５mlで
加溶媒分解後、溶媒を蒸発させ、メタノール８０ml中の
濃ＨＣｌ４０mlで加水分解して、全体から溶媒を蒸発さ
せ、水にとり、ジエチルエーテルで抽出し、水相を塩基
性にし、酢酸エチルで抽出した。予想されるアミンを収
率９０％で油状物として得た。
【００４３】５）塩化メチレン６５ml中の上記で得たア
ミン０．０１７mol とトリエチルアミン０．０３４mol
に、室温で（イソキノリン−５−イル）スルホクロリド
塩酸塩０．０１７mol を少しずつ添加した。反応物を撹
拌により一晩接触させて、次にフラスコに移して１規定
の水酸化ナトリウム溶液１００mlで洗浄して、有機相を
乾燥した。次にシリカカラム上ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 Ｏ
Ｈ（９５：５）系によるクロマトグラフィーを行って、
油状物の、予想される生成物６．３ｇを得た。
ミン０．０１７mol とトリエチルアミン０．０３４mol
に、室温で（イソキノリン−５−イル）スルホクロリド
塩酸塩０．０１７mol を少しずつ添加した。反応物を撹
拌により一晩接触させて、次にフラスコに移して１規定
の水酸化ナトリウム溶液１００mlで洗浄して、有機相を
乾燥した。次にシリカカラム上ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 Ｏ
Ｈ（９５：５）系によるクロマトグラフィーを行って、
油状物の、予想される生成物６．３ｇを得た。
【００４４】６）ジメチルアセトアミド３０mlに溶解し
た前工程で調製したスルホンアミド２．８ｇ（０．００
５mol ）を、化学量論量の６０％水素化ナトリウムと反
応させた。気体の発生が止んだ後、ヨウ化エチル０．０
０５mol を添加して反応混合物を一晩撹拌した。次にこ
の混合物を多量の水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾
燥し、溶媒を蒸発させて、収率６４％で油状物として実
施例１の標題生成物を得た。Ｎ−エチル−Ｎ−｛３，３
−ジメチル−４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル〕ブチル｝−（イソキノ
リン−５−イル）スルホンアミドの二フマル酸塩は１４
３〜１４６℃で融解した。
た前工程で調製したスルホンアミド２．８ｇ（０．００
５mol ）を、化学量論量の６０％水素化ナトリウムと反
応させた。気体の発生が止んだ後、ヨウ化エチル０．０
０５mol を添加して反応混合物を一晩撹拌した。次にこ
の混合物を多量の水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾
燥し、溶媒を蒸発させて、収率６４％で油状物として実
施例１の標題生成物を得た。Ｎ−エチル−Ｎ−｛３，３
−ジメチル−４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル〕ブチル｝−（イソキノ
リン−５−イル）スルホンアミドの二フマル酸塩は１４
３〜１４６℃で融解した。
【００４５】実施例２〜５ 下記の実施例の主題を形成する化合物は、実施例１に記
載された方法と同様に進めることにより調製した： ２）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛３，３−ジメチル−４−〔４
−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−
１−イル〕ブチル｝−（イソキノリン−５−イル）スル
ホンアミド、対応する２，５−フマル酸塩の融点：１７
４〜１７６℃。 ３）（１Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛３，３−ジメチル−
４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペ
ラジン−１−イル〕ブチル｝−１０−カンホスルホンア
ミド、対応する二塩酸塩の融点：２４３〜２４５℃。 ４）（１Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛３，３−ジメチル−
４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペ
ラジン−１−イル〕ブチル｝−１０−カンホスルホンア
ミド、対応する二塩酸塩の融点：２４３〜２４５℃。 ５）（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛３，３−ジメチル
−４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジン−１−イル〕ブチル｝−１０−カンホスルホン
アミド、対応する二塩酸塩の融点：１８８〜１９１℃。
載された方法と同様に進めることにより調製した： ２）Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛３，３−ジメチル−４−〔４
−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−
１−イル〕ブチル｝−（イソキノリン−５−イル）スル
ホンアミド、対応する２，５−フマル酸塩の融点：１７
４〜１７６℃。 ３）（１Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛３，３−ジメチル−
４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペ
ラジン−１−イル〕ブチル｝−１０−カンホスルホンア
ミド、対応する二塩酸塩の融点：２４３〜２４５℃。 ４）（１Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛３，３−ジメチル−
４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペ
ラジン−１−イル〕ブチル｝−１０−カンホスルホンア
ミド、対応する二塩酸塩の融点：２４３〜２４５℃。 ５）（１Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛３，３−ジメチル
−４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジン−１−イル〕ブチル｝−１０−カンホスルホン
アミド、対応する二塩酸塩の融点：１８８〜１９１℃。
【００４６】実施例６ Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛〔４−〔４−（２，３，４−トリ
メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル〕フェニル〕
メチル｝−（イソキノリン−５−イル）スルホンアミド
メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル〕フェニル〕
メチル｝−（イソキノリン−５−イル）スルホンアミド
【００４７】
【化２１】
【００４８】１）フルオロベンゾニトリル０．２mol 、
炭酸カリウム０．２mol 及びＮ−（２，３，４−トリメ
トキシベンジル）ピペラジン０．２mol を、撹拌しなが
ら１００℃で８時間加熱した。次に全体を水で希釈し、
ジエチルエーテルで抽出して、有機相を１規定の塩酸で
抽出し、合わせた水相を冷却しながら濃水酸化ナトリウ
ム溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。予想さ
れるニトリルを収率４０％で油状物として得た。
炭酸カリウム０．２mol 及びＮ−（２，３，４−トリメ
トキシベンジル）ピペラジン０．２mol を、撹拌しなが
ら１００℃で８時間加熱した。次に全体を水で希釈し、
ジエチルエーテルで抽出して、有機相を１規定の塩酸で
抽出し、合わせた水相を冷却しながら濃水酸化ナトリウ
ム溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。予想さ
れるニトリルを収率４０％で油状物として得た。
【００４９】２）テトラヒドロフラン１５０ml中で、こ
うして得たニトリルを水素化アルミニウムリチウム１当
量で還元した。分解後、油状物を得、これをＣＨ2 Ｃｌ
2 ／ＣＨ3 ＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ（９５：５：０．５）を溶
出液として使用してフラッシュクロマトグラフィーに付
した。予想されるアミンを収率３７％で油状物として得
た。
うして得たニトリルを水素化アルミニウムリチウム１当
量で還元した。分解後、油状物を得、これをＣＨ2 Ｃｌ
2 ／ＣＨ3 ＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ（９５：５：０．５）を溶
出液として使用してフラッシュクロマトグラフィーに付
した。予想されるアミンを収率３７％で油状物として得
た。
【００５０】３）実施例１の段落５）に記載された方法
により、上記で得たアミンを（イソキノリン−５−イ
ル）スルホクロリドと結合させた。実施例１の６）に記
載された方法により、ヨウ化エチルの代わりに臭化ベン
ジルを使用してＮ−アルキル化を行った。こうして実施
例６の標題生成物（これの塩酸塩は１５２〜１５５℃で
融解した）を得た。
により、上記で得たアミンを（イソキノリン−５−イ
ル）スルホクロリドと結合させた。実施例１の６）に記
載された方法により、ヨウ化エチルの代わりに臭化ベン
ジルを使用してＮ−アルキル化を行った。こうして実施
例６の標題生成物（これの塩酸塩は１５２〜１５５℃で
融解した）を得た。
【００５１】実施例７ ｃｉｓ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−〔４−（２，３，４−
トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕
シクロプロピルメチル｝−（イソキノリン−５−イル）
スルホンアミド
トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕
シクロプロピルメチル｝−（イソキノリン−５−イル）
スルホンアミド
【００５２】
【化２２】
【００５３】１）２−シアノシクロプロパ−１−イルカ
ルボン酸メチルのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物の調製：
ルボン酸メチルのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物の調製：
【００５４】
【化２３】
【００５５】アクリロニトリル０．５mol とクロロ酢酸
メチル０．５mol の混合物を、トルエン５０mlと水素化
ナトリウム０．５mol の懸濁液に注ぎ入れた。反応混合
物を一晩撹拌しながら放置して、次にメタノール１６ml
を含有するジエチルエーテル１５０mlで非常にゆっくり
分解した。全体をフラスコに移し、ジエチルエーテルで
希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、溶
媒を蒸発させた。沸点／１５mm＝１２０〜１４０℃のｃ
ｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物を蒸留により得た（収率：２０
％）。
メチル０．５mol の混合物を、トルエン５０mlと水素化
ナトリウム０．５mol の懸濁液に注ぎ入れた。反応混合
物を一晩撹拌しながら放置して、次にメタノール１６ml
を含有するジエチルエーテル１５０mlで非常にゆっくり
分解した。全体をフラスコに移し、ジエチルエーテルで
希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、溶
媒を蒸発させた。沸点／１５mm＝１２０〜１４０℃のｃ
ｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物を蒸留により得た（収率：２０
％）。
【００５６】２）２−シアノシクロプロパ−１−イルカ
ルボン酸のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物の調製：
ルボン酸のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物の調製：
【００５７】
【化２４】
【００５８】上記で得た２−シアノシクロプロパ−１−
イルカルボン酸メチル１１．７ｇ（０．０９３mol ）
を、一晩撹拌しながら１規定の水酸化ナトリウム溶液１
００mlとエタノール５０mlで加水分解した。アルコール
を蒸発させて、１規定の塩酸１００mlを添加して、全体
を一定の重量になるまで蒸発乾固した。この沈殿物をア
セトニトリル１００mlにとり、塩化ナトリウムを濾過し
て、溶媒を蒸発させた。融点：８０〜９０℃の２−シア
ノシクロプロパ−１−イルカルボン酸のｃｉｓ／ｔｒａ
ｎｓ混合物を得た。（収率：８１％）。
イルカルボン酸メチル１１．７ｇ（０．０９３mol ）
を、一晩撹拌しながら１規定の水酸化ナトリウム溶液１
００mlとエタノール５０mlで加水分解した。アルコール
を蒸発させて、１規定の塩酸１００mlを添加して、全体
を一定の重量になるまで蒸発乾固した。この沈殿物をア
セトニトリル１００mlにとり、塩化ナトリウムを濾過し
て、溶媒を蒸発させた。融点：８０〜９０℃の２−シア
