FI110364B - Uudet substituoidut sulfoniamidit ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset - Google Patents
Uudet substituoidut sulfoniamidit ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset Download PDFInfo
- Publication number
- FI110364B FI110364B FI950818A FI950818A FI110364B FI 110364 B FI110364 B FI 110364B FI 950818 A FI950818 A FI 950818A FI 950818 A FI950818 A FI 950818A FI 110364 B FI110364 B FI 110364B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trimethoxybenzyl
- formula
- piperazin
- sulfonamide
- isoquinolin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
- C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
110364
Uudet substituoidut sulfoniaxnidit ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset
Keksintö koskee uusia substituoituja sulfoniamideja ja 5 niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia.
Tarkemmin sanottuna se koskee - kaavan I mukaisia substituoituja sulfoniamideja och, .
10 8 l‘ A—S—N—D—N N CHj (I) O ' ' ~~ jossa - A on jokin tähteistä OO - & 20 - Ri tarkoittaa suoraketjuista alkyylitähdettä, jossa on 1-7 hiiliatomia ja joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useam-maila fenyyli-, pyridyyli- tai tienyylitähteellä, ____: - D tarkoittaa .··. 25 a) tyydyttynyttä lineaarista hiilivetyketjua, jossa on 2- 6 hiiliatomia ja jonka katkaisee syklopropaanirengas tai joka on substituoitu gem-dimetyylillä, tai ··· · b) kaavan 30 tal —1 mukaista ryhmää, “ja myös niiden sopivien happojen kanssa muodostettuja 35 fysiologisesti siedettäviä additiosuoloja.
'···' Keksinnölle läheisintä tunnettua tekniikkaa kuvaa EP-ha- :V: kemus, joka on julkaistu numerolla 0330065A ja joka kos- 2 110364 kee kaavan f* S02—N—(CH,).— N—R, ^ I \ *3 mukaisia sulfoniamideja, toisin sanoen yhdisteitä, joissa sulfoniamidiryhmä on aina kiinnittynyt bentseenirenkaa-10 seen, joka itse on mahdollisesti substituoitu, mutta hakemus ei sisällä lainkaan edellä kuvatun kaavan I yhteydessä määriteltyjä, kaavan A mukaisia bisyklisiä tähteitä, tai viittaa niihin.
15 Siten viitejulkaisu EP 0330065A ei voi vaikuttaa tämän hakemuksen patentoitavuuteen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmällä, jossa kaavan II mukainen sulfokloridi 20 A-S02C1 (II) ' jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoi- *·'·' maan kaavan III mukaisen amiinin kanssa 25 - OOL OCH, HN-D— / _y OCH3 (ΙΠ) 30 jossa Rj ja D tarkoittavat samaa kuin edellä.
Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ra, A ja D tarkoittavat samaa kuin edellä 35 3 110364 voidaan myös valmistaa saattamalla kaavan I” mukaiset yhdisteet 5 1 A—SO—N—D——CH,—y—OCH3 (Γ) joissa A ja D tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan natriumhydridin, sitten kaavan II' mukaisen halidin kansio sa
RiX (II·) jossa Rx tarkoittaa samaa kuin edellä ja X tarkoittaa ha-15 logeeniatomia, sopivassa liuottimessa kuten Ν,Ν-dimetyy-liasetamidissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa additiosuo-loiksi fysiologisesti siedettävien happojen kanssa. Nämä 20 suolat muodostavat osan keksintöä. Näiden suolojen muo-. _ dostukseen käyttökelpoisina happoina voidaan mainita esi- merkiksi mineraalihapoista suola-, bromi vety-, typpi-, rikki- ja fosforihappo ja orgaanisista hapoista etikka-, v.’ propioni-, maleiini-, fumaari-, viini-, oksaali-, bent- ' 25 soe-, metaanisulfoni- ja isetionihappo.
Kaikki lähtöaineena käytetyt kaavan II mukaiset sulfoklo-ridit on kuvattu kirjallisuudessa. Kaavan III mukaiset lähtöaineet valmistettiin tunnetuista tuotteista eri me-30 netelmillä riippuen substituenttien D ja Rx merkityksistä, . . kuten mainitaan jäljempänä seuraavissa esimerkeissä.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakolo-giö^a ja terapeuttisia ominaisuuksia. Erityisesti näille 35 yhdisteille on osoitettu seuraavaa: 4 110364
IN VITRO
- toisaalta niiden antihypoksinen aktiivisuus, mikä estää eristettyjen rotansydänten toimintahäiriön hapenpuute - uu -delleenhapetus -käsittelyiden aikana ja rajoittaa hypok- 5 sian (hapenpuute) aiheuttamaa sydänsolujen kuoliota, - toisaalta niiden suojavaikutus ylimääräisen solunsisäi-sen kalsiumin mallin suhteen: kalsiumparadoksin aiheuttamaa rotan sydänsolujen kuoliota vastaan, ja
10 IN VIVO
- niiden anti-iskeeminen aktiivisuus sepelvaltimon ahtautuman aiheuttaman sydäninfarktin aikana sioissa.
Nämä ominaisuudet mahdollistavat sen, että keksinnön mu-15 kaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina iskeemis-ten patologisten tilojen ehkäisevässä ja parantavassa hoidossa, erityisesti sydän- ja verisuonitautien alalla: angina pectoris, sydäninfarkti ja iskeemisten sydäntautien (rytmihäiriö, sydämen vajaatoiminta) ja ääreis-20 verisuonien patologisten tilojen jälkitilat.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös aivo-‘ jen alueella, erityisesti hoidettaessa aivoverisuonivau- riota ja kroonisiin aivoverenkierronhäiriöihin liittyvien : 25 vajavuuksien oireita, ja oftalmologian alalla, erityises- : ti hoidettaessa verisuoniperäisiä verkkokalvon häiriöitä, ja iskeemistä alkuperää olevia tuntohermoihin liittyviä oireita.
30 Annos voi vaihdella erityisesti potilaan iän ja painon, . annostustavan, sairauden luonteen ja muiden hoitojen mu- • " kaan ja on välillä 1-2 00 mg aktiiviainetta 1-3 kertaa päivässä.
35 Keksintö koskee myös farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät aktiiviaineena kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan, sekoitettuna . * i * 110364 5 yhteen tai useampaan sopivaan farmaseuttiseen täyteaineeseen tai yhdistettynä niihin.
Näin saadut farmaseuttisesti koostumukset ovat tavalli-5 sesti annosmuodossa sisältäen 1-200 mg aktiivlainetta. Ne voivat olla esimerkiksi tablettien, rakeiden, gelatiini-kapseleiden, suppositorioiden tai injektoitavien tai juotavien liuosten muodossa, ja ne voidaan antaa oraalisesti, rektaalisesti tai parenteraalisesti riippuen kyseessä 10 olevasta tapauksesta.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Jollei muuta erityisesti mainita, sulamispisteet on määritetty Koflerin kuumalevyä käyttäen.
15
Esimerkki 1 N-etyyli-N-{3,3-dimetyyli-4-[4-(2,3,4-trimetoksibentsyy- li)-piperatsin-l-yyli]butyyli}-{isokinolin-5-yyli)sul-20 foniamidi: e ä-cbi . . 0=S N—CH,—CH,—C-CHj-N^ y CH,—y— OCH, :··· 25 1) 0,1 moolia 3-kloori-2,2-dimetyylipropionihappokloridia lisätään tipoittain samalla sekoittaen seokseen, jossa on 30 0,1 moolia N-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)piperatsiinia ja 0,1 moolia trietyyliamiinia 250 ml:ssa bentseeniä. Anne-taan reagoida yön yli samalla sekoittaen, minkä jälkeen ·; seos siirretään pulloon ja pestään vedellä. Haluttu tuo- :T teljolla on kaava
35 OCH, OCR
HjC CH, VL_/ ^ a—CHj—c—c—l/ \ CH,—OCH3 O '-' 110364 erotetaan öljynä 54 %:n saannolla.
2) 0/053 moolia näin saatua tuotetta ja 0,063 moolia nat-5 riumjodidia 600 ml:ssa metyylietyyliketonia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 24 tuntia. HPLC:llä tapahtuvan tarkistuksen jälkeen lisätään jälleen 0,063 moolia natrium-jodidia, minkä jälkeen keitetään palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Koko seos saatetaan huoneen lämpötilaan, haihdu-10 tetaan, otetaan eetteriin ja pestään yksinormaalisella natriumtiosulfaatilla. Haluttu tuote, jolla on kaava H.C CH, OOL OCH, saadaan öljynä 95 %:n saannolla.
20 3) Edellä saatua jodattua yhdistettä kuumennetaan 100 eC:ssa 6 tunnin ajan samalla sekoittaen kahden ekvivalen-’·'· tin kanssa natriumsyanidia 100 ml:ssa dimetyyliformami- dia. Sitten dimetyyliformamidi haihdutetaan pois ja jään-nös otetaan veteen ja uutetaan dietyylieetterillä. Näin 25 saatu nitriili, 54 %:n saannolla ja öljyn muodossa, käy-tetään sellaisenaan ilman lisäpuhdistusta.
I ♦ » · 4) Edellä saatu nitriili liuotetaan 250 ml:aan tetrahyd-rofuraania ja saatu liuos käsitellään 10 ekvivalentilla 30 boraanidimetyylisulfidia. Reaktioseosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 6 tunnin ajan. Solvolysoidaan 25 ml:11a ’ metanolia, minkä jälkeen haihdutetaan ja hydrolysoidaan 40 ml:11a väkevää suolahappoa 80 ml:ssa metanolia, haih-dut^taan, otetaan veteen ja uutetaan dietyylieetterillä 35 ja vesifaasi tehdään emäksiseksi ja uutetaan etyyliase-,γ taatilla. Haluttu amiini saadaan öljynä 90 %:n saannolla.
110364 7 5) 0,017 moolia (isokinolin-5-yyli)sulfokloridihydroklo-ridia lisätään annoksittain huoneen lämpötilassa 0,017 mooliin edellä saatua amiinia ja 0,034 mooliin trietyy-liamiinia 65 ml:ssa metyleenikloridia. Reagoivat aineet 5 jätetään kosketuksiin toistensa kanssa yön yli samalla sekoittaen, siirretään sitten pulloon ja pestään 100 ml:11a yksinormaalista natriumhydroksidiliuosta, ja orgaaninen faasi kuivataan. Sitten kromatografoidaan CH2Cl2/CH3OH-systeemillä (95:5) piidioksidipylväässä, ja 10 6,3 g halutttua tuotetta kerätään öljyn muodossa.
6) 2,8 g (0,005 moolia) edellisessä vaiheessa valmistettua sulfoniamidia, liuotettuna 30 ml:aan dimetyyliaset-amidia, saatetaan reagoimaan stoikiometrisen määrän kans- 15 sa 60 %:ista natriumhydridiä. Kun kaasun kehittyminen on päättynyt, lisätään 0,005 moolia etyylijodidia ja reak-tioseosta sekoitetaan yli yön. Sitten seos laimennetaan runsaalla määrällä vettä, uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan esimerkin 1 20 otsikkotuote öljyn muodossa 64 %:n saannolla. N-etyyli-N-{3,3-dimetyyli-4-[4-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)piperat-sin-l-yyli]butyyli}-(isokinolin-5-yyli)sulfoniamidin di-fumaraatti sulaa 143-146 °C:ssa.
: ** 25 Esimerkit 2-5 • · · • · ;y Seuraavien esimerkkien yhdisteet valmistettiin edeten esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti: 30 2) N-bentsyyli-N-{3,3-dimetyyli-4-[4-(2,3,4-trimetoksi- bentsyyli)piperatsin-l-yyli]butyyli}-(isokinolin-5-yy-] li)sulfoniamidi, vastaavan 2,5-fumaraatin s.p. 174-176°C.
: T 3)1R)-N-etyyli-N-{3,3-dimetyyli-4-[4-(2,3,4-trimetoksi- 35 bentsyyli)piperatsin-l-yyli]butyyli}-10-kamfosulfoniami- di, vastaavan dihydrokloridin s.p. 243-245 °C.
110364 δ 4) (IS)-N-etyyli-N-{3,3-dimetyyli-4-[4-(2,3,4-trimetoksi-bentsyyli)piperatsin-l-yyli]butyyli}-10-kamfosulfoniami-di, vastaavan dihydrokloridin s.p. 243-245 °C.
5 5) (lB)-N-bentsyyli-N-{3,3-dimetyyli-4-[4-(2,3,4-trime- toks ibentsyy1i)piperatsin-1-yyli]butyy1i}-10-kamfosul-foniamidi, vastaavan dihydrokloridin s.p. 188-191 eC.
Esimerkki 6 10 N-bentsyyli-N-{[4-(4-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)piperat-sin-l-yyli]fenyyli]metyyli}-(isokinolin-5-yyli)sul-foniamidi 15 /Γ~λ OCH, OCHj 8 OL-^-OCH, O—— s—n—CH2 \\ /)—N\__yN ^ \_/ 20 1) 0,2 moolia fluoribentsonitriiliä, 0,2 moolia kalium-karbonaattia ja 0,2 moolia N-(2,3,4-trimetoksibentsyy- • · V. li)piperatsiinia kuumennetaan 100 °C:ssa 8 tunnin ajan 25 samalla sekoittaen. Sitten seos laimennetaan vedellä ja
»M
•uutetaan dietyylieetterillä, orgaaninen faasi uutetaan yksinormaalisella suolahapolla ja yhdistetyt vesifaasit tehdään emäksisiksi kylmässä väkevällä natriumhydroksidi-liuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla. Haluttu nitrii-30 li saadaan öljyn muodossa 40 %:n saannolla.
'; ' 2) Näin saatu nitriili pelkistetään yhdellä ekvivalentil- » '·· la litiumalumiinihydridiä 150 ml:ssa tetrahydrofuraania.
Hajotuksen jälkeen saadaan öljy, joka pikakromatografoi-,··· 35 daan käyttäen eluenttina CH2Cl2/CH30H/NH40H-seosta (95:5:0,5). Haluttu amiini saadaan öljynä 37 %:n saannol-:··'· la.
110364 9 3) Edellä saadun amiinin yhdistäminen (isokinolin-5-yy-li)sulfokloridiin tehdään esimerkissä 1, kappale 5), kuvatun menetelmän mukaisesti. N-alkylointi tehdään esimerkissä 1, kappale 6), kuvatun menetelmän mukaisesti käyt-5 täen bentsyylibromidia etyylijodidin sijasta. Tällä tavoin saadaan esimerkin 6 otsikkoyhdiste, jonka hydroklo-ridi sulaa 152-155 °C:ssa.
Esimerkki 7 10
Cis-N-etyyli-N-{2-[4-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)piperat-sin-l-yylimetyyli]syklopropyylimetyyli}-(isokinolin-5-yylisulfoniamidi 15 Λ OCH, OCH, O CHj-CH, ti „ V-/ ^ 0=S— N CH, VN/-- CHj—CH,—
Νλ/l J
20 ^ ^ • * 1) Metyyli-2-syanosykloprop-l-yyylikarboksylaatin cis/- it t · ’ trans-seoksen valmistus * 1 I · » t 25 I . · H3COOC 01 • · · • *
Seos, jossa on 0,5 moolia akrylonitriiliä ja 0,5 moolia metyyliklooriasetaattia kaadetaan suspensioon, jossa on 30 50 ml tolueenia ja 0,5 moolia natriumhydridiä. Reak- . tioseoksen annetaan seistä yksi yö samalla sekoittaen, sitten hajotetaan hyvin hitaasti 150 ml:11a dietyylieet-‘ ·· teriä, joka sisältää 16 ml metanolia. Seos siirretään :’·* pulloon, laimennetaan dietyylieetterillä, pestään kylläi- .*** 35 sellä natriumkloridiliuoksella, kuivataan ja haihdute taan.
10 110364
Cis/trans-seos otetaan talteen tislaamalla, k.p./15 mm = 120-140 °C (saanto 20 %) .
2) 2-syanosykloprop-l-yylikarboksyylihapon cis/trans-5 seoksen valmistus
HOOC^ VcN
10 11,7 g (0,093 moolia) edellä saatua metyyli-2-syanosyklo- prop-l-yylikarboksylaattia hydrolysoidaan 100 ml:11a yk-sinormaalista natriumhydroksidiliuosta ja 50 ml:11a etanolia yön yli samalla sekoittaen. Alkoholi haihdutetaan pois, lisätään 100 ml yksinormaalista suolahappoa ja 15 haihdutetaan kuiviin vakiopainoon.
Sakka otetaan 100 ml:aan asetonitriiliä, natriumkloridi suodatetaan pois ja haihdutetaan. Saadaan 2-syanosyklo-prop-l-yylikarboksyylihapon cis/trans-seos, s.p. 80-90 °C 20 (saanto 81 %).
t · 3) l-syano-{2-[4-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)piperatsin-l- ‘ yyli]karbonyyli}syklopropaanin valmistus erotettuina cis- 1 4 ja trans-isomeerimuotoina: 25 ,··; OCR OCH, ! /\ /—\ :V NC—' c-N N—CHj (f x)— OCH, o \=/ 30 12,2 g (0,075 moolia) karbonyylidi-imidatsolia lisätään yhdellä kertaa suspensioon, jossa on 8,4 g (0,075 moolia) 9 · 2-syanosykloprop-l-yylikarboksyylihappoa ja 50 ml '·; CH2Cl2:ta, ja seosta sekoitetaan kaksi tuntia sen jälkeen, kurf^kaasun kehittyminen on päättynyt. 20 g (0,075 moolia) » 35 4-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)piperatsiinia 100 ml:ssa » * t CH2Cl2:ta kaadetaan tipoittain ja seos jätetään yhdeksi yöksi sekoittumaan. Sitten koko seos kaadetaan pulloon,
: J I
« i 110364 11 pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Pikakromato-grafisesti saadaan 8,3 g (35 %) trans-isomeeriä (öljy) ja 11,1 g (47 %) cis-isomeeriä, s.p. 108-110 °C.
5 4) Cis-2-{[4-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)piperatsin-l-yy- li]metyyli>sykloprop-l-yylimetyyliamiinin valmistus
HjCQ OCHj
HwH
HjCO-V /-0¾—N N—CHj- V -V 0¾—NHj 10 V—/ N_/ 22,7 g (0,3 moolia) boraanidimetyylisulfidia kaadetaan tipoittain liuokseen, jota sekoitetaan ja jossa on 8,3 g edellä saatua cis-nitriiliä 315 ml:ssa tetrahydrofuraa-15 nia. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tunnin ajan, palautetaan huoneen lämpötilaan, hajotetaan hitaasti 20 ml:11a metanolia ja pidetään palautuslämpötilassa kunnes kaasun kehittyminen on päättynyt. Sitten seos haihdutetaan, otetaan 50 ml:aan metanolia ja 10 ml:aan 20 väkevää suolahappoa ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen . . kunnes kaasun kehittyminen on päättynyt.
Sitten metanoli haihdutetaan pois ja vesifaasi tehdään emäksiseksi kylmässä, uutetaan dietyylieetterillä, kuiva-25 taan ja haihdutetaan. Saanto 2,3 g (29 %).
