DK175781B1 - Pyrimidinforbindelse med CNS-aktivitet, fremgangsmåder til dens fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende den - Google Patents
Pyrimidinforbindelse med CNS-aktivitet, fremgangsmåder til dens fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende den Download PDFInfo
- Publication number
- DK175781B1 DK175781B1 DK199900903A DKPA199900903A DK175781B1 DK 175781 B1 DK175781 B1 DK 175781B1 DK 199900903 A DK199900903 A DK 199900903A DK PA199900903 A DKPA199900903 A DK PA199900903A DK 175781 B1 DK175781 B1 DK 175781B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- alkyl
- compound
- pyrimidine
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/58—Two sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i DK 175781 B1
Den foreliggende opfindelse angår en pyrimidin-forbindelse, der er nyttig ved behandlingen af sygdomme og forstyrrelser i centralnervesystemet (CNS), såsom forebyggelse af cerebral iskæmisk beskadigelse, frem-5 gangsmåder til dens fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende den.
Glutamat er en excitatorisk aminosyre, der fungerer som en neurotransmitter. Når dens ekstracellulære koncentration er tilstrækkelig høj, virker glutamat imidlertid som et kraftigt neurotoxin, der er i stand til at dræbe neuroner i centralnervesystemet (Rothman &
Olney (1986) Prog. Brain. Res., 63, 69). Den neuro- toxiske virkning af glutamat er blevet impliceret i en række forstyrrelser og sygdomstilstande i central-15 nervesystemt, herunder cerebral iskæmisk beskadigelse, epilepsi og kroniske neurodegenerative forstyrrelser, såsom Alzheimer's sygdom, forstyrrelser i det motoriske system og Huntington's chorea, (Meldrum Clinical Science (1985), j68, 113-122). Desuden er glutamat blevet 20 impliceret i andre neurologiske forstyrrelser, såsom manisk depression, depression, schizofreni, højtryksneurologisk syndrom, kronisk smerte, trigeminal neural-gi og migræne.
I EP-A-21121 er der beskrevet en gruppe 3,5-di-25 amino-6-(substitueret phenyl)-l,2,4-triaziner, der er aktive ved behandling af CNS-forstyrrelser, f.eks. ved behandling af epilepsi. Én i denne ansøgning beskrevet forbindelse, 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)- 1,2,4-triazin (lamotrigine), er blevet eftervist at 30 hæmme frigivelsen af de excitatoriske aminosyrer, glutamat og aspartat (Leach et al., Epilepsia 2T_, 490-497, 1986, A.A. Miller et al.. New anticonvulsant drugs. Ed.
Meldrum and Porter, 165-177, 1987).
I DK 175781 B1 I
I 2 I
I Det har nu vist sig, at en særlig substitueret
I pyrimidinforbindelse er en kraftig inhibitor af gluta- . H
I matfrigivelse. Denne forbindelse er nyttig ved behand- I
I ling af de ovennævnte forstyrrelser og sygdomstilstande H
I 51 centralnervesystemet. Forbindelsen er også en inhi- I
I bitor af aspartatfrigivelse.
I Den foreliggende opfindelse tilvejebringer føl-
I gelig 4-amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-tri- I
I chlorphenyl)pyrimidin og syreadditionssalte deraf. H
I 10 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-tri- I
I chlorphenyl)pyrimidin og farmaceutisk acceptable syre- H
I additionssalte deraf kan anvendes ved behandling eller H
I forebyggelse af en sygdom eller forstyrrelse i central- H
I nervesystemet hos et mammalia-individ, herunder et men- H
I 15 neske, hvor glutamat er involveret. De kan derfor an- H
I vendes til behandling eller forebyggelse af akutte og
I kroniske forstyrrelser i det mammaliale centralnerve- H
I system. Den akutte sygdomstilstand omfatter cerebral H
isksnti, en skade der kan have flere forskellige årsa-
20 ger, herunder slagtilfælde, hjertestop, "bypass"-kirur- I
I gi, neonatal anoxi og hypoglycæmi, og desuden fysisk H
beskadigelse eller trauma af rygmarven eller hjernen. H
Kroniske neurodegenerative lidelser, der kan be- H
I handles, indbefatter Alzheimer's sygdom, Huntington's H
I 25 chorea, olivo-ponto-cerebellær atrofi og forstyrrelser H
I i det motoriske system. Andre neurologiske sygdomstil- H
I stande, der kan behandles med en forbindelse ifølge op- H
I findelsen, indbefatter depression, manisk depression, I
I schizofreni, kronisk smerte, epilepsi, trigeminal neu- I
I 30 ralgi og migræne. I
I En forbindelse ifølge opfindelsen kan anvendes I
I til behandling eller forebyggelse af sygdom eller I
I forstyrrelse i centralnervesystemet hos et mammalia- I
3 DK 175781 B1 individ, herunder et menneske, hvor neurotoxsisk ek-stracellulært glutamat er involveret. Et mammalia-individ, der er prædisponeret for eller har neurotoxi-ske ekstracellulære glutamatkoncentrationer i central-5 nervesystemet kan behandles.
Egnede syreadditionssalte af 4-amino-2-{4-methylpiperazin-l-yl )-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin indbefatter sådanne, der er dannet med både organiske og uorganiske syrer. Sådanne syreadditionssalte vil 10 normalt være farmaceutisk acceptable. Således omfatter foretrukne salte sådanne, der er dannet med saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, citronsyre, vinsyre, phosphorsyre, mælkesyre, pyrodruesyre, eddikesyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, oxaloeddikesyre, methan-15 sulfonsyre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, ben-zensulfonsyre og isethionsyre. Disse salte kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen som den frie base med den pågældende syre.
Selvom det er muligt at administrere 4-amlno-2-20 (4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyri- midin som den rå kemiske forbindelse, foretrækkes det at præsentere den som en farmaceutisk formulering. En . farmaceutisk formulering ifølge den foreliggende opfin delse omfatter 4-amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-25 (2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf sammen med en eller flere acceptable bærere herfor og eventuelt andre terapeutiske bestanddele. Bæreren eller bærerne må være "acceptable" i den forstand, at de er forligelige med 30 de andre bestanddele af formuleringen og ikke skadelige for modtageren heraf.