ノシクロプロパ−１−イルカルボン酸のｃｉｓ／ｔｒａ
ｎｓ混合物を得た。（収率：８１％）。
【００５９】３）分離したｃｉｓとｔｒａｎｓ異性体の
型の１−シアノ−｛２−〔４−（２，３，４−トリメト
キシベンジル）ピペラジン−１−イル〕カルボニル｝シ
クロプロパンの調製：
型の１−シアノ−｛２−〔４−（２，３，４−トリメト
キシベンジル）ピペラジン−１−イル〕カルボニル｝シ
クロプロパンの調製：
【００６０】
【化２５】
【００６１】２−シアノシクロプロパ−１−イルカルボ
ン酸８．４ｇ（０．０７５mol ）とＣＨ2 Ｃｌ2 ５０ml
の懸濁液に、カルボニルジイミダゾール１２．２ｇ
（０．０７５mol ）を１度に添加して、気体の発生が止
んだ後全体を２時間撹拌した。ＣＨ2 Ｃｌ2 １００ml中
の４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジ
ン２０ｇ（０．０７５mol ）を滴下により注ぎ入れて、
全体を撹拌しながら一晩放置した。次に全体をフラスコ
に注ぎ入れ、水で洗浄し、乾燥して溶媒を蒸発させた。
フラッシュクロマトグラフィーによりｔｒａｎｓ異性体
（油状物）８．３ｇ（３５％）と、融点：１０８〜１１
０℃のｃｉｓ異性体１１．１ｇ（４７％）を得た。
ン酸８．４ｇ（０．０７５mol ）とＣＨ2 Ｃｌ2 ５０ml
の懸濁液に、カルボニルジイミダゾール１２．２ｇ
（０．０７５mol ）を１度に添加して、気体の発生が止
んだ後全体を２時間撹拌した。ＣＨ2 Ｃｌ2 １００ml中
の４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジ
ン２０ｇ（０．０７５mol ）を滴下により注ぎ入れて、
全体を撹拌しながら一晩放置した。次に全体をフラスコ
に注ぎ入れ、水で洗浄し、乾燥して溶媒を蒸発させた。
フラッシュクロマトグラフィーによりｔｒａｎｓ異性体
（油状物）８．３ｇ（３５％）と、融点：１０８〜１１
０℃のｃｉｓ異性体１１．１ｇ（４７％）を得た。
【００６２】４）ｃｉｓ−２−｛〔４−（２，３，４−
トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル〕メチ
ル｝シクロプロパ−１−イルメチルアミンの調製：
トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル〕メチ
ル｝シクロプロパ−１−イルメチルアミンの調製：
【００６３】
【化２６】
【００６４】テトラヒドロフラン３１５ml中の上記で得
たｃｉｓ−ニトリル８．３ｇの撹拌溶液に、ボラン−ジ
メチルスルフィド２２．７ｇ（０．３mol ）を滴下によ
り注ぎ入れた。全体を還流させながら６時間加熱し、室
温に戻し、メタノール２０ｍｌでゆっくり分解して、気
体の発生が止むまで還流を続けた。続いて、全体から溶
媒を蒸発させ、メタノール５０ｍｌと濃塩酸１０mlにと
り、気体の発生が止むまで還流させながら加熱した。次
にメタノールを蒸発させ、水相を冷却しながら塩基性に
し、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥して、溶媒を蒸発
させた。収量：２．３ｇ（２９％）。
たｃｉｓ−ニトリル８．３ｇの撹拌溶液に、ボラン−ジ
メチルスルフィド２２．７ｇ（０．３mol ）を滴下によ
り注ぎ入れた。全体を還流させながら６時間加熱し、室
温に戻し、メタノール２０ｍｌでゆっくり分解して、気
体の発生が止むまで還流を続けた。続いて、全体から溶
媒を蒸発させ、メタノール５０ｍｌと濃塩酸１０mlにと
り、気体の発生が止むまで還流させながら加熱した。次
にメタノールを蒸発させ、水相を冷却しながら塩基性に
し、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥して、溶媒を蒸発
させた。収量：２．３ｇ（２９％）。
【００６５】５）下記式：
【００６６】
【化２７】
【００６７】のｃｉｓ−化合物の調製：ＣＨ2 Ｃｌ2 ２
５ml中のｃｉｓ−｛｛２−〔４−（２，３，４−トリメ
トキシベンジル）ピペラジン−１−イル〕メチル｝シク
ロプロパ−１−イル｝メチルアミン２．３ｇ（０．００
８mol ）とトリエチルアミン０．８ｇの溶液に、（イソ
キノリン−５−イル）スルホクロリド塩酸塩１．１ｇ
（０．００４mol ）を少しずつ添加した。反応物を一晩
接触させておき、次にフラスコに移し、１規定の水酸化
ナトリウム溶液、次に水で洗浄し、溶媒を蒸発させた。
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５）を溶出液として
使用してフラッシュクロマトグラフィーにより、収率５
７％で予想される生成物１．２ｇを得た。
５ml中のｃｉｓ−｛｛２−〔４−（２，３，４−トリメ
トキシベンジル）ピペラジン−１−イル〕メチル｝シク
ロプロパ−１−イル｝メチルアミン２．３ｇ（０．００
８mol ）とトリエチルアミン０．８ｇの溶液に、（イソ
キノリン−５−イル）スルホクロリド塩酸塩１．１ｇ
（０．００４mol ）を少しずつ添加した。反応物を一晩
接触させておき、次にフラスコに移し、１規定の水酸化
ナトリウム溶液、次に水で洗浄し、溶媒を蒸発させた。
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５）を溶出液として
使用してフラッシュクロマトグラフィーにより、収率５
７％で予想される生成物１．２ｇを得た。
【００６８】６）実施例７の標題化合物の調製：ジメチ
ルアセトアミド１５ml中の上記５）で得たスルホンアミ
ド１．２ｇ（０．００２４mol ）を、６０％水素化ナト
リウム０．１ｇで処理した。続いてヨウ化エチル０．４
ｇを添加し、この混合物を撹拌しながら一晩室温で放置
した。全体を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。ＣＨ
2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５）を溶出液として使用
してフラッシュクロマトグラフィーにより、目的の物質
１ｇを得た（収率：８０％）。ジエチルエーテル中の３
当量のＨＣｌを添加した酢酸エチル５mlに溶解すること
により、塩を形成させた。全体を濾過し、乾燥して、生
成物をシアン化メチル５ml中で結晶化させて、融点：１
７５℃のｃｉｓ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−〔４−（２，
３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル
メチル〕シクロプロピルメチル｝−（イソキノリン−５
−イル）スルホンアミド三塩酸塩を得た。
ルアセトアミド１５ml中の上記５）で得たスルホンアミ
ド１．２ｇ（０．００２４mol ）を、６０％水素化ナト
リウム０．１ｇで処理した。続いてヨウ化エチル０．４
ｇを添加し、この混合物を撹拌しながら一晩室温で放置
した。全体を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。ＣＨ
2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５）を溶出液として使用
してフラッシュクロマトグラフィーにより、目的の物質
１ｇを得た（収率：８０％）。ジエチルエーテル中の３
当量のＨＣｌを添加した酢酸エチル５mlに溶解すること
により、塩を形成させた。全体を濾過し、乾燥して、生
成物をシアン化メチル５ml中で結晶化させて、融点：１
７５℃のｃｉｓ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−〔４−（２，
３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イル
メチル〕シクロプロピルメチル｝−（イソキノリン−５
−イル）スルホンアミド三塩酸塩を得た。
【００６９】実施例８ ｔｒａｎｓ−Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−〔４−（２，３，
４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イルメチ
ル〕シクロプロピルメチル｝−（イソキノリン−５−イ
ル）スルホンアミド：
４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イルメチ
ル〕シクロプロピルメチル｝−（イソキノリン−５−イ
ル）スルホンアミド：
【００７０】
【化２８】
【００７１】は、実施例７に記載された方法と同様に、
しかしｃｉｓ化合物を、対応するｔｒａｎｓ化合物に換
えて、４）から出発して調製した。実施例８の標題生成
物の三塩酸塩は、１６２〜１６５℃で融解した。
しかしｃｉｓ化合物を、対応するｔｒａｎｓ化合物に換
えて、４）から出発して調製した。実施例８の標題生成
物の三塩酸塩は、１６２〜１６５℃で融解した。
【００７２】実施例９ ｃｉｓ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−〔４−（２，３，４
−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イルメチ
ル〕シクロプロピルメチル｝−（イソキノリン−５−イ
ル）スルホンアミド：
−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イルメチ
ル〕シクロプロピルメチル｝−（イソキノリン−５−イ
ル）スルホンアミド：
【００７３】
【化２９】
【００７４】は、実施例７に示したように、しかし６）
のヨウ化エチルを臭化ベンジルに換えて調製した。こう
して融点２０２〜２０４℃のｃｉｓ−Ｎ−ベンジル−Ｎ
−｛２−〔４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
ピペラジン−１−イルメチル〕シクロプロピルメチル｝
−（イソキノリン−５−イル）スルホンアミドの三塩酸
塩を得た。
のヨウ化エチルを臭化ベンジルに換えて調製した。こう
して融点２０２〜２０４℃のｃｉｓ−Ｎ−ベンジル−Ｎ
−｛２−〔４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
ピペラジン−１−イルメチル〕シクロプロピルメチル｝
−（イソキノリン−５−イル）スルホンアミドの三塩酸
塩を得た。
【００７５】実施例１０ Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）−Ｎ−｛３，３−ジメ
チル−４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）ピペラジン−１−イル〕ブチル｝−（イソキノリン
−５−イル）スルホンアミド：
チル−４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）ピペラジン−１−イル〕ブチル｝−（イソキノリン
−５−イル）スルホンアミド：
【００７６】
【化３０】
【００７７】１）下記式：
【００７８】
【化３１】
【００７９】のアミンの調製：エタノール８０ml中で、
３−ピリジンカルボンアルデヒド２．１４ｇ（０．０２
mol ）と一緒に、実施例１の４）で得たアミン７．３ｇ
（０．０２mol ）を還流するまで加熱した。混合物が室
温に戻ってから、水素化ホウ素ナトリウム０．８ｇを少
しずつ添加した。気体の発生が止んだ後４時間反応物を
接触させておき、次に水で希釈し、ジエチルエーテルで
抽出した。乾燥し溶媒を蒸発させた後、油状物６．５ｇ
を得た。この特性は予想される生成物に一致し、これを
更に精製せずにこのまま使用した。
３−ピリジンカルボンアルデヒド２．１４ｇ（０．０２
mol ）と一緒に、実施例１の４）で得たアミン７．３ｇ
（０．０２mol ）を還流するまで加熱した。混合物が室
温に戻ってから、水素化ホウ素ナトリウム０．８ｇを少
しずつ添加した。気体の発生が止んだ後４時間反応物を
接触させておき、次に水で希釈し、ジエチルエーテルで
抽出した。乾燥し溶媒を蒸発させた後、油状物６．５ｇ
を得た。この特性は予想される生成物に一致し、これを
更に精製せずにこのまま使用した。
【００８０】２）実施例１０の標題化合物の調製：実施
例１の５）に記載された方法により、上記で得たアミン
を（イソキノリン−５−イル）スルホクロリド塩酸塩と
縮合して、実施例１０の標題化合物（その四塩酸塩は２
６０℃以上の温度で融解した）を得た。
例１の５）に記載された方法により、上記で得たアミン
を（イソキノリン−５−イル）スルホクロリド塩酸塩と
縮合して、実施例１０の標題化合物（その四塩酸塩は２
６０℃以上の温度で融解した）を得た。
【００８１】実施例１１〜１４ 下記の実施例の主題を形成する化合物は、実施例１０に
記載された方法に従って進めることにより調製した： １１）Ｎ−（ピリジ−２−イルメチル）−Ｎ−｛３，３
−ジメチル−４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル〕ブチル｝−（イソキノ
リン−５−イル）スルホンアミド、実施例１０の１）の
３−ピリジンカルボンアルデヒドを、２−ピリジンカル
ボンアルデヒドに換えて調製した。得られた遊離の塩基
は１１０〜１１３℃で融解した。 １２）Ｎ−（ピリジ−４−イルメチル）−Ｎ−｛３，３
−ジメチル−４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル〕ブチル｝−（イソキノ
リン−５−イル）スルホンアミド、実施例１０の１）の
３−ピリジンカルボンアルデヒドを、４−ピリジンカル
ボンアルデヒドに換えて調製した。標題生成物の四メタ
ンスルホン酸塩は１４３〜１４６℃で融解した。 １３）Ｎ−（チエン−２−イルメチル）−Ｎ−｛３，３
−ジメチル−４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル〕ブチル｝−（イソキノ
リン−５−イル）スルホンアミド、実施例１０の１）の
３−ピリジンカルボンアルデヒドを、２−チオフェンカ
ルボンアルデヒドに換えて調製した。標題生成物の三塩
酸塩は１８８〜１９０℃で融解した。 １４）Ｎ−（チエン−３−イルメチル）−Ｎ−｛３，３
−ジメチル−４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル〕ブチル｝−（イソキノ
リン−５−イル）スルホンアミド、実施例１０の段落
１）の３−ピリジンカルボンアルデヒドを３−チオフェ
ンカルボンアルデヒドに換えて調製した。標題生成物の
三塩酸塩は１５８〜１６０℃で融解した。
記載された方法に従って進めることにより調製した： １１）Ｎ−（ピリジ−２−イルメチル）−Ｎ−｛３，３
−ジメチル−４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル〕ブチル｝−（イソキノ
リン−５−イル）スルホンアミド、実施例１０の１）の
３−ピリジンカルボンアルデヒドを、２−ピリジンカル
ボンアルデヒドに換えて調製した。得られた遊離の塩基
は１１０〜１１３℃で融解した。 １２）Ｎ−（ピリジ−４−イルメチル）−Ｎ−｛３，３
−ジメチル−４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル〕ブチル｝−（イソキノ
リン−５−イル）スルホンアミド、実施例１０の１）の
３−ピリジンカルボンアルデヒドを、４−ピリジンカル
ボンアルデヒドに換えて調製した。標題生成物の四メタ
ンスルホン酸塩は１４３〜１４６℃で融解した。 １３）Ｎ−（チエン−２−イルメチル）−Ｎ−｛３，３
−ジメチル−４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル〕ブチル｝−（イソキノ
リン−５−イル）スルホンアミド、実施例１０の１）の
３−ピリジンカルボンアルデヒドを、２−チオフェンカ
ルボンアルデヒドに換えて調製した。標題生成物の三塩
酸塩は１８８〜１９０℃で融解した。 １４）Ｎ−（チエン−３−イルメチル）−Ｎ−｛３，３
−ジメチル−４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジン−１−イル〕ブチル｝−（イソキノ
リン−５−イル）スルホンアミド、実施例１０の段落
１）の３−ピリジンカルボンアルデヒドを３−チオフェ
ンカルボンアルデヒドに換えて調製した。標題生成物の
三塩酸塩は１５８〜１６０℃で融解した。
【００８２】実施例１５ Ｎ−エチル−Ｎ−｛｛４−〔４−（２，３，４−トリメ
トキシベンジル）ピペラジン−１−イル〕メチル｝ベン
ジル｝−（イソキノリン−５−イル）スルホンアミド：
トキシベンジル）ピペラジン−１−イル〕メチル｝ベン
ジル｝−（イソキノリン−５−イル）スルホンアミド：
【００８３】
【化３２】
【００８４】１）下記式：
【００８５】
【化３３】
【００８６】のニトリルの調製：塩化メチレン２５０ml
中のｐ−シアノ安息香酸２５ｇ（０．１７mol ）の懸濁
液に、カルボニルジイミダゾール２７．６ｇ（０．１７
mol ）を添加した。気体の発生が止んだ後、反応物を更
に２時間接触させておいた。次に塩化メチレン１００ml
に溶解した１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
ピペラジン４５．３ｇ（０．１７mol ）の溶液に、急速
に滴下により添加した。反応混合物を室温で一晩放置し
た後、水と次に水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、更にま
た水で洗浄した。全体を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を蒸発させて、油状物として予想される生成物６５．
８ｇを得た。
中のｐ−シアノ安息香酸２５ｇ（０．１７mol ）の懸濁
液に、カルボニルジイミダゾール２７．６ｇ（０．１７
mol ）を添加した。気体の発生が止んだ後、反応物を更
に２時間接触させておいた。次に塩化メチレン１００ml
に溶解した１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）
ピペラジン４５．３ｇ（０．１７mol ）の溶液に、急速
に滴下により添加した。反応混合物を室温で一晩放置し
た後、水と次に水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、更にま
た水で洗浄した。全体を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を蒸発させて、油状物として予想される生成物６５．
８ｇを得た。
【００８７】２）下記式：
【００８８】
【化３４】
【００８９】のアミンの調製：テトラヒドロフラン２８
０mlに溶解した前工程で得た生成物１０ｇ（０．０２７
８mol ）に、約１５分間に渡って、ボラン−ジメチルス
ルフィド２１mlを滴下により添加した。全体を一晩還流
させ、冷却し、次に数滴の硫酸を含有するメタノール４
３．７mlで加溶媒分解した。４時間の還流後、全体を蒸
発乾固し、塩化メチレンにとり、水で洗浄して、ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥した。溶媒の蒸発により、油状物として予想
される生成物５ｇを得た。
０mlに溶解した前工程で得た生成物１０ｇ（０．０２７
８mol ）に、約１５分間に渡って、ボラン−ジメチルス
ルフィド２１mlを滴下により添加した。全体を一晩還流
させ、冷却し、次に数滴の硫酸を含有するメタノール４
３．７mlで加溶媒分解した。４時間の還流後、全体を蒸
発乾固し、塩化メチレンにとり、水で洗浄して、ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥した。溶媒の蒸発により、油状物として予想
される生成物５ｇを得た。
【００９０】３）下記式：
【００９１】
【化３５】
【００９２】の化合物の調製：実施例１の５）に記載さ
れた方法により、上記で得たアミン〔１５ｇ（０．０１
４mol ）〕を（イソキノリン−５−イル）スルホクロリ
ド塩酸塩と縮合して予想される化合物を得、ＣＨ2 Ｃｌ
2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５）を溶出液として使用してシ
リカカラムのクロマトグラフィーによる精製後、純粋な
化合物２．４ｇを得た。
れた方法により、上記で得たアミン〔１５ｇ（０．０１
４mol ）〕を（イソキノリン−５−イル）スルホクロリ
ド塩酸塩と縮合して予想される化合物を得、ＣＨ2 Ｃｌ
2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５）を溶出液として使用してシ
リカカラムのクロマトグラフィーによる精製後、純粋な
化合物２．４ｇを得た。
【００９３】４）標題化合物の調製：実施例１の６）に
記載された操作方法により、上記で得た化合物２．４ｇ
（０．００４１mol ）を処理した。ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ
3 ＯＨ（９５：５）を溶出液として使用してシリカカラ
ムのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、遊離
塩基２．１ｇを得、これを３．５N のエーテル性塩酸
３．５mlで処理して、融点２２０〜２２２℃の標題化合
物の三塩酸塩を得た。
記載された操作方法により、上記で得た化合物２．４ｇ
（０．００４１mol ）を処理した。ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ
3 ＯＨ（９５：５）を溶出液として使用してシリカカラ
ムのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、遊離
塩基２．１ｇを得、これを３．５N のエーテル性塩酸
３．５mlで処理して、融点２２０〜２２２℃の標題化合
物の三塩酸塩を得た。
【００９４】実施例１６ 薬理学的検討 本発明の生成物の心臓保護活性を示した： 試験管内（インビトロ） 一方では、低酸素症による壊死に供したラット心臓細胞
について、及び低酸素状態と再酸素化のサイクルに供し
た単離したラット心臓について 他方では、過剰細胞内カルシウムモデル：すなわちカル
シウムパラドクスにより誘導されるラット心臓細胞の壊
死について、及び 生体内（インビボ） ブタの冠状動脈狭窄により誘導される心筋虚血症状の発
現の過程において。
について、及び低酸素状態と再酸素化のサイクルに供し
た単離したラット心臓について 他方では、過剰細胞内カルシウムモデル：すなわちカル
シウムパラドクスにより誘導されるラット心臓細胞の壊
死について、及び 生体内（インビボ） ブタの冠状動脈狭窄により誘導される心筋虚血症状の発
現の過程において。
【００９５】Ａ．試験管インビトロの検討 １．材料と方法 １．１．単離したラット心臓の低酸素状態−再酸素化 ペントバルビタールナトリウム（３０mg/kg 、腹腔内投
与）の腹腔内投与により麻酔したオスのウィスター系ラ
ット（３２５−３７５g 、Charles River で繁殖）の心
臓を、ヘパリン（１ml/kg ）の静脈内注射後に摘出し
て、急いでランゲンドルフ法（Langendorff's techniqu
e ）により一定圧７６mmHgで灌流し、プラチナ電極を使
用して５Hzで電気刺激を行った。圧力センサー（Ｐ２３
−Gould ）に連結し、約１０mmHgの心拡張期圧を得られ
るように左心室に導入したポリエチレンバルーンの方法
で、一定容積の収縮を記録した。使用し、３７℃に維持
した生理的溶液は、以下の組成を有した（mM）：ＮａＣ
ｌ、１１８；ＫＣｌ、４．７；ＫＨ2 ＰＯ4 、１．２；
ＭｇＣｌ2 、１．２；ＣａＣｌ2 、１．３；ＮａＨＣＯ
3 、２５；グルコース、８；ｐＨ７．４；９５％Ｏ2 ＋
５％ＣＯ2 。２０〜３０分間の安定化時間の後、心臓を
６０分間の低酸素状態とし（９５％Ｎ2 ＋５％ＣＯ2 、
ＰＯ2 ＜６０mmHgで行った）、続いて３０分間の再酸素
化状態とした；試験化合物を、予め１５分間及び低酸素
状態の期間、インキュベートした。生体外（エクスビ
ボ）の実験のために、動物を殺す３時間前に化合物を経
口投与（１ml/kg ）した。
与）の腹腔内投与により麻酔したオスのウィスター系ラ
ット（３２５−３７５g 、Charles River で繁殖）の心
臓を、ヘパリン（１ml/kg ）の静脈内注射後に摘出し
て、急いでランゲンドルフ法（Langendorff's techniqu
e ）により一定圧７６mmHgで灌流し、プラチナ電極を使
用して５Hzで電気刺激を行った。圧力センサー（Ｐ２３
−Gould ）に連結し、約１０mmHgの心拡張期圧を得られ
るように左心室に導入したポリエチレンバルーンの方法
で、一定容積の収縮を記録した。使用し、３７℃に維持
した生理的溶液は、以下の組成を有した（mM）：ＮａＣ
ｌ、１１８；ＫＣｌ、４．７；ＫＨ2 ＰＯ4 、１．２；
ＭｇＣｌ2 、１．２；ＣａＣｌ2 、１．３；ＮａＨＣＯ
3 、２５；グルコース、８；ｐＨ７．４；９５％Ｏ2 ＋
５％ＣＯ2 。２０〜３０分間の安定化時間の後、心臓を
６０分間の低酸素状態とし（９５％Ｎ2 ＋５％ＣＯ2 、
ＰＯ2 ＜６０mmHgで行った）、続いて３０分間の再酸素
化状態とした；試験化合物を、予め１５分間及び低酸素
状態の期間、インキュベートした。生体外（エクスビ
ボ）の実験のために、動物を殺す３時間前に化合物を経
口投与（１ml/kg ）した。
【００９６】１．２．ラット心臓細胞での検討 ラット新生児の心臓から心筋細胞の初代培養物を調製し
た。培養を始めて４日目と６日目の間にこの心臓細胞を
使用した。 １．２．１．低酸素状態により誘導されるラット心臓細
胞の壊死 低酸素状態に供した細胞を、３７℃に維持した圧力室で
窒素下で３又は４時間インキュベートした。この細胞
を、低酸素状態とした時にのみ試験化合物で処理した。
３又は４時間のインキュベーション後に上清中に遊離す
る乳酸デヒドロゲナーゼの細胞内の百分率を分光測光法
で測定することにより、低酸素状態により誘導される細
胞の壊死を評価した。 １．２．２．カルシウムパラドクスにより誘導されるラ
ット心臓細胞の壊死 先ず最初に、カルシウム又はマグネシウムは入っていな
いが１mMのＥＤＴＡを補足した緩衝液で心臓細胞を３０
分間インキュベートした。上清を除去後、次に細胞を
３．８mMカルシウム緩衝液で４時間インキュベートし
た。この細胞を試験化合物で２回処理した：ＥＤＴＡ緩
衝液中への導入時、次に３．８mMのＣａ2+緩衝液中へ移
し替えの時。
た。培養を始めて４日目と６日目の間にこの心臓細胞を
使用した。 １．２．１．低酸素状態により誘導されるラット心臓細
胞の壊死 低酸素状態に供した細胞を、３７℃に維持した圧力室で
窒素下で３又は４時間インキュベートした。この細胞
を、低酸素状態とした時にのみ試験化合物で処理した。
３又は４時間のインキュベーション後に上清中に遊離す
る乳酸デヒドロゲナーゼの細胞内の百分率を分光測光法
で測定することにより、低酸素状態により誘導される細
胞の壊死を評価した。 １．２．２．カルシウムパラドクスにより誘導されるラ
ット心臓細胞の壊死 先ず最初に、カルシウム又はマグネシウムは入っていな
いが１mMのＥＤＴＡを補足した緩衝液で心臓細胞を３０
分間インキュベートした。上清を除去後、次に細胞を
３．８mMカルシウム緩衝液で４時間インキュベートし
た。この細胞を試験化合物で２回処理した：ＥＤＴＡ緩
衝液中への導入時、次に３．８mMのＣａ2+緩衝液中へ移
し替えの時。
【００９７】２．結果 ２．１．低酸素状態−再酸素化とした単離したラット心
臓に及ぼす効果 第１表は、使用した濃度（１０-6Ｍ、３×１０-7Ｍ又は
５×１０-7Ｍ）で、本発明の化合物が、６０分間の低酸
素状態後に２０％から６３％、そして３０分間の再酸素
化後に３５％から９５％、拘縮の発現を低下させたこと
を示している。これらは更に再酸素化の経過中、心臓の
機能の快復を促進した：処理した心臓の心室圧は実際に
低酸素状態以前の初期値の４８％から８９．７％に達し
たが、一方対照群の心臓は初期値の２２．５％から３
３．５％に制限されたままだった。第２表は、対照群の
動物の心臓に比較して、経口投与により実施例２の化合
物で処理したラットの心臓は、生体外（エクスビボ）で
行った低酸素状態−再酸素化により誘導される変形に対
して保護されたことを示している： １．６０分間の低酸素状態及び３０分間の再酸素化後に
発現した拘縮の低下は、対照群の動物の心臓により発現
した拘縮に比較して各々５０％と３７％であった。 ２．心室圧の回復（初期値の５６％）は、対照群の動物
の心臓のもの（初期値の３３．５％）に優った。
臓に及ぼす効果 第１表は、使用した濃度（１０-6Ｍ、３×１０-7Ｍ又は
５×１０-7Ｍ）で、本発明の化合物が、６０分間の低酸
素状態後に２０％から６３％、そして３０分間の再酸素
化後に３５％から９５％、拘縮の発現を低下させたこと
を示している。これらは更に再酸素化の経過中、心臓の
機能の快復を促進した：処理した心臓の心室圧は実際に
低酸素状態以前の初期値の４８％から８９．７％に達し
たが、一方対照群の心臓は初期値の２２．５％から３
３．５％に制限されたままだった。第２表は、対照群の
動物の心臓に比較して、経口投与により実施例２の化合
物で処理したラットの心臓は、生体外（エクスビボ）で
行った低酸素状態−再酸素化により誘導される変形に対
して保護されたことを示している： １．６０分間の低酸素状態及び３０分間の再酸素化後に
発現した拘縮の低下は、対照群の動物の心臓により発現
した拘縮に比較して各々５０％と３７％であった。 ２．心室圧の回復（初期値の５６％）は、対照群の動物
の心臓のもの（初期値の３３．５％）に優った。
【００９８】
【表１】
【００９９】
【表２】
【０１００】２．２．心臓細胞での検討 ２．２．１．低酸素状態により誘導されるラット心臓細
胞の壊死に及ぼす効果 第３表は、本発明の化合物が濃度１０-6Ｍから濃度依存
的に低酸素症による壊死を低下させたことを示してい
る。最大の保護作用は化合物により４９．４から７６．
４％まで変化した。
胞の壊死に及ぼす効果 第３表は、本発明の化合物が濃度１０-6Ｍから濃度依存
的に低酸素症による壊死を低下させたことを示してい
る。最大の保護作用は化合物により４９．４から７６．
４％まで変化した。
【０１０１】
【表３】
【０１０２】結果は、低酸素状態単独（壊死指数１０
０）により誘導される細胞の壊死に関して百分率として
表した。 ２．２．２．カルシウムパラドクスにより誘導されるラ
ット心臓細胞の壊死に及ぼす効果 第４表は、化合物がカルシウムパラドクスにより誘導さ
れる壊死を抑制したことを示している。最大の保護作用
は、濃度１０-6Ｍ又は１０-5Ｍで７０から９３％に達し
た。
０）により誘導される細胞の壊死に関して百分率として
表した。 ２．２．２．カルシウムパラドクスにより誘導されるラ
ット心臓細胞の壊死に及ぼす効果 第４表は、化合物がカルシウムパラドクスにより誘導さ
れる壊死を抑制したことを示している。最大の保護作用
は、濃度１０-6Ｍ又は１０-5Ｍで７０から９３％に達し
た。
【０１０３】
【表４】
【０１０４】結果は、カルシウムパラドクス単独（壊死
指数１００）により誘導される細胞の壊死に関して百分
率として表した。
指数１００）により誘導される細胞の壊死に関して百分
率として表した。
【０１０５】Ｂ．生体内（インビボ）の検討 １．材料と方法 本検討は、オス及びメスの３月齢で体重１８から２３kg
の「ラージホワイト」ブタで行った。この動物をゾレチ
ル（Zoletil ：登録商標）（１５mg/kg 、筋肉内投与）
で麻酔した。チオペンタールナトリウム６から８mg/kg/
時の灌流により、麻酔を維持した。すぐに挿管して、空
気＋Ｏ2 の混合物で換気した。胸骨の縦方向の切断と４
番目と５番目の肋骨の間の切開により、「Ｔ」型開胸を
行った。心膜を切り出し、４点で胸筋に固定することに
より、心臓を心膜の離被架（cradle）に懸垂した。電磁
気流の環を左冠状動脈の心室間分岐の前方に水平に置
き、空気バルーンをこの環のすぐ下流に置き、この２つ
はフロー制御により冠状動脈狭窄をもたらすように設計
した。微量音響測定器（Triton−sonomicrometer）に連
結した圧電性結晶を、心臓の軸に垂直な円周の面によ
り、左心室壁の心内膜下に埋め込んだ。これらの結晶
は、狭窄した冠状動脈により供給される領域の心内膜の
心電図を記録することを目的とした。
の「ラージホワイト」ブタで行った。この動物をゾレチ
ル（Zoletil ：登録商標）（１５mg/kg 、筋肉内投与）
で麻酔した。チオペンタールナトリウム６から８mg/kg/
時の灌流により、麻酔を維持した。すぐに挿管して、空
気＋Ｏ2 の混合物で換気した。胸骨の縦方向の切断と４
番目と５番目の肋骨の間の切開により、「Ｔ」型開胸を
行った。心膜を切り出し、４点で胸筋に固定することに
より、心臓を心膜の離被架（cradle）に懸垂した。電磁
気流の環を左冠状動脈の心室間分岐の前方に水平に置
き、空気バルーンをこの環のすぐ下流に置き、この２つ
はフロー制御により冠状動脈狭窄をもたらすように設計
した。微量音響測定器（Triton−sonomicrometer）に連
結した圧電性結晶を、心臓の軸に垂直な円周の面によ
り、左心室壁の心内膜下に埋め込んだ。これらの結晶
は、狭窄した冠状動脈により供給される領域の心内膜の
心電図を記録することを目的とした。
【０１０６】２．実験のプロトコール バルーンをふくらませて、冠状動脈流の５０から６０％
の低下を誘導することにより、心筋の虚血を起こした。
５５分間の回復の間隔を間に挟んで、再現性があり可逆
的に奏効する３分間の同一の狭窄を２回実施した。処理
は、狭窄の１０分前に経静脈経路により５分間の灌流に
より行った： 最初の狭窄の前に溶媒の灌流 ２回目の狭窄の前に生成物又は溶媒の灌流
の低下を誘導することにより、心筋の虚血を起こした。
５５分間の回復の間隔を間に挟んで、再現性があり可逆
的に奏効する３分間の同一の狭窄を２回実施した。処理
は、狭窄の１０分前に経静脈経路により５分間の灌流に
より行った： 最初の狭窄の前に溶媒の灌流 ２回目の狭窄の前に生成物又は溶媒の灌流
【０１０７】３．検討したパラメーター 虚血領域の心内膜の心電図の変化は、ミリボルト（mV）
で測定されるＳＴ期の上昇にあった。
で測定されるＳＴ期の上昇にあった。
【０１０８】４．結果 対照群で行った２回の冠状動脈狭窄は、同一の心電図の
変化を誘導した。２回目の冠状動脈狭窄の前に１又は３
mg/kg の用量で経静脈投与した本発明の化合物は、最初
の冠状動脈狭窄の効果に比べて心内膜の心電図のＳＴ期
の上昇を４８％から６６％低下させた。
変化を誘導した。２回目の冠状動脈狭窄の前に１又は３
mg/kg の用量で経静脈投与した本発明の化合物は、最初
の冠状動脈狭窄の効果に比べて心内膜の心電図のＳＴ期
の上昇を４８％から６６％低下させた。
【０１０９】
【表５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ａ 311/08 401/12 ２１３ (72)発明者 ニコル・ヴィルニューヴ フランス国、92500 リュイル・マルメゾ ン、リュ・ダントン・バット・アー１ 135 (72)発明者 ジャン−ピエール・イリウ フランス国、92800 プトー、ブルヴァー ル・エール・ヴァラス 47 (72)発明者 ジャン−ピエール・ビドゥアル フランス国、91380 シリー・マザラン、 リュ・オギュスト・ブランキ 15
Claims (8)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ａは、下記式： 【化２】 で示される基の一つを表し；Ｒ1 は、ａ）水素原子、
ｂ）１〜７個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基（こ
こで、これは、場合により１個以上のメチル、フェニ
ル、ピリジル又はチエニル基で置換されており、これら
自体は、場合により１個以上のハロゲン原子又はヒドロ
キシ基で置換されている）、ｃ）３〜７個の炭素原子を
含有するアルケニル基、又はｄ）３〜７個の炭素原子を
含有するアルキニル基を表し；そしてＤは、ａ）２〜６
個の炭素原子を含有する飽和線状炭化水素鎖（ここで、
これは、１個以上の酸素若しくはイオウ原子、又はシク
ロプロパン基で中断されているか、或はｇｅｍ−ジメチ
ルで置換されている）を表すか、或は ｂ）下記式： 【化３】 で示される基の一つを表す）で示される置換スルホンア
ミド、又はこれらと適切な酸との生理学的に許容しうる
付加塩。 - 【請求項２】 Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛３，３−ジメチル
−４−〔４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジン−１−イル〕ブチル｝−（イソキノリン−５−
イル）スルホンアミド又はそのフマル酸塩である、請求
項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）−Ｎ−
｛３，３−ジメチル−４−〔４−（２，３，４−トリメ
トキシベンジル）ピペラジン−１−イル〕ブチル｝−
（イソキノリン−５−イル）スルホンアミド又はその四
塩酸塩である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｎ−エチル−Ｎ−｛｛４−〔４−（２，
３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン−１−イ
ル〕メチル｝ベンジル｝−（イソキノリン−５−イル）
スルホンアミド又はその三塩酸塩である、請求項１記載
の化合物。 - 【請求項５】 請求項１記載の化合物を製造する方法で
あって、式（II）： 【化４】 （式中、Ａは、請求項１と同義である）のスルホクロリ
ドを、式（III ）： 【化５】 （式中、Ｒ1 及びＤは、請求項１と同義である）のアミ
ンと反応させて、必要ならば、該化合物を薬学的に許容
しうる酸との付加塩に変換することを特徴とする方法。 - 【請求項６】 式（Ｉ’）： 【化６】 （式中、Ａ及びＤは、請求項１と同義であり、そして
Ｒ’1 は、α）１〜７個の炭素原子を含有する直鎖アル
キル基（ここで、これは、場合により１個以上のメチ
ル、フェニル、ピリジル又はチエニル基で置換されてお
り、これら自体は、場合により１個以上のハロゲン原子
又はヒドロキシ基で置換されている）、β）３〜７個の
炭素原子を含有するアルケニル基、又はχ）３〜７個の
炭素原子を含有するアルキニル基を表す）に相当する請
求項１記載の化合物を製造する方法であって、式
（Ｉ”）： 【化７】 （式中、Ａ及びＤは、請求項１と同義である）の化合物
を、適切な溶媒中で、水素化ナトリウムと、次いで式
（II’）： 【化８】 （式中、Ｒ’1 は、上記と同義であり、そしてＸは、ハ
ロゲン原子を表す）のハロゲン化物と反応させて、必要
ならば、該化合物を薬学的に許容しうる酸との付加塩に
変換することを特徴とする方法。 - 【請求項７】 医薬としての、請求項１〜４のいずれか
１項記載の化合物。 - 【請求項８】 活性成分として、請求項１〜４のいずれ
か１項記載の化合物の少なくとも１つを、単独で、又は
１つ以上の適切な製薬学的賦形剤との組み合わせで含
む、心筋虚血症状、脳血管の偶発症候及び慢性脳循環疾
患に付随した欠乏症状の発現の治療に使用することがで
きる製薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9402159 | 1994-02-25 | ||
| FR9402159A FR2716679B1 (fr) | 1994-02-25 | 1994-02-25 | Nouvelles sulfonamides substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US08/393,452 US5565457A (en) | 1994-02-25 | 1995-02-23 | Substituted sulfonamides |
Publications (1)
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