5) Cis-yhdisteen valmistus, jolla on kaava: OCH, OCH3 30 o=S—N-CH. CH—/ V—(^-^V-OCH, 110364 12 li)piperatsin-l-yyli]metyyli}sykloprop-l-yyli}metyyli-amiinia ja 0,8 g trietyyliamiinia 25 ml:ssa CH2Cl2:ta. Reagoivat aineet jätetään kosketuksiin toistensa kanssa yhdeksi yöksi ja siirretään sitten pulloon, pestään yk-5 sinormaalisella natriumhydroksidiliuoksella, sitten vedellä ja haihdutetaan. Pikakromatografointi käyttäen eluenttina CH2Cl2/CH3OH-seosta (95:5) tuottaa 1,2 g haluttua tuotetta 57 %:n saannolla.
10 6) Esimerkin 7 otsikkoyhdisteen valmistus 1,2 g (0,0024 moolia) kohdassa 5) saatua sulfoniamidia 15 ml:ssa dimetyyliasetamidia käsitellään 0,1 g:11a 60 %:is-ta natriumhydridiä. Sen jälkeen lisätään 0,4 g etyylijo-15 didia ja seos jätetään sekoittumaan huoneen lämpötilaan yöksi. Koko seos laimennetaan vedellä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Pikakromatografointi käyttäen eluenttina CH2Cl2/CH3OH-seosta (95:5) tuottaa 1 g haluttua ainetta | (saanto 80 %). Suolanmuodostus tehdään liuottamalla 5 20 ml:aan etyyliasetaattia, johon lisätään 3 ekvivalenttia . , yksinormaalista suolahappoa deietyylieetterissä. Seos **'·' suodatetaan ja kuivataan ja tuote kiteytetään 5 ml:ssa metyylisyanidia, jolloin saadaan cis-N-etyyli-N-{2-[4- » « (2,3,4-trimetoksibentsyyli)piperatsin-l-yylimetyyli]sy-25 klopropyylimetyyli}-(isokinolin-5-yyli) sulfoniamidin tri-: hydrokloridi, s.p. 175 °C.
Esimerkki 8 30 Trans-N-etyyli-N-{2-[4-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)pipe-. . rats in-1-yy1imetyy1i]syklopropyy1imetyγ1i >-(isokino1in-5- yyli) sulfoniamidi - ft PVCH, _
Il I /\»H Α"Λ : 35 0==s—N 0¾ f —N N—(¾—(* Ί—OCHj 13 110364 valmistettiin analogisesti esimerkissä 7 kuvatun menetelmän kanssa mutta korvaten kappaleesta 4) lähtien cis-yh-diste vastaavalla trans-yhdisteellä. Esimerkin 8 otsik-koyhdisteen trihydrokloridi sulaa 162-165 °C:ssa.
5
Esimerkki 9
Cis-N-bentsyyli-N-{2-[4-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)pipe-ratsin-l-yylimetyyli]syklopropyylimetyyli}-(isokinolin-5-10 yyli)sulfoniamidi 0 οψοαι, 0=S—N 0¾—CHj—/ \—CHj—OCR, 15 NV\^ i valmistettiin kuten esimerkissä 7, mutta kappaleen 6) etyylijodidi korvattiin bentsyylibromidilla. Näin saadaan 20 cis-N-bentsyyli-N-{2-[4-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)pipe- . . ratsin-l-yylimetyyli]syklopropyylimetyyli}-(isokinolin-5- • \ yyli)sulfoniamidin trihydrokloridi, s.p. 202-204 °C.
Esimerkki 10 25 : : | N-(pyrid-3-yyli:aetyyli)-N-{3,3-dimetyyli-4-[4-(2,3,4-tri- : V: metoksibentsyyli)piperatsin-l-yyli]butyyli}-(isokinolin- 5-yyli)sulfoniamidi: OCH, ,00¾ 30 o H,c CH, _ y-/ : ·.· 0=S—N CH,—CH,-C-—CHj—N N—CH,—^ y OCH, c w I 11 1 1) Valmistetaan amiini, jolla on kaava 35 110364 Η,ς CH, 14 H_f—^-CH,—>c— C^^-fVoCH, CHj //
I '-N
j 7,3 g (0,02 moolia) esimerkin 1 kappaleessa 4) saatua 5 amiinia kuumennetaan palautuslämpötilaan 80 ml:ssa etanolia yhdessä 3-pyridiinikarbonialdehydin (2,14 g, 0,02 moolia) kanssa. Seos palautetaan huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen lisätään annoksittain 0,8 g natriumborohyd-ridiä. Sen jälkeen, kun kaasun kehittyminen on lakannut, 10 reagoivat aineet jätetään kosketuksiin toistensa kanssa 4 tunnin ajaksi, sitten laimennetaan vedellä ja uutetaan dietyylieetterillä. Kuivataan ja haihdutetaan, minkä jälkeen saadaan 6,5 g öljyä, jonka ominaisuudet vastaavat haluttua tuotetta ja joka käytetään sellaisenaan ilman 15 lisäpuhdistusta.
2) Esimerkin 10 otsikkoyhdisteen valmistus
Edellä saatu amiini kondensoidaan (isokinolin-5-yyli)sul- 20 fokloridihydrokloridin kanssa esimerkissä l, kappale 5), . . kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan esimerkin « « * ‘ 10 otsikkoyhdiste, jonka tetrahydrokloridi sulaa yli 260 °C:n lämpötilassa.
I » .
25 Esimerkit 11-14 • · < • t ,
Seuraavien esimerkkien yhdisteet valmistettiin edeten esimerkissä 10 kuvatun menetelmän mukaisesti.
30 11) N-(pyrid-2-yylimetyyli)-N-{3,3-dimetyyli-4-[4-(2,3,4- . . trimetoksibentsyyli)piperatsin-l-yyli]butyyli}-(iso- kinolin-5-yyli)sulfoniamidi, korvamalla esimerkin 10 kap-. paleen 1) 3-pyr.idiinikarbonialdehydi 2-pyridiinikar- : : bdirv£aldehydillä. Saatu vapaa emäs sulaa 110-113 °C:ssa.
35 12) N-(pyrid-4-yylimetyyli)-N-{3,3-dimetyyli-4-[4-(2,3,4-‘ ' trimetoksibentsyyli)piperatsin-l-yyli]butyyli}-(iso- 110364 15 kinolin-5-yyli)sulfoniamidi, korvaamalla 3-pyridiinikar-bonialdehydi esimerkin 10 kappaleessa 1) 4-pyridiinikar-bonialdehydillä. Otsikkoyhdisteen tetrametaanisulfonaatti sulaa 143-146 °C:ssa.
5 13) N-(tien-2-yylimetyyli)-N-{3,3-dimetyyli-4-[4-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)piperatsin-l-yyli]butyyli}-(iso-kinolin-5-yyli)sulfoniamidi, korvaamalla esimerkin 10 kappaleen 1) 3-pyridiinikarbonialdehydi 2-tiofeenikar- 10 bonialdehydillä. Otsikkoyhdisteen trihydrokloridi sulaa 188-190 °C:ssa.
14) N-(tien-3-yy1imetyyli)-N-{3,3-dimetyyli-4-[4-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)piperatsin-l-yyli]butyyli}-(iso- 15 kinolin-5-yyli)sulfoniamidi, korvaamalla esimerkin 10 kappaleen 1) 3-pyridiinikarbonialdehydi 3-tiofeenikar-bonialdehydillä. Otsikkoyhdisteen trihydrokloridi sulaa 158-160 °C:ssa.
j 20 Esimerkki 15 N-etyyli-N-{{4-[4-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)piperatsin- * l-yyli]metyyli}bentsyyli>-(isokinolin-5-yyli)sulfoniami- :.V di: • t · 25 :::·: o <*-«, ^ O =1—L_ CH,—CHr-N^V-o™5
30 i V I
1) Valmistetaan nitriili, jolla on kaava :T OCHj 00¾ 35 NSC_HO^i~C^c^~w~0CH= o 110364 16 27,6 g (0,17 moolia) karbonyylidi-imidatsolia lisätään suspensioon, jossa on 25 g (0,17 moolia) p-syanobent-soehappoa 250 ml:ssa metyleenikloridia.
5 Kun kaasun kehittyminen on lakannut, reagoivat aineet jätetään kosketuksiin toistensa kanssa vielä 2 tunniksi. Saatuun liuokseen lisätään sitten nopeasti tipoittain 45,3 g (0,17 moolia) l-(2, S^-trimetoksibentsyyliJpipe-ratsiinia liuotettuna 100 ml:aan metyleenikloridia. Reak-10 tioseos jätetään huoneen lämpötilaan yöksi, minkä jälkeen se pestään vedellä ja sitten natriumhydroksidiliuoksella ja sitten taas vedellä. Seos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 65,8 g haluttua tuotetta öljyn muodossa.
15 2) Valmistetaan amiini, jolla on kaava: OCHj OCH, 20 HjC ^ -CH2 \—¢^-^^-00¾ * 21 ml boraanidimetyylisulfidia lisätään tipoittain noin 15 minuutin aikana 10 g:aan (0,0278 moolia) edellisessä 25 vaiheessa saatua tuotetta liuotettuna 280 ml:aan tetra-: : . hydrofuraania. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen yön :V ajan, annetaan jäähtyä ja solvolysoidaan sitten 43,7 ml:11a metanolia, joka sisältää muutamia tippoja rikkihappoa. Keitetään palautusjäähdyttäen 4 tuntia, minkä 30 jälkeen seos haihdutetaan kuiviin, otetaan metyleeniklo-. ridiin, pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatil- la. Haihdutus tuottaa 5 g haluttua tuotetta öljyn muodos- '. sa.
,*r 35 3) Yhdisteen valmistus, jolla on kaava: 11036- 17 j O COL 00¾ I O—s—ΝΉ—CHj ^ -CHp-1/ \—Ci^—y—OCH, 5
Edellä saatu amiini [15 g (0,014 moolia)] kondensoidaan (isokinolin-5-yyli)sulfokloridihydrokloridin kanssa esimerkissä 1, kappale 5), kuvatun menetelmän mukaisesti, 10 puhdistetaan kromatografisesti piidioksidipylväällä käyttäen eluenttina CH2Cl2/CH3OH-seosta (95:5), jolloin saadaan 2,4 g puhdasta yhdistettä.
4) Otsikkoyhdisteen valmistus 15 2,4 g (0,0041 moolia) edellä saatua yhdistettä käsitellään esimerkissä 1, kappale 6), kuvatun menetelmän mukaisesti. Puhdistetaan pikakromatografisesti piidioksidigee-lillä käyttäen eluenttina CH2Cl2/CH3OH-seosta (95:5), min-20 kä jälkeen saadaan 2,1 g vapaata emästä, jota käsitellään .·,· 3,5 ml: 11a 3,5 N eetteristä suolahappoa, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen trihydrokloridi, s.p. 220-222 °C.
• · · · i 18 110364 farktikohtausten aikana.
i
I Ά. IN VITRO -TUTKIMUS
5 l. Materiaalit ja menetelmä 1.1. Hypoksia-uudelleenhapetus eristetyissä rotansydämis-sä 10 Wistar-urosrottien (325-375 g - Charles River -laji), jotka oli nukutettu intraperitoneaalisesti natriumpento-barbitaalilla (30 mg/kg i.p.), sydämet poistetaan hepa-riini-injektion (i.v., 1 ml/kg) jälkeen ja perfusoidaan nopeasti Langendorffin tekniikan mukaisesti 10 kPa:n (76 15 mmHg) vakiopaineessa ja stimuloidaan sähköisesti taajuudella 5 Hz käyttäen platinaelektrodeja. Isovolymetriset supistumat rekisteröidään polyetyleeni-sulkupallolla, joka on yhdistetty paineanturiin (P23-Gould) ja joka viedään sydämen vasempaan kammioon siten, että saavutetaan 20 noin 1,3 kPa:n (10 mmHg) diastolinen paine.
• » Käytetyn fysiologisen liuoksen, jonka lämpötila pidetään : 37 °C:ssa, koostumus on seuraava (mM) : NaCl, 118; KCl, 4,7; KH2P04, 1,2; MgCl2, 1,2; CaCl2, 1,3; NaHC03, 25; glu-25 koosi, 8; pH 7,4; 95 % 02 + 5 % C02.
• · • · t 20-30 minuutin stabiloitumisjakson jälkeen sydäntä altistetaan hapenpuutteelle (tehdään 95 % N2:lla + 5 % C02:lla, P02<8,0 kPa (60 mmHg)) 60 minuutin ajan ja sen jälkeen 30 sitä hapetetaan uudelleen 30 minuutin ajan; testattavaa . yhdistettä inkuboidaan etukäteen 15 minuuttia ja hypok- sian keston ajan.
:i Ex^ivo-kokeita varten yhdiste annostetaan oraalisesti (1 35 ml/kg) 3 tuntia ennen kuin eläin tapetaan.
• » 19 110364 1.2. Tutkimukset rotan sydänsoluilla
Sydänlihassolujen perusviljelmät valmistetaan vastasyntyneiden rottien sydämistä. Sydänsoluja käytetään 4.- 6.
I 5 päivinä viljelmään laittamisesta.
1.2.1. Hypoksialla aiheutettu rotan sydänsolujen kuolio
Hypoksialle altistettuja soluja inkuboidaan 3 tai 4 tun-10 tia typpiatmosfäärissä painekammiossa, joka pidetään 37 °C:ssa. Soluja käsitellään testimolekyyleiliä vain silloin kun ne altistetaan hypoksialle. Hypoksialla aiheutettu solukuolio arvioidaan mittaamalla spektrofotometri-sesti 3 tai 4 tunnin inkuboinnin jälkeen supernatanttiin 15 vapautunut laktaattidehydrogenaasin prosenttiosuus soluissa.
1.2.2. Kalsiumparadoksin aiheuttama rotan sydänsolujen kuolio 20 . , Ensiksi sydänsoluja inkuboidaan 30 minuutin ajan pusku- • · ’*’· rissa joko ilman kalsiumia tai ilman magnesiumia mutta «•Il ' siten, että mukana on 1 mM EDTA:a. Supernatantin poista-
·.*. misen jälkeen soluja inkuboidaan 4 tunnin ajan 3,8 mM
25 kalsiumpuskurissa. Soluja käsitellään kahdesti testimole- 1:* kyyleillä: siirrettäessä EDTA-puskuriin ja sitten siir- :Y rettäessä 3,8 mM Ca2+-puskuriin.
»
2. TULOKSET
30 2.1. Vaikutukset hypoksialle ja uudelleenhapetukselle altistetuissa eristetyissä rotan sydämissä » ·
* I
TäCilukko l osoittaa, että käytetyillä pitoisuuksilla (10-6 ;*' 35 M, 3 x 10“7 M tai 5 x 10-7 M) keksinnön mukaiset yhdisteet vähentävät 60 minuutin hypoksian jälkeen kehittyvää su- pistumaa 20-63 % ja 30 minuutin uudelleenhapetuksen jäi- i » 110364 20 keen 35-95 %. Lisäksi ne mahdollistavat paremman sydämen toiminnan palautumisen uudelleenhapetuksen aikana: käsiteltyjen sydänten kammiopaine itse asiassa yltää 48-89,7 %:iin alkuarvostaan, joka niillä oli ennen hypoksiaa, kun 5 taas vertailusydänten kammiopaine pysyy välillä 22,5 -33,5 % alkuperäisestä arvostaan.
Taulukko 2 osoittaa, että vertailueläinten sydämiin verrattaessa esimerkin 2 yhdisteellä oraalisesti käsitelty-10 jen rottien sydämet ovat suojattuja hypoksian ja uudelleenhapetuksen aiheuttamilta modifikaatioilta ex vivo: 1. 60 minuutin hypoksian ja 30 minuutin uudelleenhapetuksen jälkeen kehittyneen supistuman väheneminen on 50 % ja 15 vastaavasti 37 % verrattuna vertailueläinten sydänten kehittämän supistuman vähenemään; 2. kammiopaineen palautuminen (56 % alkuperäisestä arvosta) on ylivertainen verrattuna vertailueläinten sydänten kammiopaineen palautumiseen (33,5 % alkuperäisestä arvos- 20 taan).
» > V, Taulukko 1: Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutukset .... hypoksialle ja uudelleenhapetukselle altistettujen eris tettyjen rotansydänten supistumaan ja toiminnan palautu- :V miseen.
• * * » »
Yhdisteet Pitoisuus n Supistuma Vasemman !,i (M) (mmHg) kammion paine ‘ % alkuperäi- * sestä arvos taan ennen hypoksiaa
Hypoksia Uudelleenha- Uudelleenha- 60 min petus petus ; * ·, 30 min 30 min ;'*· Vertailu 7 48,0±7,1 29,3+8,0 33,5+8,2 » · " — —^— ^ ^sim·1 10-6 8 32,3±1,6 7,8+3,4 72,4±9,4
Vertailu 12 50,2+4,6 27,7±4,6 22,5±6,2 [·*· Esim. 10 5x107 3 18,7+5,8__1,3+1,3__89,7+11,8
Esim. 15 3x107 3 40,0±6,2 18,0±7,2 48,1 ±4,9 2i 110ό64
Taulukko 2: Esimerkin 2 yhdisteen vaikutus oraalisesti rotille annettuna hypoksialle ja uudelleenhapetukselle ex vivo altistettujen eristettyjen sydänten supistumaan ja toiminnan palautumiseen
Yhdiste n Supistuma Vasemman kammion (mmHg) paine % alkuperäi sestä arvostaan ennen hypoksiaa
Hypoksia Uudelleenhape- Uudelleenhapetus 60 min tus 30 min 30 min
Vertailu 5 47,6±2,4 19,2±4,8 33,5±8,2
Esim. 2 7 23,7±6,1 12,0±6,6 56,6±7,6
10 mg/kg PO
2.2 Tutkimukset sydänsoluilla 2.2.1. Vaikutukset hypoksiällä aiheutettuun rotan sydän-5 solujen kuolioon
Taulukko 3 osoittaa, että keksinnön mukaiset yhdisteet vähentävät hapenpuutteesta aiheutuvaa kuoliota pitoisuu-’ ‘ desta riippuvalla tavalla konsentraatiosta 10-6 M alkaen.
10 Maksimaalinen suoja vaihtelee 49,4 %:sta 76,4 %:iin yh-disteistä riippuen.
Taulukko 3: Hypoksialla aiheutettu rotan sydänsolujen kuolio_
Pitoisuus 0 ΙΟ-6 ΙΟ'5 10-4 (M)
Yhdisteet_____
Esim. 2__100__56,8__23,6__47,1
Esim. 10 100 83,2 91,6 46,5 ·: Es4m. 15 100 75,7 67,7 50,6 '··. Tulokset on ilmoitettu prosentteina suhteessa pelkästään hypoksialla indusoitujen solujen kuolioon (kuolioindeksi ! 22 1 10 3 6 4 100) .
2.2.2. Vaikutukset kalsiumparadoksilla aiheutettuun rotan sydänsolujen kuolioon 5
Taulukko 4 osoittaa, että yhdisteet vähentävät kalsium-paradoksilla aiheutettua kuoliota. Maksimaalinen suoja i yltää 70-93 %:iin pitoisuuksilla 10"6 M tai 10'5 M.
Taulukko 4: Kalsiumparadoksilla aiheutettu rotan sydänsolujen kuolio
Pitoisuus 0 10'7 10”‘ 10-5 (M)
Yhdisteet_____
Esim. 2__100__70,8__30,1__35,3
Esim. 15__100__103,7__15,7__6,8
Tulokset on ilmaistu prosentteina suhteessa pelkästään kalsiumparadoksilla indusoituun solukuolioon (kuolioin-deksi 100).
5 B. IM VIVO -TUTKIMUS 1. Materiaalit ja menetelmät 10 Tutkimus tehdään 3 kuukauden ikäisillä molempia sukupuo-·'; lia olevilla "Large White"-sioilla, jotka painavat 18-23 kg.
Eläimet nukutetaan Zoletil®-nukutusaineella (15 mg/kg 15 i.m.). Nukutustila pidetään yllä natriumtiopentaali-per- fuusiolla (6-8 mg/kg/h). Eläinten henkitorveen asetetaan välittömästi hengitysputki ja niitä ventiloidaan ilman ja häj5£n seoksella. Tehdään rintakehän "T"-leikkaus rintalastan pitkittäistä osaa pitkin ja avataan 4. ja 5. kyl-20 kiluun välistä. Sydän suspensoidaan sydänpussiin leikkaa-’•v maila sydänpussi ja kiinnittämällä se neljään kohtaan I 23 110 3 6 4 | rintakehän lihaksiin. Vasemman sepelvaltimon kammioiden välisen haaran etupuolen tasolle sijoitetaan sähkömagneettinen virtausrengas, ja tästä renkaasta välittömästi alavirtaan sijoitetaan pneumaattinen sulkupallo, näiden 5 kahden ollessa siten suunniteltuja, että ne vaikuttavat i I sepelvaltimon ahtaumaan virtausta säätelemällä. Piet- sosähköiset kiteet, jotka on kytketty Triton-sonomikro-metriin, sijoitetaan vasemman kammioseinän sisäkalvon alle sydämen akselia kohtisuoraan olevan ympärysmitan 10 tason mukaisesti. Kiteiden tarkoitus on rekisteröidä sydämen sisäkalvon sydänfilmiä ahtautuneen sepelvaltimon alueella.
2. KOKEELLINEN OHJELMA
15
Sydänkohtaus saadaan aikaan täyttämällä sulkupallo, jolloin sepelvaltimon virtaus alenee 50-60 %. Tehdään kaksi samanlaista 3 minuutin ahtaumaa, joilla on toistettavat ja reversiibelit vaikutukset ja joiden välillä on 55 mi-20 nuutin toipumisjakso.
’•V Käsittely annetaan 5 minuutin perfuusiona suoneen 10 mi- ’·*' nuuttia ennen ahtaumaa: - liuottimen per f uusio ennen ensimmäistä ahtaumaa : * : 25 - tuotteen tai liuottimen perfuusio ennen toista ahtaumaa « t > • * *
3. TUTKITTU PARAMETRI
Sydämen sisäkalvon sydänfilmin modifikaatio iskeemisellä 30 alueella koostuu lisääntymisestä ST-segmentissä milli-voltteina (mV) mitattuna.
4. TULOKSET
* » · -.*·**.
.** 35 Vertailuryhmässä tehdyt kaksi sepelvaltimonahtaumaa aihe uttavat samat sydänfilmimuutokset. Annostettuna intra-venoosisti annoksilla 1 tai 3 mg/kg ennen toista sepel- 110364 24 valtimonahtaumaa keksinnön mukaiset yhdisteet vähentävät 48-66 %:illa sydämen sisäkalvon sydänfilmin ST-segmentin lisäystä verrattuna ensimmäisen sepelvaltimoahtauman vaikutukseen.
Yhdisteet Sydämen sisäkalvon ST-lisäys (mV)
Ahtauma 1 Ahtauma 2
Vertailu 1,9 1,9
Esim. 2 lmg/kg 1,5 0,6
Vertailu 2,8 2,9
Esim. 10 3mg/kg 2,5 1,3
Esim. 15 3mg/kg 1,5 0,5 j [ ! · · · • · · · * • » *» I · »I 1 · «% I » k ·
Claims (6)
1. Kaavan I mukaiset substituoidut sulfoniamidit
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on N-bentsyyli-N-{3,3-dimetyyli-4-[4-(2,3,4-trimetoksibentsyy- 26 110364 li)piperatsin-l-yyli]butyyli}-(isokinolin-5-yyli)sulfoniamidi ja sen fumaraatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on N- 5 (pyrid-3-yylimetyyli)-N-{3,3-dimetyyli-4-[4-(2,3,4-trime- toksibentsyyli)piperatsin-l-yyli]butyyli>-(isokinolin-5-yyli)sulfoniamidi ja sen tetrahydrokloridi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on N- 10 etyyli-N-{{4-[4-(2,3,4-trimetoksibentsyyli)piperatsin-l- yyli]metyyli}bentsyyli}-(isokinolin-5-yyli)sulfoniamidi ja sen trihydrokloridi.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukaisen yhdisteen 15 käyttö valmistettaessa farmaseuttisia valmisteita.