Formuleringerne indbefatter sådanne, der er egnede til oral, parenteral (herunder subkutan, intra-
I DK 175781 B1 I
I I
dermal, intramuskulær og intravenøs), rektal og topisk I I (herunder dermal, buccal og sublingual) administrering, I I idet den mest egnede vej kan afhænge af f.eks. modta- I
gerens tilstand og lidelse. Formuleringerne kan be- I I ; 5 kvemt præsenteres i enhedsdosisform og kan fremstilles · I I ved en vilkårlig af de indenfor farmacien velkendte I I metoder. Alle metoder indbefatter det trin,' at man - I I bringer 4-amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5- I
trichlorphenyl)pyrimidin eller et farmaceutisk accepta- I I 10 belt syreadditionssalt heraf ("aktiv bestanddel") sam- I I men med bæreren, som udgøres af en eller flere hjælpe- I I bestanddele. Almindeligvis fremstilles formuleringerne I I ved på ensartet og intim måde at bringe den aktive be- I I standdel sammen med flydende bærere eller findelte fa- I I 15 ste bærere eller begge dele og derefter om nødvendigt I forme produktet til den ønskede formulering. I I Til oral administrering egnede formuleringer I I ifølge den foreliggende opfindelse kan præsenteres som I I adskilte enheder, såsom kapsler, cachetter eller tab- I I 20 letter, der hver indeholder en forudbestemt mængde af I I den aktive bestanddel, som et pulver eller granulat, I I . som en opløsning eller en suspension i en vandig væske
eller en ikke-vandig væske, eller som en flydende I I olie-i-vand-emulsion eller en flydende vand-i-olie- I I 25 emulsion. Den aktive bestanddel kan også præsenteres I
; som en bolus, latværge eller pasta. I I I En, tablet kan fremstilles ved komprimering eller I I formning, eventuelt med en eller flere hjælpebestandde- I I le. Komprimerede tabletter kan fremstilles ved i en I I 30 passende maskine at komprimere den aktive bestanddel i I I en fritflydende form, såsom et pulver eller granulat, I I eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, in- I I different fortyndingsmiddel, smørende, overfladeaktivt I
5 DK 175781 B1 eller dispergerende middel. Formede tabletter kan fremstilles ved i en passende maskine at forme en blanding af den pulveriserede forbindelse befugtet med et indifferent flydende fortyndingsmiddel. Tabletterne kan 5 eventuelt overtrækkes eller forsynes med kærv og kan formuleres, således at de giver langsom eller kontrolleret frigivelse af den aktive bestanddel deri.'
Formuleringer til parenteral administrering indbefatter vandige og ikke-vandige sterile injektionsop-10 losninger, der kan indeholde antioxidanter, puffere, bakteriostater og opløste stoffer, der gør formuleringen isotonisk med blodet hos den pågældende recipient, og vandige og ikke-vandige sterile suspensioner, der kan Indeholde suspenderingsmidler og fortykkelsesmid-15 ler.. Formuleringerne kan præsenteres i enhedsdosis- eller multidosisbeholdere, f.eks. forseglede ampuller og hætteglas, og de kan opbevares, i en frysetørret (lyo-filiseret) tilstand, der kun kræver tilsætning af den sterile flydende bærer, f.eks. vand til injektion, 20 umiddelbart før anvendelse. På bestilling fremstillede injektionsopløsninger og -suspensioner kan fremstilles ud fra sterile pulvere, granulater og tabletter af den ovenfor beskrevne art.
Formuleringer til rektal administrering kan præ-25 senteres som et suppositorium med de sædvanlige bærere, såsom kakaosmør eller polyethylenglycol.
Formuleringer til topisk administrering i munden, f.eks. buccalt eller sublingualt, indbefatter bolsjer, der indeholder den aktive bestanddel i et smags-stof tilsat basis, såsom sucrose og acacia eller tra-gacanth, og pastiller indeholdende den aktive bestanddel i et basis, såsom gelatine og glycerol eller sucrose og acacia.
I DK 175781 B1 I
I 6 I
I Foretrukne enhedsdosisformuleringer er sådanne, I
I der indeholder en effektiv dosis, som anført nedenfor,
I eller en passende brøkdel deraf, af den aktive bestand- I
I del. I
I 5 Det skal bemærkes, at formuleringerne ifølge op- I
I findelsen foruden de ovenfor specielt nævnte bestandde- I
I le kan indeholde andre midler, der er konventionelle på I
I området under hensyn til den pågældende formulerings- I
I type, f.eks. kan de til oral administrering egnede for- I
I 10 muleringer indeholder smagsgivende midler. I
Tabletter eller andre præsentationsformer tilve- I
H jebragt i adskilte enheder kan bekvemt indeholde en I
I mængde af 4-amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5- I
I trlchlorphenyl)pyrimidin, der er effektiv i en sådan I
I 1‘5 dosis eller som et multiplum af samme, f.eks. enheder I
Indeholdende 5 mg til 500 mg, sædvanligvis ca. 10 mg I
I til 250 mg. I
I 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5- I
trichlorphenyl)pyrimidin anvbendes fortrinsvis til be- I
20 handling af CNS-forstyrrelser eller -sygdomme ved oral I
administrering eller injektion (intraparenteral eller I
subkutan). Den nøjagtige mængde forbindelse, der admi- I
nistreres til en patient,' vil være den tilseende læges I
* ansvar. Dog vil den anvendte dosis afhænge af en række ι I
25 faktorer, herunder patientens alder og køn, den nøj ag- I
tige forstyrrelse, der behandles, og dens alvorlighed. I
Når man f.eks. behandler en patient med epilepsi, er I
det således sandsynligt, at dosisområdet er signifikant I
lavere, end når man behandler en patient efter slagtil- I
30 fælde til afbødning af cerebral iskæmisk beskadigelse. I
Desuden er det sandsynligt, at administreringsvejen va- I
rieres afhængigt af sygdomstilstanden og dens alvorlig- I
hed. I
7 DK 175781 B1 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-tri-chlorphenyl)pyrimidin kan administreres oralt eller ved injektion i en dosis på 0,1 til 30 mg/kg pr. dag.
i j DosIsområdet for voksne personer ligger almindeligvis i 5 fra 8 til 2400 mg/dag og fortrinsvis fra 35 til 1050 mg/dag. Da forbindelsen har langvarig virkning, kan det være fordelagtigt at administrere en initialdos'is på 70 til 2400 mg den første dag og derefter en lavere dosis på 20 til 1200 mg de følgende dage.
10 Forbindelser med langvarig virkning er i klinisk henseende fordelagtige, da de er lettere at styre. I den kroniske situation kan de administreres uden infusion, og der er et minimum af direkte lægelig indgriben, og også ved akutte tilstande fremmes patientfø- 15 jeligheden ved minimering af den daglige dosering.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der også en fremgangsmåde til fremstilling af 4-amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlor-phenyl)pyrimidin eller et syreadditionssalt heraf,
20 thvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formlen I
c,x Xl 25 ^ior
01 jT
L
30
^ hvori L er en fraspaltelig gruppe, og Y er cyano, med en forbindelse med formlen II
I DK 175781 B1 I
I I
I HN /—> I
I λ~Ν, n-ch3 I
i 5 H2N 1
I eller et salt heraf, og Isolerer den således dannede I
I 4-amino-2-(4-methylpipera2in-l-yl)-5-(2,3,5-trichlor- I
10 phenyl)pyrimidin som den frie base eller et syreaddi- I
tionssalt heraf. I
I Eksempler på egnede fraspaltelige grupper (L) I
I indbefatter C1_4-alkoxy, halogen, anilino, morpholino, I
C1_4~alkylamino, benzylamino eller alkylthio. I
15 Omsætningen af forbindelserne med formlerne I og I
Η II udføres fortrinsvis i et ikke-vandigt opløsningsmid- I
del, f.eks. en alkanol, såsom, ethanol, ved forhøjede I
H
temperaturer (f.eks. mellem 50 og 110 C) i nærvær af en
I base, fortrinsvis et alkanoxid, fortrinsvis under til- I
I 20 bagesvaling under anvendelse af natriumethoxid som ba- I
I sen. I
Opfindelsen tilvejebringer også en fremgangsmåde
I til fremstilling af 4-amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)- I
H 5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin eller et syreaddi- ; I
^ tionssalt heraf, hvilken fremgangsmåde omfatter omsæt- I
ning af en forbindelse med formlen III I
DK 175781 B1 9
Ck .Cl }ør
5 Cl III
Ιι"γ o hvori Y er cyano, med en forbindelse med formlen II som 10 defineret ovenfor. Omsætningen finder fortrinsvis sted i et ikke-vandigt opløsningsmiddel, f.eks. alkanoler, såsom ethanol, og ved forhøjede temperaturer, fortrinsvis under tilbagesvaling.
Forbindelser med formlen III kan fremstilles ved 15 kendte fremgangsmåder (JACS, 1951, 73, 3763-3770).
Forbindelser med formlen I kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder (JACS supra), f.eks. ved omsætning af en forbindelse med formlen III med diazomethan eller med alkylorthoestere (JACS, 1952, 74, 1310-1313), 20 eller ved kondensation med en amin.
Forbindelsen med formel II kan fremstilles ved standardmetoder, f.eks. ved omsætning af en kendt forbindelse med formlen III, H2N-C(NH)-R1, hvori R1 er alkylthio, med N-methylpi'perazin. Denne omsætning fin-25 der fortrinsvis sted ved stuetemperatur i vand.
! Opfindelsen tilvejebringer yderligere en frem- i gangsmåde til fremstilling af 4-amino-2-(4-methylpipe-
razin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved omsætning af en for-30 bindelse med formlen IV
I DK 175781 B1 I
Η I
I 10 I
I αγγα I
I 5 (lv) · I
I a jL iv i
I Rii^° I
I I
H hvori Y er cyano, og R^q og R^ er alkyl eller tilsam- I
I men danner en gruppe -(C(R)2)n-, hvori n er et helt tal I
I fra 2 til 4, og R er H eller alkyl, med en forbindelse I
15 med formlen II som defineret ovenfor. Omsætningen udfø- I
H res fortrinsvis i et ikke-vandigt opløsningsmiddel, I
f.eks. ethanol, under tilbagesvaling i nærvær af I
natriumethoxid som base. I
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen. I
20 Referenceeksempler er tilvejebragt. I
Referenceeksempel 1 I
Fremstilling af N-methylplperazinoformamldln- I
I 25 hydrolodid I
Thiourinstof (10,8 g) opløstes i actone (250 ml) I
ved 50 C. Der tilsattes iodmethan (10 ml), og I
reaktionsblandingen omrørtes ved 50 C i 4 timer.
Efter afkøling fortyndedes opløsningen med ether I
I 30 (1 liter), og methiodidsaltet frafiltreredes, I
vaskedes med ether og tørredes i vakuum, 29,2 g, I
113-115°C. Methiodidsaltet (5 g) opløstes i vand I
(30 ml), og der tilsattes N-methylpiperazin. I
11 DK 175781 B1
Opløsningen omrørtes under nitrogengennembobling ved stuetemperatur i 24 timer. Opløsningen koncentreredes i vakuum. Remanensen opslæmmedes i ethanol, frafiltreredes og tørredes i vakuum, 5 4,98 g, smp. 230-242°C.
Referenceeksempel· 2 1. Fremstilling af 2,3,5-trichlorbenzylalkohol
Til en opløsning af 2,3,5-trichlorbenzaldehyd 10 (Aldrich, 50 g) i ethanol (1,0 liter) ved stue temperatur sattes NaBH4 (7,00 g), og den opnåede blanding omrørtes i 3,5 timer. Reaktionen stil-nedes med vand, og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum, hvorefter remanensen fordeltes mellem 15 CHCI3 og mættet NaHC03-opløsning. Den organiske fase vaskedes med saltopløsning, tørredes over MgS04 og filtreredes, og. opløsningsmidlet afdampedes i vakuum til opnåelse af et hvidt fast stof. 43,00 g, smp. 90-93 C.
20 2. Fremstilling af 2,3,5-trlchlorbenzylbromid
Til en opløsning af alkoholen i benzen (400 ml) under N2 sattes PBr3 (126,58 g), og blandingen omrørtes ved 55-60°C i 3,5 timer. Efter afkøling 25 hældtes blandingen på knust is (2 liter), og benzenlaget fraskiltes. Den vandige fase vaskedes med benzen (x3), og de samlede benzenekstrakter vaskedes med mættet NaHC03-opløsning og vand, tørredes over MgS04 og filtreredes, og 30 opløsningsmidlet afdampedes til opnåelse af en brunlig væske, der størknede ved henstand, 37,53 g, smp. 40-42 C.
\
I DK 175781 B1 I
I 12 I
I 3. Fremstilling af 2,3,5-trlchlorphenylacetonltril I
I Bromidet suspenderedes 1 dimethylformamid (DMF) I
I (130 ml)/vand (86,67 ml) ved 0 C, og der tilsat- I
I tes portionsvis KCN (12,99 g). Efter omrøring I
I 5 ved 30-35°C i 3 timer fortyndedes suspensionen I
med vand og ekstraheredes med Et20. De samlede I
I etherekstrakter vaskedes med vand, tørredes
I over MgS04 og filtreredes, og opløsningsmidlet I
I afdampedes i vakuum. Ved chromatografi på sili- I
I 10 cagel, idet der elueredes med hexan til 20% I
ether-hexan, opnåedes det ønskede produkt som I
et hvidt fast stof, 18,52 g, smp. 60-62 C.
I 15 Eksempel I
I Syntese af 4-amlno-2-(4-methylpfpera2ln-l-yl)-5-(2,3,5- I
I trlchlorphenyppyrlmldin-mesylat I
20 i. Fremstilling af 2-(2,3,5-trichlorphenyl)-3-oxo- I
proplonitrll,natrl\imsalt I
Til en opløsning af natriumethoxid (NaOEt) I
(fremstillet ud frå 0,803 g natrium) i ethanol I
(55 ml) afkølet på is, under nitrogen, sattes I
25 2,3,5-trichlorphenyacetonitril (reference- I
eksempel 2). Der tilsattes ethylformiat (5,1 I
ml.), og blandingen omrørtes ved stuetemperatur I
natten over. Efter omrøring i yderligere 2,5 I
timer ved 50 C afkøledes blandingen og filtre- I
redes. Filtratet inddampedes, og remanensen I
tritureredes med diethylether, frafiltreredes I
og tørredes (6,82 g). I
13 DK 175781 B1 2. Fremstilling af 2-(2,3,5-trlchlorphenyl)-3-meth- oxy-acrylonltril
Det ovennævnte faste stof opløstes 1 DMF (36 ml), og der tilsattes methyliodid (2 ml). Reak-5 tionsbeholderen lukkedes tæt til, hvorefter indholdet omrørtes ved 40 C 1 3 timer. Opløsnings midlet afdampedes derefter. Remanensen fordeltes mellem vand og ethylacetat. Den organiske fase vaskedes med vand og tørredes (MgS04), og opløs-ningsmidlet afdampedes til opnåelse af det rå produkt som en rødbrun olie, der størknede ved henstand (5,04 g).
3. Fremstilling af 4-amino-2-(4-methylplperazln-l- 15 yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidIn
Til en opløsning af NaOEt (fremstillet ud fra 0,21 g natrium) i ethanol (20 ml) sattes N-me-thylpiperazinoformamidin-hydroiodid (2,06 g) (referenceeksempel 1). Efter omrøring i yderli-20 gere 10 minutter tilsattes 2-(2,3,5-trichlorphe nyl )-3-methoxyacrylonitril (1 g), og blandingen omrørtes under tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen henstilledes ved stuetemperatur natten over og filtreredes derefter. Filtratet koncen- 25 treredes, og remanensen-rensedes ved chromato-grafi på Si02, idet der elueredes med CHCl3 til 4%. MeOH/CHClg, til opnåelse af den i overskriften anførte forbindelse som den frie base, 0,89 g, srnp. 162-164*C.
30
Den frie base (0,805 g) opløstes derefter i ethanol (35 ml) og afkøledes i et isbad. Der tilsattes methansulfonsyre (0,21 g), og reak-
I DK 175781 B1 I
I I
I tionsblandingen omrortes ved stuetempeartur i 2 | I
B
^ timer. Opløsningsmidlet afdampedes derefter, og I
I remanensen tritureredes med diethylether, fra- I
I filtreredes, opløstes i koldt vand og frysetør- I
I 5 redes til opnåelse af saltet af den i overskrif- I
I ten anførte forbindelse som et lysegrønt fast I
I
stof, 0,98 g, smp. 143-146 C. I
I 1H NMR-data (6), dimethylsulfoxid (DMSO)-dg I
I 10 7,8 (d, IH), 7,65 (s,IH), I
I 7,36 (d,lH), 6,33-6,23 I
I (brs, 2H), 3,68 (t, 4H), I
I 2,32 (t, 4H) , 2,2 (S, 3H) I
I 15 I det ovenstående er signalerne blevet forkortet som I
I følger: I
s = singlet, d = dublet, t -= triplet, brs = bred I
singlet. I
I Farmakologisk aktivitet I
20 I
B Hæmning af qlutamatfrlglvelse og hæmning af rottelever- I
B DHFR I
4-Amino-2-{4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5- I
H 25 I
trichlorphenyl)pyrimidin afprøvedes for virkning på med
B veratrin fremkaldt frigivelse af glutamat fra rotte- I
B hjerneskiver efter den forsøgsbeskrivelse, der er angl- I
B vet i Epilepsia 27(5): 490-497, 1986. Forsøgsbeskrivel- I
sen for afprøvning for hæmning af DHFR-aktivitet var en I
30 modificeret udgave af den, der er anført i Biochemical I
B Pharmacology vol. 20, s. 561-574, 1971. I
B Resultaterne er anført i tabel 1, hvor IC50 er I
B den koncentration af forbindelsen, der bevirker 50% I
------- DK 175781 B1 i i 15 hæmning af (a) med veratrin fremkaldt frigivelse af glutamat og (b) af DHFR-enzymaktivitet.
Tabel 1 IC50 (μΜ) IC5Q (μΜ)
5 Glutamatfrigivelse Rottelever-DHFR
(P95 grænser)_(P95 grænser) _ 2,15 (0,90-5,10) >100 10
Farmaceutiske formuleringseksempeler A: In1ektlonspræparat
Saltet af 4-amino-2-(4-tnethylpiperazin-l-yl)-15 5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin opløstes i sterilt vand til injektion.
I de efterfølgende farmaceutiske formulerings eksempler B-D kan den aktive forbindelse være 4-amino-20 2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)py- 'rimidin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.
25 B: Kapselformulerinqer
Kapselformulerlng A
Formulering A kan fremstilles ved at blande be-30 standdelene og fylde todelte hårde gelatinekapsler med den opnåede blanding.
I DK 175781 B1 I
I I
I mq/kapsel I
I (a) Aktiv bestanddel 250 I
I (b) Lactose B.P. 143 I
I (c) Natrium-stivelse-glycolat 25 I
I 5 (d) Magnesiumstearat 2 I
I 420 I
I Kapselformulerlnq B I
I mq/kapsel I
I 10 (a) Aktiv bestanddel 250 I
(b) Macrogel 4000 BP 350 I
I 600 I
I Kapslerne kan fremstilles ved at smelte Macrogel I
15 4000 BP, dispergere den aktive bestanddel i smelten og I
fylde todelte hårde gelatinekapsler dermed. I
I Kapselformulerlnq C (kapsel med reguleret frigivelse) I
I mq/kapsel I
I 20 (a) Aktiv bestanddel 250 I
H (b) Mikrokrystallinsk cellulose 125 I
I (c) Lactose BP 125 I
I (d) Ethylcellulose 13 I
513 I
I 25 I
Kapselformuleringen med reguleret frigivelse kan I
fremstilles ved at ekstrudere de blandede bestanddele I
(a) til (c) under anvendelse af en ekstruder og der- I
efter sfæronisere og tørre ekstrudatet. De tørrede pel- I
H 30 lets overtrækkes med ethylcellulose (d) som en regule- I
ret-frigivelse-membran og fyldes i todelte hårde gela- I
tinekapsler. I
17 DK 175781 B1 C« Syrupformulerlnq
Aktiv bestanddel 0,2500 g
Sorbitolopløsning 1,5000 g
Glycerol 1,0000 g * 5 Natriumbenzoat 0,0050 g
Smagsstof 0,0125 ml
Renset vand q.s. til 5,0 ml
Natriumbenzoatet opløses i en del af det rensede 10 vand,· og sorbitolopløsningen tilsættes. Den aktive bestanddel tilsættes og opløses. Den opnåede opløsning blandes med glycerolet og fyldes derefter op til det ønskede rumfang med det rensede vand.
15 p. Stlkpilleformulerinq mq/stlkpllle
Aktiv bestanddel (63 ym)* 250 Hårdt fedt, BP (Witepsol R Hl5 -20 Dynamit Nobel) 1770 2020 * Den aktive bestanddel anvendes som et pulver, hvori mindst 90% af partiklerne har en diameter på 63 ym 25 eller mindre.
En- femtedel af det anvendte Witepsol R Hl 5 smeltes i en med vanddampkappe forsynet pande ved maksimalt 45°C. Den aktive bestanddel sigtes gennem en 200 ym . sigte og sættes til det smeltede grundlag under omblan ding under anvendelse af en Silverson forsynet med et skærehoved, indtil der er opnået en glat dispersion.
0
Idet blandingen holdes ved 45 C, sættes det resterende
I DK 175781 B1 I
I 18 I
Witepsol R Hl5 til suspensionen, som omrøres til sik-
ring af en homogen blanding. Hele suspensionen passeres I
derefter gennem en 250 ym sigte af rustfrit stål, og H
under vedvarende omrøring lader man den afkøle til * I
I 5 40°C. Ved en temperatur på 38-40°C fyldes delmængder på I
I 2,02 g af blandingen i passende plastforme, og man la- I
I der stikpillerne afkøle til stuetemperatur. I
Claims (13)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, hvilken forbindel-5 sen er et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af 4-amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl )pyrimidin.
- 3. Forbindelse ifølge krav 2, hvilken forbindelsen er et salt dannet ud fra saltsyre, hydrogenbro- 10 midsyre, svovlsyre, citronsyre, vinsyre, phosphorsyre, mælkesyre, pyrodruesyre, eddikesyre, ravsyre, fu-marsyre, maleinsyre, oxaloeddikesyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, benzensul-fonsyre eller isethionsyre. 15 - 4. Forbindelse ifølge krav 2, hvilken forbindel se er 4-amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin-mesylat.
- 5. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)py-20 rimidin eller et syreadditionssalt heraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen (I): _ t'iN. Cl cr 25 L hvori L er en fraspaltelig gruppe, og Y er cyano, med forbindelsen med formlen (II) : HN /-v J—H N-CHa (ID H2N ^/ 30 I DK 175781 B1 I I I ; eller et salt heraf, og isolerer det således dannede 4-amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlor- I phenyl)pyrimidin som den frie base eller som et syre- additionssalt heraf. H
- 6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, hvor L er Ci-4- , I alkoxy. I
- 7. Fremgangsmåde ifølge krav 5 eller 6, hvor den I nævnte omsætning udføres i et ikke-vandigt opløs- I ningsmiddel ved forhøjet temperatur i nærværelse af I 10 en base. H
- 8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, hvor den nævnte I omsætning udføres under tilbagesvaling. I
- 9. Fremgangsmåde ifølge krav 7 eller 8, hvor op- I løsningsmidlet er en alkanol. I
- 10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, hvor opløs- H ningsmidlet er ethanol. I H - 11. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-amino-2- I I (4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)py- I rimidin, kendetegnet ved, at man omsætter I 20 en forbindelse med formlen (IV): I I α I I a^f (IV> I I .o. Jv I I 25 ^10 J Y I R /° I I hvor Y er cyano, og Rio og Ru begge er alkyl eller . H I tilsammen danner en gruppen -(C(R)2)n-, hvori R er . H I hydrogen eller alkyl, og n er et helt tal fra 2 til H I 30 4, med forbindelsen med formlen (II) som defineret i H I krav 5. I 12, Fremgangsmåde ifølge krav il, hvor den nævn- H I te omsætning udføres i et ikke-vandige opløsningsmid- H DK 175781 B1 del under tilbagesvaling i nærværelse af natriumetho-xid som base.
- 13. Farmaceutisk formulering, kendetegnet ved, at den omfatter 4-amino-2-(4-methyl- • 5 piperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin el ler et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf og et farmaceutisk acceptabelt adjuvans.
- 14. Formulering ifølge krav 13, hvilken formulering er egnet til oral administrering.
- 15. Formulering ifølge krav 14 i form af kapsler eller tabletter, der hver indeholder en forudbestemt mængde af 4-amino-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-trichlorphenyl)pyrimidin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf.
- 16. Formulering ifølge krav 13, hvilken formule ring er egnet til parenteral administrering.
- 17. Formulering ifølge krav 16, hvilken formulering præsenteres i enhedsdosisbeholdere. « * I
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8828620 | 1988-12-07 | ||
GB888828620A GB8828620D0 (en) | 1988-12-07 | 1988-12-07 | Pharmaceutically active cns compounds |
GB8908561 | 1989-04-14 | ||
GB898908561A GB8908561D0 (en) | 1989-04-14 | 1989-04-14 | Pharmaceutically active cns compounds |
GB8918893A GB8918893D0 (en) | 1989-08-18 | 1989-08-18 | Pharmacologically active cns compounds |
GB8918893 | 1989-08-18 | ||
DK198906132A DK175796B1 (da) | 1988-12-07 | 1989-12-06 | Substituerede phenylpyrimidinderivater, der er nyttige ved behandling eller forebyggelse af CNS-forstyrrelser |
DK613289 | 1989-12-06 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK199900903A DK199900903A (da) | 1999-06-24 |
DK175781B1 true DK175781B1 (da) | 2005-02-21 |
Family
ID=27264228
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198906132A DK175796B1 (da) | 1988-12-07 | 1989-12-06 | Substituerede phenylpyrimidinderivater, der er nyttige ved behandling eller forebyggelse af CNS-forstyrrelser |
DK199900903A DK175781B1 (da) | 1988-12-07 | 1999-06-24 | Pyrimidinforbindelse med CNS-aktivitet, fremgangsmåder til dens fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende den |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198906132A DK175796B1 (da) | 1988-12-07 | 1989-12-06 | Substituerede phenylpyrimidinderivater, der er nyttige ved behandling eller forebyggelse af CNS-forstyrrelser |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US5712276A (da) |
EP (8) | EP0372934B1 (da) |
JP (1) | JP2795498B2 (da) |
KR (1) | KR0145308B1 (da) |
CN (5) | CN1052306A (da) |
AP (1) | AP164A (da) |
AT (4) | ATE235906T1 (da) |
AU (5) | AU669929B2 (da) |
CA (2) | CA2271566C (da) |
CY (1) | CY2139B1 (da) |
DD (1) | DD292250A5 (da) |
DE (4) | DE68927368T2 (da) |
DK (2) | DK175796B1 (da) |
ES (4) | ES2194884T3 (da) |
FI (4) | FI895821A0 (da) |
GE (1) | GEP19970891B (da) |
GR (1) | GR3022031T3 (da) |
HK (1) | HK1004092A1 (da) |
HU (3) | HUT55764A (da) |
IE (1) | IE80711B1 (da) |
IL (7) | IL114335A (da) |
LT (1) | LT3415B (da) |
LV (1) | LV10442B (da) |
MC (1) | MC2076A1 (da) |
MX (1) | MX9203422A (da) |
MY (1) | MY115951A (da) |
NO (4) | NO178926C (da) |
NZ (4) | NZ260820A (da) |
OA (1) | OA09148A (da) |
PH (1) | PH31658A (da) |
PL (1) | PL162957B1 (da) |
PT (1) | PT92502B (da) |
RU (2) | RU2121998C1 (da) |
SG (1) | SG43314A1 (da) |
SK (2) | SK279988B6 (da) |
UA (2) | UA41245C2 (da) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
GB9012316D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
MY110880A (en) * | 1991-01-30 | 1999-06-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Water-dispersible tablets |
US5629016A (en) * | 1991-01-30 | 1997-05-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
GB9215908D0 (en) * | 1992-07-27 | 1992-09-09 | Wellcome Found | Water dispersible tablets |
GB9226377D0 (en) * | 1992-12-18 | 1993-02-10 | Babbedge Rachel C | Pharmaceutical compositions |
EP0674627A1 (en) * | 1992-12-18 | 1995-10-04 | The Wellcome Foundation Limited | Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors |
US5698226A (en) * | 1993-07-13 | 1997-12-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
WO1995007265A1 (en) * | 1993-09-10 | 1995-03-16 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Improved process for preparing 2-amino-4,6-dichloropyrimidine |
GB9424766D0 (en) * | 1994-12-07 | 1995-02-08 | Wellcome Found | Pharmaceutical composition |
GB9518027D0 (en) * | 1995-09-05 | 1995-11-08 | Wellcome Found | Pharmacologically active compound |
US6025355A (en) | 1997-05-19 | 2000-02-15 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
US6242198B1 (en) | 1996-07-25 | 2001-06-05 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Methods of treatment of eye trauma and disorders |
US6756389B2 (en) | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
US6110902A (en) * | 1997-06-23 | 2000-08-29 | Moehler; Hanns | Method for the inhibition of neuronal activity leading to a focal epileptic seizure by local delivery of adenosine |
US6440965B1 (en) | 1997-10-15 | 2002-08-27 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system |
IT1300056B1 (it) | 1998-04-17 | 2000-04-05 | Boehringer Ingelheim Italia | Eterocicli con anello a 6 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmaci |
US6420354B1 (en) | 1998-06-08 | 2002-07-16 | Advanced Medicine, Inc. | Sodium channel drugs and uses |
US6583148B1 (en) | 1999-04-08 | 2003-06-24 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Neurotrophic substituted pyrimidines |
US6479498B1 (en) | 1999-06-04 | 2002-11-12 | Theravance, Inc. | Sodium channel drugs and uses |
AR029489A1 (es) * | 2000-03-10 | 2003-07-02 | Euro Celtique Sa | Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
CA2416442C (en) * | 2000-07-24 | 2010-06-08 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 5-alkynyl pyrimidines having neurotrophic activity |
AR037233A1 (es) * | 2001-09-07 | 2004-11-03 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento |
HUP0402385A3 (en) | 2001-11-19 | 2005-10-28 | Basf Ag | 5-phenylpyrimidines, fungicide compositions comprising the same, method for producing and use thereof |
GB0300783D0 (en) * | 2003-01-14 | 2003-02-12 | Btg Int Ltd | Treatment of neurodegenerative conditions |
US8007826B2 (en) | 2003-12-11 | 2011-08-30 | Acorda Therapeutics, Inc. | Sustained release aminopyridine composition |
US8354437B2 (en) * | 2004-04-09 | 2013-01-15 | Acorda Therapeutics, Inc. | Method of using sustained release aminopyridine compositions |
DE502005003473D1 (de) * | 2004-05-19 | 2008-05-08 | Basf Se | 2-substituierte pyrimidine und ihre verwendung als pestizide |
CN101119969B (zh) * | 2004-07-15 | 2014-04-09 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用 |
GB0603087D0 (en) * | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Glaxo Group Ltd | Novel use |
CN101641099A (zh) * | 2007-01-24 | 2010-02-03 | 葛兰素集团有限公司 | 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物 |
GB0800741D0 (en) | 2008-01-16 | 2008-02-20 | Univ Greenwich | Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers |
WO2009123221A1 (ja) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | 全薬工業株式会社 | 細胞保護作用を有するピリミジン誘導体およびその用途 |
US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
CN101343253B (zh) * | 2008-06-24 | 2011-03-16 | 陕西师范大学 | 2-氨基-4,5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途 |
ES2528404T3 (es) | 2009-05-12 | 2015-02-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos |
ES2446971T3 (es) | 2009-05-12 | 2014-03-11 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso |
GB201111712D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Pharmaceutical compositions |
WO2013138787A1 (en) * | 2012-03-16 | 2013-09-19 | The Board Of Regents For Oklahoma State University | Highly 6-substituted -2,4-diaminopyrimidines as inhibitors of anthrax |
DE102013100799A1 (de) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Endress + Hauser Flowtec Ag | Umformerschaltung mit einer Stromschnittstelle sowie Meßgerät mit einer solchen Umformerschaltung |
TWI644899B (zh) * | 2013-02-04 | 2018-12-21 | 健生藥品公司 | Flap調節劑 |
EP3070085B1 (en) | 2013-02-04 | 2019-01-09 | Janssen Pharmaceutica NV | Flap modulators |
GB2560903A (en) * | 2017-03-27 | 2018-10-03 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib |
GB202006076D0 (en) | 2020-04-24 | 2020-06-10 | Univ Greenwich | Interleukin inhibitors |
GB202006080D0 (en) | 2020-04-24 | 2020-06-10 | Univ Greenwich | Cytokine storm syndrome |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2594309A (en) * | 1952-04-29 | Antimalarial agents and method of | ||
US2602794A (en) * | 1952-07-08 | Process for preparation of x-amino-s | ||
US2624731A (en) * | 1953-01-06 | S-phenylpyrimidkn e x derivativesx | ||
CA741825A (en) * | 1966-08-30 | Stenbuck Paul | Propionitrile condensation intermediates | |
BE518622A (da) * | ||||
US2576939A (en) * | 1951-12-04 | -diamino-s-phenyl-e-alkyl- | ||
CH207759A (de) * | 1938-03-07 | 1939-11-30 | Mayer & Schmidt Schleifmaschin | Feinbohrspindel mit radial verschiebbarem Werkzeugträger. |
GB691020A (en) * | 1950-02-15 | 1953-05-06 | Wellcome Found | Improvements in or relating to pyrimidine derivatives of therapeutic value and to the manufacture thereof |
GB715813A (en) * | 1950-06-14 | 1954-09-22 | Wellcome Found | Improvements in derivatives of pyrimidine |
US2688019A (en) * | 1951-08-25 | 1954-08-31 | Burroughs Wellcome Co | 6-aryl-2,4-diamino pyrimidines and process of preparing same |
DE956306C (de) * | 1952-01-30 | 1957-01-17 | Rhone Poulenc Sa | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins |
DE951991C (de) * | 1952-01-30 | 1956-11-08 | Rhone Poulenc Sa | Verfahren zur Herstellung von neuen chlorierten Derivaten des Pyrimidins |
GB760944A (en) * | 1952-11-04 | 1956-11-07 | Wellcome Found | Improvements in and relating to pyrimidine derivatives and their manufacture |
DE1009188B (de) * | 1953-05-21 | 1957-05-29 | Rhone Poulenc Sa | Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten |
DE1303727B (de) * | 1959-09-03 | 1976-02-05 | Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London | Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile |
US3980781A (en) * | 1966-03-31 | 1976-09-14 | Imperial Chemical Industries Limited | Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines |
DE1670854B2 (de) * | 1967-04-20 | 1977-04-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,4,6- trichlorpyrimidinen |
US3956327A (en) * | 1969-03-06 | 1976-05-11 | Burroughs Wellcome Co. | Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines |
US4005204A (en) * | 1973-03-23 | 1977-01-25 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of neoplasms in the brain with diamino dichloroalkyl pyrimidine |
US4005203A (en) * | 1973-03-23 | 1977-01-25 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of meningeal leukemia with diamino dichlorophenyl pyrimidine |
US4006235A (en) * | 1973-03-23 | 1977-02-01 | Burroughs Wellcome Co. | Treating CNS lymphoma |
CH591457A5 (da) * | 1973-11-08 | 1977-09-15 | Hoffmann La Roche | |
US3940393A (en) * | 1974-06-21 | 1976-02-24 | American Home Products Corporation | Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines |
FR2306697A1 (fr) * | 1975-04-10 | 1976-11-05 | Sogeras | Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants |
GB1582245A (en) * | 1976-06-09 | 1981-01-07 | Wellcome Found | Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives |
HU182086B (en) * | 1979-06-01 | 1983-12-28 | Wellcome Found | Process for preparing new 1,2,4-triazine derivatives |
US4438267A (en) * | 1980-11-11 | 1984-03-20 | Daluge Susan M | Monoheteroring compounds and their use |
ZA818204B (en) * | 1980-11-27 | 1983-07-27 | Wellcome Found | Antibacterial benzylpyrimidines |
FR2503162A1 (fr) * | 1981-04-07 | 1982-10-08 | Pharmindustrie | Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments |
FR2535718A1 (fr) * | 1982-11-09 | 1984-05-11 | Sanofi Sa | (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
US4496549A (en) * | 1983-01-17 | 1985-01-29 | American Cyanamid Company | Treatment of malaria with antibiotics |
FR2539741A1 (fr) * | 1983-01-21 | 1984-07-27 | Sanofi Sa | Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent |
DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
DE3411571A1 (de) * | 1984-03-29 | 1985-10-10 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyrimidine |
FR2567518B1 (fr) * | 1984-07-11 | 1987-11-13 | Sanofi Sa | Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
US4725600A (en) * | 1984-07-13 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent |
DE3752141T2 (de) * | 1986-02-24 | 1998-03-26 | Mitsui Petrochemical Ind | Mittel zur behandlung von neuropathie |
AR242678A1 (es) * | 1986-03-05 | 1993-04-30 | Gonzalez Jorge Alberto | Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco. |
DE3620841A1 (de) * | 1986-06-21 | 1987-12-23 | Basf Ag | 4-aminopyrimidinderivate |
FR2602507B1 (fr) * | 1986-08-08 | 1989-06-09 | Sanofi Pharma | Procede de preparation de diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidines |
JPH01308229A (ja) * | 1988-02-23 | 1989-12-12 | Glaxo Group Ltd | 複素環誘導体 |
KR890012970A (ko) * | 1988-02-23 | 1989-09-20 | 추후보충 | 테트라히드로 이소퀴놀린 유도체 |
FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
HU206337B (en) * | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
FR2642758B1 (fr) * | 1989-02-09 | 1991-05-17 | Esteve Labor Dr | Derives de pyrimidine,2-(4-((alpha)-heteroaryl-(alpha) aryl-((alpha)-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl), avec activite serotoninergique |
US5136080A (en) * | 1989-12-04 | 1992-08-04 | Burroughs Wellcome Co. | Nitrile compounds |
GB9012316D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
WO1992002513A1 (en) * | 1990-08-06 | 1992-02-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compounds |
-
1989
- 1989-12-05 FI FI895821A patent/FI895821A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 NZ NZ260820A patent/NZ260820A/en unknown
- 1989-12-06 EP EP89312723A patent/EP0372934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 ES ES95120491T patent/ES2194884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 NZ NZ231650A patent/NZ231650A/en unknown
- 1989-12-06 IL IL11433589A patent/IL114335A/xx active IP Right Grant
- 1989-12-06 SK SK6898-89A patent/SK279988B6/sk unknown
- 1989-12-06 IE IE389489A patent/IE80711B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 DK DK198906132A patent/DK175796B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 CA CA002271566A patent/CA2271566C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-06 AP APAP/P/1989/000155A patent/AP164A/en active
- 1989-12-06 EP EP95120379A patent/EP0727214A3/en not_active Withdrawn
- 1989-12-06 UA UA4742852A patent/UA41245C2/uk unknown
- 1989-12-06 RU RU95116245A patent/RU2121998C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 DD DD89335316A patent/DD292250A5/de unknown
- 1989-12-06 NZ NZ244881A patent/NZ244881A/en unknown
- 1989-12-06 NZ NZ244880A patent/NZ244880A/xx unknown
- 1989-12-06 DE DE68927368T patent/DE68927368T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 ES ES89312723T patent/ES2095842T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 DE DE68929540T patent/DE68929540T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 KR KR1019890018094A patent/KR0145308B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 NO NO894887A patent/NO178926C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 JP JP1317401A patent/JP2795498B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-06 MC MC892083A patent/MC2076A1/xx unknown
- 1989-12-06 PT PT92502A patent/PT92502B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 AT AT95120491T patent/ATE235906T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 CA CA002004747A patent/CA2004747C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-06 PL PL28263989A patent/PL162957B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 ES ES95120378T patent/ES2250967T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 EP EP95120380A patent/EP0713703A3/en not_active Withdrawn
- 1989-12-06 EP EP03005787A patent/EP1325916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 OA OA59692A patent/OA09148A/xx unknown
- 1989-12-06 EP EP05023080A patent/EP1681058A3/en not_active Withdrawn
- 1989-12-06 RU SU894742852A patent/RU2079493C1/ru active
- 1989-12-06 IL IL111627A patent/IL111627A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 AT AT89312723T patent/ATE144422T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 AT AT95120378T patent/ATE307585T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 EP EP95120491A patent/EP0715851B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 CN CN89109759A patent/CN1052306A/zh active Pending
- 1989-12-06 DE DE68929554T patent/DE68929554T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 MY MYPI95000966A patent/MY115951A/en unknown
- 1989-12-06 EP EP95120377A patent/EP0727212A3/en not_active Withdrawn
- 1989-12-06 HU HU896444A patent/HUT55764A/hu unknown
- 1989-12-06 EP EP95120378A patent/EP0727213B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 IL IL9255889A patent/IL92558A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-06 DE DE68929460T patent/DE68929460T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 SG SG1996008059A patent/SG43314A1/en unknown
- 1989-12-06 ES ES03005787T patent/ES2300513T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-06 AT AT03005787T patent/ATE384703T1/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203422A patent/MX9203422A/es not_active Application Discontinuation
- 1992-12-18 LV LVP-92-337A patent/LV10442B/en unknown
- 1992-12-30 LT LTIP269A patent/LT3415B/lt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-09 GE GEAP19931548A patent/GEP19970891B/en unknown
- 1993-10-20 AU AU49154/93A patent/AU669929B2/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-04-05 NO NO941211A patent/NO941211D0/no unknown
-
1995
- 1995-05-17 PH PH50547A patent/PH31658A/en unknown
- 1995-05-23 IL IL11381895A patent/IL113818A0/xx unknown
- 1995-06-06 US US08/466,148 patent/US5712276A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 US US08/466,146 patent/US5597827A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 IL IL11401995A patent/IL114019A0/xx unknown
- 1995-06-06 US US08/466,138 patent/US5635507A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/466,147 patent/US5684005A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 US US08/470,948 patent/US5591746A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/470,951 patent/US5597828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/469,518 patent/US5587380A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 IL IL11404095A patent/IL114040A0/xx unknown
- 1995-06-10 CN CN95105625A patent/CN1119099A/zh active Pending
- 1995-06-10 CN CN95106817A patent/CN1117046A/zh active Pending
- 1995-06-10 CN CN95105850A patent/CN1066719C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-10 CN CN95106811A patent/CN1066720C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-26 IL IL11433595A patent/IL114335A0/xx unknown
- 1995-07-03 HU HU95P/P00740P patent/HU211677A9/hu unknown
- 1995-07-03 HU HU95P/P00754P patent/HU211974A9/hu unknown
- 1995-11-08 NO NO953847A patent/NO304649B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-11-08 NO NO954489A patent/NO954489D0/no unknown
- 1995-12-11 FI FI955941A patent/FI955941A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-12-11 FI FI955940A patent/FI955940A0/fi unknown
- 1995-12-11 FI FI955939A patent/FI955939A0/fi unknown
-
1996
- 1996-04-24 AU AU51952/96A patent/AU5195296A/en not_active Abandoned
- 1996-04-24 AU AU51953/96A patent/AU5195396A/en not_active Abandoned
- 1996-04-24 AU AU51955/96A patent/AU690443B2/en not_active Ceased
- 1996-04-24 AU AU51956/96A patent/AU5195696A/en not_active Abandoned
- 1996-12-13 GR GR960403456T patent/GR3022031T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-11 SK SK321-98A patent/SK32198A3/sk unknown
- 1998-04-20 HK HK98103302A patent/HK1004092A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-24 DK DK199900903A patent/DK175781B1/da not_active IP Right Cessation
- 1999-10-12 CY CY9900034A patent/CY2139B1/xx unknown
- 1999-11-04 UA UA99116068A patent/UA42885C2/uk unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK175781B1 (da) | Pyrimidinforbindelse med CNS-aktivitet, fremgangsmåder til dens fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende den | |
US5136080A (en) | Nitrile compounds | |
HU211649A9 (en) | 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders | |
AU646669B2 (en) | 2,4-diamino-6-(2-chlorophenyl)pyrimidines and use in medicine | |
BG60427B2 (bg) | 1,2,4-триазинови производни, метод за получаването им и фармацевтични състави съдържащи ги | |
AU2024202496A1 (en) | Kv7 channel activators compositions and methods of use | |
JPS60109577A (ja) | フエニルトリアジン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物 | |
EP0459829A1 (en) | Pharmacologically active CNS compounds | |
US5681843A (en) | Parabanic acid derivatives | |
RU2171256C2 (ru) | 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин и его соли присоединения кислоты, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция | |
CZ287351B6 (cs) | 4-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-trichlorfenyl)pyrimidin, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek | |
JPS58109489A (ja) | イミダゾベンゾジアゼピン化合物、該化合物を含有する医薬製剤及び該化合物の製造方法 | |
CZ287401B6 (cs) | Pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
JPH072786A (ja) | ピラゾール化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |