RU2079493C1 - Способ получения 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил) пиримидина или его кислой аддитивной соли - Google Patents

Способ получения 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил) пиримидина или его кислой аддитивной соли Download PDF

Info

Publication number
RU2079493C1
RU2079493C1 SU894742852A SU4742852A RU2079493C1 RU 2079493 C1 RU2079493 C1 RU 2079493C1 SU 894742852 A SU894742852 A SU 894742852A SU 4742852 A SU4742852 A SU 4742852A RU 2079493 C1 RU2079493 C1 RU 2079493C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
trichlorophenyl
pyrimidine
formula
amino
salt
Prior art date
Application number
SU894742852A
Other languages
English (en)
Inventor
Эйнсли Миллер Элистэйр
Стюарт Ноббз Малькольм
Мартин Гайд Ричард
Джон Лич Майкл
Original Assignee
Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888828620A external-priority patent/GB8828620D0/en
Priority claimed from GB898908561A external-priority patent/GB8908561D0/en
Priority claimed from GB8918893A external-priority patent/GB8918893D0/en
Application filed by Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед filed Critical Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед
Application granted granted Critical
Publication of RU2079493C1 publication Critical patent/RU2079493C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Использование: в медицинской химии. Сущность изобретения: 2 способа получения 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидина или его кислой аддитивной соли. а) Реагент I: 1-(2,3,5-трихлорфенил)-3-алкокси-акрилонитрил. Реагент II: N-метилпиперазиноформамид или его соль. б) Реагент I: 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-ацетальпропионитрил. Реагент II: N-метилпиперазинофопмамид; полученный продукт выделяют в виде основания или в виде его кислой аддитивной соли. 2 с.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения соединений пиримидина, которые пригодны для лечения заболеваний и расстройств центральной нервной системы (ЦНС), например, для предотвращения церебральных ишемических поражений.
Глутамат является возбуждающей аминокислотой, которая действует как нейротрансмиттер. Однако, если его внеклеточная концентрация достаточно высока, глутамат действует как сильный нейротоксин, способный убивать нейроны в центральной нервной системе (Rothman and Olney (1968) Prog. Brain. Res. 63, 69). Нейротическое действие глутамата включено в ряд заболеваний и расстройств центральной нервной системы, включая церебральное ишемическое поражение, эпилепсию и такие хронические нейродегенеративные расстройства как болезнь Алцмейера, расстройства двигательной системы и хорея Хантингтона (Meldrum Clinical Science (1985) 68 113 122). Кроме того, глутамат был включен в другие нейрологические расстройства, такие как маниакальная депрессия, депрессия, шизофрения, неврологический синдром высокого давления, хроническая боль, тригеминальная невралгия и мигрень.
В EP-A-N21121 раскрыта группа 3,5-диамино-6-(замещенный фенил)-1,2,4-триазинов, которые активны при лечении ЦНС заболеваний, например, при лечении эпилепсии. Одно из соединений, описанных в этой заявке, 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)1,2,4-триазин-(ламотригин) как было показано, ингибирует высвобождение возбуждающих аминокислот, глутамата и аспартата (Leach et. al. Epilepsia 27, 490 497, 1986, A. A. Miller et. al. New anticonvulsant drugs. Ed. Meldrum and Porter 165 177, 1987).
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что в особенности, замещенное соединение пиримидина 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)-пиримидин является потенциальным ингибитором высвобождения глутамата. Это соединение полезно при лечении вышеуказанных ранее заболеваний и расстройств центральной нервной системы. Соединение пиримидина также является ингибитором высвобождения аспартата.
Соединение имеет формулу:
Figure 00000001

Соответственно настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы I или его аддитивной соли кислоты, который включает взаимодействия 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-алкокси-акрилонитрил формулы II:
Figure 00000002

где L представляет C1 C4 алкокси группу, или с N-метилпиперазинформамидом формулы III:
Figure 00000003

или с его солью, и выделяют соединение формулы I в виде свободного основания или его аддитивной соли кислоты.
Настоящее изобретение обеспечивает также получение соединений формулы I реакцией 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-ацетальпропионитрила формулы IV:
Figure 00000004

где R10 и R11 оба алкил или вместе образуют группу -(C(R)2)n-, где R водород или алкил и n равно 2 4, с N-метилпиперазинформамидом формулы III, приведенной выше.
Согласно первому способу, предпочтительно реакцию соединения формулы II и III вести в неводных растворителях, например, в алканоле, например, в этаноле, при повышенных температурах (например, между 50 и 110oC) в основании, предпочтительно, алконоксиде, предпочтительно при температуре дефлегмации, используя этилат натрия в качестве основания.
Соединения формулы II можно получить способами известными специалистам (JACS, 1951, 73, 3763 3770; JACS, 1952, 74, 1310 1313).
Соединения формулы III, если R1 является пиперазинилом или алкилпиперазинилом, их можно получить стандартными способами, например, при взаимодействии известного соединения формулы H2N-C(NH)-R1, где R1 является алкилтио, с N-метилпиперазином. Эта реакция преимущественно протекает при комнатной температуре в воде.
При осуществлении второго способа, предпочтительно, чтобы реакцию вели в неводном растворителе, например, этаноле при кипячении с обратным холодильником, используя в качестве основания этилат натрия.
4-Амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин и его фармацевтически приемлемую соль можно использовать при лечении или профилактике острых и хронических нарушений центральной нервной системы млекопитающихся. Острые состояния включают церебральную ишемию, которая может возникать по разным причинам из различных случаев, включая удары, остановку сердца, послеоперационные состояния, неонатальную гипоксию и гипогликемию; и также физические поражения или травмы позвоночника или мозга. Хронические нейродегенеративные расстройства, которые можно лечить, включают болезнь Алцхеймера, хорею Хантингтона, оливопонтоцеребральную атропию, расстройства двигательной системы. Другие неврологические состояния, которые можно лечить соединениями формулы I, включают депрессии, маниакальные депрессии, шизофрению, хронические боли, эпилепсию, тригеминальную невралгию и мигрени.
Соединения настоящего изобретения могут использоваться при лечении или предотвращении расстройств или заболеваний ЦНС у млекопитающих, связанных с нейротоксичным внеклеточным глутаматом.
Млекопитающих предрасположенных к или имеющих нейротоксичные уровни внеклеточного глутамата в центральной нервной системе, могут подвергать лечению.
Подходящие аддитивные соли кислоты соединений формулы I включают те, которые образуются как с органическими, так и с неорганическими кислотами. Обычно такие аддитивные соли кислоты являются фармацевтически приемлемыми. Так, предпочтительные соли включают те, которые получены из соляной, бромистоводородной, серной, лимонной, винной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, янтарной, щавелевой, фумаровой, малеиновой, оксалоуксусной, метансульфокислоты, этансульфокислоты, пара-толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты и изотионовой кислот. Эти соли можно получить при взаимодействии соединений формулы I в виде свободных оснований с соответствующими кислотами.
Хотя соединения формулы I можно вводить в виде чистых химических соединений, предпочтительно включать их в фармацевтические композиции. Композиции настоящего изобретения включают новые соединения формулы I, определенной ранее, или их фармацевтически приемлемые соли вместе с одним или более носителями, и необязательно другими терапевтическими ингредиентами. Носитель (носители) должны быть "приемлемы" в том смысле, что они должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции и не должны причинять вред тому, кто их принимает.
Эти композиции включают такие, которые пригодны для орального, парэнтерального (включая подкожные, внутримышечные и внутривенные инъекции), ректального и поверхностного (включая нанесение на кожу, через нос или под язык) введения, хотя наиболее подходящий способ будет зависеть от вида, состояния и степени заболевания пациента. Композиции обычно можно изготовить в единичной дозированной форме, и их можно получить любыми способами известными фармацевтам. Все способы включают стадию соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты ("активного ингредиента") с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. Обычно композиции приготавливают тщательно перемешивая активный ингредиент с жидкими носителями, или тонко измельченными твердыми носителями, или обоими, а затем, при необходимости придавая композиции нужную форму.
Композиции настоящего изобретения пригодные для орального введения могут быть представлены в дискретном виде, например, в виде капсул, лепешек или таблеток, причем каждая содержит определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водном разбавителе или в неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа масло в воде, или вода в масле; активный ингредиент может быть также представлен в виде шариков, электуария или пасты.
Таблетки можно изготавливать прессованием или из расплава, необязательно с одним или более из вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки можно получить прессованием в подходящем устройстве активного ингредиента в свободнопересыпающейся форме, например, в виде порошка или гранул, необязательно в смеси со связующим, смазывающим агентом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Таблетки из расплава можно получить, расплавляя в соответствующем устройстве смесь порошкообразного соединения смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть такими, чтобы быть необязательно с нанесенным покрытием, в комбинации могут быть такими, чтобы обеспечить медленное и контролируемое высвобождение из него активного ингредиента.
Композиции для парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферирующие агенты, бактериостаты и растворенные вещества, которые придают композициям изотоничность с кровью пациента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие и загущающие агенты. Такие композиции могут существовать в виде единичных доз или в упаковках для многих доз, например, в запаянных ампулах и пробирках, и могут храниться в лиофилизированных состояниях, которые требуют только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием.
Произвольные растворы для инъекций и суспензии можно приготовить из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных ранее типов.
Композиции для ректального введения можно приготовить в виде суппозиториев с такими обычными носителями как масло какао или полиэтиленгликоль.
Композиции для поверхностного нанесения, например, в рот или под язык, включают лепешки, содержащие активный ингредиент с такими вкусовыми добавками, как сахара и акация или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент на базе желатина и глицерина или сахарозы и акации.
Предпочтительные композиции единичных доз, содержат эффективную дозу, как будет указано далее, или соответствующую ее часть, активного ингредиента.
Следует отметить, что в дополнении к указанным конкретно ранее ингредиентам, композиции настоящего изобретения могут включать и другие агенты, обычные для практики и касающиеся рассматриваемого типа композиции, например, композиции для орального введения могут включать вкусовые агенты или отдушки.
Таблетки или другие формы, предложенные в дискретном виде, могут содержать такие количества соединения формулы 1, которые эффективны в таких дозах или в кратных им дозах, так, например, единичные дозы могут составлять от 5 до 500 мг, и обычно от 10 до 250 мг.
Соединения формулы I предпочтительно используют для лечения расстройств и заболеваний ЦНС путем орального приема или путем инъекций (интраперэнтеральных или подкожных). Точные количества вводимого соединения зависят от лечащего врача. Однако прописываемая доза должна зависеть от ряда факторов, включая возраст и пол пациента, точный диагноз и степень заболевания подлежащего лечению. Так, например, при лечении больного эпилепсией интервал доз должен быть, по-видимому, существенно ниже, чем при лечении пациента после удара для снятия церебральных ишемических поражений. Точно также и способ введения, по-видимому, должен зависеть от его тяжести и состояния.
Соединения формулы I можно вводить орально или путем инъекций в дозах от 0,1 до 30 мг/кг в день. Интервал доз для взрослых обычно от 8 до 2400 мг/день и предпочтительно от 35 до 1050 мг/день. Некоторые соединения формулы I являются соединениями длительного действия, и может оказаться важным принять в первый день начальную дозу от 70 до 2400 мг, а затем снизить дозу в последующие дни до 20 1200 мг.
Соединения с длительным действием особенно важны клинически, так как с ними легче работать. При хронических ситуациях их можно вводить без вливаний, и таким образом свести к минимуму медицинское вмешательство; также и в острых состояниях успокоить больного снижая дневную дозу.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Ссылочный пример 1
Получение гидроиодида N-метилпиперазинформамида
10,8 г тиомочевины растворяют в ацетоне (250 мл) при 50oC. Добавляют 10 мл иодометана, а реакционную смесь перемешивают при 50oC в течение 4 часов. После охлаждения раствор разбавляют эфиром (1 л) и отфильтровывают соль метилиодида, промывают эфиром и сушат в вакууме получают 29,2 г, т. пл. 113 - 115oC. 5 г соли метилиодида растворяют в воде, добавляют 30 мл N-метилпиперазина. Полученный раствор перемешивают, барботируя азот при комнатной температуре в течение 24 часов. Раствор концентрируют в вакууме. Остаток перемешивают, с этанолом, фильтруют и сушат в вакууме. Получают 4,98 г, Т. пл. 230 242oC.
Ссылочный пример 2
1. Получение 2,3,5-трихлорбензилового спирта
К раствору 2,3,5-трихлорбензальдегида (Aldrich, 50 г), в этаноле (1,0 л) при комнатной температуре добавляют NaBH4 (7,0 г) и полученную смесь перемешивают в течение 3,5 часа. Реакцию гасят водой и растворитель выпаривают в вакууме перед тем, как разделить остаток между CHCl3 и насыщенным раствором NaHCO3. Органическую фазу промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме до получения твердой части. Получают 43,0 г. Т. пл. 90 93oC.
2. Получение 2,3,5-трихлорбензилбромида
К раствору спирта в бензоле (400 мл) в атмосфере азота добавляют PBг3 (126,58 г), и полученную смесь перемешивают при 55-60oC в течение 3,5 часа. После охлаждения смесь выливают на измельченный лед (2 л) и выделяют бензольный слой. Водную фазу промывают бензолом (х 3) и объединенные бензольные экстракты промывают насыщенным NaHCO3 раствором в воде, сушат над MgSO4. Фильтруют и растворитель выпаривают до получения коричневатой жидкости, которая отверждается при стоянии 37,5 г, Т.пл. 40 - 42oC.
3. Получение 2,3,5-трихлорфенилацетонитрила
Бромид суспендируют в DMF (130 мл) (вода) (86,67 мл) при 0oC и порциями добавляют KCN (12,99 г). После перемешивания при 30 35oC в течение 3 часов суспензию разбавляют водой, и экстрагируют Et2O. Объединенные эфирные экстракты промывают водой, сушат над MgSO4, фильтруют, и растворитель выпаривают в вакууме. После хроматографической обработки на силикагеле, используя в качестве элюента гексан до 20% эфир-гексан, получают целевой продукт в виде белого твердого вещества. 18,52 г. T.пл. 60 62oC.
Пример 1
Получение 4-амино-2-(4метилпиперазин-1-мл)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидинмезилата
1. Получение 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-оксо-пропионитрила, натриевой соли
К раствору этилата натрия NaOEт (из 0,803 г натрия) в этаноле (55 мл) охлажденному льдом в атмосфере азота добавляют 1,3,5-трихлорфенилацетонитрил (см. ссылочный пример 2). Добавляют этилформат (5,1 мл), и получают смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После перемешивания еще в течение 2,5 часа при 50oC полученную смесь охлаждают и фильтруют. Полученный фильтрат выпаривают, а остаток тщательно растирают с диэтиловым эфиром, фильтруют и сушат (6,82 г).
2. Получение 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-метокси-акрилонитрила
Вышеуказанный твердый продукт растворяют в DMF (36 мл) и добавляют 2 мл метилиодида. Реактор герметизируют перед тем, как его содержание перемешивают в течение 3 часов при 40oC. Затем растворитель выпаривают. Остаток разделяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают по получении неочищенного продукта в виде красно-коричневого масла, которое отверждается при стоянии (5,04 г).
3. Получение 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидина
К раствору NaOEт (из 0,21 г натрия) в этаноле (20 мл) добавляют N-метилпиперазинформамидина гидроиодид (2,06 г) (см. пример 1.1). После перемешивания в течение еще 10 минут добавляют соединение примера 3,2 (1 г), и полученную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Полученную смесь оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение ночи, а затем фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют, а остаток очищают хроматографически на SiO2, элюируя CHCl3 до 4% MeOH/CHCl3 до получения указанного в заглавии соединения в виде свободного основания, 0,89 г, Т.пл. 162-164oC.
Затем 0,805 г свободного основания растворяют в этаноле (35 мл) и охлаждают на ледяной бане. Добавляют метансульфокислоту (0,21 г), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем растворитель выпаривают, а остаток тщательно растирают с диэтиловым эфиром, фильтруют, растворяют в холодной воде и сушат выморажеванием до получения указанной в заглавии соли в виде твердого продукта бледно-зеленого цвета, 0,98 г, Т.пл. 143-146oC.
1H ЯМР ( δ ) (DMSO)-d6: 7,8 (д, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,36 (д. 1H), 6,33 6,23 (шир. с. 2H), 3,68 (m, 4H), 2,32 (m, 4H), 2,2 с, 3H).
Пример 2
Синтез 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-2,3,5-трихлорфенил)пиримидина
1. Получение 1,4-диоксалан-производного 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-оксо-пропионитрила
В двугорлую колбу (250 мл), содержащую 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-оксо-пропионитрил (3,00 г 12,07 мМ), добавляют этан-1,2-диол (безводный) (18 мл) и Amberlust H15, о-ксилен (150 мл). Колба снабжена ловушкой Дина-Старка с конденсатором. Содержимое колбы нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют безводный MgSO4. Высушенный органический раствор фильтруют и промывают толуолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до масла (4,6 г). Масло представляет собой неочищенный продукт нужного 1,4-диоксалан-производного 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-оксо-пропионитрила формулы:
Figure 00000005

2. Получение 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидина
К раствору этилата натрия (1,73 г 25,50 мМ) в абсолютном этаноле (100 мл) в течение 15 минут с перемешиванием при комнатной температуре добавляют 4-метил-1-пиперазин карбоксамид гидройодид (6,85 г, 25,3 мМ). К последнему добавляют неочищенный продукт 1,4-диоксолан-производного 2-(2,3,5-трихлорфенил)3-оксо-пропионитрила, растворенного в абсолютном этаноле (25 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов.
Затем этанол выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток разделяют на части между водой (200 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой вновь экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). Соединенные органические экстракты промывают водой (2 х 100 мл) и затем высушивают над MgSO4 (безводным).
Этилацетат выпаривают при пониженном давлении с получением остатка (3,4 г). Остаток вносят в дихлорметан (100 мл) и экстрагируют 3% (об./об.) водной метансульфокислотой (2 х 40 мл) (pH около 2). Соединенный водный слой промывают дихлорметаном (2 х 50 мл) и затем охлаждают ледяной водой до около 5oC. pH последнего доводят до pH около 11-12 капельным добавлением 2M водного NaOH с перемешиванием. Полученный осадок отстаивают 1 час и затем фильтруют под разряжением с получением нужного соединения в виде твердого вещества светло-зеленого цвета (0,82 г, 18% от таутомерной смеси).
Фармакологическая активность
Ингибирование высвобождения глутамата и ингибирование DHFR печени крыс
Соединения формулы (I) тестировали на предмет их эффективности на вызванное вератрином высвобождение глутамата из срезов мозга крыс по протоколу описанному в Epilepsia 27/5:490-497, 1986. Протокол для тестирования ингибирования активности DEFR является модификацией способа, описанного в Pharmocology, vol 20, p. 561-574, 1971.
Полученные результаты приведены в таблице, причем IC50 является концентрацией соединения, вызывающей 50% ингибирования (a) вызванного вератрином высвобождения глутамата, и (b) активности фермента DHFR.
Пример фармацевтической композиции
Таблетки
Ингредиенты
A. Соединение примера 1 150 мг
Лактоза 200 мг
Кукурузный крахмал 50 мг
Поливинилпирролидон 4 мг
Стеарат магния 4 мг
(Содержание на таблетку)
Препарат смешивают с лактозой и крахмалом и градуируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Полученные гранулы сушат, смешивают со стеаратом магния и прессуют до получения таблеток.
B. Инъекции (I)
Соль соединения формулы I растворяют в стерильной воде для инъекций.
Композиция для внутривенных инъекций (II)
Активный ингредиент 0,20 г
Стерильный безпирогенный фосфатный буфер (pHO) до 10 мл
Соединение примера 1 в виде соли растворяют в большей части фосфатного буфера при 35 40oC, затем доводят до нужного объема, и фильтруют через стерильный микропористый фильтр в стерильне 10 мл стеклянные ампулы (тип 1), которые закрывают стерильными пробками и герметизируют.
В нижеследующих примерах в качестве активного соединения можно использовать любое соединение формулы (I) или его фармацевтической соли.
C. Композиция для капсул
Композиция для капсул A
Композицию A можно получить, смешивая ингредиенты и заполняя состоящие из двух частей твердые желатиновые капсулы полученной смесью, мг/капсулу:
(a) Активный ингредиент 250
(b) Лактоза B.P. 143
(c) Натрийкрахмалгликоллят 25
(d) Стеарат магния 2
Итого 420
Композиция для капсул B, мг/капсулу:
(a) Активный ингредиент 250
(b) Макрогель 4000 BP 350
Итого 600
Капсулы можно изготовить расплавляя Макрогель 4000 BP, диспергируя активный ингредиент в расплав и заполняя им желатиновые капсулы, состоящие из двух частей.
Композиция для капсул B (капсулы с регулирующим высвобождением), мг/капсулу
(a) Активный ингредиент 250
(b) Микрокристаллическая целлюлоза 125
(c) Лактоза B.P. 125
(d) Этилцеллюлоза 13
Итого 513
Композиции для капсул с контролируемым высвобождением можно получить экстрагируя смешанные ингредиенты (a) до (c), используя экструдер, придавая им сферическую форму и высушивая экструдат. Высушенные таблетки покрывают этилцеллюлозой (d) в качестве контролирующей высвобождение мембраны, и заполняют в твердые желатиновые капсулы состоящие из двух частей.
Композиция сиропа
Активный ингредиент 0,2500 г
Раствор сорбитола 1,5000 г
Глицерин 1,0000 г
Бензоат натрия 0,0050 г
Вкусовой агент 0,0125 мл
Очищенная вода до 5,0 мл
Бензоат натрия растворяют в порции очищенной воды и добавляют раствор сорбитола. Добавляют активный ингредиент и растворяют. Полученный раствор смешивают с глицерином, а затем доводят до нужного объема очищенной водой.
Композиции суппозиториев, мг/суппозиторий
Активный ингредиент (63 мкм)* 250
Твердый жир, BP (Witepsol H15 Dynamit Nobel) 1770
Итого 2020
* Активный ингредиент используют в виде порошка, в котором, по крайней мере 90% частиц имеют 63 мкм или менее.
Одну пятую часть Witepsol H15 расплавляют в сосуде с паровой рубашкой при 45oC максимум. Активный ингредиент пропускают через сито 200 мкм и добавляют к расплавленному основанию, используя Silverson с режущей головкой, до получения однородной дисперсии. Поддерживая температуру смеси 45oC добавляют остальной Witepsol H15 к суспензии, которую перемешивают для обеспечения гомогенной смеси. Затем всю суспензию пропускают через сито из нержавеющей стали 250 мкм, и при непрерывном перемешивании дают остыть до 40oC. При температуре 38 40oC по 2,02 г аликвотов смеси заполняют в подходящие пластиковые формы и суппозиториям дают остыть до комнатной температуры.

Claims (2)

1. Способ получения 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5- трихлорфенил)-пиримидина или его кислой аддитивной соли, отличающийся тем, что 1-(2,3,5-трихлорфенил)-3-алкокси-акрилонитрил формулы II
Figure 00000006

где L С1-С4- алкоксигруппа,
подвергают реакции с N-метилпиперазинформамидом формулы III
Figure 00000007

или его солью и выделяют полученный 4-аммино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5- трихлорфенил)-пиримидин в виде свободного основания или в виде его кислой аддитивной соли.
2. Способ получения 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5- (2,3,5-трихлорфенил)пиримидина, отличающийся тем, что 2-(2,3,5-трихлорфенил)-3-ацеталь-пропионитрил формулы IV
Figure 00000008

где R1 0 и R1 1 оба алкил или вместе образуют группу (C(R)2)n-, где R водород или алкил и n 2 4, подвергают реакции с N-метилпиперазинформамидом формулы III
Figure 00000009
е
SU894742852A 1988-12-07 1989-12-06 Способ получения 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил) пиримидина или его кислой аддитивной соли RU2079493C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888828620A GB8828620D0 (en) 1988-12-07 1988-12-07 Pharmaceutically active cns compounds
GB8828620.8 1988-12-07
GB898908561A GB8908561D0 (en) 1989-04-14 1989-04-14 Pharmaceutically active cns compounds
GB8918893A GB8918893D0 (en) 1989-08-18 1989-08-18 Pharmacologically active cns compounds

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU98104443 Division 1989-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2079493C1 true RU2079493C1 (ru) 1997-05-20

Family

ID=27264228

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95116245A RU2121998C1 (ru) 1988-12-07 1989-12-06 Производные пиримидина, способ их получения, фармкомпозиция
SU894742852A RU2079493C1 (ru) 1988-12-07 1989-12-06 Способ получения 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил) пиримидина или его кислой аддитивной соли

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95116245A RU2121998C1 (ru) 1988-12-07 1989-12-06 Производные пиримидина, способ их получения, фармкомпозиция

Country Status (36)

Country Link
US (7) US5597828A (ru)
EP (8) EP1681058A3 (ru)
JP (1) JP2795498B2 (ru)
KR (1) KR0145308B1 (ru)
CN (5) CN1052306A (ru)
AP (1) AP164A (ru)
AT (4) ATE384703T1 (ru)
AU (5) AU669929B2 (ru)
CA (2) CA2271566C (ru)
CY (1) CY2139B1 (ru)
DD (1) DD292250A5 (ru)
DE (4) DE68929540T2 (ru)
DK (2) DK175796B1 (ru)
ES (4) ES2194884T3 (ru)
FI (4) FI895821A0 (ru)
GE (1) GEP19970891B (ru)
GR (1) GR3022031T3 (ru)
HK (1) HK1004092A1 (ru)
HU (3) HUT55764A (ru)
IE (1) IE80711B1 (ru)
IL (7) IL111627A (ru)
LT (1) LT3415B (ru)
LV (1) LV10442B (ru)
MC (1) MC2076A1 (ru)
MX (1) MX9203422A (ru)
MY (1) MY115951A (ru)
NO (4) NO178926C (ru)
NZ (4) NZ244881A (ru)
OA (1) OA09148A (ru)
PH (1) PH31658A (ru)
PL (1) PL162957B1 (ru)
PT (1) PT92502B (ru)
RU (2) RU2121998C1 (ru)
SG (1) SG43314A1 (ru)
SK (2) SK689889A3 (ru)
UA (2) UA41245C2 (ru)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
GB2257363B (en) * 1991-01-30 1994-09-28 Wellcome Found Water dispersible tablets containing acyclovir
GB9215908D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Water dispersible tablets
JPH08504798A (ja) * 1992-12-18 1996-05-21 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体
GB9226377D0 (en) * 1992-12-18 1993-02-10 Babbedge Rachel C Pharmaceutical compositions
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
AU7513794A (en) * 1993-09-10 1995-03-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Improved process for preparing 2-amino-4,6-dichloropyrimidine
GB9424766D0 (en) * 1994-12-07 1995-02-08 Wellcome Found Pharmaceutical composition
GB9518027D0 (en) * 1995-09-05 1995-11-08 Wellcome Found Pharmacologically active compound
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6110902A (en) * 1997-06-23 2000-08-29 Moehler; Hanns Method for the inhibition of neuronal activity leading to a focal epileptic seizure by local delivery of adenosine
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
IT1300056B1 (it) * 1998-04-17 2000-04-05 Boehringer Ingelheim Italia Eterocicli con anello a 6 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmaci
US6420354B1 (en) 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
US6479498B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
AR029489A1 (es) * 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
ES2346513T3 (es) * 2000-07-24 2010-10-18 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. 5-alquinil pirimidinas sustituidas que tienen actividad neurotrofica.
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
CN1312134C (zh) * 2001-11-19 2007-04-25 巴斯福股份公司 5－苯基嘧啶化合物、包含它们的组合物、其制备方法及其用途
GB0300783D0 (en) * 2003-01-14 2003-02-12 Btg Int Ltd Treatment of neurodegenerative conditions
US8007826B2 (en) 2003-12-11 2011-08-30 Acorda Therapeutics, Inc. Sustained release aminopyridine composition
US8354437B2 (en) 2004-04-09 2013-01-15 Acorda Therapeutics, Inc. Method of using sustained release aminopyridine compositions
EP1751132B1 (de) * 2004-05-19 2008-03-26 Basf Se 2-substituierte pyrimidine und ihre verwendung als pestizide
NZ552397A (en) * 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
EP2117538A1 (en) * 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
GB0800741D0 (en) 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
EP2284160B1 (en) * 2008-03-31 2013-05-15 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Pyrimidine derivative having cell-protecting activity and use thereof
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
CN101343253B (zh) * 2008-06-24 2011-03-16 陕西师范大学 2-氨基-4,5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
WO2013138787A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 The Board Of Regents For Oklahoma State University Highly 6-substituted -2,4-diaminopyrimidines as inhibitors of anthrax
DE102013100799A1 (de) * 2012-12-21 2014-06-26 Endress + Hauser Flowtec Ag Umformerschaltung mit einer Stromschnittstelle sowie Meßgerät mit einer solchen Umformerschaltung
JP6424173B2 (ja) 2013-02-04 2018-11-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｆｌａｐ調節因子
TWI644899B (zh) * 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
GB2560903A (en) 2017-03-27 2018-10-03 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib
GB202006080D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Cytokine storm syndrome
GB202006076D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Interleukin inhibitors

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE518622A (ru) *
US2576939A (en) * 1951-12-04 -diamino-s-phenyl-e-alkyl-
CA741825A (en) * 1966-08-30 Stenbuck Paul Propionitrile condensation intermediates
US2594309A (en) * 1952-04-29 Antimalarial agents and method of
US2602794A (en) * 1952-07-08 Process for preparation of x-amino-s
US2624731A (en) * 1953-01-06 S-phenylpyrimidkn e x derivativesx
CH207759A (de) * 1938-03-07 1939-11-30 Mayer & Schmidt Schleifmaschin Feinbohrspindel mit radial verschiebbarem Werkzeugträger.
GB691020A (en) * 1950-02-15 1953-05-06 Wellcome Found Improvements in or relating to pyrimidine derivatives of therapeutic value and to the manufacture thereof
GB715813A (en) * 1950-06-14 1954-09-22 Wellcome Found Improvements in derivatives of pyrimidine
US2688019A (en) * 1951-08-25 1954-08-31 Burroughs Wellcome Co 6-aryl-2,4-diamino pyrimidines and process of preparing same
DE951991C (de) * 1952-01-30 1956-11-08 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen chlorierten Derivaten des Pyrimidins
DE956306C (de) * 1952-01-30 1957-01-17 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins
GB760944A (en) * 1952-11-04 1956-11-07 Wellcome Found Improvements in and relating to pyrimidine derivatives and their manufacture
DE1009188B (de) * 1953-05-21 1957-05-29 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
DE1303727B (de) * 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
DE1670854B2 (de) * 1967-04-20 1977-04-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4,6- trichlorpyrimidinen
US3956327A (en) * 1969-03-06 1976-05-11 Burroughs Wellcome Co. Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US4006235A (en) * 1973-03-23 1977-02-01 Burroughs Wellcome Co. Treating CNS lymphoma
US4005204A (en) * 1973-03-23 1977-01-25 Burroughs Wellcome Co. Treatment of neoplasms in the brain with diamino dichloroalkyl pyrimidine
US4005203A (en) * 1973-03-23 1977-01-25 Burroughs Wellcome Co. Treatment of meningeal leukemia with diamino dichlorophenyl pyrimidine
CH591457A5 (ru) * 1973-11-08 1977-09-15 Hoffmann La Roche
US3940393A (en) * 1974-06-21 1976-02-24 American Home Products Corporation Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines
FR2306697A1 (fr) * 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
DK153787C (da) * 1979-06-01 1989-01-16 Wellcome Found Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3,5-diamino-6-phenyl-1,2,4-triaziner og alfa-cyanobenzyliden-aminoguanidinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter herved
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
DK523781A (da) * 1980-11-27 1982-05-28 Wellcome Found Fremgangsmaade til fremstilling af benzylpyrimidiner samt mellemprodukt for disse
FR2503162A1 (fr) * 1981-04-07 1982-10-08 Pharmindustrie Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments
FR2535718A1 (fr) * 1982-11-09 1984-05-11 Sanofi Sa (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4496549A (en) * 1983-01-17 1985-01-29 American Cyanamid Company Treatment of malaria with antibiotics
FR2539741A1 (fr) * 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3411571A1 (de) * 1984-03-29 1985-10-10 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyrimidine
FR2567518B1 (fr) * 1984-07-11 1987-11-13 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
EP0257102B1 (en) * 1986-02-24 1997-11-19 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents for treating neurophathy
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
DE3620841A1 (de) * 1986-06-21 1987-12-23 Basf Ag 4-aminopyrimidinderivate
FR2602507B1 (fr) * 1986-08-08 1989-06-09 Sanofi Pharma Procede de preparation de diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidines
PT89780A (pt) * 1988-02-23 1989-10-04 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados da tetrahidroisoquinolina
JPH01308229A (ja) * 1988-02-23 1989-12-12 Glaxo Group Ltd 複素環誘導体
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
FR2642758B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Esteve Labor Dr Derives de pyrimidine,2-(4-((alpha)-heteroaryl-(alpha) aryl-((alpha)-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl), avec activite serotoninergique
US5136080A (en) * 1989-12-04 1992-08-04 Burroughs Wellcome Co. Nitrile compounds
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
JPH06501926A (ja) * 1990-08-06 1994-03-03 藤沢薬品工業株式会社 複素環式化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЕПВ N 021121, кл. C 07 D 253/06, 1980. *

Also Published As

Publication number Publication date
IE893894L (en) 1990-06-07
AP8900155A0 (en) 1990-01-31
UA42885C2 (ru) 2001-11-15
IL111627A (en) 1997-06-10
DE68929554D1 (de) 2008-03-13
EP0715851B1 (en) 2003-04-02
FI955940A (fi) 1995-12-11
EP0727213A3 (en) 1997-09-10
DE68929554T2 (de) 2009-01-29
KR900009610A (ko) 1990-07-05
KR0145308B1 (ko) 1998-07-15
US5597827A (en) 1997-01-28
FI955941A0 (fi) 1995-12-11
NO954490L (no) 1990-06-08
NZ260820A (en) 1996-04-26
EP0372934A3 (en) 1992-07-15
CN1066719C (zh) 2001-06-06
ES2095842T3 (es) 1997-03-01
US5684005A (en) 1997-11-04
SK279988B6 (sk) 1999-06-11
EP0727213B9 (en) 2007-11-07
SK689889A3 (en) 1999-06-11
GEP19970891B (en) 1997-11-27
GR3022031T3 (en) 1997-03-31
IE80711B1 (en) 1998-12-16
SK279977B6 (sk) 1999-06-11
US5591746A (en) 1997-01-07
US5587380A (en) 1996-12-24
CA2271566C (en) 2003-02-04
EP1681058A2 (en) 2006-07-19
EP0727214A3 (en) 1997-10-01
SG43314A1 (en) 1997-10-17
NO304649B1 (no) 1999-01-25
IL114335A0 (en) 1995-10-31
UA41245C2 (uk) 2001-09-17
ES2250967T3 (es) 2006-04-16
DK175796B1 (da) 2005-02-21
EP0372934A2 (en) 1990-06-13
FI955941A (fi) 1995-12-11
LT3415B (en) 1995-09-25
NO954489L (no) 1990-06-08
LV10442A (lv) 1995-02-20
US5597828A (en) 1997-01-28
EP0715851A3 (en) 1997-10-01
EP0727212A2 (en) 1996-08-21
HK1004092A1 (en) 1998-11-13
NZ244880A (en) 1996-03-26
MX9203422A (es) 1992-07-01
EP0727212A3 (en) 1997-10-01
AP164A (en) 1992-01-12
CN1052306A (zh) 1991-06-19
DD292250A5 (de) 1991-07-25
AU639216B2 (en) 1993-07-22
EP0372934B1 (en) 1996-10-23
AU690443B2 (en) 1998-04-23
NO178926C (no) 1996-07-03
CA2271566A1 (en) 1990-06-07
ATE235906T1 (de) 2003-04-15
SK32198A3 (en) 1999-06-11
LTIP269A (en) 1994-10-25
ES2300513T3 (es) 2008-06-16
DE68929460D1 (de) 2003-05-08
ES2194884T3 (es) 2003-12-01
CY2139B1 (en) 2002-06-21
HU211677A9 (en) 1995-12-28
EP0713703A2 (en) 1996-05-29
IL114019A0 (en) 1995-10-31
NO941211D0 (no) 1994-04-05
IL92558A (en) 1996-01-31
FI955939A (fi) 1995-12-11
NO178926B (no) 1996-03-25
MY115951A (en) 2003-10-31
AU4915493A (en) 1994-01-13
NZ244881A (en) 1996-03-26
JP2795498B2 (ja) 1998-09-10
US5635507A (en) 1997-06-03
EP1325916B1 (en) 2008-01-23
NO894887D0 (no) 1989-12-06
CA2004747C (en) 2000-05-30
OA09148A (en) 1991-10-31
CA2004747A1 (en) 1990-06-07
CN1117046A (zh) 1996-02-21
FI955939A0 (fi) 1995-12-11
DE68929460T2 (de) 2003-12-24
HU211974A9 (en) 1996-01-29
ATE384703T1 (de) 2008-02-15
CN1115756A (zh) 1996-01-31
EP1325916A1 (en) 2003-07-09
IL114335A (en) 2000-12-06
EP0713703A3 (en) 1997-10-01
AU5195396A (en) 1996-07-04
CN1066720C (zh) 2001-06-06
PT92502A (pt) 1990-06-29
DE68927368D1 (de) 1996-11-28
NO954489D0 (no) 1995-11-08
NO894887L (no) 1990-06-08
RU2121998C1 (ru) 1998-11-20
DK199900903A (da) 1999-06-24
HUT55764A (en) 1991-06-28
ATE144422T1 (de) 1996-11-15
NO941211L (no) 1990-06-08
DK613289A (da) 1990-06-08
HU896444D0 (en) 1990-02-28
US5712276A (en) 1998-01-27
IL113818A0 (en) 1995-08-31
IL111627A0 (en) 1995-01-24
DK613289D0 (da) 1989-12-06
AU5195596A (en) 1996-07-04
DE68929540D1 (de) 2005-12-01
CN1113487A (zh) 1995-12-20
AU5195696A (en) 1996-07-04
EP0727214A2 (en) 1996-08-21
DK175781B1 (da) 2005-02-21
CN1119099A (zh) 1996-03-27
PH31658A (en) 1999-01-12
AU4596489A (en) 1990-06-14
NO954490D0 (no) 1995-11-08
EP0727213A2 (en) 1996-08-21
DE68927368T2 (de) 1997-03-13
AU669929B2 (en) 1996-06-27
EP1681058A3 (en) 2008-04-16
IL114040A0 (en) 1995-10-31
DE68929540T2 (de) 2006-06-14
MC2076A1 (fr) 1990-10-12
PL162957B1 (pl) 1994-01-31
IL92558A0 (en) 1990-08-31
AU5195296A (en) 1996-07-18
LV10442B (en) 1995-08-20
FI895821A0 (fi) 1989-12-05
ATE307585T1 (de) 2005-11-15
NZ231650A (en) 1996-03-26
EP0715851A2 (en) 1996-06-12
EP0727213B1 (en) 2005-10-26
JPH02202876A (ja) 1990-08-10
PT92502B (pt) 1995-08-09
FI955940A0 (fi) 1995-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2079493C1 (ru) Способ получения 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил) пиримидина или его кислой аддитивной соли
DE69418243T2 (de) N-Heteroaryl-N'-Phenylharnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
HU211649A9 (en) 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders
US4661630A (en) Carboxylic acid amides and their derivatives
KR900001214B1 (ko) 1-아릴옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-3-벤즈아제핀의 제조방법
LU88248A1 (fr) Derives de l'indole
JPS59176275A (ja) 置換された４−アミノメチレン−クロマン類及び−クロメン類
KR19990029067A (ko) 피페라진 유도체 및 ５­ｈｔ１ａ 길항제로서의 이의용도
IE883248L (en) Benzopyrans and intermediates
KR100376240B1 (ko) 항바이러스제로서의4-(2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9h-푸린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올숙시네이트
US4985453A (en) Parabanic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP2003524595A (ja) 薬 剤
EP0111226A1 (en) Carboximide derivatives, process for their production and medicines containing same
EP0629615B1 (en) Indole derivatives as glutamate antagonists
US5565580A (en) Glutamate Antagonists
JPH02300184A (ja) インドール誘導体
JP3074109B2 (ja) 新規なｎ−ベンジルピペラジン化合物とその製造方法
RU2171256C2 (ru) 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин и его соли присоединения кислоты, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция
JPS648621B2 (ru)
EP0187639B1 (en) Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
DE69223422T2 (de) Benzothiadiazinderivate
US8410135B2 (en) 4,5 dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators
JP2010530367A (ja) カンナビノイドｃｂ１受容体モジュレーターとしての４，５−ジヒドロ−（１ｈ）−ピラゾール誘導体
Lange et al. 4, 5 Dihydro-(1H)-Pyrazole Derivatives as Cannabinoid CB1 Receptor Modulators
JPS648620B2 (ru)