5 OR, C\^_/0CH3 il | /—\ /rX A—S—N—D—N N-CHj T y—OCHj 0) o ' ' '—' joissa
10. A on jokin tähteistä CO- “ - Rx on suoraketjuinen 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyy- litähde, joka mahdollisesti on substituoitu yh-20 dellä tai useammalla fenyyli-, pyridyyli- tai tienyylitähteellä, - D on a) tyydyttynyt, lineaarinen 2-6 hiiliatomia si sältävä hiilivetyketju, jonka katkaisee syklo-propaanitähde tai joka on substituoitu gem-dime-:25 tyylillä, tai • b) kaavan • > · * • ♦ 30 —1tai —ch,— ‘ · ‘ · muka inen ryhmä, ja niiden sopivien happojen kanssa muodostetut fysiologi-se^ci siedettävät additiosuolat. .·’· 35
6. Farmaseuttiset koostumukset, joita voidaan käyttää hoidettaessa sydänkohtauksiin liittyviä patologisia tiloja, aivoverisuonivauriota ja kroonisiin aivoverenkierron 20 häiriöihin liittyvien vajavuuksien oireita ja jotka käsittävät aktiiviaineena ainakin yhden jonkin patenttivaa- * * tilauksista 1-4 mukaisista yhdisteistä yksin tai yhdessä ·’* yhden tai useamman sopivan farmaseuttisen täyteaineen kanssa. 25 » · • ♦ · -**·*. 27 110364
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9402159A FR2716679B1 (fr) | 1994-02-25 | 1994-02-25 | Nouvelles sulfonamides substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR9402159 | 1994-02-25 | ||
| US39345295 | 1995-02-23 | ||
| US08/393,452 US5565457A (en) | 1994-02-25 | 1995-02-23 | Substituted sulfonamides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI950818A0 FI950818A0 (fi) | 1995-02-22 |
| FI950818A FI950818A (fi) | 1995-08-26 |
| FI110364B true FI110364B (fi) | 2002-12-31 |
Family
ID=26230972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI950818A FI110364B (fi) | 1994-02-25 | 1995-02-22 | Uudet substituoidut sulfoniamidit ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5565457A (fi) |
| EP (1) | EP0669322B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07258217A (fi) |
| CN (1) | CN1053895C (fi) |
| AT (1) | ATE184597T1 (fi) |
| AU (1) | AU682428B2 (fi) |
| CA (1) | CA2143249C (fi) |
| DE (1) | DE69512104T2 (fi) |
| DK (1) | DK0669322T3 (fi) |
| ES (1) | ES2139156T3 (fi) |
| FI (1) | FI110364B (fi) |
| FR (1) | FR2716679B1 (fi) |
| GR (1) | GR3031256T3 (fi) |
| NO (1) | NO302571B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ270567A (fi) |
| ZA (1) | ZA951577B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL125658A0 (en) | 1997-08-18 | 1999-04-11 | Hoffmann La Roche | Ccr-3 receptor antagonists |
| US6339087B1 (en) | 1997-08-18 | 2002-01-15 | Syntex (U.S.A.) Llc | Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists |
| FR2804429B1 (fr) * | 2000-01-31 | 2003-05-09 | Adir | Nouveaux derives de 4-sulfonamides piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CA2439634A1 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Technological Resources Pty Limited | Benzene-1 2-diol mannich bases ligands polymers and method of selective metal ions removal |
| US20040266732A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-12-30 | Jorge Galvez | Therapeutic agents, methods, and treatments |
| JPWO2004092136A1 (ja) * | 2003-04-18 | 2006-07-06 | 小野薬品工業株式会社 | 含窒素複素環化合物およびその用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3527768A (en) * | 1967-11-24 | 1970-09-08 | Monsanto Co | Sulfonamido coumarin compounds |
| JP2556722B2 (ja) * | 1988-02-18 | 1996-11-20 | 興和株式会社 | 新規なスルホンアミド化合物 |
| US5032604A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
| WO1992014712A1 (fr) * | 1991-02-13 | 1992-09-03 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Derive de sulfonamide substitue ou composition pharmaceutique contenant ce derive |
-
1994
- 1994-02-25 FR FR9402159A patent/FR2716679B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-02-22 FI FI950818A patent/FI110364B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-02-23 ES ES95400384T patent/ES2139156T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-23 EP EP95400384A patent/EP0669322B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-23 AT AT95400384T patent/ATE184597T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-23 AU AU13449/95A patent/AU682428B2/en not_active Ceased
- 1995-02-23 US US08/393,452 patent/US5565457A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-23 DK DK95400384T patent/DK0669322T3/da active
- 1995-02-23 CA CA002143249A patent/CA2143249C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-23 DE DE69512104T patent/DE69512104T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-24 ZA ZA951577A patent/ZA951577B/xx unknown
- 1995-02-24 CN CN95102144A patent/CN1053895C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-24 NO NO950716A patent/NO302571B1/no unknown
- 1995-02-24 JP JP7036490A patent/JPH07258217A/ja active Pending
- 1995-02-24 NZ NZ270567A patent/NZ270567A/en unknown
-
1999
- 1999-09-20 GR GR990402350T patent/GR3031256T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI950818A (fi) | 1995-08-26 |
| CA2143249A1 (fr) | 1995-08-26 |
| ZA951577B (en) | 1995-12-12 |
| EP0669322B1 (fr) | 1999-09-15 |
| FR2716679A1 (fr) | 1995-09-01 |
| ES2139156T3 (es) | 2000-02-01 |
| US5565457A (en) | 1996-10-15 |
| CN1120537A (zh) | 1996-04-17 |
| DE69512104T2 (de) | 2000-04-20 |
| DE69512104D1 (de) | 1999-10-21 |
| DK0669322T3 (da) | 2000-03-27 |
| GR3031256T3 (en) | 1999-12-31 |
| ATE184597T1 (de) | 1999-10-15 |
| NZ270567A (en) | 1996-05-28 |
| CN1053895C (zh) | 2000-06-28 |
| NO950716D0 (no) | 1995-02-24 |
| FR2716679B1 (fr) | 1996-04-05 |
| CA2143249C (fr) | 2002-02-26 |
| EP0669322A1 (fr) | 1995-08-30 |
| NO950716L (no) | 1995-08-28 |
| AU682428B2 (en) | 1997-10-02 |
| JPH07258217A (ja) | 1995-10-09 |
| NO302571B1 (no) | 1998-03-23 |
| FI950818A0 (fi) | 1995-02-22 |
| AU1344995A (en) | 1995-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3880645B2 (ja) | アミノ（チオ）エーテル誘導体 | |
| JPH09500883A (ja) | α１Ａ−アドレナリン受容体アンタゴニストとしてのピペラジン誘導体 | |
| NZ243783A (en) | 5-aminosulphonylisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FI62300C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-ryl-2-(1-imidazolyl)-etylsulfidderivat | |
| US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
| US3706750A (en) | Pyrrylaminoketone derivatives | |
| FI110364B (fi) | Uudet substituoidut sulfoniamidit ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset | |
| JPH072770A (ja) | 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物 | |
| US5308844A (en) | Substituted 3-piperazinylalkyl-2,3-dihydro-4H-1,3-benzoxazin-4-ones and their use in therapy | |
| WO2017028472A1 (zh) | 新型抗病毒化合物 | |
| JPH09500895A (ja) | メチルグアニジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する組成物 | |
| EP0229370B1 (en) | Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| FI85138B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropylindolderivat. | |
| Byrtus et al. | 3‐(ω‐Aminoalkyl)‐5, 5‐dialkyl (or spirocycloalkyl‐1′, 5‐) hydantoins as new 5‐HT1A and 5‐HT2A receptor ligands | |
| JPH04234346A (ja) | カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体 | |
| NO124430B (fi) | ||
| HU203345B (en) | Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5298503A (en) | N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes | |
| US3131218A (en) | N-amino guanidine derivatives | |
| PL179032B1 (pl) | kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL | |
| JPH02115166A (ja) | ピリジルケトオキシムエーテル誘導体 | |
| PL146498B1 (en) | Method of obtaining novel quinoline derivatives | |
| TW400320B (en) | A benzoylguanidine compound having Na<+>/H<+> exchanger inhibitory activity, its preparation processes and the pharmaceutical compositions comprising the same | |
| PT617027E (pt) | Novos compostos de n-benzil-piperazina processo para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US5166157A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |