DK175796B1 - Substituerede phenylpyrimidinderivater, der er nyttige ved behandling eller forebyggelse af CNS-forstyrrelser - Google Patents
Substituerede phenylpyrimidinderivater, der er nyttige ved behandling eller forebyggelse af CNS-forstyrrelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK175796B1 DK175796B1 DK198906132A DK613289A DK175796B1 DK 175796 B1 DK175796 B1 DK 175796B1 DK 198906132 A DK198906132 A DK 198906132A DK 613289 A DK613289 A DK 613289A DK 175796 B1 DK175796 B1 DK 175796B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compound according
- dichlorophenyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/58—Two sulfur atoms
Description
i DK 175796 B1
Den foreliggende opfindelse angår en klasse af pyrimidinforbindelser, der er nyttige ved behandlingen af sygdomme og forstyrrelser i centralnervesystemet (CNS), såsom forebyggelse af cerebral iskæmisk beskadi-: 5 gelse, farmaceutiske præparater indeholdende dem, deres anvendelse ved behandlingen af sådanne forstyrrelser og fremgangsmåder til fremstilling af dem.
Glutamat er en excitatorisk aminosyre, der fungerer som en neurotransmitter. Når dens ekstracellulære 10 koncentration er tilstrækkelig høj, virker glutamat imidlertid som et kraftigt neurotoxin, der er i stand til at dræbe neuroner i centralnervesystemet (Rothman &
Olney (1986) Prog. Brain. Res., £3, 69). Den neuro-toxiske virkning af glutamat er blevet impliceret i 15 en række forstyrrelser og sygdomstilstande i centralnervesystemt, herunder cerebral iskæmisk beskadigelse, epilepsi og kroniske neurodegenerative forstyrrelser, såsom Alzheimer's sygdom, forstyrrelser i det motoriske system og Huntington's chorea, (Meldrum Clinical Scien-20 ce (1985), 68, 113-122). Desuden er glutamat blevet impliceret i andre neurologiske forstyrrelser, såsom manisk depression, depression, schizofreni, højtryksneurologisk syndrom, kronisk smerte, trigeminal neural-gi og migræne.
25 I EP-A-21121 er der beskrevet en gruppe 3,5-di- amino-6-(substitueret phenyl)-l,2,4-triaziner, der er aktive ved behandling af CNS-forstyrrelser, f.eks. ved behandling af epilepsi. Én i denne ansøgning beskrevet .forbindelse, 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-l,2,4-30 triazin (lamotrigine), er blevet eftervist at hæmme frigivelsen af de excitatoriske aminosyrer, glutamat og aspartat (Leach et al., Epilepsia 27, 490-497, 1986, A.A. Miller et al.. New anticonvulsant drugs. Ed.
Meldrum and Porter, 165-177, 1987).
I DK 175796 B1 I
I
I 2 I
I „ Det har nu vist sig, at en række substituerede
I pyrimidinforbindelser, som defineret ved formel I, er I
I kraftige inhibitorer af glutamatfrigivelse, og disse I
I forbindelser er nyttige ved behandling af de ovennævnte I
I 5 forstyrrelser og sygdomstilstande i centralnervesyste- I
met, Pyrimidinforbindelser med formlen I er også inhi- I
I bitorer af aspartatfrigivelse. I
I Opfindelsen angår således i et første aspekt en I
I pyrimidin med formlen I I
10
I ,_λ W5 I
II „ " 1 I
I “2 *8 *7 I
I hvori I
I er NH2, N-(C^-Cg alkyl)-amino eller l^N-di^-Cg I
alkyl)-amino, I
20 R2 er NH2, I
I R3 er trifluormethyl eller CH2X, hvori X er udvalgt I
I blandt hydroxy, C^-Cg alkoxy, phenoxy, benzyloxy og
I halogen, I
I R4 og R5 hver især er halogen, og I
25 Rg til Rg hver er hydrogen, H
og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.
I visse forbindelser med formlen I er chirale, I
I og det vil være klart, at formel I i disse tilfælde om- I
I fatter både den racemiske blanding og de enkelte en- I
I 30 antiomere af sådanne forbindelser. I
I En foretrukken klasse af forbindelser med form- I
I len I, der er kraftige inhibitorer af glutamat, er de I
I forbindelser, hvori Rj^ er I
I R3 er fortrinsvis methoxymethyl, trifluormethyl, ben- I
I 35 zyloxymethyl eller phenoxymethyl. I
3 DK 175796 B1
Alkyldelene indeholder fortrinsvis fra 1 til 4 carbonatomer.
I formel I er fordelagtigt Rx amino, R2 er amino, N-fC-L-C6-alkyl) amino eller N^-diJCj-Cg-alkyl)-5 amino, og r3 er trifluormethyl eller methoxymethyl.
Det er et foretrukket træk ved formel I, at r4 °9 r5 er chlor. Sådanne forbindelser er i høj grad kraftige inhibitorer af glutamatfrigivelse.
10 En særlig foretrukken klasse af forbindelser indenfor formel I er de forbindelser, hvori Rj^ er valgt blandt amino, Ν,Ν-dimethylamlno og N-ethyl-amino, R2 er amino, 15 R3 er valgt blandt trifluormethyl, benzyloxymethyl og methoxymethyl, og R4 og R5 er chlor.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der også en underklasse af forbindelser med formlen I, der, medens de er kraftige inhibitorer af glutamat-20 frigivelse, kun udviser svage (dvs. har en IC50 >20 pm) eller ubetydelige inhibitoriske virkninger på enzymet dihydrofolat-reduktase. Ifølge en foretrukken udførelsesform for den foreliggende opfindelse tilvejebringes der følgelig forbindelser med formlen I, hvori R^ til 25 Rg har de ovennævnte betydninger.
Forbindelser med formlen I kan anvendes ved behandling eller forebyggelse af akutte og kroniske forstyrrelser i det mammaliale centralnervesystem. Den akutte sygdomstilstand omfatter cerebral iskæmi, der 30 kan have flere forskellige årsager, herunder slagtilfælde, hjertestop, "bypass"-kirurgi, neonatal anoxi og hypoglycæmi, og desuden fysisk beskadigelse eller trauma af rygmarven eller hjernen. Kroniske neurodegenera-
I DK 175796 B1 I
m
I 4 I
I tive lidelser, der kan behandles, indbefatter Alz- I
I helmer*s sygdom, Huntington's chorea, olivo-ponto-cere- I
H
I laellær atrofi og forstyrrelser i det motoriske system. I
I Andre neurologiske sygdomstilstande, der kan behandles I
I 5 med en forbindelse med formlen I, indbefatter depres- I
I sion, manisk depression, schizofreni, kronisk smerte, I
epilepsi, trigeminal neuralgi og migræne. I
I Behandling eller forebyggelse af en CNS-for- I
I styrrelse eller -sygdom hos et mammalia-individ, herun- I
I 10 der et menneske, kan derfor opnås ved, at man til I
mammalia-individet administrerer en ikke-toxisk, effek- I
tiv mængde af en forbindelse med formlen I eller et I
B farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf. I
I Især kan et mammalia-individ, der er prædispone- I
B 15 ret for eller har neurotoxiske ekstracellulære gluta- I
matkoncentrationer i centralnervesystemet, behandles I
B ved at man til mammalia-individ et administrerer en I
I ikke-toxisk, effektiv mængde af en forbindelse med I
B formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreaddi- I
20 tionssalt heraf. I
I Foretrukne hidtil ukendte forbindelser ifølge I
B den foreliggende opfindelse indbefatter de følgende, I
B idet numrene refererer til de nedenfor anførte eks- I
B empier: I
25 I
B Eksempel nr. I
B 1. 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-trifluor- I
B methylpyrimidin I
B 2. 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-methoxyme- I
B 30 thylpyrimidin I
B 3. 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-fluormethyl- I
B pyrimidin I
B 4. 2,4-diamino-5-{2,3-dichlorphenyl)-6-phenoxy- I
5 DK 175796 B1 methylpyrimidin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.
Egnede farmaceutisk acceptable syreadditionssal-5 te af forbindelserne med formlen I indbefatter sådanne, der er dannet med både organiske og uorganiske syrer.
Sådanne syreadditionssalte vil normalt være farmaceutisk acceptable. Således omfatter foretrukne salte sådanne, der er dannet med saltsyre, hydrogenbromidsyre, 10 svovlsyre, citronsyre, vinsyre, phosphorsyre, mælkesyre, pyrodruesyre, eddikesyre, ravsyre, oxalsyre, fumar-syre, maleinsyre, oxaloeddikesyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre og isethionsyre. Disse salte kan fremstilles ved omsæt-15 ning af forbindelsen som den frie base med den pågældende syre.
Selvom det er muligt at administrere forbindelserne med formlen I som den rå kemiske forbindelse, fo-* - retrækkes det at præsentere dem som en farmaceutisk 20 formulering. Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en farmaceutisk formulering omfattende en forbindelse med formlen I, som beskrevet heri, eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf sammen med en eller flere acceptable bærere herfor og eventuelt andre terapeuti-25 ske bestanddele. Bæreren eller bærerne må være "acceptable" i den forstand, at de er forligelige med de andre bestanddele af formuleringen og ikke skadelige for modtageren heraf.
30 Formuleringerne indbefatter sådanne, der er eg- hede til oral, parenteral (herunder subkutan, intradermal, intramuskulær og intravenøs), rektal og topisk (herunder dermal, buccal og sublingual) administrering, idet den mest egnede vej kan afhænge af f.eks. modta-
I DK 175796 B1 I
H
I 6 I
I gerens tilstand og lidelse. Formuleringerne kan be- I
I kvemt præsenteres i enhedsdosisform og kan fremstilles I
I ved en vilkårlig af de indenfor farmacien velkendte I
I metoder. Alle metoder indbefatter det trin, at man I
I bringer en forbindelse med formlen I eller et farma- I
I ceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf ("aktiv I
bestanddel") sammen med bæreren, som udgøres af en el- - I
I ler flere hjælpebestanddele. Almindeligvis fremstilles I
I | 10 formuleringerne ved på ensartet og intim måde at bringe I
I I den aktive bestanddel sammen med flydende bærere eller I
I findelte faste bærere eller begge dele og derefter om I
nødvendigt forme produktet til den ønskede formulering. I
I Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en I
15 farmaceutisk formulering, der er egnet til oral admini- I
I strering, hvilket omfatter en forbindelse med formlen I
I I, som beskrevet heri, og en eller flere acceptable bæ- I
I rere herfor. I
I Til oral administrering egnede formuleringer I
20 ifølge den foreliggende opfindelse kan præsenteres som I
adskilte enheder, såsom kapsler, cachetter eller tab- I
letter, der hver indeholder en forudbestemt mængde af I
I en forbindelse med formlen I som beskrevet heri, og en I
eller flere acceptable bærere herfor. Forbindelsen med I
25 formlen I kan præsenteres som et pulver eller granulat, I
som en opløsning eller en suspension i en vandig væske I
eller en ikke-vandig væske, eller som en flydende I
olie-i-vand-emulsion eller en flydende vand-i-olie- I
emulsion. Den aktive bestanddel kan også præsenteres I
^0 som en bolus, latværge eller pasta. I
En tablet kan fremstilles ved komprimering eller I
formning, eventuelt med en eller flere hjælpebestandde- I
le. Komprimerede tabletter kan fremstilles ved i en I
H passende maskine at komprimere den aktive bestanddel i I
7 DK 175796 B1 en f ritf lydende fortn, såsom et pulver eller granulat, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, indifferent fortyndingsmiddel, smørende, overfladeaktivt eller dispergerende middel. Formede tabletter kan frem-5 stilles ved i en passende maskine at forme en blanding af den pulveriserede forbindelse befugtet med et indifferent flydende fortyndingsmiddel. Tabletterne kan eventuelt overtrækkes eller forsynes med kærv og kan formuleres, således at de giver langsom eller kontrol-10 leret frigivelse af den aktive bestanddel deri.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer desuden en farmaceutisk formulering, der er egnet til parenteral administrering, hvilken omfatter en forbindelse med formlen I, som beskrevet heri, og en eller flere 15 acceptable bærere herfor.
Formuleringer til parenteral administrering indbefatter vandige og ikke-vandige sterile injektionsopløsninger, der kan indeholde antioxidanter, puffere, bakteriostater og opløste stoffer, der gør formulerin-20 gen isotonisk med blodet hos den pågældende recipient, og vandige og ikke-vandige sterile suspensioner, der 1can indeholde suspenderingsmidler og fortykkelsesmidler. Den til parenteral administrering egnede farmaceutiske formulering kan præsenteres i enhedsdosisbeholde-25 re og omfatter en forbindelse med formlen I, som beskrevet heri, og en eller flere acceptable bærere herfor. Formuleringerne kan præsenteres i enhedsdosiseller multidosisbeholdere, f.eks. forseglede ampuller og hætteglas, og de kan opbevares i en frysetørret 30 (lyofiliseret) tilstand, der kun kræver tilsætning af den sterile flydende bærer, f.eks. vand til injektion, umiddelbart før anvendelse. På bestilling fremstillede injektionsopløsninger og -suspensioner kan fremstilles »·· ·
I DK 175796 B1 I
i 8 I
ud fra sterile pulvere, granulater og tabletter af den I
I ovenfor beskrevne art. I
I Formuleringer til rektal administrering kan præ- I
I senteres som et suppositorium med de sædvanlige bærere, I
I 5 såsom kakaosmør eller polyethylenglycol. I
Formuleringer til topisk administrering i mun- I
den, f.eks. buccalt eller sublingualt, indbefatter bol- · I
I sjer, der indeholder den aktive bestanddel i et smags- I
stof tilsat basis, såsom sucrose og acacia eller tra- I
10 gacanth, og pastiller indeholdende den aktive bestand- I
del i et basis, såsom gelatine og glycerol eller sucro- I
se og acacia. I
Foretrukne enhedsdosisformuleringer er sådanne, I
der indeholder en effektiv dosis, som anført nedenfor, I
15 eller en passende brøkdel deraf, af den aktive bestand- I
del. I
r. Det skal bemærkes, at formuleringerne ifølge op- I
findelsen foruden de ovenfor specielt nævnte bestandde- I
le kan indeholde andre midler, der er konventionelle på I
20 ^Området under hensyn til den pågældende formulerings- I
B type/ f.eks. kan de til oral administrering egnede for- I
B muleringer indeholder smagsgivende midler. I
B Tabletter eller andre præsentationsformer tilve- I
B jebragt i adskilte enheder kan bekvemt indeholde en I
B 25 mængde af en forbindelse med formlen I, der er effektiv I
B i en sådan dosis eller som et multiplum af samme, I
B f.eks. enheder indeholdende 5 mg til 500 mg, sædvanlig- I
B vis ca. 10 mg til 250 mg. I
B Forbindelserne med formlen I anvendes fortrins- I
B 30 vis til behandling af CNS-forstyrrelser eller -sygdomme I
B ved oral administrering eller injektion (intraparente- I
B ial eller subkutan). Den nøjagtige mængde forbindelse, I
B der administreres til en patient, vil være den tilseen- I
9 DK 175796 B1 i de læges ansvar. Dog vil den anvendte dosis afhænge af en række faktorer, herunder patientens alder og køn, den nøjagtige forstyrrelse, der behandles, og dens alvorlighed. Når man f.eks. behandler en patient med 5 epilepsi, er det således sandsynligt, at dosisområdet er signifikant lavere, end når man behandler en patient efter slagtilfælde til afbødning af cerebral iskæmisk beskadigelse. Desuden er det sandsynligt, at administreringsvejen varieres afhængigt af sygdomstilstanden 10 og dens alvorlighed.
Forbindelserne med formlen I kan administreres oralt eller ved injektion i en dosis på 0,1 til 30 mg/kg pr. dag. Dosisområdet for voksne personer ligger almindeligvis fra 8 til 2400 mg/dag og fortrinsvis fra 15 35 til 1050 mg/dag. Da visse forbindelser med formlen I
har langvarig virkning, kan det være fordelagtigt at administrere en initialdosis på 70 til 2400 mg den første dag og derefter en lavere dosis på 20 til 1200 mg de følgende dage.
20 Forbindelser med langvarig virkning er i klinisk henseende fordelagtige, da de er lettere at styre. I den kroniske situation kan de administreres uden infusion, og der er et minimum af direkte lægelig indgriben, og også ved akutte tilstande fremmes patientfø-25 jeligheden ved minimering af den daglige dosering. Omvendt gør forbindelser med kortvarig virkning det muligt for klinikeren at kontrollere den farmakologiske virkning af forbindelsen med stor nøjagtighed, da sådanne forbindelser hurtigt vil forsvinde fra central-30 nervesystemet.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles på vilkårlig kendt måde til fremstilling af kendte analoge forbindelser (se f.eks. JACS vol. 73 (1951), 3763-70).
DK 175796 B1 I
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebrin- I
ges der også en fremgangsmåde til fremstilling af en I
forbindelse med formlen I eller et syreadditionssalt I
heraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at I
5 man omsætter en forbindelse med formlen II I
fe I
R5n/X^ R7 I
ToT I
10 *· H I
y I
hvori R3 til Rg har de ovennævnte betydninger, L er en H
15 fraspaltelig gruppe, og Y er cyano eller carboxy, car- I
bonyl eller alkoxycarbonyl, I
med en forbindelse, eller et salt heraf, med formlen I
III
20 NH I
h2n-c-r1 III
hvori R^ har den ovennævnte betydning, og isolerer py- I
rimidinen med formlen I som den frie base eller et sy- I
25 readditionssalt heraf, og eventuelt omdanner basen til I
et syreadditionssalt heraf eller til et andet syreaddi- I
tljonssalt, eller til en anden forbindelse med formlen I I
eller et syreadditionssalt heraf. I
Når R3 i produktet fra den ovennævnte fremgangs- I
30 måde er en gruppe CH20R, hvori R er alkyl, kan dette I
produkt omdannes til CH2X ved omsætning med HX (X = ha- H
logen) i f.eks. eddikesyre, og denne forbindelse kan I
omdannes videre til den tilsvarende cyanoforbindelse, I
11 DK 175796 B1 i f.eks. ved behandling med natriumcyanid og DMF, eller til fluormethyl ved behandling med f.eks. caesium-fluorid (CsF) eller til en gruppe ved omsæt ning med den pågældende amin. Alternativt kan gruppen 5 CH2OR dealkyleres til opnåelse af den tilsvarende alkohol, f.eks. med Me^Sil, og denne kan omdannes videre til fluormethyl med diethylaminosvovltrifluorid (DAST).
Det er klart, at andre indbyrdes omdannelser om ønsket kan gennemføres af de sagkyndige under anvendel-10 se af standardmetodologier.
Eksempler på egnede fraspaltelige grupper (L) indbefatter Cj.^-alkoxy, halogen, NR^-R11 som defineret heri, f.eks. anilino, . morpholino, C-^-alkylamino, benzylamino eller alkylthio. L er fortrinsvis Cj_4-15 alkoxy.
Omsætningen af forbindelserne med formlerne I og II udføres fortrinsvis i et ikke-vandigt opløsningsmiddel, f.eks. en alkanol, f.eks. ethanol, ved forhøjede temperaturer (f.eks. mellem 50 og 110°C) i en base, 20 fortrinsvis et alkanoxid, fortrinsvis under tilbagesvaling under anvendelse af natriumethoxid som basen.
Alternativt kan en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf også fremstilles ved omsætning af en forbindelse med 25 formlen III med en forbindelsen med formlen IV
"ic
R4J^R8 IV
30 *3γ^γ o hvori R3 til Rg og Y har de ovennævnte betydninger. Om- i
DK 175796 B1 I
sætningen finder fortrinsvis sted i et ikke-vandigt op-
løsningsmiddel, f.eks. alkanoler, såsom ethanol, og ved H
forhøjede temperaturer, fortrinsvis under tilbagesva- H
ling.
5 Forbindelser med formlen IV kan fremstilles ved H
kendte fremgangsmåder (JACS, 1951, 73, 3763-3770). H
Forbindelser med formlen II kan fremstilles ved H
kendte fremgangsmåder (JACS supra), f.eks. ved omsæt- H
ning af en forbindelse med formlen IV med diazomethan H
10 eller med alkylorthoestere (JACS, 1952, 74, 1310-1313), I
eller ved kondensation med en amin. H
Den foreliggende opfindelsen tilvejebringer des- H
uden en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser H
med formlen I som anført i krav 1, hvilken fremgangsmå- H
15 de omfatter omsætning af en forbindelse med formlen V H
r5 I
ToT I
20 jL JL
R4 R8 V I
o o
25 I I
R10 R11 I
hvori Y og R3 til Re har de ovennævnte betydninger, og I
R10 og Rj^ begge er alkyl eller tilsammen danner en I
gruppe (CR2)n, hvori n er 2 til 4, og R er H eller al- I
kyl, med en forbindelse med formlen III. I
R^ er mest foretrukket amino.
Omsætningen udføres fortrinsvis i et ikke-van-
•digt opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, under tilbage- I
svaling under anvendelse af natriumethoxid som basen. I
H
H
13 DK 175796 B1
Forbindelser med formlen I kan også fremstilles ud fra den tilsvarende dihydropyrimidin under anvendelse af sædvanlige dehydrogeneringsbetingelser (f.eks.
JCS, 1956, 1019).
5 Sådanne dihydropyrimidiner kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen II, hvori R3 til Rq har de ovennævnte betydninger, og L er hydrogen, med en forbindelse med formlen III.
I de nedenstående eksempler ifølge opfindelsen 10 er de anvendte kemiske og andre forkortelser standardbetegnelser og har følgende betydninger:
NaBH4 : natriumborhydrid CHCI3 : chloroform
NaHCOg : natriumhydrogencarbonat 15 MgS04 : magnesiumsulfat I PBr3 : phosphortribromid DMF : dimethylformamid KCN : kaliumcyanid
Et20 : diethylether 20 NaOEt : natriumethoxid
EtOH : ethanol H2S04 : svovlsyre
AcOH : eddikesyre
MeOH : methanol 25 N2 : nitrogen HCl : saltsyre
NaOH : natriumhydroxid
Si02 : silica DMSO : dimethylsulfoxid 30 ;' Na : natrium DME : dimethoxyethan
Mel : methyliodid (iodmethan)
EtOAc : ethylacetat
I DK 175796 B1 I
I I
I CH2C12 : dichlormethan I
I Et^N : triethylamin I
I MeNH2 : methylamin I
I NH4OH : ammoniumhydroxid I
I 5 SOCl2 : thlonylchlorid I
I THF : tetrahydrofuran I
I NaH : natriumhydrid I
I CCl4 : carbontetrachlorid I
I DHFR : dihydrofolat-reduktase I
I 10 Pt02 : platinoxid (Adams’ katalysator) I
I NXS : N-halogensuccinlmld I
I x2 : halogen I
I TPAA : trifluoracetanhydrid I
I CsF : caesiumfluorid I
I 15 Me3SiI : trimethylsilyllodid I
I DAST : diethylaminosvovltrifluorid I
I MCPBA : metachlorperbenzoesyre I
I AIBN : α,α'-azoisobutyronltrll I
I (2,2'-azobis(2-methylpropionitril) I
20 I
I Eksempel l I
I Syntese af 2,4-dlamino-5-(2,3-dlchlorphenvl)-6~trl- I
I 25 fluo rmethylpyrimldIn I
I 1v Fremstilling af 2,3-dlchlorbenzylalkohol I
I Til en opløsning af 2,3-dichlorbenzaldehyd (Al- I
I drich, 50 mg) i alkohol (800 ml) ved stuetempe- I
I 30 ratur sattes NaBH4 (8,54 g), og den opnåede I
I blanding omrørtes i 1,5 timer. Reaktionen stil- I
I nedes med vand, og opløsningsmidlet afdampedes i
I vakuum, hvorefter remanensen fordeltes mellem I
15 DK 175796 B1 CHCI3 og mættet NaHC03-opløsning. Den organiske fase vaskedes med saltopløsning, tørredes over MgS04 og filtreredes, og opløsningsmidlet af-dampedes i vakuum til opnåelse af et hvidt fast 5 stof, 48,38 g, smp. 87-87,5 C.
2. Fremstilling af 2,3-dlchlorbenzylbromid
Til en opløsning af alkoholen i benzen (500 ml) under N2 sattes PBr3 (167,8 g), og blandingen 10 omrørtes ved 55-60 C i 3,5 timer. Efter afkøling hældtes blandingen ud på knust is (2 liter), og benzenlaget fraskiltes. Den vandige fase vaskedes med benzen (x3), og de samlede benzenekstrakter vaskedes med mættet NaHC03-opløsning og 15 vand, tørredes over MgS04 og filtreredes, og op løsningsmidlet afdampedes til opnåelse af en brunlig væske, der størknede ved henstand, 37,53 g, smp. 31-32°C.
20 3. Fremstilling af 2,3-dichlorphenylacetontril
Bromidet suspenderedes i DMSO (155 ml)/vand (105 ml) ved 0 C, og KCN (20,24 g) tilsattes portionsvis. Efter omrøring ved 30-35°C i 2 timer fortyndedes suspensionen med vand og ekstrahere-2^ des med Et20. De samlede etherekstrakter vaske des med vand, tørredes over MgS04 og filtreredes, og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum til opnåelse af et hvidt fast stof, 27,52 g, smp.
64-67 °C.
DK 175796 B1 I
4. Fremstilling af 2-(2,3-dlchlorphenyl)-4,4,4- I
trlfluor-3-oxobutyronitril I
Til en opløsning af NaOEt (fremstillet ud fra I
1,48 g Na) i EtOH (25 ml) ved stuetemperatur un- H
5 der N2 sattes nitrilet (10,0 g) efterfulgt af H
ethyl-trifluoracetat (9,3 g), og blandingen om- H
i rørtes under tilbagesvaling i 5 timer. Efter af- H
køling fjernedes opløsningsmidlet i vakuum, og H
remanensen opløstes i vand. Den vandige fase va- H
10 skedes med Et20 (der bortkastedes), syrnedes med H
H2S04 og ekstraheredes med Et20. De samlede H
Et20-ekstrakter vaskedes med vand, tørredes over H
MgS04 og filtreredes, og opløsningsmidlet afdam- H
pedes i vakuum til opnåelse af en olie. Denne H
15 tritureredes med petroleumsether, og det faste H
stof frafiltreredes og tørredes, 9,56 g, smp. I
74-75 °C.
5. Fremstilling af 2-(2,3-dichlorphenyl)-4,4,4- I
20 trifluor-3-methoxybut-2-enonltrll I
Til en opløsning af trifluormethylketonen i Et20 I
(90 ml) ved stuetemperatur sattes diazomethan I
(fremstillet ud fra 19,35 g Diazald) i Et20 (160 I
ml), og den opnåede blanding henstilledes ved I
25 stuetemperatur natten over. Overskud af diazo- I
methan fjernedes derefter i vakuum i AcOH, og I
remanensen opløstes i Et20, tørredes over MgS04 I
og filtreredes, og opløsningsmidlet afdampedes i I
vakuum til opnåelse af et brunligt fast stof, I
30 6,44 g. I
17 DK 175796 B1 6. Fremstilling af 2,4-dlamlno-5-(2,3-dichlorphe-nyl)-6-trlfluormethylpyrlmldln
Til en opløsning af den ovennævnte enolether i ethanol (37 ml) sattes guanidin-hydrochlorid 5 (1,92 g) efterfulgt af en opløsning af NaOEt (fremstillet ud fra 540 mg Na) i EtOH (90 ml), og den opnåede blanding omrørtes under tilbagesvaling i 3 timer. Efter afkøling filtreredes suspensionen, og filtratet inddampedes til tør-10 hed i vakuum. Ved chromatografi på silicagel, idet der elueredes med CHC13 til 2% MeOH-CHCl3, opnåedes det ønskede produkt, der tritureredes med Et20 og tørredes i vakuum, 673 mg, smp. 218-219°C.
15 7. 2,3-Dlamlno-5-(2,3-dlchlorphenyl)-6-trlfluor-methylpyrlmidln-methansulfonat
Til en suspension af den frie base (100 mg) i ethanol sattes metansulfonsyre (30 mg), og den 20 opnåede klare opløsning omrørtes ved stuetempe ratur i 2 timer. Opløsningen inddampedes til tørhed, og det opnåede faste stof tritureredes med ether, frafiltreredes og tørredes i vakuum, 107 mg, smp. 253-256 C.
25 8. 2,4-Diamlno-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-trlfluor-methylpyrimidin-hydrochlorld
Til en opløsning af den frie base (150 mg) i methanol sattes etherisk hydrogenchlorid. Efter 30 omrøring afdampedes opløsningsmidlet til tørhed, og det opnåede faste stof tritureredes med ether, frafiltreredes og tørredes i vakuum, 160 mg, smp. 233-236°C.
I DK 175796 B1 I
I I
Eksempel 2 I
I Syntese af 2,4-diamlno-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-methoxy- I
I methylpyrlmldln I
I 5 -I
I 1. Fremstilling af 2-(2,3-dlchlorphenyl)-4-methoxy- I
I 3-oxo-butyronltrll I
Til en omrørt tilbagesvalende opløsing af NaOEt I
I (fremstillet ud fra 1,38 g Na) 1 EtOH (25 ml) I
I 10 sattes en blanding af ethyl-methoxyacetat (8,85 I
g) og 2,3-dichlorphenylacetonitril (eksempel I
I 14.3) (9,3 g) opløst i DME (20 ml) i løbet af I 5 minutter. Efter 5 timer var der fremkommet et
bundfald (natriumsalt af produktet). Blandingen I
15 afkøledes og filtreredes, filtratet inddampedes
til tørhed i vakuum, og remanensen fordeltes I
I mellem ether og vand (etherfasen bortkastedes). I
I Den vandige remanens syrnedes med 2 N H2S04 og I
I ekstraheredes med ether (2x). De samlede Et20- I
I 20 ekstrakter vaskedes med vand, tørredes over I
I MgS04, filtreredes og inddampedes i vakuum til I
I opnåelse af et gult fast stof (a). Natriumsaltet I
I (ovennævnte) opløstes i vand, og opløsningen I
I ekstraheredes med ether, der bortkastedes. Den I
25 vandige opløsning syrnedes med 2N H2S04 og eks- I
I traheredes med ether. Etherekstrakten vaskedes I med vand, tørredes over MgS04, filtreredes og
I inddampedes i vakuum til opnåelse af et hvidt H
I fast stof (b). I
30 I De ovennævnte produkter (a) og (b) hæld tes s am-
I men til opnåelse af et udbytte på 10,4 g, der I
I anvendtes uden yderligere rensning. Enkelt plet I
19 DK 175796 B1 ved TLC (19:1 CH2Cl2:MeOH) Rf 0,35.
2. Fremstilling af 2-(2,3-dichlorphenyl)-3,4-dl-methoxvbut-2-enonltrll 5 Til en omrørt opløsning af det ovennævnte nitril (9,4 g) i ether sattes portionsvis diazomethan (0,4 - 0,45M) i ether. Til at begynde med indtrådte der kraftig skumning, og efter yderligere tilsætning fremkaldtes der ikke nogen umiddelbar 10 reaktion. Blandingen henstilledes under omrøring ved stuetemperatur i 3 timer og inddampedes i vakuum i AcOH til opnåelse af enoletheren.
3. Fremstilling af 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorphe- 15 nyl)-6-methoxymethylpyrlmidin
Til en opløsning af NaOEt (fremstillet ud fra 0,92 g Na) i EtOH (40 ml) sattes guanidin-hy-drochlorid (3,44 g). Der tilsattes en opløsning af enoletheren (ovennævnte) i EtOH (30 ml), og 20 blandingen tilbagesvaledes i ca. 3 timer. Efter afkøling afdampedes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen behandledes med 5N NaOH (ca. 50 ml). Det røde faste stof frafiltreredes, opløstes i AcOH (ca. 20 ml), fortyndedes med vand (40 25 ml), behandledes med aktivt kul og filtreredes.
Filtratet (gul opløsning) blev gjort alkalisk med 2N NaOH, og det hvide bundfald frafiltreredes, tørredes og omkrystalliseredes af EtOH, 4,39 g, smp. 237-240°C.
I DK 175796 B1 I
I 20 I
I Eksempel 3 I
I Fremstilling af 2,4-diamlno-5-(2,3-dichlorphenyl)-6- I
I f luormethylpyrimldIn I
I l. 2,4-Dlamino-5-(2,3-dlchlorphenyl)-6-(diethoxy- I
I methyl)pyrlmldin I
I Til en omrørt tilbagesvalende opløsning af NaOEt I
I (fremstillet ud fra 1,38 g natrium) i ethanol I
I 10 (25 ml) sattes der i løbet af 5 minutter en I
I blanding af ethyl-diethoxyacetat (13,21 g, 75
I mmol) og (eksempel 14.3) 2,3-dichlorphenylaceto- I
I nitril (9,3 g, 50 mmol) i tørt dimethoxyethan I
(20 ml). Efter 4 timer afkøledes blandingen og I
i ^ inddampedes i vakuum. Remanensen fordeltes mel- I
I I lem vand (100 ml) og ether (100 ml), etherfasen I
I bortkastedes, og den vandige remanens syrnedes
I med IN H2S04. Ved ekstraktion med C3i2Cl2 opnåe- I
I des acyl-acetonitrilet (13,47 g), der anvendtes I
H 20 I
uden yderligere rensning.
I Til en omrørt opløsning af det ovennævnte acyl- I
acetonitril i ether (100 ml), afkølet på is, I
I tilsattes der portionsvis en opløsning af diazo- I
25 methan (ca. 3 g) i ether. Efter 2 timer inddam-
pedes opløsningen i vakuum til opnåelse af den I
ønskede enolether som en olie, der anvendtes H
I uden yderligere rensning. I
I 30 I
Til en opløsning af NaOEt (fremstillet ud fra
I 1,4 g natrium) i ethanol (50 ml) sattes guani- I
I din-hydrochlorid (4,8 g, 50 mmol). Der tilsattes I
I en opløsning af den ovennævnte enolether i I
21 DK 175796 B1 ethanol (20 ml), og blandingen tilbagesvaledes i 4 timer, afkøledes, koncentreredes i vakuum til ca. 30 ml og fortyndedes med vand til opnåelse af et mørkviolet fast stof, der frafiltreredes, 5 opløstes i CH2Cl2, vaskedes med vand, tørredes over MgS04 og inddampedes i vakuum. Remanensen tritureredes med ethanol (50 ml) og frafiltreredes til opnåelse af det ønskede produkt (8,4 g), der anvendte uden yderligere rensning (smp.
10 214-217 °C).
2. 2,4-Diamlno-5-(2,3-dichlorphenyl)pyrlmidln-6-carboxaldehyd
En blanding af den ovennævnte acetal (7 g) og 15 0,4M HCl (150 ml) tilbagesvaledes under omrøring i 1 time, afkøledes på is og neutraliseredes med 2M NaOH. Blandingen filtreredes, vaskedes med j vand og lufttørredes til opnåelse af det ønskede produkt (6,2 g), der anvendtes uden yderligere 20 rensning.
i 3. 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-hydroxyme-thylpyrimldin
Til en omrørt opløsning af det ovennævnte aldehyd (2,8 g, 10 mmol) i en blanding af dimethoxy- 2 5 ethan (15 ml) og ethanol (15 ml) sattes portionsvis natriumborhydrid (110 mg, 3 mmol). Efter 30 minutter behandledes opløsningen med vand (50 ml), og der tilsattes nogle få dråber eddikesyre til sønderdeling af overskud af borhy-drid. Blandingen ekstraheredes med dichlorme-^ than (2 x 50 ml), og ekstrakten vaskedes med vand og tørredes derefter over MgS04. Ved af-
DK 175796 B1 I
H
dampning af opløsningsmidlet i vakuum opnåedes H
J der et lyserødt fast stof, som tritureredes med H
ether, frafiltreredes og tørredes (1,6 g). Ved H
omkrystallisation af methanol (50 ml) opnåedes I
5 det ønskede produkt som fine farveløse krystal- H
ler, 0,65 g, smp. 173-176 C. I
4. 2,4-Diamlno-5-(2,3-dlchlorphenyl)-6-fluorme- I
thylpyrimid in I
Til en omrørt suspension af 2,4-diamino-5-(2,3-
dichlorphenyl)-6-hydroxymethylpyrimidin (185 mg, H
1 mmol) i tørt dichlormethan (25 ml), under ni- H
trogen ved -70 C, dryppedes diethylaminosvovl-
trifluorld (163 yl, 2 mmol). Man lod blandingen I
15 opvarme til 0°C og holdt den ved denne tempera- I
tur i 4 timer. Efter afkøling til -70°C stilne- I
des blandingen med vandig natriumhydrogencarbo- I
natopløsning, ekstraheredes med dichlormethan (2 I
x 50 ml), vaskedes med mættet saltopløsning og I
20 tørredes (MgS04). Ved koncentrering opnåedes et I
farveløst gummiagtigt stof (0,2 g). Ved chroma- I
tografi på silicagel, idet der elueredes med I
0,01:1:19 Et3N:MeOH:CH2Cl2/ opnåedes det ønskede
produkt, der tritureredes med CCl4 og tørredes i I
vakuum, 111 mg, smp. 224-226 C. I
Eksempel 4 I
2,4-Dlamino-5-(2,3-dlchlorphenyl)-6-phenoxymethylpyrl- I
30 mldln I
Til en omrørt opløsning af NaOEt (fremstillet ud I
fra 1,38 g natrium) i ethanol (70 ml) under tilbagesva- I
ling sattes der i løbet af 10 minutter en blanding af I
23 DK 175796 B1 2,3-dichlorphenylacetonitril (9,3 g) og ethyl-phenoxy-acetat (13,5 g) i tørt dimethoxyethan (50 ml). Efter omrøring under tilbagesvaling i 3 timer afkøledes blandingen og filtreredes, og opløsningsmidlerne afdampedes 5 i vakuum. Remanensen opløstes i vand, vaskedes med ether (der bortkastedes), syrnedes med 2N saltsyre og i· ekstraheredes med dichlormethan. De samlede ekstrakter vaskedes med saltopløsning, tørredes (MgS04) og inddampedes i vakuum til opnåelse af et gulbruntfarvet fast 10 stof (8 g), der anvendtes uden yderligere rensning.
Til en suspension af det rå acyl-acetonitril (8 g) i ether (150 ml) sattes der portionsvis et overskud af en opløsning af diazomethan i ether. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur koncentreredes opløsningen 15 i vakuum til opnåelse af enoletheren, der anvendtes uden yderligere rensning.
Til en opløsning af natriumethoxid (fremstillet ud fra 0,63 g natrium) i ethanol (25 ml) ved stuetemperatur sattes guanidin-hydrochlorid (2,39 g). Efter 15 20 minutter tilsattes der en opløsning af den ovennævnte enolether i ethanol (25 ml), og blandingen omrørtes under tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling afdampedes opløsningsmidlet i vakuum. Remanensen suspenderedes i 2N NaOH (75 ml), fraf il treredes, vaskedes med vand, 25 -lufttørredes og omkrystalliseredes af ethanol til opnåelse af det ønskede produkt som et farveløst fast stof, 3,82 g, smp. 211-213°C.
Foretrukne forbindelser blandt forbindelserne med formlen I er pyrimidinerne ifølge de ovenstående 30 eksempler 1 og 2, sammen med salte (især farmaceutisk acceptable salte) deraf. Disse baser har følgende respektive todimensionale strukturer.
I DK 175796 B1 I
I I
I Eksempel 1
I F3C/VH2 I
I p Ϊ T I
I 5 (i T ‘ - I
I KJ nh2 I
I 10 I
I Eksempel 2 I
I Me0“\^N^NH? I
I TT I
I 15 Α/γΝ I
I 1 J NH, I
I I
25 DK 175796 B1
Tabel med NMR-data (6)
Eksempel nr. Opløsnings- Assignation __middel_______ 5 ' — 1 DMSO dg 6.10(5,211), 6.45(s,2H), 7.15(d,lH), 7.30(t,lH), 7.55(d,lH) 2 OMSO-dg 3.04(s,3H,-OMe),3.76(d,lH,J12Hz,-CH20Me) 3.85(d,lH,J12Hz,-0CH20Me), 5.84 (br.s,2H,-NH2), 6.05(br.s,2H,-NH2), 7.22(dd,lH,J7.5,1.5Hz,6’-H), 7.38 (dd1lH,J7.5Hz,5*-H), 7.6(dd,lH,J7.5, 15 1.5Hz,4*-H) 3 OMSO-dg 4.75(2xddi2H,J47,15Hz,-CH2F), 5.95(br.s,2H,-HH2), 6.15(br.s,2H,-NH2), 7.25(dd,lH,J7.5, 1.0Hzf6‘-H), 7.39 2o (dd,lH,J7.5Hz), 7.64(dd,lH, J7.5, 1.0Hz 4 OMSO-dg 4.43(d,lH,JllHz)r 4.53(d,lH,JUHz), 5.95(br.s,2H), 6.12(br.s,2H), 6.7(m,2H), 6.85(dd,lH,J7Hz), 25 7.1-7.4(m,4H), 7.55(dd,lH,J7,lHz).
I det ovenstående er signalerne blevet forkortet som følger: s = singlet, d = dublet, dd = dublet af dubletter, 30 *t s triplet, q = kvadruplet, m = multiplet, br.s = bred singlet, br.t = bred triplet.
I DK 175796 B1 I
I 26 I
I Farmakologisk aktivitet I
I Hæmning af qlutamatfrigivelse og hæmning af rottelever- I
I DHFR I
I I
I Forbindelser med formlen I afprøvedes for deres I
I virkning på med veratrin fremkaldt frigivelse af gluta- I
I mat fra rottehjerneskiver efter den forsøgsbeskrivelse, I
I der er angivet i Epilepsia 27(5): 490-497, 1986. For- I
I 10 søgsbeskrivelsen for afprøvning for hæmning af DHFR- I
I aktivitet var en modificeret udgave af den, der er an- I
ført i Biochemical Pharmacology vol. 20, s. 561-574, I
I 1971. I
I Resultaterne er anført i tabel 1, hvor IC50 er I
I 15 clen koncentration af forbindelsen, der bevirker 50% I
I hæmning af (a) med veratrin fremkaldt frigivelse af I
glutamat og (b) af DHFR-enzymaktivitet. I
I Tabel 1 I
20 I
u Forbindelse IC50 (μΜ) IC50 (μΜ) I
ifølge Glutamatfrigivelse Rottelever-DHFR I
Eksempel nr._(P95 grænser)_(P95 granser) I
I 1 3.1 (2.1-4.6) >100.00 I
I 25 ’2 __3.2 (1.7-6Λ) >100 I
I 3 <10.00 C&J00 I
I 4 2.6 (0.80-8.50) >100.00 I
Toxlkoloqisk eksempel I
Forbindelsen ifølge Eksempel 1 administreredes I
30 intravenøst til grupper på seks hanlige og seks hunlige I
Wistar-rotter en gang dagligt ved dosisniveauer på op I
til 15 mg/kg/dag. Den dosis, ved hvilken der ikke ob- I
, severedes nogen virkning, var 2,5 mg/kg/dag. I
I i 27 DK 175796 B1
Forbindelsen ifølge Eksempel 2 afprøvedes på både rotter og hunde. Hos rotter var den dosis, ved hvilken der ikke observeredes nogen virkning, 2,5 mg/kg/ dag, og hos hunde var den dosis, ved hvilken der ikke 5 observeredes nogen virkning, 14 mg/kg/dag.
Farmaceutisk formulerinqseksempel
Tablet: 10 Bestanddele A: Forbindelse ifølge Eksempel l 150 mg)
Lactose 200 mg)
Majsstivelse 50 mg)
Polyvinylpyrrolidon 4 mg) 15 Magnesiumstearat 4 mg) ) = indhold pr. tablet.
Den aktive forbindelse blandedes med lactosen og 20 stivelsen og granuleredes med en opløsning af polyvi-nylpyrrolidonet i vand. De opnåede granuler tørredes, blandedes med magnesiumstearat og komprimeredes til opnåelse af tabletter.
25 B: Inj ektionspræparat (I)
Saltet af forbindelsen med formlen I opløstes i sterilt vand til injektion.
Intravenøs injektionsformulerinq (II) 30 Aktiv bestanddel 0,20 g
Steril, pyrogenfri phosphatpuffer (pH 9,0) til 10 ml
I DK 175796 B1 I
I 28 I
I Forbindelsen Ifølge Eksempel I som et salt oplø- I
ses i det meste af phosphatpufferen ved 35-40 C, og op-
I løsningen fyldes derefter op til det rette volumen og H
I filtreres gennem et sterilt mikroporefilter ned i ste- I
I 5 rile 10 ml hætteglas (type 1), der lukkes tæt til med I
I sterile lukkeorganer og overforseglinger. H
I I de efterfølgende eksempler kan den aktive for- I
I bindelse være en vilkårlig forbindelse med formlen I
I 10 eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf.
I C: Kapselformulerlnqer H
Kapselformulerinq A
1 15 I
I Formulering A kan fremstilles ved at blande be- I
I standdelene og fylde todelte hårde gelatinekapsler med H
I den opnåede blanding. I
I 20 mq/kapsel I
I (a) Aktiv bestanddel 250 I
I (b) Lactose B.P. 143 I
I (c) Natriumstivelsesglycolat 25 I
I (d) Magnesiumstearat 2 I
I 25 420 I
I Kapselformulerinq B I
I mq/kapsel I
I (a) Aktiv bestanddel 250 I
I 30 (b) Macrogel 4000 BP 350 I
I 600 I
I Kapslerne kan fremstilles ved at smelte Macrogel H
I 4000 BP, dispergere den aktive bestanddel i smelten og I
DK 175796 B1 : 29 fylde todelte hårde gelatinekapsler dermed.
i
Kapselformulerlnq B (kapsel med reguleret frigivelse) mg/kapsel 5 (a) Aktiv bestanddel 250 (b) Mikrokrystallinsk cellulose 125 (c) Lactose BP 125 (d) Ethylcellulose 13 513 10
Kapselformuleringen med reguleret frigivelse kan fremstilles ved at ekstrudere de blandede bestanddele (a) til (c) under anvendelse af en ekstruder og derefter sfæronisere og tørre ekstrudatet. De tørrede pel-15 lets overtrækkes med ethylcellulose (d) som en reguleret- frigivelse-membran og fyldes i todelte hårde gelatinekapsler.
i i j Syrupformulerlnq 20 Aktiv bestanddel 0,2500 g
Sorbitolopløsning 1,5000 g
Glycerol 1,0000 g
Natriumbenzoat 0,0050 g
Smagsstof 0,0125 ml 25 Renset vand q.s. til 5,0 ml
Natriumbenzoatet opløses i en del af det rensede vand, og sorbitolopløsningen tilsættes. Den aktive bestanddel tilsættes og opløses. Den opnåede opløsning 30 blandes med glycerolet og fyldes derefter op til det ønskede rumfang med det rensede vand.
I DK 175796 B1 I
I 30 I
I Stlkpllleformulerlnq
I mq/stlkpille I
I Aktiv bestanddel (63 ym)* 250 I
I 5 Hårdt fedt, BP (Witepsol R H15 - I
I Dynamit Nobel) 1770 I
I 2020 I
I * Den aktive bestanddel anvendes som et pulver, hvori I
mindst 90% af partiklerne har en diameter på 63 pm I
I eller mindre. I
I En femtedel af det anvendte Witepsol R H15 smeltes
i en med vanddampkappe forsynet pande ved maksimalt I
15 45 C. Den aktive bestanddel sigtes gennem en 200 ym
sigte og sættes til det smeltede grundlag under omblan- I
ding under anvendelse af en Silverson forsynet med et I
I skærehoved, indtil der er opnået en glat dispersion. I
Η H
Idet blandingen holdes ved 45 C, sættes det resterende 20 witepsol R Hl5 til suspensionen, som omrøres til sik-
I ring af en homogen blanding. Hele suspensionen passeres I
I derefter gennem en 250 ym sigte af rustfrit stål, og fl
I under vedvarende omrøring lader man den afkøle til I
I 40 C. Ved en temperatur på 38-40°C fyldes delmængder på I
I 25 2,02 g af blandingen i passende plastforme, og man la- I
der stikpillerne afkøle til stuetemperatur. I
Claims (13)
1. Pyrimidin med formlen I: 10 hvori: Ri er NH2, N-(Ci-Ce alkyl)-amino eller N,N-di(Ci-C6 alkyl)-amino, R2 er NH2, R3 er trifluormethyl eller CH2X, hvori X er udvalgt 15 blandt hydroxy, Ci-Ce alkoxy, phenoxy, benzyloxy og halogen, R« og R5 hver især er halogen og R€ til Ra hver især er hydrogen, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Ri er NH2.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvori R3 er methoxymetihyl, trif luormethyl, benzyloxymethyl eller phenoxymethyl.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af de 25 foregående krav, hvori R< og Rs hver især er chlor. 5. 2,4-Diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-trifluor- methylpyrimidin, 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorphenyl)-6-methoxymethylpyrimidin, 2,4-diamino-5-(2,3-dichlorphenyl )- 6-fluormethylpyrimidin, 2,4-diamino-5-(2,3- 30 dichlorphenyl)-6-phenoxymethylpyrimidin og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af en pyrimidin med formlen I som anført i krav 1 eller et farma- ^--- -- ---i I DK 175796 B1 I I 32 I ceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf, hvilken I I fremgangsmåde omfatter, at man omsætter en forbindel- I I se med formlen II: I I k« I I 5 »«v Xjr? I I 30C m I I I l I I 10 I I hvori R3 til Re er som defineret i krav 1, L er en I I fraspaltelig gruppe, og Y er cyano, med en forbindel- I se med formlen III: I I 15 HN. I I . ^-Ri (III) I I j h2n' I hvori Ri er som defineret i krav 1, isolerer den såle- I 20 des den opnåede pyrimidin med formlen I som den frie I base eller som et farmaceutisk acceptabelt syreaddi- I tionssalt heraf og eventuelt omdanner basen til et I farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf el- I ler til en anden pyrimidin med formlen I eller et I I 25 farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf. I
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, hvori L er Ci-4 I alkoxy. I
8. Fremgangsmåde til fremstilling af en pyrimi- I din med formlen I som anført i krav l, hvilken frem- I 30 gangsmåde omfatter, at man omsætter en forbindelse I med formlen V: I DK 175796 B1 5 γγ Y (V) Ri# Ru 10 hvori R3 til Re er som defineret i krav 1, Y er som j defineret i krav 6, og R10 og Ru begge er alkyl eller i tilsammen danner en gruppe -(C(R)2)n-i hvori R er hy- 15 drogen eller alkyl, og n er et helt tal fra 2 til 4, i ! med en forbindelse med formlen III som defineret i krav 7.
9. Farmaceutisk formulering omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 20. og en eller flere acceptable bærere herfor.
10. Farmaceutisk formulering, der er egnet til oral administrering, hvilken formulering omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 5 og en eller flere acceptable bærere herfor.
11. Kapsler eller tabletter egnet til oral admi nistrering, hvor hver kapsel eller tablet indeholder en forud bestemt mængde af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 5 og en eller flere acceptable bærere herfor.
12. Farmaceutisk formulering, der er egnet til parenteral administrering, hvilken formulering omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 5 og en eller flere acceptable bærere DK 175796 B1 I
34 I herfor. I
13. Farmaceutisk formulering, der er egnet til I parenteral administrering, hvilken formulering præ- I senteres i enhedsdosisbeholdere og omfatter en for- I 5 bindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til I 5 og en eller flere acceptable bærere herfor. I
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK199900903A DK175781B1 (da) | 1988-12-07 | 1999-06-24 | Pyrimidinforbindelse med CNS-aktivitet, fremgangsmåder til dens fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende den |
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888828620A GB8828620D0 (en) | 1988-12-07 | 1988-12-07 | Pharmaceutically active cns compounds |
GB8828620 | 1988-12-07 | ||
GB898908561A GB8908561D0 (en) | 1989-04-14 | 1989-04-14 | Pharmaceutically active cns compounds |
GB8908561 | 1989-04-14 | ||
GB8918893 | 1989-08-18 | ||
GB8918893A GB8918893D0 (en) | 1989-08-18 | 1989-08-18 | Pharmacologically active cns compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK613289D0 DK613289D0 (da) | 1989-12-06 |
DK613289A DK613289A (da) | 1990-06-08 |
DK175796B1 true DK175796B1 (da) | 2005-02-21 |
Family
ID=27264228
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198906132A DK175796B1 (da) | 1988-12-07 | 1989-12-06 | Substituerede phenylpyrimidinderivater, der er nyttige ved behandling eller forebyggelse af CNS-forstyrrelser |
DK199900903A DK175781B1 (da) | 1988-12-07 | 1999-06-24 | Pyrimidinforbindelse med CNS-aktivitet, fremgangsmåder til dens fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende den |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK199900903A DK175781B1 (da) | 1988-12-07 | 1999-06-24 | Pyrimidinforbindelse med CNS-aktivitet, fremgangsmåder til dens fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende den |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US5597827A (da) |
EP (8) | EP1325916B1 (da) |
JP (1) | JP2795498B2 (da) |
KR (1) | KR0145308B1 (da) |
CN (5) | CN1052306A (da) |
AP (1) | AP164A (da) |
AT (4) | ATE384703T1 (da) |
AU (5) | AU669929B2 (da) |
CA (2) | CA2004747C (da) |
CY (1) | CY2139B1 (da) |
DD (1) | DD292250A5 (da) |
DE (4) | DE68927368T2 (da) |
DK (2) | DK175796B1 (da) |
ES (4) | ES2250967T3 (da) |
FI (4) | FI895821A0 (da) |
GE (1) | GEP19970891B (da) |
GR (1) | GR3022031T3 (da) |
HK (1) | HK1004092A1 (da) |
HU (3) | HUT55764A (da) |
IE (1) | IE80711B1 (da) |
IL (7) | IL114335A (da) |
LT (1) | LT3415B (da) |
LV (1) | LV10442B (da) |
MC (1) | MC2076A1 (da) |
MX (1) | MX9203422A (da) |
MY (1) | MY115951A (da) |
NO (4) | NO178926C (da) |
NZ (4) | NZ231650A (da) |
OA (1) | OA09148A (da) |
PH (1) | PH31658A (da) |
PL (1) | PL162957B1 (da) |
PT (1) | PT92502B (da) |
RU (2) | RU2079493C1 (da) |
SG (1) | SG43314A1 (da) |
SK (2) | SK689889A3 (da) |
UA (2) | UA41245C2 (da) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
GB9012316D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
FR2671970B1 (fr) * | 1991-01-30 | 1995-06-23 | Wellcome Found | Comprimes dispersables dans l'eau. |
US5629016A (en) * | 1991-01-30 | 1997-05-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
GB9215908D0 (en) * | 1992-07-27 | 1992-09-09 | Wellcome Found | Water dispersible tablets |
AU5704594A (en) * | 1992-12-18 | 1994-07-19 | Wellcome Foundation Limited, The | Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors |
GB9226377D0 (en) * | 1992-12-18 | 1993-02-10 | Babbedge Rachel C | Pharmaceutical compositions |
US5698226A (en) * | 1993-07-13 | 1997-12-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
WO1995007265A1 (en) * | 1993-09-10 | 1995-03-16 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Improved process for preparing 2-amino-4,6-dichloropyrimidine |
GB9424766D0 (en) * | 1994-12-07 | 1995-02-08 | Wellcome Found | Pharmaceutical composition |
GB9518027D0 (en) * | 1995-09-05 | 1995-11-08 | Wellcome Found | Pharmacologically active compound |
US6025355A (en) | 1997-05-19 | 2000-02-15 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
US6242198B1 (en) | 1996-07-25 | 2001-06-05 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Methods of treatment of eye trauma and disorders |
US6756389B2 (en) | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
US6110902A (en) * | 1997-06-23 | 2000-08-29 | Moehler; Hanns | Method for the inhibition of neuronal activity leading to a focal epileptic seizure by local delivery of adenosine |
US6440965B1 (en) | 1997-10-15 | 2002-08-27 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system |
IT1300056B1 (it) | 1998-04-17 | 2000-04-05 | Boehringer Ingelheim Italia | Eterocicli con anello a 6 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmaci |
US6420354B1 (en) | 1998-06-08 | 2002-07-16 | Advanced Medicine, Inc. | Sodium channel drugs and uses |
US6583148B1 (en) | 1999-04-08 | 2003-06-24 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Neurotrophic substituted pyrimidines |
US6479498B1 (en) | 1999-06-04 | 2002-11-12 | Theravance, Inc. | Sodium channel drugs and uses |
AR029489A1 (es) * | 2000-03-10 | 2003-07-02 | Euro Celtique Sa | Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
EP1303495B1 (en) | 2000-07-24 | 2010-05-26 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 5-alkynyl pyrimidines having neurotrophic activity |
AR037233A1 (es) * | 2001-09-07 | 2004-11-03 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento |
NZ533265A (en) | 2001-11-19 | 2006-05-26 | Basf Ag | 5-Phenylpyrimidines, their preparation, compositions comprising them and their use |
GB0300783D0 (en) * | 2003-01-14 | 2003-02-12 | Btg Int Ltd | Treatment of neurodegenerative conditions |
US8007826B2 (en) * | 2003-12-11 | 2011-08-30 | Acorda Therapeutics, Inc. | Sustained release aminopyridine composition |
US8354437B2 (en) * | 2004-04-09 | 2013-01-15 | Acorda Therapeutics, Inc. | Method of using sustained release aminopyridine compositions |
MXPA06011515A (es) | 2004-05-19 | 2007-01-16 | Basf Aktiengesellchaft | Pirimidinas sustituidas en la posicion 2. |
NZ552397A (en) * | 2004-07-15 | 2011-04-29 | Amr Technology Inc | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
GB0603087D0 (en) * | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Glaxo Group Ltd | Novel use |
JP2010516734A (ja) * | 2007-01-24 | 2010-05-20 | グラクソ グループ リミテッド | 3,5−ジアミノ−6−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2,4−トリアジンまたはr(−)−2,4−ジアミノ−5−(2,3−ジクロロフェニル)−6−フルオロメチルピリミジンを含む医薬組成物 |
GB0800741D0 (en) | 2008-01-16 | 2008-02-20 | Univ Greenwich | Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers |
AU2009232721B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-02-14 | Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha | Pyrimidine derivative having cell protecting effect and uses thereof |
US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
CN101343253B (zh) * | 2008-06-24 | 2011-03-16 | 陕西师范大学 | 2-氨基-4,5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途 |
KR20120034644A (ko) | 2009-05-12 | 2012-04-12 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도 |
KR20120023072A (ko) | 2009-05-12 | 2012-03-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | (S)-7-(〔1,2,4〕트리아졸〔1,5-a〕피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 결정형 및 이의 용도 |
GB201111712D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Pharmaceutical compositions |
US20150065509A1 (en) * | 2012-03-16 | 2015-03-05 | Kalyanaraman Ramnarayan | Highly 6-substituted -2,4-diaminopyrimidines as inhibitors of anthrax |
DE102013100799A1 (de) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Endress + Hauser Flowtec Ag | Umformerschaltung mit einer Stromschnittstelle sowie Meßgerät mit einer solchen Umformerschaltung |
TWI644899B (zh) | 2013-02-04 | 2018-12-21 | 健生藥品公司 | Flap調節劑 |
WO2014121055A2 (en) | 2013-02-04 | 2014-08-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Flap modulators |
GB2560903A (en) * | 2017-03-27 | 2018-10-03 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib |
GB202006076D0 (en) | 2020-04-24 | 2020-06-10 | Univ Greenwich | Interleukin inhibitors |
GB202006080D0 (en) | 2020-04-24 | 2020-06-10 | Univ Greenwich | Cytokine storm syndrome |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2602794A (en) * | 1952-07-08 | Process for preparation of x-amino-s | ||
US2576939A (en) * | 1951-12-04 | -diamino-s-phenyl-e-alkyl- | ||
BE518622A (da) * | ||||
CA741825A (en) * | 1966-08-30 | Stenbuck Paul | Propionitrile condensation intermediates | |
US2594309A (en) * | 1952-04-29 | Antimalarial agents and method of | ||
US2624731A (en) * | 1953-01-06 | S-phenylpyrimidkn e x derivativesx | ||
FR851237A (fr) * | 1938-03-07 | 1940-01-05 | Mayer & Schmidt Schleifmaschin | Perceuse de précision à déplacement radial du porte-outil |
GB691020A (en) * | 1950-02-15 | 1953-05-06 | Wellcome Found | Improvements in or relating to pyrimidine derivatives of therapeutic value and to the manufacture thereof |
GB715813A (en) * | 1950-06-14 | 1954-09-22 | Wellcome Found | Improvements in derivatives of pyrimidine |
US2688019A (en) * | 1951-08-25 | 1954-08-31 | Burroughs Wellcome Co | 6-aryl-2,4-diamino pyrimidines and process of preparing same |
DE956306C (de) * | 1952-01-30 | 1957-01-17 | Rhone Poulenc Sa | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins |
DE951991C (de) * | 1952-01-30 | 1956-11-08 | Rhone Poulenc Sa | Verfahren zur Herstellung von neuen chlorierten Derivaten des Pyrimidins |
GB760944A (en) * | 1952-11-04 | 1956-11-07 | Wellcome Found | Improvements in and relating to pyrimidine derivatives and their manufacture |
DE1009188B (de) * | 1953-05-21 | 1957-05-29 | Rhone Poulenc Sa | Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten |
DE1303727B (de) * | 1959-09-03 | 1976-02-05 | Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London | Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile |
US3980781A (en) * | 1966-03-31 | 1976-09-14 | Imperial Chemical Industries Limited | Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines |
DE1670854B2 (de) * | 1967-04-20 | 1977-04-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4,6- trichlorpyrimidinen |
US3956327A (en) * | 1969-03-06 | 1976-05-11 | Burroughs Wellcome Co. | Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines |
US4005203A (en) * | 1973-03-23 | 1977-01-25 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of meningeal leukemia with diamino dichlorophenyl pyrimidine |
US4005204A (en) * | 1973-03-23 | 1977-01-25 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of neoplasms in the brain with diamino dichloroalkyl pyrimidine |
US4006235A (en) * | 1973-03-23 | 1977-02-01 | Burroughs Wellcome Co. | Treating CNS lymphoma |
CH591457A5 (da) * | 1973-11-08 | 1977-09-15 | Hoffmann La Roche | |
US3940393A (en) * | 1974-06-21 | 1976-02-24 | American Home Products Corporation | Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines |
FR2306697A1 (fr) * | 1975-04-10 | 1976-11-05 | Sogeras | Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants |
GB1582245A (en) * | 1976-06-09 | 1981-01-07 | Wellcome Found | Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives |
AR227521A1 (es) * | 1979-06-01 | 1982-11-15 | Wellcome Found | Procedimiento para la preparacion de derivados de 3,5-diamino-6-(fenil substituido)-1,2,4-triazinas e intermediario para realizar el procedimiento |
US4438267A (en) * | 1980-11-11 | 1984-03-20 | Daluge Susan M | Monoheteroring compounds and their use |
JPS57116050A (en) * | 1980-11-27 | 1982-07-19 | Wellcome Found | 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine |
FR2503162A1 (fr) * | 1981-04-07 | 1982-10-08 | Pharmindustrie | Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments |
FR2535718A1 (fr) * | 1982-11-09 | 1984-05-11 | Sanofi Sa | (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
US4496549A (en) * | 1983-01-17 | 1985-01-29 | American Cyanamid Company | Treatment of malaria with antibiotics |
FR2539741A1 (fr) * | 1983-01-21 | 1984-07-27 | Sanofi Sa | Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
DE3411571A1 (de) * | 1984-03-29 | 1985-10-10 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyrimidine |
FR2567518B1 (fr) * | 1984-07-11 | 1987-11-13 | Sanofi Sa | Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
US4725600A (en) * | 1984-07-13 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent |
DE3752141T2 (de) * | 1986-02-24 | 1998-03-26 | Mitsui Petrochemical Ind | Mittel zur behandlung von neuropathie |
AR242678A1 (es) * | 1986-03-05 | 1993-04-30 | Gonzalez Jorge Alberto | Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco. |
DE3620841A1 (de) * | 1986-06-21 | 1987-12-23 | Basf Ag | 4-aminopyrimidinderivate |
FR2602507B1 (fr) * | 1986-08-08 | 1989-06-09 | Sanofi Pharma | Procede de preparation de diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidines |
KR890012970A (ko) * | 1988-02-23 | 1989-09-20 | 추후보충 | 테트라히드로 이소퀴놀린 유도체 |
EP0330468A3 (en) * | 1988-02-23 | 1991-04-03 | Glaxo Group Limited | Use of heterocyclic derivatives as kappa-opioid receptor agonists in the treatment of cerebral ischaemia |
FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
HU206337B (en) * | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
FR2642758B1 (fr) * | 1989-02-09 | 1991-05-17 | Esteve Labor Dr | Derives de pyrimidine,2-(4-((alpha)-heteroaryl-(alpha) aryl-((alpha)-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl), avec activite serotoninergique |
US5136080A (en) * | 1989-12-04 | 1992-08-04 | Burroughs Wellcome Co. | Nitrile compounds |
GB9012316D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
JPH06501926A (ja) * | 1990-08-06 | 1994-03-03 | 藤沢薬品工業株式会社 | 複素環式化合物 |
-
1989
- 1989-12-05 FI FI895821A patent/FI895821A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 AP APAP/P/1989/000155A patent/AP164A/en active
- 1989-12-06 AT AT03005787T patent/ATE384703T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 EP EP03005787A patent/EP1325916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 EP EP95120491A patent/EP0715851B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 ES ES95120378T patent/ES2250967T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 JP JP1317401A patent/JP2795498B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-06 NZ NZ231650A patent/NZ231650A/en unknown
- 1989-12-06 AT AT89312723T patent/ATE144422T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 CN CN89109759A patent/CN1052306A/zh active Pending
- 1989-12-06 DK DK198906132A patent/DK175796B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 SK SK6898-89A patent/SK689889A3/sk unknown
- 1989-12-06 EP EP95120378A patent/EP0727213B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 ES ES03005787T patent/ES2300513T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 AT AT95120491T patent/ATE235906T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 EP EP89312723A patent/EP0372934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 HU HU896444A patent/HUT55764A/hu unknown
- 1989-12-06 CA CA002004747A patent/CA2004747C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-06 DE DE68927368T patent/DE68927368T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 CA CA002271566A patent/CA2271566C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-06 EP EP95120377A patent/EP0727212A3/en not_active Withdrawn
- 1989-12-06 ES ES89312723T patent/ES2095842T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 EP EP05023080A patent/EP1681058A3/en not_active Withdrawn
- 1989-12-06 ES ES95120491T patent/ES2194884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 RU SU894742852A patent/RU2079493C1/ru active
- 1989-12-06 NZ NZ244880A patent/NZ244880A/xx unknown
- 1989-12-06 KR KR1019890018094A patent/KR0145308B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 IL IL11433589A patent/IL114335A/xx active IP Right Grant
- 1989-12-06 DE DE68929540T patent/DE68929540T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 PT PT92502A patent/PT92502B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 EP EP95120380A patent/EP0713703A3/en not_active Withdrawn
- 1989-12-06 IL IL111627A patent/IL111627A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 NZ NZ260820A patent/NZ260820A/en unknown
- 1989-12-06 IE IE389489A patent/IE80711B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 MY MYPI95000966A patent/MY115951A/en unknown
- 1989-12-06 DE DE68929554T patent/DE68929554T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 NZ NZ244881A patent/NZ244881A/en unknown
- 1989-12-06 RU RU95116245A patent/RU2121998C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 DD DD89335316A patent/DD292250A5/de unknown
- 1989-12-06 PL PL28263989A patent/PL162957B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 SG SG1996008059A patent/SG43314A1/en unknown
- 1989-12-06 NO NO894887A patent/NO178926C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 MC MC892083A patent/MC2076A1/xx unknown
- 1989-12-06 EP EP95120379A patent/EP0727214A3/en not_active Withdrawn
- 1989-12-06 OA OA59692A patent/OA09148A/xx unknown
- 1989-12-06 DE DE68929460T patent/DE68929460T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 IL IL9255889A patent/IL92558A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 AT AT95120378T patent/ATE307585T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 UA UA4742852A patent/UA41245C2/uk unknown
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203422A patent/MX9203422A/es not_active Application Discontinuation
- 1992-12-18 LV LVP-92-337A patent/LV10442B/en unknown
- 1992-12-30 LT LTIP269A patent/LT3415B/lt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-09 GE GEAP19931548A patent/GEP19970891B/en unknown
- 1993-10-20 AU AU49154/93A patent/AU669929B2/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-04-05 NO NO941211A patent/NO941211D0/no unknown
-
1995
- 1995-05-17 PH PH50547A patent/PH31658A/en unknown
- 1995-05-23 IL IL11381895A patent/IL113818A0/xx unknown
- 1995-06-06 US US08/466,146 patent/US5597827A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/466,147 patent/US5684005A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 IL IL11401995A patent/IL114019A0/xx unknown
- 1995-06-06 US US08/469,518 patent/US5587380A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/470,951 patent/US5597828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/466,138 patent/US5635507A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/470,948 patent/US5591746A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/466,148 patent/US5712276A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 IL IL11404095A patent/IL114040A0/xx unknown
- 1995-06-10 CN CN95106817A patent/CN1117046A/zh active Pending
- 1995-06-10 CN CN95105850A patent/CN1066719C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-10 CN CN95105625A patent/CN1119099A/zh active Pending
- 1995-06-10 CN CN95106811A patent/CN1066720C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-26 IL IL11433595A patent/IL114335A0/xx unknown
- 1995-07-03 HU HU95P/P00740P patent/HU211677A9/hu unknown
- 1995-07-03 HU HU95P/P00754P patent/HU211974A9/hu unknown
- 1995-11-08 NO NO954489A patent/NO954489D0/no unknown
- 1995-11-08 NO NO953847A patent/NO304649B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-11 FI FI955939A patent/FI955939A/fi unknown
- 1995-12-11 FI FI955941A patent/FI955941A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-12-11 FI FI955940A patent/FI955940A0/fi unknown
-
1996
- 1996-04-24 AU AU51952/96A patent/AU5195296A/en not_active Abandoned
- 1996-04-24 AU AU51955/96A patent/AU690443B2/en not_active Ceased
- 1996-04-24 AU AU51953/96A patent/AU5195396A/en not_active Abandoned
- 1996-04-24 AU AU51956/96A patent/AU5195696A/en not_active Abandoned
- 1996-12-13 GR GR960403456T patent/GR3022031T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-11 SK SK321-98A patent/SK279977B6/sk unknown
- 1998-04-20 HK HK98103302A patent/HK1004092A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-24 DK DK199900903A patent/DK175781B1/da not_active IP Right Cessation
- 1999-10-12 CY CY9900034A patent/CY2139B1/xx unknown
- 1999-11-04 UA UA99116068A patent/UA42885C2/uk unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK175796B1 (da) | Substituerede phenylpyrimidinderivater, der er nyttige ved behandling eller forebyggelse af CNS-forstyrrelser | |
US9328075B2 (en) | Pyrimidinone compounds and methods for treating influenza | |
US5136080A (en) | Nitrile compounds | |
DE60309739T2 (de) | Pyridinderivate als modulatoren des cb2-rezeptors | |
JP2020033352A (ja) | 置換アミノプリン化合物、その組成物、及びそれによる治療の方法 | |
TW201124399A (en) | Heteroaryl compounds and uses thereof | |
JP2010538004A (ja) | キナーゼ阻害剤としての2−ビフェニルアミノ−4−アミノピリミジン誘導体 | |
WO2012020742A1 (ja) | 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 | |
NZ537886A (en) | Pyrimidine derivatives and their use as CB2 modulators | |
JP2008510691A (ja) | Plkインヒビターとしてのピリミジン化合物 | |
CZ113297A3 (cs) | Derivát karboxylové kyseliny | |
JPH0474351B2 (da) | ||
HU211649A9 (en) | 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders | |
TW201713629A (zh) | 新穎苯并咪唑化合物及其醫藥用途 | |
WO2005075440A1 (en) | 2- (phenylamino) -pyrimidin-5-amides as cannabinoid 2 receptors modulators for the treatment of immune or inflammatory disorders | |
US20120157482A1 (en) | Compounds and methods | |
KR20160106837A (ko) | 신규한 6-아미노-5-(치환)피리미딘-2,4(1h,3h)-디온 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
CZ287401B6 (cs) | Pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
EA037199B1 (ru) | Замещенное производное бензимидазола в качестве модулятора активности tnf | |
SI9010607A (en) | Pharmacologically active cns compounds | |
IE84435B1 (en) | Pharmacologically active CNS compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |