JP3074109B2 - 新規なｎ−ベンジルピペラジン化合物とその製造方法 - Google Patents
新規なｎ−ベンジルピペラジン化合物とその製造方法Info
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規なＮ−ベンジル
ピペラジン化合物、それらの製造方法及びそれらを含む
医薬組成物に関する。
ピペラジン化合物、それらの製造方法及びそれらを含む
医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】この技術分野の先行技術は特に下記文献
によって説明される： ・特に、Ｎ−トリアルコキシベンジルピペラジンの製造
と、血管拡張作用を有する薬物としての２，３，４−ト
リメトキシベンジルピペラジンの使用とに関するフラン
ス特許第１，３０２，９５８号と８０５Ｍ号； ・血管拡張作用を有するトリメタジジン化合物と１−
［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−４−（２−
ヒドロキシー３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジン
の合成とを述べる、オオタカ ヒロシ(Ohtaka hiroshi)
等による論文，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３
５，２７７４−３２７５（１９８７）及びＣｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３７，１１，３１２２−３１２４
（１９８９）；及び ・特に、１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］
−４−（２−ヒドロキシー３，４−ジメトキシベンジ
ル）ピペラジンを含むＫＢ−２７９６の新しい代謝産物
の単離と同定に関する、カワシマ ツネオ(Kawashima t
suneo)等による論文，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏｄｙ
ｎ．１４，４４９−４５９（１９９１）。
によって説明される： ・特に、Ｎ−トリアルコキシベンジルピペラジンの製造
と、血管拡張作用を有する薬物としての２，３，４−ト
リメトキシベンジルピペラジンの使用とに関するフラン
ス特許第１，３０２，９５８号と８０５Ｍ号； ・血管拡張作用を有するトリメタジジン化合物と１−
［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−４−（２−
ヒドロキシー３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジン
の合成とを述べる、オオタカ ヒロシ(Ohtaka hiroshi)
等による論文，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３
５，２７７４−３２７５（１９８７）及びＣｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３７，１１，３１２２−３１２４
（１９８９）；及び ・特に、１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］
−４−（２−ヒドロキシー３，４−ジメトキシベンジ
ル）ピペラジンを含むＫＢ−２７９６の新しい代謝産物
の単離と同定に関する、カワシマ ツネオ(Kawashima t
suneo)等による論文，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏｄｙ
ｎ．１４，４４９−４５９（１９９１）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は最も
関連性のある先行技術化合物の化学構造に比べて新しい
化学構造を有し、また、薬理学的活性と興味深い治療的
特性をも有する。本発明の化合物は特に脳の酸化代謝障
害の後遺症、より詳しくは超酸化(hyperoxidation)現象
と過酸化現象（酸化ストレス）の後遺症を抑制する。こ
の結果、本発明の化合物は一過性又は進行性の急性虚血
症候群と、正常老化又は、例えばアルツハイマー病(Alz
heimer's disease)のような、病的な老化に付随する神
経障害との治療に用いられる。
関連性のある先行技術化合物の化学構造に比べて新しい
化学構造を有し、また、薬理学的活性と興味深い治療的
特性をも有する。本発明の化合物は特に脳の酸化代謝障
害の後遺症、より詳しくは超酸化(hyperoxidation)現象
と過酸化現象（酸化ストレス）の後遺症を抑制する。こ
の結果、本発明の化合物は一過性又は進行性の急性虚血
症候群と、正常老化又は、例えばアルツハイマー病(Alz
heimer's disease)のような、病的な老化に付随する神
経障害との治療に用いられる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は特に、式Ｉ：
【化５】 〔式中、Ｒは下記意味を有する： （１）水素原子、又は （２）ａ．フェニル基（ここで、該フェニル基は、１個
以上のハロゲン原子によって、又はそれぞれが炭素数１
〜５である１個以上のアルキル若しくはアルコキシ基に
よって置換されていてもよい）によって任意に置換され
た炭素数３〜７のシクロアルキル基； ｂ．１個以上のハロゲン原子によって、又はそれぞれが
炭素数１〜５である１個以上のアルキル若しくはアルコ
キシ基によって任意に置換されたフェニル基；或いは ｃ．ＯＲ1 基（ここで、Ｒ1 は、水素原子又は炭素数１
〜５の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を表す）によって
任意に単置換又は多置換された炭素数１〜２０の直鎖又
は分枝鎖アルキル基〕で示される化合物に関し、ただ
し、１−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−４
−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンジル）ピ
ペラジンは除く。本発明は、また下記操作を特徴とする
式Ｉ化合物の製造方法に関する： （１）式Ｉ〔式中、Ｒは水素原子である〕化合物を対応
Ｎ−ベンジル化化合物の脱ベンジル化によって製造す
る。この脱ベンジル化は例えばパラジウムのような触媒
の存在下での水素によって有利に実施される。 （２）式Ｉ〔式中、Ｒは水素原子以外の上記の意味の１
つを表す〕化合物を、式II：
以上のハロゲン原子によって、又はそれぞれが炭素数１
〜５である１個以上のアルキル若しくはアルコキシ基に
よって置換されていてもよい）によって任意に置換され
た炭素数３〜７のシクロアルキル基； ｂ．１個以上のハロゲン原子によって、又はそれぞれが
炭素数１〜５である１個以上のアルキル若しくはアルコ
キシ基によって任意に置換されたフェニル基；或いは ｃ．ＯＲ1 基（ここで、Ｒ1 は、水素原子又は炭素数１
〜５の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を表す）によって
任意に単置換又は多置換された炭素数１〜２０の直鎖又
は分枝鎖アルキル基〕で示される化合物に関し、ただ
し、１−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−４
−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンジル）ピ
ペラジンは除く。本発明は、また下記操作を特徴とする
式Ｉ化合物の製造方法に関する： （１）式Ｉ〔式中、Ｒは水素原子である〕化合物を対応
Ｎ−ベンジル化化合物の脱ベンジル化によって製造す
る。この脱ベンジル化は例えばパラジウムのような触媒
の存在下での水素によって有利に実施される。 （２）式Ｉ〔式中、Ｒは水素原子以外の上記の意味の１
つを表す〕化合物を、式II：
【化６】 〔式中、Ｒ′は下記意味を表す： ａ．水素原子； ｂ．１個以上のハロゲン原子によって、又はそれぞれが
炭素数１〜５である１個以上のアルキル若しくはアルコ
キシ基によって任意に置換されたフェニル基； ｃ．フェニル基（ここで、該フェニル基は、１個以上の
ハロゲン原子によって、又はそれぞれが炭素数１〜５で
ある１個以上のアルキル若しくはアルコキシ基によって
置換されていてもよい）によって任意に置換された炭素
数３〜７のシクロアルキル基；又は ｄ．α．フェニル基（ここで、該フェニル基は、１個以
上のハロゲン原子によって、又はそれぞれが炭素数１〜
５である１個以上のアルキル若しくはアルコキシ基によ
って置換されていてもよい）によって任意に置換された
炭素数３〜７のシクロアルキル基； β．１個以上のハロゲン原子によって、又はそれぞれが
炭素数１〜５である１個以上のアルキル若しくはアルコ
キシ基によって任意に置換されたフェニル基；又は γ．置換基Ｒが、
炭素数１〜５である１個以上のアルキル若しくはアルコ
キシ基によって任意に置換されたフェニル基； ｃ．フェニル基（ここで、該フェニル基は、１個以上の
ハロゲン原子によって、又はそれぞれが炭素数１〜５で
ある１個以上のアルキル若しくはアルコキシ基によって
置換されていてもよい）によって任意に置換された炭素
数３〜７のシクロアルキル基；又は ｄ．α．フェニル基（ここで、該フェニル基は、１個以
上のハロゲン原子によって、又はそれぞれが炭素数１〜
５である１個以上のアルキル若しくはアルコキシ基によ
って置換されていてもよい）によって任意に置換された
炭素数３〜７のシクロアルキル基； β．１個以上のハロゲン原子によって、又はそれぞれが
炭素数１〜５である１個以上のアルキル若しくはアルコ
キシ基によって任意に置換されたフェニル基；又は γ．置換基Ｒが、
【化７】 のいずれを含む式Ｉの化合物を製造することを望むかに
応じて、式：
応じて、式：
【化８】 （式中、Ｒ3 は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基
を表す）で示される基から選択される基によって任意に
単置換又は多置換された炭素数１〜１９の直鎖又は分枝
鎖アルキル基〕で示される化合物に対する還元剤の作用
によって製造する。
を表す）で示される基から選択される基によって任意に
単置換又は多置換された炭素数１〜１９の直鎖又は分枝
鎖アルキル基〕で示される化合物に対する還元剤の作用
によって製造する。
【０００５】従って、化合物ＩＩにおいて、ピペラジン
核に結合したＣＯ官能基の還元と、殆ど排他的な、トリ
メトキシベンジル基の２−位置におけるメトキシ基の脱
メチル化とが同時に達成される。このようにして得られ
た化合物Ｉは通常の物理的及び化学的方法によって精製
することができる。式ＩＩ出発物質をトリメタジジンの
アシル化によって製造した。
核に結合したＣＯ官能基の還元と、殆ど排他的な、トリ
メトキシベンジル基の２−位置におけるメトキシ基の脱
メチル化とが同時に達成される。このようにして得られ
た化合物Ｉは通常の物理的及び化学的方法によって精製
することができる。式ＩＩ出発物質をトリメタジジンの
アシル化によって製造した。
【０００６】式Ｉ化合物は酸によって付加塩に転化する
ことができ、これらの塩はこのようなものとして本発明
に関係する。このような塩を形成するための酸として
は、例えば無機酸系列では、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸及びリン酸、有機酸系列では、酢酸、プロピオン
酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、蓚酸、安息香酸、
メタンスルホン酸及びイセチオン酸を挙げることができ
る。式Ｉ化合物は油状物又は低融点を有する結晶質化合
物である。それ故、水に可溶である結晶質生成物を得る
ようにこれらの塩（一般には一塩酸塩又は二塩酸塩）を
合成することが有益である。
ことができ、これらの塩はこのようなものとして本発明
に関係する。このような塩を形成するための酸として
は、例えば無機酸系列では、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸及びリン酸、有機酸系列では、酢酸、プロピオン
酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、蓚酸、安息香酸、
メタンスルホン酸及びイセチオン酸を挙げることができ
る。式Ｉ化合物は油状物又は低融点を有する結晶質化合
物である。それ故、水に可溶である結晶質生成物を得る
ようにこれらの塩（一般には一塩酸塩又は二塩酸塩）を
合成することが有益である。
【０００７】式Ｉ化合物とその生理的に許容される付加
塩は貴重な薬理学的及び治療的特性を有する。生理的又
は病的な脳老化（痴呆）の過程において及び脳アクシデ
ント中にニューロンが特に酸化代謝の障害の影響を受け
やすく、特に反応性超酸化の現象又は酸化ストレスの影
響を受けやすいことは周知である。この理由から、酸素
化フリーラジカルの形成が急性又は進行性のニューロン
死の原因の１つと見なされる。
塩は貴重な薬理学的及び治療的特性を有する。生理的又
は病的な脳老化（痴呆）の過程において及び脳アクシデ
ント中にニューロンが特に酸化代謝の障害の影響を受け
やすく、特に反応性超酸化の現象又は酸化ストレスの影
響を受けやすいことは周知である。この理由から、酸素
化フリーラジカルの形成が急性又は進行性のニューロン
死の原因の１つと見なされる。
【０００８】ニューロンがこのように特に過酸化プロセ
スの影響を受けやすいことは、一部は、脳中に存在する
高濃度の鉄とアスコルビン酸塩(ascorbate) によって及
び酸化防止酵素の低い脳レベルによって説明することが
できる。超酸化に付随する病的な現象は、細胞脂質構造
及び膜と細胞質ゾルとの蛋白質の両方に影響を及ぼす。
これらの現象は構造的な組織崩壊を生じ、このことは脳
老化の過程と急性虚血の過程の両方において実証されて
いる。インビトロ(in vitro)とインビボ(in vivo) の両
方において超酸素化−超酸化の有害な効果を実験によっ
て示すことができる。
スの影響を受けやすいことは、一部は、脳中に存在する
高濃度の鉄とアスコルビン酸塩(ascorbate) によって及
び酸化防止酵素の低い脳レベルによって説明することが
できる。超酸化に付随する病的な現象は、細胞脂質構造
及び膜と細胞質ゾルとの蛋白質の両方に影響を及ぼす。
これらの現象は構造的な組織崩壊を生じ、このことは脳
老化の過程と急性虚血の過程の両方において実証されて
いる。インビトロ(in vitro)とインビボ(in vivo) の両
方において超酸素化−超酸化の有害な効果を実験によっ
て示すことができる。
【０００９】この理由から、本発明の化合物を高圧酸素
化によって誘導される痙攣モデルと、マウスにおける脳
振とうモデルとにおいてインビボで合理的にかつ優先的
に研究している。これらの２種モデルはそれらが脳超代
謝(cerebral hypermetabolism)現象、従って酸化ストレ
スを示すことができ、その挙動後遺症が標準化合物(ref
erence compound)、いわゆるフリーラジカルスキャベン
ジャー(free radicalscavenger)によって軽減される、
又は逆に過酸化現象を促進する作用剤によって悪化され
ることができるために選択した。
化によって誘導される痙攣モデルと、マウスにおける脳
振とうモデルとにおいてインビボで合理的にかつ優先的
に研究している。これらの２種モデルはそれらが脳超代
謝(cerebral hypermetabolism)現象、従って酸化ストレ
スを示すことができ、その挙動後遺症が標準化合物(ref
erence compound)、いわゆるフリーラジカルスキャベン
ジャー(free radicalscavenger)によって軽減される、
又は逆に過酸化現象を促進する作用剤によって悪化され
ることができるために選択した。
【００１０】このような条件下で、本発明の化合物は実
験的脳攻撃に対して有意な保護効果を示した。このよう
な効果は標準化合物として用いた先行技術化合物よりも
低用量で、先行技術化合物よりもはるかに優れた、脳で
の生体内利用効率(bioavailability) によって得られ
た。本発明の化合物は、酸素の生理的使用の逸脱(diver
sion)に付随する有害な現象を明らかに抑制することに
よって、酸化代謝の機能不全、特に細胞酸化ストレスに
起因する神経疾患の治療に治療法的に用いられることが
できる。中枢、末梢又は骨髄に起源を有しうる、このよ
うなニューロンの異常(pathology) は急性又は進行性の
ニューロン死をもたらす。このようなニューロン異常に
は、例えば、体質性又は一過性虚血、外傷、脳老化、及
び例えばアルツハイマー病、パーキンソン病(Parkinso
n's disease) 、ピック病(Pick's disease)及びハンチ
ントン病(Huntington's disease)のような神経変性(neu
rodegenerative) 疾患がある。
験的脳攻撃に対して有意な保護効果を示した。このよう
な効果は標準化合物として用いた先行技術化合物よりも
低用量で、先行技術化合物よりもはるかに優れた、脳で
の生体内利用効率(bioavailability) によって得られ
た。本発明の化合物は、酸素の生理的使用の逸脱(diver
sion)に付随する有害な現象を明らかに抑制することに
よって、酸化代謝の機能不全、特に細胞酸化ストレスに
起因する神経疾患の治療に治療法的に用いられることが
できる。中枢、末梢又は骨髄に起源を有しうる、このよ
うなニューロンの異常(pathology) は急性又は進行性の
ニューロン死をもたらす。このようなニューロン異常に
は、例えば、体質性又は一過性虚血、外傷、脳老化、及
び例えばアルツハイマー病、パーキンソン病(Parkinso
n's disease) 、ピック病(Pick's disease)及びハンチ
ントン病(Huntington's disease)のような神経変性(neu
rodegenerative) 疾患がある。
【００１１】本発明は、適当な薬剤学的賦形剤と混合し
た又は配合した、活性成分としての式Ｉ化合物又はその
生理的に許容される塩を含む薬剤組成物にも関する。こ
のようにして得られた薬剤組成物は一般に投与形で提供
され、０．１〜３００ｍｇの活性成分を含む。薬剤組成
物は、例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤、座
薬又は注射可能な若しくは飲むことができる溶液の形状
であり、経口経路、直腸経路、静脈内経路又は非経口経
路で投与することができる。
た又は配合した、活性成分としての式Ｉ化合物又はその
生理的に許容される塩を含む薬剤組成物にも関する。こ
のようにして得られた薬剤組成物は一般に投与形で提供
され、０．１〜３００ｍｇの活性成分を含む。薬剤組成
物は、例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤、座
薬又は注射可能な若しくは飲むことができる溶液の形状
であり、経口経路、直腸経路、静脈内経路又は非経口経
路で投与することができる。
【００１２】投与量は患者の年齢と体重、投与経路、障
害の性質及び関連治療に応じて変化するが、一般には、
０．１〜３００ｍｇの範囲内の量を１日に１〜３回であ
る。下記実施例によって、本発明をさらに説明する。
害の性質及び関連治療に応じて変化するが、一般には、
０．１〜３００ｍｇの範囲内の量を１日に１〜３回であ
る。下記実施例によって、本発明をさらに説明する。
【００１３】
Ａ．トリメタジジンのアシル化による式ＩＩ出発物質の
製造 Ｎ−ベンゾイルトリメタジジンの製造
製造 Ｎ−ベンゾイルトリメタジジンの製造
【化９】
【００１４】ジエチルエーテル４００ｍｌ中のトリメタ
ジジン５３．２ｇ（０．２モル）とジエチルエーテル４
００ｍｌ中の塩化ベンゾイル１４ｇ（０．１モル）とを
同時に、室温において反応器に激しく撹拌しながら加え
る。添加の終了時に、撹拌をさらに３時間続けてから、
混合物を濾過する。残渣を各回ジエチルエーテル２００
ｍｌずつで３回洗浄する。エーテル相を乾燥させ、溶媒
を蒸発によって除去し、第１フラクション(fraction)２
９ｇを得る。濾過残渣を水３００ｍｌ中に溶解する。水
相を各回ジエチルエーテル２００ｍｌによって２回抽出
する。第２フラクションとして３．７ｇを回収し、第１
フラクションに加えて、Ｎ−ベンゾイルトリメタジジン
３２．７ｇ（収率：８８％）を得た。
ジジン５３．２ｇ（０．２モル）とジエチルエーテル４
００ｍｌ中の塩化ベンゾイル１４ｇ（０．１モル）とを
同時に、室温において反応器に激しく撹拌しながら加え
る。添加の終了時に、撹拌をさらに３時間続けてから、
混合物を濾過する。残渣を各回ジエチルエーテル２００
ｍｌずつで３回洗浄する。エーテル相を乾燥させ、溶媒
を蒸発によって除去し、第１フラクション(fraction)２
９ｇを得る。濾過残渣を水３００ｍｌ中に溶解する。水
相を各回ジエチルエーテル２００ｍｌによって２回抽出
する。第２フラクションとして３．７ｇを回収し、第１
フラクションに加えて、Ｎ−ベンゾイルトリメタジジン
３２．７ｇ（収率：８８％）を得た。
【００１５】同じ方法を用いて、下記化合物を得た： Ｎ−ホルミルトリメタジジン Ｎ−アセチルトリメタジジン Ｎ−プロピオニルトリメタジジン Ｎ−イソブチリルトリメタジジン Ｎ−ブチリルトリメタジジン Ｎ−ヘキシルカルボニルトリメタジジン Ｎ−ペンタデシルカルボニルトリメタジジン Ｎ−ヘプタデシルカルボニルトリメタジジン Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピオニル）−トリメ
タジジン Ｎ−（４−エトキシカルボニルー３，３−ジメチルブチ
リル）−トリメタジジン Ｎ−フェニルシクロプロピルカルボニルトリメタジジン Ｎ−（７−エトキシカルボニルヘプタノイル）−トリメ
タジジン
タジジン Ｎ−（４−エトキシカルボニルー３，３−ジメチルブチ
リル）−トリメタジジン Ｎ−フェニルシクロプロピルカルボニルトリメタジジン Ｎ−（７−エトキシカルボニルヘプタノイル）−トリメ
タジジン
【００１６】Ｂ．式Ｉ化合物の製造 実施例１ Ｎ−エチルーＮ’−（２−ヒドロキシー３，４−ジメト
キシベンジル）−ピペラジン：
キシベンジル）−ピペラジン：
【化１０】
【００１７】Ｎ−アセチルトリメタジジン３０．８ｇ
（０．１モル）と、ジエチルエーテル６００ｍｌと、Ｌ
ｉＡｌＨ4 １１．１ｇ（０．３モル）とを還流温度に加
熱し、この温度に激しく撹拌しながら２４時間維持し、
その後に混合物を室温に戻し、撹拌をさらに１２時間続
けた後に、混合物を水１０ｍｌ、４Ｎ水酸化ナトリウム
溶液１０ｍｌ及び最後に水３０ｍｌによって連続的に加
水分解する。混合物を濾過し、残渣を各回ジエチルエー
テル２００ｍｌによって３回洗浄する。エーテル相を除
去し、次に残渣を各回ＣＨ2Ｃｌ2 ３００ｍｌによって
３回処理する。濾過後に得られた有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、次に溶剤を真空蒸発によって除去す
る。残渣（約２０ｇ）を溶離剤としてのクロロホルムと
エタノール（９７．５％ー２．５％）の混合物を用い
て、シリカ１５０ｇ上で濾過する。Ｎ−エチルーＮ’−
（２−ヒドロキシー３，４−ジメトキシベンジル）−ピ
ペラジン１８ｇが直接得られる（収率：６４％）。
（０．１モル）と、ジエチルエーテル６００ｍｌと、Ｌ
ｉＡｌＨ4 １１．１ｇ（０．３モル）とを還流温度に加
熱し、この温度に激しく撹拌しながら２４時間維持し、
その後に混合物を室温に戻し、撹拌をさらに１２時間続
けた後に、混合物を水１０ｍｌ、４Ｎ水酸化ナトリウム
溶液１０ｍｌ及び最後に水３０ｍｌによって連続的に加
水分解する。混合物を濾過し、残渣を各回ジエチルエー
テル２００ｍｌによって３回洗浄する。エーテル相を除
去し、次に残渣を各回ＣＨ2Ｃｌ2 ３００ｍｌによって
３回処理する。濾過後に得られた有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、次に溶剤を真空蒸発によって除去す
る。残渣（約２０ｇ）を溶離剤としてのクロロホルムと
エタノール（９７．５％ー２．５％）の混合物を用い
て、シリカ１５０ｇ上で濾過する。Ｎ−エチルーＮ’−
（２−ヒドロキシー３，４−ジメトキシベンジル）−ピ
ペラジン１８ｇが直接得られる（収率：６４％）。
【００１８】このようにして得られる化合物０．０１モ
ルを最少量の無水ジエチルエーテル中に溶解して、ジエ
チルエーテル中に溶解した化学量論量の２倍のＨＣｌに
加える。直ちに多量の沈殿が形成される。沈殿を濾過に
よって回収し、エタノールとジエチルエーテルの混合物
から再結晶して、Ｎ−エチルーＮ’−（２−ヒドロキシ
ー３，４−ジメトキシベンジル）−ピペラジン（ｍ．
ｐ．＞２５０℃）の二塩酸塩を得る。
ルを最少量の無水ジエチルエーテル中に溶解して、ジエ
チルエーテル中に溶解した化学量論量の２倍のＨＣｌに
加える。直ちに多量の沈殿が形成される。沈殿を濾過に
よって回収し、エタノールとジエチルエーテルの混合物
から再結晶して、Ｎ−エチルーＮ’−（２−ヒドロキシ
ー３，４−ジメトキシベンジル）−ピペラジン（ｍ．
ｐ．＞２５０℃）の二塩酸塩を得る。
【００１９】実施例２〜１３ 以下に実施例として記載する化合物は実施例１に述べた
方法に従って進めることによって製造した： ２）Ｎ−メチルーＮ’−（２−ヒドロキシー３，４−ジ
メトキシベンジル）−ピペラジン及びその二塩酸塩、
ｍ．ｐ．＞２３０℃（分解を伴う）（ジエチルエーテ
ル）。 ３）Ｎ−プロピルーＮ’−（２−ヒドロキシー３，４−
ジメトキシベンジル）−ピペラジン及びその二塩酸塩、
ｍ．ｐ．：２３０−２３２℃。 ４）Ｎ−ブチルーＮ’−（２−ヒドロキシー３，４−ジ
メトキシベンジル）−ピペラジン及びその二塩酸塩、
ｍ．ｐ．：２４０℃（昇華を伴う）。 ５）Ｎ−イソブチルーＮ’−（２−ヒドロキシー３，４
−ジメトキシベンジル）−ピペラジン及びその二塩酸
塩、ｍ．ｐ．：２２５℃。 ６）Ｎ−ヘプチルーＮ’−（２−ヒドロキシー３，４−
ジメトキシベンジル）−ピペラジン及びその二塩酸塩、
ｍ．ｐ．：２１７℃。 ７）Ｎ−ヘキサデシルーＮ’−（２−ヒドロキシー３，
４−ジメトキシベンジル）−ピペラジン及びその二塩酸
塩、ｍ．ｐ．：２０６−２１０℃（イソプロパノー
ル）。 ８）Ｎ−オクタデシルーＮ’−（２−ヒドロキシー３，
４−ジメトキシベンジル）−ピペラジン及びその二塩酸
塩、ｍ．ｐ．：２２１℃（ジエチルエーテル）。 ９）Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ーＮ’−（２−ヒド
ロキシー３，４−ジメトキシベンジル）−ピペラジン及
びその二塩酸塩、ｍ．ｐ．＞２２８℃（昇華を伴う）
（ジエチルエーテル）。 １０）Ｎ−（７−ヒドロキシオクチル）ーＮ’−（２−
ヒドロキシー３，４−ジメトキシベンジル）−ピペラジ
ン及びその二塩酸塩、ｍ．ｐ．＞２１０℃（分解を伴
う）。 １１）Ｎ−（５−ヒドロキシー３，３−ジメチルペンチ
ル）ーＮ’−（２−ヒドロキシー３，４−ジメトキシベ
ンジル）−ピペラジン及びその二塩酸塩、ｍ．ｐ．＞２
４０℃（昇華を伴う）。 １２）Ｎ−ベンジルーＮ’−（２−ヒドロキシー３，４
−ジメトキシベンジル）−ピペラジン及びその二塩酸
塩、ｍ．ｐ．＞２４０℃（昇華を伴う）（ジエチルエー
テル）。 １３）Ｅ−Ｎ−［（２−フェニルシクロプロピル）メチ
ル］ーＮ’−（２−ヒドロキシー３，４−ジメトキシベ
ンジル）−ピペラジン及びその二塩酸塩、ｍ．ｐ．：２
１２℃（イソプロパノール／水）。
方法に従って進めることによって製造した： ２）Ｎ−メチルーＮ’−（２−ヒドロキシー３，４−ジ
メトキシベンジル）−ピペラジン及びその二塩酸塩、
ｍ．ｐ．＞２３０℃（分解を伴う）（ジエチルエーテ
ル）。 ３）Ｎ−プロピルーＮ’−（２−ヒドロキシー３，４−
ジメトキシベンジル）−ピペラジン及びその二塩酸塩、
ｍ．ｐ．：２３０−２３２℃。 ４）Ｎ−ブチルーＮ’−（２−ヒドロキシー３，４−ジ
メトキシベンジル）−ピペラジン及びその二塩酸塩、
ｍ．ｐ．：２４０℃（昇華を伴う）。 ５）Ｎ−イソブチルーＮ’−（２−ヒドロキシー３，４
−ジメトキシベンジル）−ピペラジン及びその二塩酸
塩、ｍ．ｐ．：２２５℃。 ６）Ｎ−ヘプチルーＮ’−（２−ヒドロキシー３，４−
ジメトキシベンジル）−ピペラジン及びその二塩酸塩、
ｍ．ｐ．：２１７℃。 ７）Ｎ−ヘキサデシルーＮ’−（２−ヒドロキシー３，
４−ジメトキシベンジル）−ピペラジン及びその二塩酸
塩、ｍ．ｐ．：２０６−２１０℃（イソプロパノー
ル）。 ８）Ｎ−オクタデシルーＮ’−（２−ヒドロキシー３，
４−ジメトキシベンジル）−ピペラジン及びその二塩酸
塩、ｍ．ｐ．：２２１℃（ジエチルエーテル）。 ９）Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ーＮ’−（２−ヒド
ロキシー３，４−ジメトキシベンジル）−ピペラジン及
びその二塩酸塩、ｍ．ｐ．＞２２８℃（昇華を伴う）
（ジエチルエーテル）。 １０）Ｎ−（７−ヒドロキシオクチル）ーＮ’−（２−
ヒドロキシー３，４−ジメトキシベンジル）−ピペラジ
ン及びその二塩酸塩、ｍ．ｐ．＞２１０℃（分解を伴
う）。 １１）Ｎ−（５−ヒドロキシー３，３−ジメチルペンチ
ル）ーＮ’−（２−ヒドロキシー３，４−ジメトキシベ
ンジル）−ピペラジン及びその二塩酸塩、ｍ．ｐ．＞２
４０℃（昇華を伴う）。 １２）Ｎ−ベンジルーＮ’−（２−ヒドロキシー３，４
−ジメトキシベンジル）−ピペラジン及びその二塩酸
塩、ｍ．ｐ．＞２４０℃（昇華を伴う）（ジエチルエー
テル）。 １３）Ｅ−Ｎ−［（２−フェニルシクロプロピル）メチ
ル］ーＮ’−（２−ヒドロキシー３，４−ジメトキシベ
ンジル）−ピペラジン及びその二塩酸塩、ｍ．ｐ．：２
１２℃（イソプロパノール／水）。
【００２０】実施例１４ Ｎ−（２−ヒドロキシー３，４−ジメトキシベンジル）
−ピペラジン：
−ピペラジン：
【化１１】
【００２１】Ｎ−ベンジルーＮ’−（２−ヒドロキシー
３，４−ジメトキシベンジル）−ピペラジン６．８ｇ
（０．０２モル）を６０℃のエタノール２００ｍｌ中に
溶解する。炭素付き５％パラジウム１．１ｇをこれに加
え、全体を５，５００ｈＰａの圧力下で水素化し、その
後にこのアルコール溶液を濾過し、溶媒を留去する。得
られる油状物をシリカ１５０ｇ上でクロマトグラフィー
処理する。ジクロロメタンによる第１溶出液は混合物か
ら低極性不純物を除去する。次にこのシリカをＣＨ2Ｃ
ｌ2／ＣＨ3ＯＨ混合物（９０／１０）によって洗浄す
る。Ｎ−（２−ヒドロキシー３，４−ジメトキシベンジ
ル）−ピペラジン３．７８ｇが得られ（収率：６０
％）、この化合物を次にＨＣｌの化学量論量の２倍の添
加によってその二塩酸塩（ｍ．ｐ．＞１９０℃）に転化
させる。
３，４−ジメトキシベンジル）−ピペラジン６．８ｇ
（０．０２モル）を６０℃のエタノール２００ｍｌ中に
溶解する。炭素付き５％パラジウム１．１ｇをこれに加
え、全体を５，５００ｈＰａの圧力下で水素化し、その
後にこのアルコール溶液を濾過し、溶媒を留去する。得
られる油状物をシリカ１５０ｇ上でクロマトグラフィー
処理する。ジクロロメタンによる第１溶出液は混合物か
ら低極性不純物を除去する。次にこのシリカをＣＨ2Ｃ
ｌ2／ＣＨ3ＯＨ混合物（９０／１０）によって洗浄す
る。Ｎ−（２−ヒドロキシー３，４−ジメトキシベンジ
ル）−ピペラジン３．７８ｇが得られ（収率：６０
％）、この化合物を次にＨＣｌの化学量論量の２倍の添
加によってその二塩酸塩（ｍ．ｐ．＞１９０℃）に転化
させる。
【００２２】Ｃ．薬理学的試験 実施例１５ ａ）原理 酸化代謝の障害、特に酸化ストレスは急性又は進行性の
ニューロン死の主要な原因の１つと見なされる。酸素化
フリーラジカルを形成する酸素の生理的使用の逸脱は脂
質と蛋白質の両方の細胞構造の組織崩壊を惹起する。こ
のような過酸化現象が正常な脳老化、痴呆型の脳老化及
び脳−血管アクシデントの特徴であることは、以前から
充分に実証されている。
ニューロン死の主要な原因の１つと見なされる。酸素化
フリーラジカルを形成する酸素の生理的使用の逸脱は脂
質と蛋白質の両方の細胞構造の組織崩壊を惹起する。こ
のような過酸化現象が正常な脳老化、痴呆型の脳老化及
び脳−血管アクシデントの特徴であることは、以前から
充分に実証されている。
【００２３】インビボでの高圧酸素化は酸化ストレスを
実験的に再現することを可能にし、酸化ストレスは加速
されたやり方でマウスにおいて、死亡を生ずる痙攣発作
によって発現される。このような条件下で、酸化防止性
保護剤（グルタチオン、スキャベンジャー）は痙攣発作
の開始を遅らせるが、前酸化剤(pro-oxidising agent)
（Ｈ2 Ｏ2 、アスコルビン酸塩、Ｆｅ++）は痙攣発作の
開始を促進する。同様にして、非外傷性(non-traumatiz
ing)頭蓋ショックは痙攣発作として発現される反応性超
代謝をもたらす。この発作は一過性昏睡状態を生ずる
が、この状態の持続期間は酸化防止性保護剤（スキャベ
ンジャー）によって短縮することができる。
実験的に再現することを可能にし、酸化ストレスは加速
されたやり方でマウスにおいて、死亡を生ずる痙攣発作
によって発現される。このような条件下で、酸化防止性
保護剤（グルタチオン、スキャベンジャー）は痙攣発作
の開始を遅らせるが、前酸化剤(pro-oxidising agent)
（Ｈ2 Ｏ2 、アスコルビン酸塩、Ｆｅ++）は痙攣発作の
開始を促進する。同様にして、非外傷性(non-traumatiz
ing)頭蓋ショックは痙攣発作として発現される反応性超
代謝をもたらす。この発作は一過性昏睡状態を生ずる
が、この状態の持続期間は酸化防止性保護剤（スキャベ
ンジャー）によって短縮することができる。
【００２４】本発明の化合物を、それらの薬理学的効果
度の他に脳内の生体内利用効率度を調べるために、上記
２種試験（高圧酸素化、脳振とう）において中枢投与経
路（ｉ．ｃ．ｖ．：脳室内）又は末梢投与経路（ｉ．
ｖ．：静脈内；ｉ．ｐ．：腹腔内）によって試験した。
度の他に脳内の生体内利用効率度を調べるために、上記
２種試験（高圧酸素化、脳振とう）において中枢投与経
路（ｉ．ｃ．ｖ．：脳室内）又は末梢投与経路（ｉ．
ｖ．：静脈内；ｉ．ｐ．：腹腔内）によって試験した。
【００２５】ｂ）方法 ・マウスにおける高圧酸素化 雄のＣＤ１マウス［チャーレス リバー(Charles Rive
r) を６気圧の圧力で純粋な酸素流を循環させる不浸透
性ボックス中に個別に入れる。各動物の全身化強直間代
性の発作を発生に要する時間を記録する。このような条
件下で、対照動物の場合には、１７〜１８分間後に発作
が生ずる。各供試化合物に関して、発作の発生に要する
時間を溶媒のみを投与される対照群の同時間と比較す
る。このようにして、各化合物のＥＤ50、発作の発生に
要する時間を５０％遅延させる量を測定する。化合物を
試験の３０分間前の５μｌ（ｍｇ／動物での投与量）の
ｉ．ｃ．ｖ．投与又は５ｍｌ／ｋｇ（ｍｇ／ｋｇでの投
与量）のｉ．ｖ．投与によって試験する。
r) を６気圧の圧力で純粋な酸素流を循環させる不浸透
性ボックス中に個別に入れる。各動物の全身化強直間代
性の発作を発生に要する時間を記録する。このような条
件下で、対照動物の場合には、１７〜１８分間後に発作
が生ずる。各供試化合物に関して、発作の発生に要する
時間を溶媒のみを投与される対照群の同時間と比較す
る。このようにして、各化合物のＥＤ50、発作の発生に
要する時間を５０％遅延させる量を測定する。化合物を
試験の３０分間前の５μｌ（ｍｇ／動物での投与量）の
ｉ．ｃ．ｖ．投与又は５ｍｌ／ｋｇ（ｍｇ／ｋｇでの投
与量）のｉ．ｖ．投与によって試験する。
【００２６】・マウスにおける振とう 有意識の雄のＣＤ１マウス（チャールス リバー）をテ
フロン先端（teflon tip) で終わる垂直金属バーによっ
て頭蓋レベルにおいて固定する。このバーを中心として
滑動する重りを１２ｃｍの高さに固定する、この重りの
テフロン端部への衝撃は動物の頭蓋アーチ上に反響す
る。この衝撃は痙攣発作を惹起し、次に昏睡を生じ、時
には動物の死を生ずる。自発運動が再び開始するまでに
要する時間を記録する。対照動物の場合には、この時間
は約２５０秒である。供試化合物の各投与量に関して動
物のメジアン昏睡時間として、保護率(protection inde
x)を算出する。各供試化合物のメジアン昏睡時間を６６
％短縮するＥＤ66を測定する。試験の３０分間前に２０
ｍｌ／ｋｇの量（ｍｇ／ｋｇでの投与量）でのｉ．ｐ．
投与によって、化合物を試験する。
フロン先端（teflon tip) で終わる垂直金属バーによっ
て頭蓋レベルにおいて固定する。このバーを中心として
滑動する重りを１２ｃｍの高さに固定する、この重りの
テフロン端部への衝撃は動物の頭蓋アーチ上に反響す
る。この衝撃は痙攣発作を惹起し、次に昏睡を生じ、時
には動物の死を生ずる。自発運動が再び開始するまでに
要する時間を記録する。対照動物の場合には、この時間
は約２５０秒である。供試化合物の各投与量に関して動
物のメジアン昏睡時間として、保護率(protection inde
x)を算出する。各供試化合物のメジアン昏睡時間を６６
％短縮するＥＤ66を測定する。試験の３０分間前に２０
ｍｌ／ｋｇの量（ｍｇ／ｋｇでの投与量）でのｉ．ｐ．
投与によって、化合物を試験する。
【００２７】ｃ）結果 ・マウスにおける高圧酸素化 酸化ストレスの我々の厳しい条件下で、本発明の化合物
は先行技術から（トリメタジジン）又は最も強力なフリ
ーラジカルスキャベンジャーの中から（Ｕ７８５１７Ｆ
（ラザロイド））の標準化合物の保護効果よりもはるか
に大きい保護効果を及ぼす。実際に、本発明の化合物は
ｉ．ｃ．ｖ．投与した場合にも匹敵する効果を発揮する
が、ｉ．ｖ．治療投与経路で投与する場合のそれらの保
護効果ははるかに優れており、ｉ．ｖ．有効量／ｉ．
ｖ．ｃ．有効量の関係は、本発明の化合物が非常に良好
な、脳の生体内利用効率を有することを示す。さらに、
このような効果は広範囲な投与量にわたって直線的な用
量−効果関係によって発揮されるが、このことは特に、
有効量の範囲が非常に狭く、二段階的(biphasic)である
トリメタジジンには該当しない。下記表はこれらの結果
を示す：
は先行技術から（トリメタジジン）又は最も強力なフリ
ーラジカルスキャベンジャーの中から（Ｕ７８５１７Ｆ
（ラザロイド））の標準化合物の保護効果よりもはるか
に大きい保護効果を及ぼす。実際に、本発明の化合物は
ｉ．ｃ．ｖ．投与した場合にも匹敵する効果を発揮する
が、ｉ．ｖ．治療投与経路で投与する場合のそれらの保
護効果ははるかに優れており、ｉ．ｖ．有効量／ｉ．
ｖ．ｃ．有効量の関係は、本発明の化合物が非常に良好
な、脳の生体内利用効率を有することを示す。さらに、
このような効果は広範囲な投与量にわたって直線的な用
量−効果関係によって発揮されるが、このことは特に、
有効量の範囲が非常に狭く、二段階的(biphasic)である
トリメタジジンには該当しない。下記表はこれらの結果
を示す：
【００２８】
【表１】
【００２９】・マウスにおける脳振とう 上記試験におけるように、本発明の化合物は標準化合物
の投与量よりも低い投与量で保護効果を発揮する。これ
らの効果は直線的な用量−効果関係によっても実証され
るが、このことは１種類の投与量（３ｍｇ／ｋｇ，ｉ．
ｐ．）のみにおいて有意に活性であるトリメタジジンに
は該当しない。
の投与量よりも低い投与量で保護効果を発揮する。これ
らの効果は直線的な用量−効果関係によっても実証され
るが、このことは１種類の投与量（３ｍｇ／ｋｇ，ｉ．
ｐ．）のみにおいて有意に活性であるトリメタジジンに
は該当しない。
【表２】
【００３０】ｄ）結論 本発明の化合物は、優先的な脳向性(cerebral tropism)
の結果として示され、それ故にに直線的な用量−効果関
係に従う、それらの薬理学的効果度において標準化合物
とから明確に識別される。これらの効果は先行技術化合
物の効果よりも優れ、超酸化と酸化ストレスとに起因す
る細胞障害(cellular disorder) に対して最も活性であ
ると知られているような化合物よりも優れている。従っ
て、本発明の化合物は急性又は進行性のニューロン死を
回避又は制限するための、新規な治療剤を構成する。
の結果として示され、それ故にに直線的な用量−効果関
係に従う、それらの薬理学的効果度において標準化合物
とから明確に識別される。これらの効果は先行技術化合
物の効果よりも優れ、超酸化と酸化ストレスとに起因す
る細胞障害(cellular disorder) に対して最も活性であ
ると知られているような化合物よりも優れている。従っ
て、本発明の化合物は急性又は進行性のニューロン死を
回避又は制限するための、新規な治療剤を構成する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベルナール テスタ スイス国ローザンヌ，アブニュ ドゥ リュマン 36 (72)発明者 イヴ ローラン フランス国ヴァンヴ，リュ ジャン ジ ョレ 76 (56)参考文献 特開 平５−194451（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, Ｖｏｌ．37，Ｎｏ．11，ｐ．3122−3124 （1989) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 295/08 A61K 31/495 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒは下記意味を有する： （１）水素原子、又は （２）ａ．フェニル基（ここで、該フェニル基は、１個
以上のハロゲン原子によって、又はそれぞれが炭素数１
〜５である１個以上のアルキル若しくはアルコキシ基に
よって置換されていてもよい）によって任意に置換され
た炭素数３〜７のシクロアルキル基； ｂ．１個以上のハロゲン原子によって、又はそれぞれが
炭素数１〜５である１個以上のアルキル若しくはアルコ
キシ基によって任意に置換されたフェニル基；或いは ｃ．ＯＲ1 基（ここで、Ｒ1 は、水素原子又は炭素数１
〜５の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を表す）によって
任意に単置換又は多置換された炭素数１〜２０の直鎖又
は分枝鎖アルキル基〕で示されるＮ−ベンジルピペラジ
ン化合物｛ただし、１−〔ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチル〕−４−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメト
キシベンジル）ピペラジンを除く｝、又は生理的に許容
される酸とのその付加塩。 - 【請求項２】 Ｎ−エチル−Ｎ′−（２−ヒドロキシ−
３，４−ジメトキシベンジル）−ピペラジン又はその二
塩酸塩。 - 【請求項３】 Ｎ−（７−ヒドロキシオクチル）−Ｎ′
−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンジル）−
ピペラジン又はその二塩酸塩。 - 【請求項４】 Ｅ−Ｎ−〔（２−フェニルシクロプロピ
ル）メチル〕−Ｎ′−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメ
トキシベンジル）−ピペラジン又はその二塩酸塩。 - 【請求項５】 Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメト
キシベンジル）−ピペラジン又はその二塩酸塩。 - 【請求項６】 Ｒが水素原子を表す場合の請求項１記載
の化合物の製造方法であって、Ｎ−ベンジル−Ｎ′−
（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンジル）−ピ
ペラジンを触媒の存在下で水素によって脱ベンジル化す
る方法。 - 【請求項７】 Ｒが請求項１に記載された水素原子以外
の意味の１つを表す場合の請求項１記載の化合物の製造
方法であって、式II： 【化２】 〔式中、Ｒ′は下記意味を表す： ａ．水素原子； ｂ．１個以上のハロゲン原子によって、又はそれぞれが
炭素数１〜５である１個以上のアルキル若しくはアルコ
キシ基によって任意に置換されたフェニル基； ｃ．フェニル基（ここで、該フェニル基は、１個以上の
ハロゲン原子によって、 又はそれぞれが炭素数１〜５である１個以上のアルキル
若しくはアルコキシ基によって置換されていてもよい）
によって任意に置換された炭素数３〜７のシクロアルキ
ル基；又は ｄ．α．フェニル基（ここで、該フェニル基は、１個以
上のハロゲン原子によって、又はそれぞれが炭素数１〜
５である１個以上のアルキル若しくはアルコキシ基によ
って置換されていてもよい）によって任意に置換された
炭素数３〜７のシクロアルキル基； β．１個以上のハロゲン原子によって、又はそれぞれが
炭素数１〜５である１個以上のアルキル若しくはアルコ
キシ基によって任意に置換されたフェニル基；又は γ．置換基Ｒが、 【化３】 のいずれを含む式Ｉの化合物を製造することを望むかに
応じて、式： 【化４】 （式中、Ｒ3 は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基
を表す）で示される基から選択される基によって任意に
単置換又は多置換された炭素数１〜１９の直鎖又は分枝
鎖アルキル基〕で示される化合物を還元する方法。 - 【請求項８】 活性成分として、請求項１〜５のいずれ
か１項に記載の少なくとも１種の化合物を、１種以上の
適当な薬学的に許容される賦形剤と共に含む、酸化代謝
の機能不全に起因する神経障害の治療用の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9303364 | 1993-03-24 | ||
| FR9303364A FR2703048B1 (fr) | 1993-03-24 | 1993-03-24 | Nouveaux composes n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072814A JPH072814A (ja) | 1995-01-06 |
| JP3074109B2 true JP3074109B2 (ja) | 2000-08-07 |
Family
ID=9445280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06052085A Expired - Lifetime JP3074109B2 (ja) | 1993-03-24 | 1994-03-23 | 新規なｎ−ベンジルピペラジン化合物とその製造方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
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