PT617027E - Novos compostos de n-benzil-piperazina processo para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Novos compostos de n-benzil-piperazina processo para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Michel Wierzbicki
Yves Rolland
Jean Lepagnol
Jean-Paul Tillement
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Description

DESCRIÇÃO “NOVOS COMPOSTOS DE N-BENZIL-PIPERAZINA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” A presente invenção tem por objecto novos compostos de N-benzil--piperazma, o processo para a sua preparação e as composições farmacêuticas que os contêm.
Ela diz particularmente respeito aos compostos de fórmula geral I:
na qual o símbolo R representa : 1) um átomo de hidrogénio, ou 2) um radical alquilo comportando 1 a 20 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente mono- ou poli-substituído por : a- um radical cicloalquilo, comportando 3 a 7 átomos de carbono, eventualmente substituído por um radical fenilo por sua vez eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou radicais alquilo ou alcoxi tendo cada um entre 1 e 5 átomos de carbono, b- um radical fernlo por sua vez eventualmente substituído por um ou mais 2 átomos de halogéneo ou radicais alquilo ou alcoxi tendo cada um entre 1 e 5 átomos de carbono, ou c- um radical de fórmula geral ORi na qual o símbolo Ri representa : - um átomo de hidrogénio, ou - um radical alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, com à condição de o símbolo R não representar o grupo di-(4-fluorofenil)-metilo. O estado anterior da técnica é ilustrado em particular por : - as patentes de invenção francesas 1 302 958 e 805 M que dizem respeito respectivamente à preparação de N-trialcoxi-benzil-piperazinas e à utilização como medicamento com acção vaso-dilatadora da 2,3,4-trimetoxibenzil--piperazina, - os artigos de Hiroshi Ohtaka e colab., Chem. Pharm. Buli. 35, 2774 - 3275 (1987) e Chem. Pharm. Buli. 37, 11, 3122 - 3124 (1989) que mencionam derivados de trimetazidina tendo uma actividade vaso-dilatadora, e a síntese de l-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-4-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-piperazina, e - o artigo de Tsunéo Kawashima e colab., J. Pharmacobio-Dyn, 14, 449 - 459 (1991) relativo ao isolamento e à identificação de novos metabolitos do KB-2796 dos quais entre outros a l-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-4-(2-hidroxi-3,4--dimetoxibenzil)-piperazina.
Os derivados da presente invenção além do facto de terem uma estrutura química nova em relação à dos derivados mais próximos da técnica anterior, apresentam uma actividade farmacológica e propriedades terapêuticas interessantes.
I
Eles opõem-se em particular às consequências dos desequilíbrios do metabolismo oxidativo cerebral e muito particularmente às consequências dos fenómenos de hiper-oxidação e de peroxidação (stress oxidativo).
Eles podem deste modo ser utilizados no tratamento dos síndromas isquémicos agudos, transitórios ou progressivos, e das doenças nervosas ligadas ao envelhecimento normal ou patológico tal como a doença de Alzheimer. A presente invenção tem igualmente por objecto o processo para a preparação dos compostos de fórmula geral I caracterizado pelo facto de : 1) Se preparar o composto de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio mediante desbenzilação do composto N-benzilado correspondente. E vantajoso efectuar esta desbenzilação por meio de hidrogénio na presente de um catalisador tal como por exemplo o paládio. 2) Se prepararem os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R toma os significados diferentes do átomo de hidrogénio, enunciados anteriormente, por acção de um redutor sobre os compostos de fórmula geral II:
(II) na qual o símbolo R’ representa . a- um átomo de hidrogénio, b- um radical fenilo eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou um ou mais radicais alquilo ou alcoxi tendo cada um entre 1 e 5
átomos de carbono; c- um radical cicloalquilo comportando 3 a 7 átomos de carbono eventualmente substituído por um radical fenilo por sua vez eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou um ou mais radicais alquilo ou alcoxi tendo cada um entre 1 e 5 átomos de carbono; ou d- um radical alquilo contendo 1 a 19 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente mono- ou poli-substituido por : a- um radical cicloalquilo comportando 3 a 7 átomos de carbono, eventualmente substituído por um radical fenilo, por sua vez eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou um ou mais radicais alquilo ou alcoxi tendo cada um entre 1 e 5 átomos de carbono; β- um radical fenilo, por sua vez eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou um ou mais radicais alquilo ou alcoxi tendo cada um entre 1 e 5 átomos de carbono; ou y- um radical escolhido entre os grupos de fórmula : -O-COR3, -COOR3 ou -CH-CH2 (nas quais o símbolo R3 representa um \/
O átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono), consoante se pretende preparar um composto de fórmula geral I na qual o substituinte representado pelo símbolo R contém respectivamente um grupo de fórmula: -CH-, -CH2-OH ou -CH-CH3.
OH
OH 7% 5
Realiza-se assim simultaneamente no composto de fórmula geral II a redução da função CO ligada ao anel piperazina e a desmetilação quase exclusiva do grupo metoxi situado em posição 2 do grupo trimetoxibenzilo. O composto de fórmula geral I assim obtido pode ser purificado de acordo com os métodos físicos e químicos clássicos.
Prepararam-se as matérias primas de fórmula geral II mediante acilação da trimetazidina.
Os compostos de fórmula geral I podem ser transformados em sais de adição com os ácidos, sais que fazem, a este título, parte da presente invenção.
Como ácidos utilizáveis para a formação destes sais, pode-se citar, por exemplo, na série inorgânica, os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfurico, nítrico, fosfórico e na série orgânica, os ácidos acético, propiónico, maleico, fumárico, tartárico, oxálico, benzóico, metano-sulfónico e isetiónico.
Os compostos de fórmula geral I são óleos ou compostos cristalizados de baixo ponto de fusão. É por consequência útil sintetizar os sais (geralmente mono-ou di-cloridratos) para se obter produtos cristalizados solúveis em água.
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição fisiologicamente toleráveis possuem propriedades farmacológicas e terapêuticas interessantes.
Com efeito, sabe-se bem que quando do envelhecimento cerebral fisiológico ou patológico (demências) e no decurso de acidentes cerebrais, os neurónios são particularmente vulneráveis relativamente aos desequilíbrios do metabolismo oxidativo e muito particularmente em relação a fenómenos de /¾7 6 hiperoxidação reaccional ou stress oxidativo. Essa a razão pela qual a formação de radicais livres oxigenados é considerada como uma das causas da morte neuronal aguda ou progressiva.
Esta vulnerabilidade particular dos neurónios aos processos de peroxidação pode explicar-se em parte pelas fortes concentrações de ferro e de ascorbato presentes no cérebro e pelas reduzidas taxas cerebrais de enzimas antioxidantes.
Os fenómenos patológicos ligados à hiperoxidação tocam tanto as estruturas lipídicas celulares como as proteínas membranares ou citosólicás. Eles conduzem à desorganização estrutural, o que foi demonstrado tanto quando do envelhecimento cerebral como quando da isquémia aguda. E possível demonstrar experimentalmente os efeitos deletérios da hiperoxigenação-hiperoxidação tanto in vitro como in vivo. E deste modo que os derivados da presente invenção foram racionalmente e preferencialmente estudados in vivo num modelo de convulsões induzidas por oxigenação hiperbárica e num modelo de comoção cerebral no murganho. Estes dois modelos foram escolhidos devido à sua capacidade de pôr em jogo fenómenos de hipermetabolismo cerebral, portanto de stress oxidativo, cujas consequências comportamentais podem ser atenuadas pelos compostos de referência ditos anti-radicalares (“free radicais scavengers”) ou inversamente, agravadas pelos agentes que facilitam os fenómenos de peroxidação.
Nestas condições, os compostos da presente invenção mostraram efeitos protectores importantes em relação às agressões cerebrais experimentais. Estes
7íS efeitos foram obtidos para doses interiores e com uma biodisponibilidade cerebral bastante inferior às dos compostos da técnica anterior tomados como referência.
Ao oporem-se nitidamente aos fenómenos deletérios ligados ao desvio da utilização fisiológica do oxigénio, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em terapêutica para o tratamento de doenças neuronais devidas ao disfuncionamento do metabolismo oxidativo e em particular devidas ao stress oxidativo celular. Estas patologias neuronais que podem ser de origem central, periférica ou medular, levam à morte neuronal aguda ou progressiva. Tratam-se por exemplo das isquémias constituídas ou transitórias, dos traumatismos, do envelhecimento cerebral ou das doenças neurodegenerativas tais como, por exemplo, as doenças de Alzheimer, de Parkinson, de Pick e de Huntington. A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm como princípio activo um composto de fórmula geral I ou um dos seus sais físiologicamente tolerável em mistura ou em associação com um excipiente farmacêutico apropriado.
As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam-se de uma maneira geral sob forma doseada e podem conter entre 0,1 e 300 mg de princípio activo.
Elas podem revestir em forma de comprimidos, drageias, gélulas, supositórios, soluções injectáveis ou bebíveis e serem administradas por via oral, rectal, intravenosa ou parentérica. A posologia varia consoante a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da doença e dos tratamentos associados. Ela encontra-se 8
compreendida de uma maneira geral entre 0,1 e 300 mg de princípio activo 1 a 3 vezes ao dia.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção. A1 PREPARAÇÃO DAS MATÉRIAS PRIMAS DE FÓRMULA GERAL Π mediante acilação da trimetazidina Preparação de N-benzoil-trimetazidina
Adicionam-se simultaneamente num reactor 53,2 g (0,2 mole) de trimetazidina em 400 ml de éter e 14 g (0,1 mole) de cloreto de benzoílo em 400 ml de éter, agitando vigorosamente à temperatura ambiente. Uma vez terminada a adição, mantém-se ainda a agitação durante 3 horas e depois filtra-se a mistura. Lava-se o resíduo três vezes com 200 ml de éter. Seca-se a fase etérea e destila-se o solvente. Obtém-se assim uma primeira fracção de 29 g. Dissolve-se o resíduo de filtração em 300 ml de água. Extrai-se a fase aquosa duas vezes com 200 ml de éter. Isola-se assim uma segunda fracção de 3,7 g que se adiciona à primeira, o que dá assim 32,7 g de N-benzoíltrimetazidina (Rendimento : 88 %).
Procedendo de acordo com o mesmo processo, obtêm-se os seguintes compostos : N-formil-trimetazidina, N-acetil-trimetazidina, 9 N-propionil-trimetazidina, N-isobutiril-trimetazidina, N-butiril-trimetazidina, N-hexilcarboml-tnmetazidina, N-pentadecilcarbonil-trimetazidina, N-heptadecilcarbonil-trimetazidina, N-(3-etoxicarbonil-propionil)-trimetazidma, N-(4-etoxicarbonil-3,3 -dimetil-butiril)-trimetazidina, N-fenilciclopropilcarbonil-trimetazidina, N-(7-etoxicarbonil-heptanoíl)-trimetazidina. B/ PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DE FÓRMULA GERAL I Exemplo 1 N-etil-N’-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-piperazina:
Levam-se e depois mantêm-se a refluxo durante 24 horas sob agitação vigorosa 30,8 g (0,1 mole) de N-acetil-trimetazidina, 600 ml de éter e 11,1 g (0,3 mole) de Li AI H4 e depois deixa-se a mistura regressar à temperatura ambiente e mantém-se a agitação ainda durante 12 horas. Em seguida, hidrolisa-se a mistura sucessivamente com 10 ml de água, depois com 10 ml de soda 4N, e fmalmente com 30 ml de água. Filtra-se a mistura e lava-se o resíduo com 3 vezes 200 ml de éter.
10
Descartam-se as fases etéreas e retoma-se então o resíduo com 3 vezes 300 ml de CH2C12. Seca-se a fase orgânica obtida após filtração sobre sulfato de magnésio e elimina-se depois o solvente mediante evaporação sob vazio. Filtra-se o resíduo (cerca de 20 g) sobre 150 g de sílica eluindo com uma mistura de clorofórmio e de etanol (97,5 % - 2,5 %). Isolam-se assim directamente 18 g de N-etil-N’-(2-hidroxi--3,4-dimetoxibenzil)-piperazina (Rendimento : 64 %).
Adiciona-se 0,01 mole do composto assim obtido dissolvido na quantidade mínima de éter anidro a uma quantidade duas vezes estequiométrica de HC1 em solução em éter. Forma-se imediatamente um precipitado abundante. Isola-se por filtração e recristaliza-se numa mistura de etanol-éter. Obtém-se assim o dicloridrato de N-etil-N’-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-piperazina, P.F. > 250°C. Exemplos 2 a 13 :
Procedendo de acordo com o método descrito no exemplo 1, prepararam-se os compostos exemplificados a seguir : 2) N-metil-N’-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-piperazina e o seu dicloridrato P.F. > 230°C com decomposição (éter). 3) N-propil-N’-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-piperazina e o seu dicloridrato P.F. : 230 - 232°C. 4) N-butil-N’-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-piperazina e o seu dicloridrato P.F. : 240°C com sublimação. 5) N-isobutil-N’-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-piperazina e o seu dicloridrato P.F. : 225°C. 6) N-heptil-N’-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-piperazina e o seu dicloridrato P.F. : 7) N-hexadecil-NX24iidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-piperazina e o seu dicloridrato P.F.: 206 - 210°C (isopropanol). 8) N-octadecil-N’-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-piperazma e o seu dicloridrato P.F. : 221°C (éter). 9) N-(4-hidroxibutil)-N’-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-piperazma e o seu dicloridrato P.F. > 228°C com sublimação (éter). 10) N-(7-hidroxioctil)-N’-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-piperazma e o seu dicloridrato P.F. > 210°C com decomposição. 11) N-(5-hidroxi-3,3-dimetilpentil)-N’-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-piperazina e o seu dicloridrato P.F. > 240°C com sublimação. 12) N-benzil-N’-(2-hidroxi-354-dimetoxibenzil)-piperazina e o seu dicloridrato P.F. > 240°C com sublimação (éter). 13) E N-[(2-fenilciclopropil)-metil]-N’-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-piperazina e o seu dicloridrato P.F. : 212°C (isopropanol/água).
Exemplo 14 N-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-piperazina: ÇH OCH3
Dissolvem-se 6,8 g (0,02 mole) de N-benzil-N’-(2-hidroxi-3,4--dimetoxibenzil)-piperazina, em 200 ml de etanol a 60°C. Adiciona-se 1,1 g de carvão paladiado a 5 % e hidrogena-se o conjunto sob uma pressão de 5 500 hPa.
Em seguida, fíltra-se a solução alcoólica e destila-se o solvente. Cromatografa-se o óleo obtido sobre 150 g de sílica. Uma primeira eluição com diclorometano elimina as impurezas pouco polares da mistura. Lava-se em seguida a sílica com uma mistura de CH2CI2/CH3OH (90/10). Obtêm-se assim 3,78 g de N-(2-hidroxi-3,4--dimetoxibenzil)-piperazina (Rendimento 60 %) que se transforma em seguida no seu dicloridrato (P.F. > 190°C) mediante adição de duas vezes a quantidade estequiométrica de HC1. C/ESTUDO FARMACOLÓGICO Exemplo 15 a) Princípio
Os desequilíbrios do metabolismo oxidativo e mais particularmente o stress oxidativo são considerados como uma das causas principais da morte neuronal aguda ou progressiva. Com efeito, o desvio da utilização fisiológica do oxigénio para a formação de radicais livres oxigenados leva a uma desorganização da estrutura celular, tanto lipídica como proteica.
Encontra-se além disso bem demonstrado que estes fenómenos de peroxidação são característicos do envelhecimento cerebral normal ou de tipo demencial e dos acidentes vasculares cerebrais. A oxigenação hiperbárica in vivo permite reproduzir experimentalmente e de maneira acelerada o stress oxidativo que se manifesta no murganho por crises convulsivas que podem conduzir à morte. Nestas condições, os agentes protectores antioxidantes (glutatião, scavengers), atrasam o aparecimento da crise convulsiva enquanto que os agentes pro-oxidantes (H202, ascorbato, Fe"4') a facilitam. 13
De igual modo, um choque craniano não traumatizante leva a um hipermetabolismo reaccional que se manifesta por uma crise convulsiva. Esta conduz a uma fase de coma transitório cujos agentes protectores antioxidantes (scavengers) podem diminuir a duração.
Os compostos da invenção foram estudados nestas duas provas (oxigenação hiperbárica, comoção cerebral) segundo vias de administração central (ICV : intracerebroventricular) ou periférica (IV : intravenosa; IP : intraperitoneal) a fim de estudar, além da intensidade dos seus efeitos farmacológicos, o seu grau de biodisponibilidade intracerebral. b) Metodologia . Oxigenação hiperbárica no murganho
Colocam-se murganhos machos CD1 (Charles-River) em caixas estanques onde circula uma corrente de oxigénio puro à pressão de 6 atmosferas. Anota-se o tempo de aparecimento da crise tonico-clónica generalizada para cada animal. Nestas condições, a crise sobrevem após 17 a 18 minutos nos animais testemunhas. Para cada composto estudado, compara-se o tempo médio de aparecimento da crise com o de um lote testemunha que só recebeu o solvente. Para cada composto, determina-se assim uma dose eficaz 50 (DE50) que prolonga de 50 % o tempo de aparecimento da crise. Os compostos são estudados quer por administração ICV em 5 μΐ (doses em mg/animal), quer por administração IV em 5 ml/kg (doses em mg/kg), 30 minutos antes do ensaio. . Comoção no murganho
Imobilizam-se murganhos machos CD1 (Charles-River) despertos ao
nível do crânio por meio de uma haste metálica vertical terminada por uma ponta de teflon. Larga-se um peso que desliza em tomo da haste de uma altura de 12 cm e o choque deste peso com a ponta de teflon repercute-se na abóbada craniana do animal. Este choque leva a uma crise convulsiva e depois ao coma e por vezes à morte dos animais. Anota-se o tempo de retoma da locomoção espontânea. Nos animais testemunhas, este tempo é de aproximadamente 250 segundos.
Para cada dose de composto estudado, calculou-se um índice de protecção como o tempo médio de coma dos animais.
Para cada composto estudado, determina-se a dose eficaz 66 (DE66) que diminui o tempo médio de coma de 66 %.
Os compostos são estudados por administração IP sob um volume de 20 ml/kg (dose em mg/kg) 30 minutos antes do ensaio. c) Resultados . Oxigenação hiperbárica no murganho
Nas nossas condições drásticas de stress oxidativo, os compostos da presente invenção exercem efeitos protectores muito mais interessantes que os dos compostos tomados como referência, quer na técnica anterior, a trimetazidina, quer entre os compostos anti-radicalares mais potentes, U78517F (lazaroide).
Com efeito, embora eles exerçam efeitos comparáveis por via ICV, os seus efeitos protectores por via IV, através da administração terapêutica, são bastante superiores e a razão das doses eficazes IV/IVC mostra que eles possuem uma bastante melhor biodisponibilidade cerebral. Além disso, esses efeitos exercem-se de acordo com uma relação dose-efeito linear numa ampla gama de
doses, o que não acontece em particular com a trimetazidina para a qual a gama de dosès activas é muito estreita e bifásica. O quadro seguinte reagrupa estes resultados : de50iv DEjo IV de50 icv Relação dose-efeito Trimetazidina 2 25 Bifásica U78517F 5 16 Linear Exemplo 10 0,5 1 Linear Exemplo 13 0,2 1 Linear Exemplo 14 0,6 6 Linear . Comoção cerebral no murganho
Tal como no ensaio anterior, os compostos da invenção exercem efeitos protectores para doses mais fracas que as dos compostos de referência. Estes efeitos manifestam-se também segundo uma relação dose-efeito linear, o que não acontece, também aí, com a trimetazidina que só é activa significativamente para uma dose única (3 mg/kg IP): DE66 Relação dose-efeito Gama de doses activas Trimetazidina 1 Bifásica 1 e3 U78517F 3 Linear 3 e 10 Exemplo 1 0,2 Linear 0,1 a> 3 Exemplo 10 0,2 Linear 0,1 a> 3 Exemplo 14 0,5 Bifásica 0,1 a 3 d) Conclusão
Os compostos da invenção distinguem-se em particular dos compostos tomados como referência pela intensidade dos seus efeitos farmacológicos que se 16
exercem graças a um tropismo cerebral preferencial e de acordo com uma relação dose-efeito linear e portanto farmacológica. Estes efeitos são superiores aos dos compostos da técnica anterior como o dos compostos conhecidos por serem os mais activos em relação a perturbações celulares devidas à hiperoxidação e ao stress oxidativo.
Os compostos da invenção constituem portanto agentes terapêuticos originais para evitar e limitar a morte neuronal aguda ou progressiva.
Lisboa, 9 de Junho de 2000

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de N-benzil-piperazina de fórmula geral I:
    na qual o símbolo R representa : 1) um átomo de hidrogénio, ou 2) um radical alquilo comportando 1 a 20 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente mono- ou poli-substituído por : a- um radical cicloalquilo, comportando 3 a 7 átomos de carbono, eventualmente substituído por um radical fenilo por sua vez eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou radicais alquilo ou alcoxi tendo cada um entre 1 e 5 átomos de carbono, b- um radical fenilo por sua vez eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou radicais alquilo ou alcoxi tendo cada um entre 1 e 5 átomos de carbono, ou c- um radical de fórmula geral ORx na qual o símbolo Ri representa : um átomo de hidrogénio, ou - um radical alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, com a condição de o símbolo R não representar o grupo di-(4-fluorofenil)-metilo, 2 assim como os seus sais de adição fisiologicamente toleráveis com ácidos apropriados.
  2. 2. A N-etil-N’-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-piperazina e o seu dicloridrato.
  3. 3. A N-(7-hidroxioctil)-N’-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-piperazina e o seu dicloridrato.
  4. 4. A N-[(2-fenilçiclopropil)-metil]-N’-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)--piperazina e o seu dicloridrato.
  5. 5. A N-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-piperazina e o seu dicloridrato.
  6. 6. Processo de preparação dos compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto : - no caso de o símbolo R representar um átomo de hidrogénio, de se desbenzilar a N-benzil-N’-(2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzil)-piperazina, por meio de hidrogénio na presença de um catalisador; e - no caso de o símbolo R tomar os significados diferentes de hidrogénio definidos na reivindicação 1, de se reduzir os compostos de fórmula geral II:
    (Π) na qual o símbolo R’ representa : a- um átomo de hidrogénio; 3 b- um radical fenilo eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou um ou mais radicais alquilo ou alcoxi tendo cada um entre 1 e 5 átomos de carbono; c- um radical cicloalquilo comportando 3 a 7 átomos de carbono eventualmente substituído por um radical fenilo por sua vez eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou um ou mais radicais alquilo ou alcoxi tendo cada um entre 1 e 5 átomos de carbono; ou d- um radical alquilo contendo 1 a 19 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente mono- ou poli-substituído por : a- um radical cicloalquilo comportando 3 a 7 átomos de carbono, eventualmente substituído por um radical fenilo, por sua vez eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou um ou mais radicais alquilo ou alcoxi tendo cada um entre 1 e 5 átomos de carbono; β- um radical fenilo, por sua vez eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou um ou mais radicais alquilo ou alcoxi tendo cada um entre 1 e 5 átomos de carbono; ou γ- um radical escolhido entre os grupos de fórmula : -O-COR3, -COOR3 ou -CH-CH2 (nas quais o símbolo R3 representa um \/ O átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo 1 a 5 átomos de carbono), consoante se pretende preparar um composto de fórmula geral I na qual o substituinte representado pelo símbolo R contém respectivamente um grupo de fórmula: 4 -CH-, -CHj-OH ou -CH-CH3. I I OH OH
  7. 7. Composições farmacêuticas que contêm como princípio activo pelo menos um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, com um ou mais excipientes farmacêuticos apropriados.
  8. 8. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 7 que se apresentam sob uma forma conveniente para o tratamento de doenças neuronais devidas ao disfuncionamento do metabolismo oxidativo. Lisboa, 9 de Junho de 2000
    O Asante Oíic 3de industrial RESUMO “NOVOS COMPOSTOS DE N-BENZEL-PIPERAZINA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” Compostos de N-benzil-piperazina de fórmula geral:
    na qual o símbolo R tem os significados definidos na memória descritiva. Estes novos compostos e os seus sais de adição com ácidos fisiologicamente toleráveis são utilizáveis em terapêutica. Lisboa, 9 de Junho de 2000
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