PT92502B - Processo para a preparacao de compostos de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT92502B
PT92502B PT92502A PT9250289A PT92502B PT 92502 B PT92502 B PT 92502B PT 92502 A PT92502 A PT 92502A PT 9250289 A PT9250289 A PT 9250289A PT 92502 B PT92502 B PT 92502B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
methyl
pyrimidine
phenyl
amino
compound
Prior art date
Application number
PT92502A
Other languages
English (en)
Other versions
PT92502A (pt
Inventor
Alistair Ainslie Miller
Malcolm Stuart Nobbs
Richard Martin Hyde
Michael John Leach
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888828620A external-priority patent/GB8828620D0/en
Priority claimed from GB898908561A external-priority patent/GB8908561D0/en
Priority claimed from GB8918893A external-priority patent/GB8918893D0/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of PT92502A publication Critical patent/PT92502A/pt
Publication of PT92502B publication Critical patent/PT92502B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/58—Two sulfur atoms

Description

Descrição referente à patente de invenção de THE VíELLCOi4E FOUNDATION LIMITED, britânica, industrial e comercial, com sede em 183-193 Euston Road, London NW1 2BP, Inglaterra, (inven tores: Alistair Ainslie Miller, Malcolm Stuart Nobbs, Richard Martin Hyde e Michal John Leach, residentes na Inglaterra), para “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE
COMPOSTOS DE PIRIMIDINA E DE
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE
OS CONTÊM.
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a uma classe de compostos de pirimidina que são úteis para o tratamento de anomalias e doenças do sistema nervoso central (SNC), por exemplo na prevenção dos danos provocados pela isquémia cerebral, ref£ re-se às composições farmacêuticas que os contem, à sua utilização no tratamento dessas doenças, e refere-se também aos métodos para a sua preparação.
glutamato é um aminoácido estimulante que funcijo na como neurotransmissor. Todavia, no caso de a sua concentração extracelular ser suficientemente elevada, o glutamato funciona como uma poderosa neurotoxina susceptível de aniquilar os neurónios do sistema nervoso central (Rothman & Olney (1986)
M.A.
ίΑ _______ iiwOsa
r. w * —« »*
Prog. Brain. Res., 63» 69). 0 efeito neurotóxico do glutamato encontra-se associado a diversas doenças do sistema nervoso central e estados anómalos incluindo os danos provocados pela isquémia cerebral, epilepsia e doenças neurodegenerativas crónicas, tais como a doença de Âlzheimer, as doenças do sistema motor e a coreia de Huntington, (Meldrum Clinicai Science ( (1985), 68, 113-122). Além disso o glutamato está associado a outras doenças neurológicas tais como a depressão maníaca, a depressão, a esquizofrenia, o síndroma neurológico de pressão elevada, dores crónicas, neuralgia dos trigémeos e enxaqueca.
No pedido de Patente Europeia NS 21121 encontra-se descrito um grupo de 3,5-diamino-6-(fenil substituido)-1,2,4-triazinas as quais são activas no tratamento de doenças do SNC, por exemplo, no tratamento da epilepsia. Demonstrou-se que um composto descrito nesse pedido de Patente, a 3,5-diamino-6-(2,3-dicloro-fenil)-1,2,4-triazina (lamotrigina) inibe a libertação dos aminoácidos estimulantes, o glutamato e o aspar tato, (leach. et al Epilepsia 27, 490-497 1986, A.A. Miller et al New anticonvulsant drugs. Ed. Meldrum and Porter 165-177, 1987).
Descobriu-se agora que existe uma série de compostos de pirimidina substituídos, conforme definidos na Formula I, que são poderosos inibidores da libertação de glutamato; ejs ses compostos são úteis para o tratamento dos estados anómalos e das doenças anteriormente referidas relativas ao sistema ner toso central. Os compostos de pirimidina de Fórmula I também são inibidores da libertação de asparteto.
Deste modo, de acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, proporciona-se a utilização de um composto de Fórmula I ou de um seu sal de adição de ácido para a preparação de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de anomalias ou de doenças do SNC de um mamífero, em que
na Formula I,
R^ e R2 são iguais ou diferentes e são seleccionados entre átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou grupos hidrçj xi, alcoxi, alquilo, alquil-tio e um grupo NR^R^^ em que R^ e 11 R sao iguais ou diferentes e sao seleccionados entre átomos de hidrogénio ou grupos alquilo, arilo e aril-alquilo ou era conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel cíclico opcionalmente substituído com um ou vários grupos alquilo e contendo opcionalmente um heteroátomo adicional;
R^ representa um átomo de hidrogénio ou ura grupo ί alquilo opcionalmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo, ou representa átomos de halogéneo ou grupos amino, alquil-amino, dialquil-amino, ciano, nitro, carbamoilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, alquil-tio, alquil-tio-alquilo, S(0^alquilo, di(alquil-oxi)alquilo, -C(R):NOH ou -CC^R em que R representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, ou um grupo CH9X em que X representa átomos de halogéneo ou um grupo hi * 1 11 droxi, alcoxi, aril-oxi, aril-alquil-oxi, ciano, -NR R em
11 que R e R possuem as significações anteriormente definidas, S(0)n-alquilo em que n representa o inteiro 1 ou 2, ou SO2NR^R^;
Os radicais desde R^ até Rg são iguais ou diferentes e são seleccionados individualmente entre átomos de hidrogénio ou de halogéneo, ou entre grupos alquilo, per-halo-alqui lo, ciano-carbamoilo, carboxi, COR, nitro, amino, alqull-sulf£ nil-amino, alcoxi, S(0)n-alquilo em que n representa o inteiro
- 3 :,--
ou 2, ou SOgNR^R^^; ou e Rj. ou Rç. t Ηθ em conjunto representa o grupo -CH=CH-CH=sCH- ou o grupo -CE^-CHo-CHg-CHg- e nesse caso tanto R^ como Rg representam o átomo de hidrogénio; e opcionalmente um dos átomos de azoto no anel da pirimidina pode ser N-alquilado ou opcionalmente pode ser um N-óxido; em que os grupos alquilo ou os grupos contendo radicais alquilo anteriormente referidos possuem entre 1 e 6 átomos de carbono e em que os grupos arilo ou os grupos contendo radicais arilo anteriurmente definidos possuem entre 6 e 10 átomos de carbono.
Alguns compostos de Formula I possuem centros quiral e por isso faz-se observar que nesses casos a Formula I en globa tanto a mistura racémica como os enantiómeros individuais desses compostos. Também se faz observar que no caso de um ou vários dos radicais R^, R2 e R^ representar um grupo hidroxi, esses compostos podem existir também na sua forma tautomérica.
Uma classe preferencial de compostos de Fórmula I que são poderosos inibidores de glutamato ê constituída por aqueles em que um dos radicais R^ e R2 representa um grupo amino e o outro é seleccionado entre átomos de halogêneo ou grupos amino, hidroxi, morfolino, piperazinilo, N-alquil-plperazinilo, Ν,Ν-dialquil-amino, N-alquil-amino ou alquil-tio;
R^ representa um grupo alquilo opcionalmente substituído por um ou vários átomos de halogêneo, ou representa átomos de hidrogénio ou de halogêneo ou grupos alquilo, alquil-tio, hidroxi, alcoxi, carboxi, carbamoilo, ou um grupo CH2X em que X representa um grupo hidroxi, fenoxi, benzil-oxi, ale o. xi ou alquil-tio;
um dos radicais R^ e R^ representa um átomo de halogéneo e o outro é seleccionado entre átomos de halogêneo ou hidrogénio;
Rg representa átomos de halogéneo ou de hidrogénio ou um grupo nitro ou amino;
R^ representa átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo ciano, alquil-tio, alquilo, nitro, amino ou metano-sulfonamido; e
RQ representa um átomo,de hidrogénio ou de halogéneo.
Na preeente invenção,
R-^ representa preferencialmente um grupo hidroxi, amino, N-alquil-amino, N,N-dialquil-amino, morfolino, piperazi nilo, N-alquil-piperazinilo;
R2 representa preferencialmente o átomo de cloro ou um grupo amino, N,N-dialquil-amino ou piperidino;
R^ representa preferencialmente o átomo de hidrogé nio ou um grupo alquilo, metoxi-metilo, trifluoro-metilo, benzil-oxi-metilo, fenoxi-metilo ou metil-tio-metilo;
Os radicais desde R^ até Rg são seleccionados preferencialmente entre átomos de hidrogénio e de cloro;
e preferencialmente os radicais alquilo contém entre 1 e 4 átomos de carbono.
Na Fórmula I pelo menos um dos radicais R^ e R2 presenta vantajosamente um grupo amino e o outro representa um grupo amino, piperazinilo ou N-metil-piperazinilo, N-alquil-amino, N,N-dialquil-amino; e
R^ representa o átomo de hidrogénio ou um grupo me tilo, trifluoro-metilo ou metoxi-metilo.
Constitui um aspecto preferencial da Fórmula I que dois dos radicais R^, R^ e R? representem cloro, e em particular é preferível que todos os radicais R^, R^ e R? representem cloro. Esses compostos são inibidores altamente poderosos da
- 5 λ, w
libertação de glutamato. Os exemplos preferidos do grupo são os grupos amino, N-meti1-amino, N-etil-amino, N,N-dimetil-amlno, piperazinilo, N-metil-piperazinilo, piperidinl lo e morfolino.
Uma classe especialmente preferida de compostos do âmbito da Formula I é constituída por aqueles em que
R^ é seleccionado entre grupos amino, piperazinilo N-metil-piperazinilo, N-morfolino, Ν,Ν-dimetil-amino e N-etil-amino;
í<2 representa um grupo amino;
é seleccionado entre átomos de hidrogénio ou grupos trifluoro-metilo, metilo, benzil-oxi-metilo, metoxi-metilo e metil-tio-metilo;
R^ representa 0 átomo de cloro; e pelo menos um dos radicais R^, Rg e R^ representa cloro e os restantes são seleccionados entre átomos de hidrogé nio ou de cloro ou representam o grupo nitro; e θ representa o átomo de hidrogénio ou R^ e Rg representam ambos o atomo de hidrogénio Rç- e Ry representam ambos 0 átomo de cloro e Rg é seleccionado entre átomos de hidrogénio ou de cloro ou representa o grupo nitro.
A presente invenção proporciona também uma sub-classe de compostos de Formula I os quais apesar de serem ini bidores poderosos da libertação de glutamato apresentam apenas fracos (isto é, possuem um valor ΙΟ,-θ >20 um) ou insignifican tes efeitos inibidores sobre a enzima di-hidrofolato redutase. Em consequência, de acordo com um aspecto preferencial da presente invenção proporciona-se compostos de Formula I em que os radicais desde R^ a Rg posBuem as significações anteriormente definidas cora a condição de no caso de
Ry representar um átomo de halogéneo, então
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo per-halo-alquilo, metilo ou metoxi-metilo e/ou
R- representa um grupo nitro e/ou
R^ representa ura grupo N-alquilo-piperazinilo, mor folino, Ν,Ν-dimetil-amino, piperazinilo ou N-etil-amino;
ou no caso de
Rg representar o átomo de cloro então
R^ representa um átomo de halogéneo e R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo per-hal£ -alquilo, metoxi-metilo ou metilo e/ou R^ representa um grupo N-metil-piperazinilo, piperazinilo, morfolino ou N,N-dimetil-amino ou N-etil-amino.
Os compostos de Formula I podem ser utilizados no tratamento ou na profilaxia de doenças críticas e crónicas do sistema nervoso central dos mamíferos. Os estados críticos englobam a esquémia cerebral que pode surgir a partir de uma diversidade de causas incluindo o colapso, a paragem cardíaca, um circuito secundário cirúrgico, anoxia neunatal e hipoglicémia; e também ferimentos físicos ou trauma da espinal medula ou do cérebro. As doenças neurodegenerativas crónicas que é possível tratar englobam a doença de Alzeheimer, a coreia de Huntington, a atrofia olivopontocerebelar, e as doenças do síe» tema motor. Os outros estados neurológicos que é possível tratar com um composto de Formula I englobam a depressão, a depressão maníaca, a esquizofrenia, as dores crónicas, a epilepsia, a neuralgia trigeminal e a enxaqueca.
Num aspecto adicional a presente invenção proporciona um método para 0 tratamento ou para a prevenção de uma doença ou anomalia do SNC de um mamífero, incluindo os seres humanos, o qual consiste na administração a esse mamífero de uma quantidade eficaz não tóxica de um composto de Formula I
ou de um seu sal de adição de ácido.
Em particular a presente invenção proporciona um método para o tratamento de um mamífero predisposto a ter ou que tenha níveis de glutamato extracelular neurotóxico do sistema nervoso central, o qual consiste na administração a esse mamífero de uma quantidade eficaz não tóxica de um composto de Formula I ou de um seu sal de adição de ácido.
Algumas fenil-pirimidinas substituidas da presente invenção são compostos conhecidos na especialidade por possuírem actividade anti-malária. Veja-se por exemplo Brit. J. Pharmacol, 6, 185-200 <1951)i JACS, 7£, 3763-70, (1951). Outras fenil-pirimidinas encontram-se descritas em ”Chem. Biol. Pteridines, 463-468, (1982) e Pharmacotherap. Budesinsky, p. 129-141, (1963), ed. Oldrich Hanc..
Contudo alguns compostos da presente invenção são novos pelo que a presente invenção proporciona um composto de Fórmula I ou um seu sal de adição de ácido em que os radicais desde R·^ ate Ρθ possuem as significações anteriormente definidas, com a condição de pelo menos um dos radicais desde R^ até Rg ser diferente do átomo de hidrogénio, e ainda cora a condição adicional de no caso de R^ e R2 representarem ambos o grupo amino, ou no caso de R^ representar o grupo hidroxi e R2 rs preeentar o grupo amino, e R^ representar um grupo alquilo ou 0 átomo de hidrogénio, e R? representar o átomo de hidrogénio, então R^ e R^ representam ambos átomos de halogéneo.
Outros compostos novos da presente invenção sao os compostos da Formula I em que os radicais desde até R^ e RQ possuem as significações anteriormente definidas e um dos radi cais R^ ou R^ é diferente do átomo de hidrogénio e Ry represen ta um átomo de halogéneo ou grupo alquilo, per-halo-alquilo, ciano, nitro, amino, alquil-tio, S(0) - alqui lo ou SO2NR^R^.
Uma terceira classe de novos compostos da presente invenção é constituída pelos compostos de Formula I em que R^ representa um grupo morfolino, piperazinilo, N-alquil-piperazi nilo, Ν,Ν-uialquil-amiiiô, N-alquil-amino ou alquil-tio e os ra dicais desde R2 até Βθ possuem as significações anteriormente definidas.
Uma quarta classe de compostos novos da presente invenção é constituída pelos compostos de Fórmula I em que R^ e R2 possuem as significações anteriormente definidas;
e R^ representa um grupo alcoxi, alquil-tio ou alquilo substituído por um ou vários átomos de halogéneo, ou representa um grupo CH2X era que X representa um grupo alquil-tio, aril-oxi, aril-alquil-oxi, alqull-oxi ou hidroxi;
Os radicais desde R^ até Rg são iguais ou diferentes e são seleccionados individualmente entre átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou entre grupos per-halo-alquilo, ciano-nitro-amino ou alquil-tio;
Ry representa um átomo de halogéneo ou um grupo al quilo, per-halo-alquilo, clano, nitro, amino ou um grupo SO2N(R^'L'1')2 era que R11·1, representa um grupo alquilo; e
Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo .
Uma quinta classe de novos compostos da presente invenção é constituída pelos compostos de Fórmula I em que R-, e R2 e os radicais deede R^ a Εθ possuem as significações ante riormente definidas, e R^ representa um grupo alcoxi, aril-oxi, aril-alquil-oxi ou alquil-tio.
Os novos compostos preferenciais da presente inven ção englobam os que se indicam a seguir, representando-se simultaneamente os números correspondentes aos exemplos:
Bxemplo Ng
1. 4-amino-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5-tricloro-fenil)-6-trif lucro-me til-pir.imidina
2. 2,4-diamiuo-5-(2,55-tricloro-fenil)-6-metoxi-metil-pirimi dina
3. 4-amino-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2,3»5-tricloro-fenll)-pirimidina
4· 2,4-dia»ino-5-(2,3,5-tricloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pi rimidina
5. 2,4-dlamino-5-(4-nitro-2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina
6. 2,4-diamino-5-(2,3,5-tricloro-fenil)-6-metil-pirimidina
7. 4-amino-2-N-morfolino-5-(2,3,5-tricloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina
8. 4-amino-2-N,N-diraetil-aroino-5-(2,3,5-tricloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina
9. 4-amino-2-morfolino-N-5-(2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina
10. 4-amino-2-N,N-dimetil-amino-5-(2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina
11. 4-amino-6-metil-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5-tricloro-f enil )pirimidina
14. 2,4-diamino-5-(2,3-dicloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina t5· 2,4-diamino-5-(2,3-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina
16. 2,4-diamino-5-(2,3-dicloro-fenil)-6-metoxi-metil-pirimidina
25. 2,4-diamino-5-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina
6. 6-benzil-oxi-metil-2,4-diamino-5-(2,4-dicloro-fenil)pirimidina
27. 2-N-metil-piperazinil-4-amino-5-(2,4-dicloro-fenil )pirimi
dina
23. 2,4-diamino-5-(2,5-dicloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina
29. 2,4-diamino-5-(2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina
36. 4-amino-5-(3,5-dicloro-fenil)-6-metil-2-(4-metil-piperazin-l-il )pirimidina
58. 4-amino-2-N-etil-amino-5- (2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina
79. 4-amino-2-N-metil-amino-5-(2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina ou um seu sal de adição de ácido.
Os sais de adição de ácido adequados dos compostos de Formula I englobam os que são formados tanto com ácidos orgânicos como com ácid03 inorgânicos. Esses sais de adição de ácido deverão ser farmaceuticamente aceitáveis. Deste modo, os sais preferenciais englobam os que são formados com os ácidos clorídrico aquoso; bromídrico aquoso; sulfúrico; cítrico; tartárico; fosfórico; láctico; acético; succínico; oxálico; fumárico; maleico; oxalo-acético; metano-sulfónico; etano-sulfónico jj-tolueno-sulfónico; benzeno-sulfónico e isetiónico. Esses sais podem ser preparados fazendo reagir com o ácido apropriado o composto na forma de base livre.
Embora seja possível administrar os compostos de Fórmula I na sua forma química bruta, é preferível apresentálos como formulação farmacêutica. As formulações da presente invenção incorporam um composto novo de Formula I, conforme an teriorraente definido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um ou vários veículos aceitáveis e opcionalmente em conjunto com outros ingredientes terapêuticos. Dizer-se que os veículos devem ser ^aceitáveis, significa que devem ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não devem ser prejudiciais para o paciente que os receba.
As formulações englobam as que são adequadas para administração oral, parenteral (incluindo a subcutânea, intradermal, intramuscular e intravenosa), rectal e tópica (incluin do a dermal, bocal e sublingual), embora a via mais adequada possa depender, por exemplo, do estado e da doença do paciente As formulações podem ser apresentadas convenientemente na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos na especialidade farmacêutica, lodos os métodos englobam o passo de colocar em associação um composto de Formula I ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável (ingrediente activo) com o veículo o qual constitui um ouwários ingredientes acessórios. Su geral as formulações são preparadas misturando uniforme e infimamente o ingrediente activo com os veículos líquidos ou com os veí culos sólidos finamente divididos ou com ambos e depois, se necessário, formatando o produto consoante a formulação desejada.
As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas na forma de unidades discretas tais como cápsulas, comprimidos ou pastilhas contendo cada uma delas uma quantidade predeterminada de ingrediente activo; na forma de pó ou de grânulos; como solução ou como suspensão em líquidos aquosos ou em líquidos não aquosos; ou como emulsão líquida do tipo óleo-em-água ou como emulsão líquida do tipo água-em-óleo. 0 ingrediente activo também pode ser apresentado numa pílula grande, em electuário ou em pasta.
As pastilhas podem ser feitas por compressão ou por moldagem, opcionalmente com um ou vários ingredientes aces sérios. É possível preparar pastilhas comprimidas utilizando uma máquina adequada para comprimir o ingrediente activo, utilizado numa forma de fluimento livre tal como o pó ou os grânu los, opcionalmente misturado com um ligante, um lubrificante, um diluente inerte, um agente tensio-activo ou ura agente dispersante. As pastilhas moldadas podem ser preparadas utilizan12 -
do uma máquina adequada para moldar uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Opcionalmente as pastilhas podem ser revestidas ou entalhadas e podem ser formu ladas de modo a proporcionar uma libertação lenta ou controlada do ingrediente activo nelas contido.
As formulações para administração parenteral englo. bam as soluções para injecções esterilizadas aquosas e não aquosas, as quais podem incorporar anti-oxidantes, tampões, ba£ teriostatos e solutos que torneia a formulação isotónica com o sangue do paciente visado; e englobam as suspensões esteriliza das aquosas e não aquosas as quais podem incorporar agentes de suspensão e agentes espessantes. Ú possível apresentar as formulações em recipientes de dose unitária ou de dose múltipla, por exemplo, ampolas e frascos vedados, podendo o seu armazena mento fazer-se num estado de secagem por congelamento (liofili^ zação), apenas sendo necessário adicionar o veículo líquido es. terilizado, por exemplo, água para injecções, imediatamente an tes da utilização. £ possível preparar soluções e suspensões para injecções extemporâneas a partir de pós, grânulos e pasti lhas do tipo anteriormente descrito.
As formulações para administração rectal podem ser apresentadas na forma de supositórios utilizando-se os veículos habituais tais como a manteiga de cacau ou o polietileno-glicol.
As formulações para administraçao tópica na boca, por exemplo, do tipo bocal ou sublingual, englobam as pastilhas romboidais contendo o ingrediente activo numa base aromatizada tal como a sacarose e a goma de acácia ou a goma alcantira, e também as pastilhas que contem o ingrediente activo nu ma base tal como a gelatina e a glicerina ou a sacarose e a g£ ma de acácia.
As formulações de dosagem unitária preferenciais
são as que contêm uma dose eficaz de ingrediente activo, conforme adiante descrito, ou uma sua fraeção apropriada.
Beve subentender-se que para além dos ingredientes anteriormente referidos, as formulações da presente invenção podem incorporar outros agentes convencionais utilizados na especialidade tendo em consideração o tipo de formulação em questão, por exemplo, as formulações adequadas para administra ção oral podem incorporar agentes aromatizantes.
As pastilhas e as outras formas de apresentação proporcionadas em unidades discretas podem conter convenientemente uma quantidade de um composto de fórmula I o qual é eficaz para o valor de dosagem nela contido ou para valores múlti pios do mesmo, por exemplo, unidades que contenham entre 5 mg e 500 mg, e normalmente entre 10 mg e 250 mg.
Os compostos de fórmula I são utilizados preferen cialmente para 0 tratamento de anomalias ou doenças do SNC por administração oral ou por injecção (intraparenteral ou subcutê nea). A quantidade exacta de composto administrado a um pacien te será da responsabilidade do médico assistente. Todavia a d£ se utilizada dependerá de diversos factorea, incluindo a idade e o sexo do paciente, a doença específica que se pretende tratar e a sua gravidade. Assim, por exemplo, ao tratar-ee um paciente com epilepsia, é provável que o intervalo de dosagem s_e ja significativamente inferior ao intervalo de dosagem no caso do tratamento de ura paciente após este ter sofrido um colapso, no sentido de aliviar os danos esquémicos cerebrais. Do mesmo modo, a via de administração variará provavelmente também com a situação que se pretende tratar e com a sua gravidade.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados oralmente ou através de injecção numa dose compreendida entre 0,1 e 30 mg/kg por dia. 0 intervalo de dosagem para os seres humanos adultos encontra-se compreendido, de um modo geral, en
tre 8 e 2 400 mg/dia, e preferencialmente entre 35 e 1 050 mg/ /dia. Alguns compostos de Formula I possuem uma acção prolonga da pelo que pode ser vantajoso fazer a sua administração numa dose inicial compreendida entre 70 e 2400 ng no primeiro dia e reduzir depois a dose para valores entre 20 e 1 200 mg nos dias subsequentes.
Os Exemplos de compostos de acçao prolongada sao:
2,4-diamino-5-(2,3,5-tricloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina;
4-amino-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2,5,5-tricloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina; e
4-amino-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-42,3,5-tricloro-fenil )-pi rimidina.
Os compostos de longa duração são vantajosos em situações clínicas devido à facilidade existente no seu manuseamento. Fkn situações crónicas podem ser administrados sem in fusão existindo uma intervenção médica directa mínima; no caso de situações graves, a aceitação por parte do paciente é encorajada minimizando a dosagem diária, Inversamente, os compostos de curta duração tais como 2,4-diamino-5-(2,3,5-tricloro-fenil)-6-metoxi-metil-pirimidina permitem que o clínico faça o controlo do efeito farmacológico do composto com grande precisão, uma vez que esses compostos serão eliminados rapidamente do sistema nervoso central.
possível preparar· os compostos da presente invenção por qualquer processo conhecido para a preparação de compostos análogos conhecidos na especialidade (por exemplo JACS vol 73 (1951) 3763-70).
A presente invenção proporciona também um processo para a preparação de um composto de Formula I ou de um seu sal de adição de ácido, o qual consiste em fazer reagir um com
- 15 posto de Formula II
II em que os radicais desde R^ até Rg possuem as sig nificações anteriormente definidas, 1 representa ura grupo remo, vível e ϊ representa ura grupo ciano ou carboxi, carbonilo, ou alcoxi-carbonilo cora um composto ou sal correspondente de Fórmula III líH
II III h2h- s - iq em que possui as significações anteriormente definidas, procedendo-se depois ao isolamento do composto de Formula I na forma de base livre ou de um seu sal de adição de ácido, e convertendo-se opcionalmente a base num seu sal de adição de ácido ou aquele noutro sal de adição de ácido, ou nou tro composto de Formula I ou num seu sal de adição de ácido.
Faz-se notar que alguns compostos de Fórmula III, por exemplo quando R^ representar um grupo hidroxi, existem na correspondente forma tauromérica (por exemplo na forma de ureia).
Gomo exemplos de interconversão de compostos de Formula I, quando no produto do processo anterior um dos radi- 16 -
cais R-p h2 ou representar um grupo hidroxi, o composto pode ser halogenado utilizando por exemplo o reagente de Vilsmeier Haack ou oxicloreto de foeforo (POCl^), para proporcionar o correspondente composto halogenado. Este composto pode ser convertido depois num composto de Formula I em que R^, Rg ou R^ representam um grupo alquil-tio por reacção com o alquil -tiolato apropriado ou convertido num correspondente composto de amino (no caso de R^, Rg ou R^ representarem ΝϊΑί11) por reacção com o composto de amino apropriado, num solvente adequa do tal como o alcanol, por exemplo o etanol, ou convertido num composto em que R-^, Rg ou R^ representa alcoxi por reacção com o alcóxido apropriado.
Se for necessário preparar um composto de Fórmula I na qual um dos radicais desde R^ até Rg represente o grupo nitro, poder-se-à partir dc correspondente compoeto de Formula I em que um dos radicais desde R^ até Εθ representa o áto. mo de hidrogénio utilizando condições de nitração normalizadas, por exemplo, utilizando ácido sulfúrico e nitrato de potássio, e fazendo depois a conversão utilizando meios de redução norma lizados de modo a proporcionar o correspondente composto de amino, por exemplo, utilizando PtOg, AcOH, Hg.
Faz-se observar que os compostos de amino ou halogenados ainda podem ser convertidos em compostos em que os radicais desde R até RD possuem as significações anteriormen4 ° te definidas, utilizando processos de interconversao normaliza dos, por exemplo, através dos sais de diazónio. Quando o radical R^ representar um grupo alquilo este pode ser convertido num grupo per-halo-alquilo ou num grupo alquilo halogenado por reacção com o halogéneo apropriado ou com a succinlmida N-halo. genada apropriada (NX3) num solvente adequado tal como o ácido acético.
Os compostos em que o radical R^ representa o grupo CH(OEt)g podem ser convertidos no aldeído correspondente
por hidrólise cora ácidos diluídos fazendo-se depois a redução de raodo a proporcionar o álcool correspondente, utilizando um agente redutor normalizado (por exemplo o boro-hidreto de sódio Na3H^), ou convertidos de modo a proporcionar a oxima correspondente (cloridrato de hidroxil-amina em etanol), a qual por sua vez pode ser convertida, para proporcionar o correspondente composto de ciano utilizando, por exemplo, anidrido trifluoro-acótico (TEAA) e convertido depois de modo a proporcionar o correspondente composto de amido utilizando-se ácido sul furico concentrado. Em alternativa é possível oxidar o aldeído utilizando KrdnO^ (permanganato de potássio) para proporcionar o ácido correspondente o qual por sua vez pode reagir com álcool de modo a proporcionar o ester correspondente.
Quando no produto do processo anterior o radical R^ representar um grupo CE^OR em que R representa um grupo alquilo ou aril-alquilo, esse produto pode ser convertido em CHgK por reacção com HX (X = halogéneo), por exemplo, em ácido acético e este novo produto ainda pode ser convertido de modo a proporcionar o correspondente composto de ciano, por exemplo, por tratamento com cianeto de sódio e Dí-IE, ou em fluoro-metilo por tratamento, por exemplo, com fluoreto de césio (CsF) ou 1 11 ~ num grupo Cí^NR R por reacçao com a amina apropriada. Em alternativa é possível fazer a desalquilação do grupo CHgOR para proporcionar o álcool correspondente, por exemplo, com e esse álcool pode ainda ser convertido em fluoro-metilo com trifluoreto de dietil-araino-enxofre (DAST).
Quando os radicais desde R^ até Κθ contiverem um gru po alquil-tio, este pode ser oxidado para proporcionar os correspondentes sulfoxido e sulfona utilizando, por exemplo,
MCPBA (ácido metacloro-perhenzóico).
Eaz-se observar que é possível efectuar outras inter conversões, conforme desejado pelos especialistas na matéria, utilizando metodologias normalizadas.
Os exemplos de grupos removíveis adequados (1) englo.
bam os átomos de halogéneo ou os grupos alcoxi(0^-0^), NR^R^^ conforme anteriormente definido, por exemplo, anilino, morfoli no, alquil(C^-C^/-amino, benzil-amino, ou alquil-tio. Preferen cialmente na Formula III o radical Rn representa um grupo hii 1 11 droxi, alcoxi, alquil-tio, ou um grupo NR R conforme anterior mente definido. Vanta.josamente o radical R^ representa um grupo amino, alquil-aaino, dialqui1-amino, piperazinilo ou N-metil-piperazinilo.
Preferencialmente efectua-se a reacção do composto de Fórmula I e de Fórmula II num solvente não aquoso, por exem pio num alcanoi tal como o etanol a temperaturas elevadas (por exemplo entre 50 e 110 0) numa base, de preferencia num alcano xido, preferencialmente ao refluxo, utilizando etóxido de sódio como base.
Sm alternativa também é possível preparar um composί to de Fórmula I ou um seu sal de adição de ácido por reacçao de um composto de Fórmula III cora um composto de Fórmula IV
em que os radicais desde R^ até e ϊ possuem as significações anteriormente definidas. Preferencialmente a reacção ocorre num solvente não aquoso, por exemplo em alcanois
tais como o etanol, a temperaturas elevadas, de preferência ao refluxo.
k possível preparar os compostos de Formula IV uti lizando métodos conhecidos na especialidade (JACS, 1951, 75, 5763-3770).
Ê possível preparar os compostos de Formula II por métodos conhecidos na especialidade (JACS supra), por exemplo, por reacção de um composto de Formula IV com diazometano ou cora ortoesteres alquílicos (JACS, 1952, 74, 1310-1313), ou por condensação com uma amina.
Quando na Formula III o radical R^ representar um grupo piperazinilo ou alquil-piperazinilo, é possível fazer a preparação desses compostos por métodos normalizados, por exem pio, por reacção de um composto conhecido de Formula III em que R^ represente um grupo alquil-tio cora a amina apropriada, por exemplo a N-metil-piperazina. Preferencialmente esta reacção ocome em água e à temperatura ambiente.
Também é possível preparar os compostos de Formula por reacção de um composto de Formula V.
em que F e possuem as significações anteriormen te definidas e Η^θ e R^ representam um grupo alquilo ou repre sentam colectivamente um grupo (6R2) em que n representa um inteiro compreendido entre 2 e 4 e R representa H ou alquilo, com um composto de Formula III. Lais preferencialmente o radical R^ representa um grupo amino, piperazinilo ou metil-pipera zinilo. Preferencialmente efectua-se a reacção num solvente não aquoso, por exemplo o etanol, ao refluxo e utilizando etóxido de sódio como base.
Também é possível preparar os compostos de Formula I a partir da correspondente di-hidro-pirimidina utilizando condições de desidrogenação normalizadas, (por exemplo JOS, 1956, 1019).
Fesa di-hidro-pirimidina pode ser preparada por r£ acção de um composto de Fórmula II em que os radicais desde R^ até Rg possuem as significações anteriormente definidas e 1 re presenta o átomo de hidrogénio, com um composto de Fórmula III
Nos exemplos da presente invenção adiante descritos, as abreviaturas químicas e outras utilizadas são as norma lizadas na especialidade e possuem as significações seguintes:
Na3H, 4 CHC1, 0 NaHCC>5 : boro-hidreto de sódio : clorofórmio : bicarbonato de sódio
MgSO4 : sulfato de magnésio
PBr, : tribrometo de fósforo
DHF : dimetil-formamida
KCN : cianeto de potássio
Ft20 : éter dietílico
NaOFt : etóxido de sódio
EtOH h2so4
AcOH
UeOH b2
HCl
NaOH
Si02
DiíSO
Ha
LHE
Hei
EtOAc ch2ci2
Et,N ?íeHH2
ΗΉ.ΟΗ soci2
THP
NaH
CC1,
DHPH ito2
NX3 x2
TPAA
CsP : etanol : ácido sulfúrico : ácido acético : metanol : azoto : ácido clorídrico : hidróxido de sódio : silica : dimetil-sulfóxido : EÓdio : dimetoxi-etano : iodeto de metilo (iodo-metano) : acetato de etilo : dicloro-metano : trietil-amina : metil-amina : hidróxido de amónio : cloreto de tionilo : tetra-hidrofurano : hidreto de sódio : tetracloreto de carbono : di-hidroíolato redutase : óxido de platina (catalizador de Adam) : N-halo-succinimida : halogéneo : anidrido trifluoro-acético : fluoreto de césio
Me^Sil : iodeto de trimetil-sililo
DAST : trifluoreto de dietil-amino-enxofre
ICPBA : ácido metacloro-perbenzóico
AIBN j Oc-OC-azo-isobutironitrilo (2,2'-azo-bis(2-metil-propionitrilo))
Exemplo 1
Preparação de 4-amlno-2-(4-metll-plperazin-l-il)-5-(2t3,5-tricloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pirlmidlna
1· Preparação de lodidrato de N-metil-piparazino-formamidina
Dissolveu-se tio-ureia (10,8 g) em acetona (250 ml) à temperatura de 50°C. Adicionou-se iodo-metano (10 ml) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura de 50°0 durante 4 ho ras. Após o arrefecimento dilui*-se a solução com éter (1 litro) e filtrou-se o sal metiodeto, lavou-se com éter e secou-se in vacuo; 29,2 g; 113 - 115°0. Dissolveu-se o sal metiodeto (5 g) em água (30 ml) e adicionou-se N-metil-piperazina. Agitou-se a solução fazendo borbulhar através dela azoto à temperatu ra ambiente durante 24 horas. Concentrou-se a solução in vacuo. Com o resíduo fez-se uma massa em etanol, filtrou-se e secou-se in vacuo; 4,98 g; p.f. 230 - 242°C.
2. Preparação de álcool 2,3,5-trlcloro-benzílico
A uma solução de 2,3,5-tricloro-benzaldeído (Aldrich, 50 g) em etanol (1,0 litros) à temperatura ambiente adi cionou-se NaBH^ (7,00 g) e agitou-se a mistura resultante durante 3,5 horas. Temperou-se a reacção com água e evaporou-se o solvente in vacuo antes de se fazer a sua repartição entre GHCl^ e uma solução saturada de NaHOO^. Lavou-se a fase orgãni ca com uma solução salina, secou-se sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se o solvente in vacuo para proporcionar um sólido
branco; 43,00 g, p.f. 90 - 93°O.
3. Preparação de brometo de 2,3,5-tricloro-benzilo
A uma solução do álcool em benzeno (400 ml) sob 1-I2 adicionou-se PBr^ (126,58 g), e agitou-se a mistuia a uma temperatura compreendida entre 55 e 60°0 durante 3,5 horas. Após o arrefecimento verteu-se a mistura sobre gelo raoido (2 litros) e separou-se a camada do benzeno. Lavou-se a fase aquosa com benzeno (x 3) θ os extractos de benzeno combinados foram lavados com uma solução saturada de NaHCO^ e água, e depois secou-se sobre ilgSO^, filtrou-se e evaporou-se o solvente para proporcionar um líquido acastanhado o qual solidificou em repouso; 37,53 g, p.f. 40-42°C.
4. Preparação de 2,3,5-tricloro-fenil-acetonltrilo
Com o brometo preparou-se uma suspensão em LrlF (130 ml)/água (86,67 ml) à temperatura de 0°G e adicionou-se progressivamente £CN (12,99 g). Após agitação à temperatura de 3O-35°C durante 3 horas diluiu-se a suspensão com água e extraiu-se com EtgO. Lavou-se com água os extractos étereos combinados, secou-se sobre AgSO^, filtrou-se e evaporou-se o solvente In vacuo♦ A cromatografia sobre gel de silica eluindo com um gradiente variável desde apenas hexano até 20% de éter/ /hexano proporcionou o produto desejado no estado sólido e de cor branca; 18,52 g, p.f. 6O-62°C.
5. Preparação de 2-(2,3,5-trlcloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-3-oxo-butironitrilo
A uma solução de NaOEt (a partir de 1,04 g de Na) em EtOH (60 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2 adicionou-se o nitrilo (8,40 g) seguindo-se depois a adição de trifluoro-acetato de etilo (6,57 g) e agitou-se a mistura à temperatura de refluxo durante 5 horas. Após o arrefecimento removeu-se o solvente In vacuo e dissolveu-se o resíduo em á24
gua. Lavou-se a fase aquosa com (eliminou-se), acidificou
-se com HgSO^ e extraiu-se com St^O. Lavou-se com água os extractos de Et2O combinados, secou-se sobre HgSO^, filtrou-se e evaporou-se o solvente in vacuo para proporcionar um óleo. Tri turou-se este óleo com éter do petróleo, filtrou-se o sólido e secou-se. Procedeu-se à destilação azeotrópica do sólido utili zando tolueno (x 5); 4,89 g, 160-163°C.
6. Preparação de 2-(2,5,5-tricloro-fenil)-4,4,4-trlfluoro-3-metoxl-but-2-enonitrilo
A uma solução de trifluoro-metil-cetona em Et2O (39,62 ml) à temperatura ambiente adicionou-se diazometano (a partir de 8,55 g de Diazald) em EtgO (79,62 ml), e deixou-se a mistura resultante em repouso à temperatura ambiente durante a noite. Depois removeu-se o excesso de diazometano in vacuo em AcOH, dissolveu-se o resíduo em StgO, secou-se sobre iígSO^, filtrou-se e evaporou-se o solvente in vacuo para proporcionar um óleo acastanhado; 5,20 g.
7. Preparação de 4-amino-2-(4-metll-piperazin-l-il)-5-(2,3 >5-tricloro-fenil)-6-trifluoro-metll-pirimidina
A uma solução de NaOEt (a partir de 0,144 g de Ha) em EtOH (12,5 ml) adicionou-se iodidrato de N-metil-piperazino -formamidina (1,39 g). Depois de se ter agitado durante 10 minutos à temperatura ambiente adicionou-se uma solução do inter mediário anterior (0,85 g) em EtOH (2,5 ml) e agitou-se a mistura resultante à temperatura de refluxo durante 4,5 horas. Após o arrefecimento filtrou-se a suspensão e evaporou-se o fil trado até à secura in vacuo. A cromatografia sobre gel de sili ca, eluindo com CHCl^ 4% de HeOH/CHCl^ proporcionou o produto desejado o qual se triturou com éter do petróleo (p.e. 40-60°
0) e secou-se in vacuo; 0,56 g, p.f. 127-129°0.
3. Hetano-sulfonato de 4-amino-2-(4-metil-piperazln-l-il)- 25 -5-(2,3,5-tricloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina
Dissolveu-se a base de fenil-pirimidina (9,6 g) em etanol absoluto, arrefeceu-se para a temperatura de 0°ô e adicionou-se ácido metano-sulfónico (2,14 g; 1,62 ml). Após agita ção à temperatura ambiente durante 2 horas evaporou-se a solução até à secura e triturou-se o resíduo com Et20, filtrou-se e secou-se in vacuo para proporcionar um sólido de cor bege. Dissolveu-se este sólido em água (500 ml) e liofilizou-se para proporcionar 10,7 g de um sólido cor de bronze. 0 sal metano-sulfonato ainda pode ser purificado por trituração com tBuOH (30 ml), por filtração, por dissolução em água e por nova liofilização para proporcionar o produto em epígrafe no estado só. lido e de cor branco sujo; 3,33 g, p.f. 145-147°G.
Exemplo 2
Preparação de 2,4-dlamlno-5-(2,3,5-trlcloro-fenil )-6-metoxl-metil-pirimidina
A. 2-(2,3,5-tricloro-fenil)-4-metoxl-5-oxo-butlronitrilo
A uma solução agitada e ao refluxo de étoxido de sódio (a partir de 1,33 g de sódio) em etanol (25 ml) adicionou-se durante 5 minutos uma mistura de 2,3,5-tricloro-fenil-acetonitrilo (11 g) e de metoxi-acetato de etilo (8,85 g) em DME seco (25 ml). Decorridas 4 horas arrefeceu-se a mistura em gelo e acidificou-se adicionando gota a gota ácido acético (ca de 6 ml), diluiu-se com gelo/água (150 ml) e extraiu-se com di cloro-metano (2 x 100 ml). Lavou-se com água o extracto de dicloro-metano, secou-se sobre MgSO^ e concentrou-se para propor cionar ura sólido amarelo o qual se triturou com um pouco de éter e depois filtrou-se. Obteve-se 8,6 g de produto que se verificou ser homogéneo por 2LG (OH2Cl2/í4eOií, 19:1).
3. Preparação de 2,4-diamlno-5-(2,3,5-tricloro-fenil)-o-metoxi-metil-pirimidina
Tratou-se uma suspensão de acil-acetonitrilo bruto
(3,5 g) em éter (100 ml), arrefecida com gelo, com excesso de uma solução de diazometano em éter (0,035 M), livre de álcool. Decorrida 1 hora verificou-se por TLC (OHgC^/NeOil, 19:1) que já não existia material de partida. Ooncentrou-se a solução pa ra proporcionar um sólido ceroso castanho o qual se utilizou sem purificação adloional..
A uma solução de etóxido de sódio (a partir de g de sódio) em etanol (30 ml) adicionou-se cloridrato de guani dina (2,9 g). Decorridos 15 minutos adicionou-se uma solução do éter enólico bruto em etanol (25 ml) e levou-se a mistura ao refluxo com agitação durante 4 horas, arrefeceu-se e concen trou-se. Agitou-se o resíduo com 2M NaOH (150 ml) e filtrou-se o sólido escuro, lavou-se com água, secou-se ao ar e fez-se a recristalização a partir de etanol (150 ml). Obteve-se 5 g de produto p.f. 214-216°0. íLG (deOH/OHCl^/l:9) Af - 0,35.
0. Etano-sulfonato de 2,4-diamino-5-(2,3,5-tricloro-fenll)-6-me toxl-me ti1-pirimidina
A uma suspensão agitada de fenil-pirimidina (2 g) em etanol (75 ml) adicionou-se gota a gota ácido etano-sulfóni co (0,67 g) em etanol (10 ml). Decorridos cerca de 30 minutos a solução tornou-se turva. Aanteve-se a agitação durante mais 1,5 horas e depois concentrou-se o solvente até se obter cerca de 20 ml. Adicionou-se éter, filtrou-se o sólido e lavou-se com Et2O antes de se secar in vacuo para proporcionar 2,17 g de produto, p.f. 265-263°0.
Exemplo 3
Sintese de mesilato de 4-amino—2-(4-metil-plperazin-l-ll)-5-(2,3,5-tricloro-fenll)-pirimldina
1. Preparação de sal de sódio de 2-(2,3,5-tricloro-fenil)-3-oxo-propionitrilo
A uma solução de NaOEt (a partir de 0,303 g de só- 27 -
dio) em etanol (55 ml) arrefecida cora gelo e sob uma atmosfera de azoto adicionou-se 2,3,5-tricloro-fenil-acetonitrilo (ver Exemplo 1.4). Adicionou-se formato de etilo (5,1 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Após agi. tação durante mais 2,5 horas à temperatura de 50°0 arrefeceu-se a mistura e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e triturou-se o resíduo com éter dietílico, filtrou-se e secou-se (6,32 g).
2. Preparação de 2-(2,3,5-tricloro-fenll)-3-metoxi-acrilonitrilo
Dissolveu-se o sólido anterior em DE? (36 ml) e adicionou-se iodeto de metilo (2 ml). Vedou-se o recipiente de reacção antes de se agitar o seu conteúdo à temperatura de 40° durante 3 horas. Depois evaporou-se o solvente. Departiu-se o resíduo entre água e acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com agua, secou-se (tigSO^) e evaporou-se o solvente para proporcionar o produto bruto na forma de um óleo castanho aver melhado o qual solidificou em repouso (5,04 g).
3. Preparação de 4-amino-2-(4-metil-plperazin-1-il)-5-(2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina
A uma solução de iíaOEc (a partir de 0,21 g de sódio) em etanol (20 ml) adicionou-se iodidrato de N-metil-piperazino-formamidina (2,06 g) (ver Exemplo 1,1). Após agitação durante mais 10 minutos adicionou-se o composto do Eíxemplo 3,2 (1 g) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Deixou -se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante a noite e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia em Si02, eluindo com um gradiente variável desde OHCl^ até 4% de MeOH/CHCl^ para proporcionar o composto em epígrafe na forma de base livre; 0,89 g; p.f. 1Ó2-164°C.
Depois dissolveu-se a base livre (0,305 g) em eta28 -
nol (35 ml) e arrefeceu-se num banho de gelo. Adicionou-se áci do metano-sulfónico (0,21 g) e agitou-se a reacção à temperatu ra ambiente durante 2 horas. Depois evaporou-se o solvente e triturou-se o resíduo com éter dietílico, filtrou-se, dissolveu-se em água fria e liofilizou-se para proporcionar o sal em epígrafe no estado sólido e de cor verde ténue; 0,93 g, p.f. 143-146°C.
Exemplo 4
Sintese de 2,4-diamino-5-(2,3,5-tricloro-fenil)-6-trifluoro-metll-plrlmldina
A uma solução de HaOEt (a partir de 0,33 g de *.a) em EtOH (32 ml) adicionou-se cloridrato de guanidina (2,93 g). Agitou-se a suspensão branca resultante à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se solução do éter enólico (Exern pio 1,6) em etanol (27 ml) e agitou-se a mistura resultante ao refluxo durante 4,25 horas. Após o arrefecimento filtrou-se a suspensão e evaporou-se o filtrado até à secura in vacuo. A cromatografia sobre gel de silica eluindo com um gradiente variável desde OHCl^ até 2% de ?ίεΟΙΐ/0Η01^ proporcionou o produto desejado o qual se triturou com Εΐ£θ e depois secou-se in vacuo para proporcionar 1,73 g de produto, p.f. 226-227°0.
Exemplo 5
Preparação de 2,4-dlamino-5-(4-nitro-2,3,5-tricloro-fenil)-pirimidina
Dissolveu-se o composto do Exemplo 29 em ácido sul fúrico concentrado (2,5 ml), adicionou-se nitrato de potássio (25,8 mg) e agitou-se a solução durante 3 horas. Depois verteu -se a solução em gelo e alcalinizou-se com Ea'JH 10 II. Extraiu-se o produto com acetato de etilo (x 3), secou-se sobre ' igSO^, filtrou-se e evaporou-se o solvente. A cromatografia sobre gel de silica eluindo com acetato de etilo proporcionou o produto desejado; 40,6 mg; p.f. 293-295°0.
Exemplo 6
Preparação de 2,4-diamlno-5-(2,5,5-tricloro-fenil)-6-metil-pirimidina
1. Preparação de 2-<2,5 ^-^ricloro-fenil)-3-oxo-dutironi•çrilo λ uma solução de NaõEt (a partir de 0,68 g de sódio) em etanol (20 ml) adicionou-se 2,3,5-tricloro-fenil-aceto nitrilo (5 g) e acetato de etilo (4,43 ml). Aqueceu-se a mistu ra ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 2,5 horas. Deixou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante a noite. Depois concenrrou-se a mistura e dissolveu-se o resíduo em água. Lavou-se a fase aquosa com éter, acidificou-se com H^SO^ concentrado e extraiu-se cora éter. Fez-se a combinação dos extractos, secou-se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar 2,59 g, p.f. 134-135°C.
2. Preparação de 2-(2,5,5-tricloro-fenil)-5-metoxi-but-2-enonitrilo
A uma solução da cetona em éter (100 ml) à tempera tura ambiente adicionou-se diazometano (a partir de 5,43 8 de Diazald) em éter (50 ml) e deixou-se a mistura resultante em repouso à temperatura ambiente durante a noite. Depois destilou-se o éter para proporcionar 2,45 g do produto desejado.
3. Preparação de 2,4-dianlno-5-(2,5,5-tricloro-fenil)-6-metil-pirimidina
Adicionou-se cloridrato de guanidina (3,87 g) a uma solução de etóxido de sódio (a partir de 1,01 g de sódio) em etanol (80 ml), Agitou-se a suspensão branca resultante à temperatura ambiente durante 10 minutos e depois adicionou-se a uma solução do éter enólico (Exemplo 6,2) (5,06 g) em etanol (20 ml). Agitou-se a mistura resultante à temperatura de reflu xo durante 8 horas sob uma atmosfera de azoto. Após o arrefeci mento filtrou-se a suspensão e evaporou-se o filtrado até à s_e
- 30 I II I. II 11·^,
cura in vacuo. A cromatogra um gradiente variável desde cionou o produto desejado o secou-se in vacuo. Produção fia sobre gel de silica
Φΐί</1— a„e j de i.eo í/vo d qual se triturou com ét de 1,70 g; p.f. 235-233 eluindo com ul^ proporer e depois
Exemplo 7
Preparação de 4-amino-2-H-raorfolino-5-(2,3,5-tricloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina
A uma solução de NaOEt (a partir de 0,144 g de 3a) em EtOH (12,5 ml) adicionou-se bromidrato de morfolino-forraami dina (1,03 g) (Lancaster Synthesis). Agitou-se a suspensão branca resultante à temperatura ambiente durante 10 minutos. A dicionou-se uma solução do éter enólico (0,85 g) (Exemplo 1,6) era EtOH (2,5 ml) e agitou-se a mistura resultante ao refluxo durante 4,5 horas. Após o arrefecimento filtrou-se a suspensão e evaporou-se o filtrado até à secura in vacuo. A croraatografia sobre gel de sílica, eluindo com CHGl^, proporcionou o pro. duto desejado 0 qual se triturou com éter do petróleo (p.e. 40 -60°C) e depois secou-se in vacuo para proporcionar 0,47 g de produto, p.f. 177-131°0.
Exemplo 3
Preparação de 4-amlno-2-(-E,ií-dlmetll-amino )-5-(2,3,5-tricloro-fenll)-6-trifluoro-metil-pirimidlna
A uma solução de NaOEt (a partir de 0,144 g de Na) em EtOH (12,5 ml) adicionou-se sulfato de 1,1-dimetil-guanidina (1,4 g), (Aldrich). Agitou-se a suspensão branca resultante à temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se uma so. lução de 2-(2,3,5-tricloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-3-metoxi-but -2-eno-nitrilo (ver Exemplo 1,6) (0,35 g) sm EtOH (2,5 ml) e agitou-se a mistura resultante ao refluxo durante 4,5 horas, após 0 arrefecimento filtrou-se a suspensão e evaporou-se o filtrado até à secura in vacuo. A cromatografia sobre gel de silica, eluindo com CHCl^, proporcionou 0,61 g do produto dese
- 31 jado, p.f. 124-126°C
Exemplo 9
Sintese de 4-amino-2-N-morfollno-5-(2,5,5-trioloro-f enil )-pirimidlna
A uma solução de NaOEt (a partir de 0,21 g de sódio) em etanol (20 ml) adicionou-se bromidrato de morfolino-formamidina (1,6 g). Após agitação durante 10 minutos adicionou-se o aducto do Exemplo 3,2 (1 g) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Deixou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante a noite e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de SiOg, eluindo com CHCl^, para proporcionar 0,73 g do produto desejado, p.f. 163-17ú°C.
Exemplo 10
Sintese de 4-amlno-2-(N,N-dimetil-amino)-5-(2,5,5Ttricloro-fenil )-plrimldina
A uma solução de NaOEt (a partir de 0,21 g de sódio) em etanol (20 ml) adicionou-se sulfato de 1,1-dimetil-gua nidina (2,07 g). Após agitação durante 10 minutos adicionou-se o aducto do Exemplo 3,2 (1 g) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Deixou-se a mistura era repouso à temperatura ambiente durante a noite e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre SiO2 eluindo com 0HC1,, para proporcionar 0,69 g do produto desejado, p.f. 145-147^0.
Exemplo 11
Sintese de 4-amino-6-metil-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina
A uma solução de NaOEt (a partir de 0,16 g de sódio) em etanol (15 ml) adicionou-se iodidrato de N-metil-pipe- 32 'J *0 razino-formamidina (1,6 g). Após agitação durante 10 minutos adicionou-se uma solução do éter enólico do Exemplo 6,2 (0,32 g) em etanol (5 ml) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 5 horas. Deixou-se a mistura em repouso durante a noite à temperatura ambiente e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de SiO^,, eluindo com um gradiente variável desde CHCl^ até 4/° de ileOH/ /CHC1_, para proporcionar 0,31 g do produto desejado, p.f. 15.6 -159°C.
Exemplo 12
Síntese de 2,4-diamino-6-metil-5-(2,3,5-tricloro-4-nitro-fenil)
-pirlmldina
Dissolveu-se 2,4-diamino-6-metil-5- (2,3,5-tricloro. -fenil)-pirimidina (0,152 g) (Exemplo 6) em ácido sulfúrico concentrado e adicionou-qe nitrato de potássio (5o mg). Agitou -se a solução à temperatura ambiente durante a noite e depois verteu-se sobre gelo e alcalinizou-se com 0,330 g de amónia. Extraiu-se o produto com acetato de etilo, combinou-se, secou-se (MgSO^) e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de SÍO2, eluindo com um gradiente variável desde EtOAc até 3% de EeOH/StuAc para proporcionar 0,13 g do produto desejado, p.f. 313-315°C.
Exemplo 13
Sintese de 4-amino-2-(h,E-dlmetil-amlno)-6-metil-5-(2,515-tricloro-fenil)plrimidina
A uma solução de ITaOEt (a partir de 0,16 g de sódio) em etanol (15 ml) adicionou-se sulfato de 1,1-dimetil-gua nidina (1,6 g). Após agitação durante 10 minutos adicionou-se uma solução do éter enólico do Exemplo 6,2 (0,32 g) em etanol (5 ml) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 5 horas. Deixou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante a noite e depois filtrou-se. Concentrou-se 0 filtrado e purifi- 33 -
cou-se o resíduo por cromatografia em gel de SiOg, eluindo com 0x401_, para proporcionar 54 mg do produto desejado, p.f. 151-153°C.
Exemplo 14 ointese de â,4-dlamino-5-(2,3,5-dlcloro-fenil)-6-trifluoro-metll-pirlmidina
1. Preparação de álcool 2,3-dicloro-benzílico
A uma solução de 2,5-dicloro-benzaldeido (Aldrich, 50 g), em álcool (300 ml) à temperatura ambiente adicionou-se LíaBH^ (8,54 g) e agitou-se a mistura resultante durante 1,5 ho ras. íeraperou-se a reacção com água e evaporou-se o solvente in vacuo antes de se repartir o resíduo entre OHOl^ e uma solu ção saturada de NaHOO^. Lavou-se a fase orgânica com uma solução salina, secou-se sobre ?IgSO^, filtrou-se e evaporou-se o solvente in vacuo para proporcionar 48,38 g de um sólido branco, p.f. 37-87,5°0.
2. Preparação de brometo de 2,3-dlcloro-benzilo
A uma solução do álcool em benzeno (500 ml), sob u ma atmosfera de IL·, adicionou-se P3r, (167,8 g) e agitou-se a o mistura a uma temperatura compreendida entre 55 e 60 0 durante 3,5 horas. Após o arrefecimento verteu-se a mistura sobre gelo moído (2 litros) e separou-se a camada do benzeno. Lavou-se a fase aquosa com benzeno (x 3) e procedeu-se à lavagem dos extractos de benzeno combinados utilizando uma solução saturada de NaíIOO^ e água, secou-se sobre IlgSO^, filtrou-se e evaporou-se o solvente para proporcionar 37,53 g de um líquido acastanhado o qual solidificou em repouso, p.f. 31-32°0.
3. Preparação de 2,3-dicloro-fenil-acetonitrilo
Com o brometo preparou-se uma suspensão em 3030 (155 ml)/água (105 ml) à temperatura de 0°G e adicionou-se diversas porções de KON (20,24 g). Após agitação a uma temperatu
ra compreendida entre 3Q s 35°6 durante 2 horas, diluiu-se a suspensão cora água e extraiu-se com Et^O· lavou-se com água os extractos etéreos combinados, secou-se sobre . ;g3J^, filtrou-se e evaporou-se o solvente in vacuo para proporcionar 27,52 g de um sólido branco, p.f. 64-67°0.
4. Preparação de 2-(2,3-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-3-oxo-butironitrilo
A uma solução de EaOEt (a partir de 1,43 g de lia) em EtOH (25 ml) à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de 1Í21 adicionou-se o ni trilo (10,0 g) seguindo-se a adição de trifluoro-acetato de etilo (9,3 g) e agitou-se a mistura ao re fluxo durante 5 horas. Após o arrefecimento removeu-se o solvente in vacuo e dissolveu-se o resíduo em água. Lavou-se a fa se aquosa com EtgO (eliminou-se), acidificou-se com HgSO^ e ex traiu-se com EtgO. Lavou-se com água os extractos de i^O combinados, secou-se sobre EgSO^, filtrou-se e evaporou-se o solvente in vacuo para proporcionar um óleo. Triturou-se este óleo com éter do petróleo e filtrou-se o sólido e secou-se para proporcionar 9,56 g de produto, p.f. 74-75%.
5. Preparação de 2-(2,5-dicloro-fenil)-4,4,4-trifluoro-5-metoxi-but-2-enonitrilo
A uma solução da trifluoro-metil-cetona em (90 ml) à temperatura ambiente adicionou-se uma solução de dia zometano (a partir de 19,35 g de Diazald”) em (130 ml) e deixou-se a mistura resultante em repouso à temperatura ambien te durante a noite. Depois removeu-se o excesso de diazometano in vacuo utilizando AcOH e dissolveu-se o resíduo em ee“ cou-se sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se o solvente in vacuo para proporcionar 6,44 g de um sólido acastanhado.
6. Preparação de 2,4-dianino-5-(2,3-dicloro-fenil)-_6-triflu>
ro-metil-pirimidina
A uma solução do éter enólico anterior em etanol
(37 ml) adicionou-se cloridrato de guanidina (1,92 g) seguindo^ -se a adição de uma solução de iíaOEt (a partir de 540 g de Ra) em EtOH (90 ml) e depois agitou-se a mistura resultante ao refluxo durante 3 horas. Após o arrefecimento filtrou-se a suspensão e evaporou-se o filtrado até à secura in vacuo. A croma tografia sobre gel de silica eluindo com um gradiente variável desde OHCl^ até 2% de AeOH-OHCl^ proporcionou o produto deseja do o qual se triturou com EtgO e se secou in vacuo para propor cionar 673 mg; p.f. 218-219°E.
7. i-íetano-sulfonato de 2,4-diamino-5-(2,3-dicloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina
A uma suspensão da base livre (100 mg) em etanol adicionou-se ácido metano-sulfónico (30 mg) e agitou-se a solu ção limpida resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se a solução até à secura e triturou-se o sólido resultante com éter, filtrou-se e secou-se no vácuo para proporcionar 107 mg de produto; p.f. 253-25ó°0.
8. Cloridrato de 2,4-diamino-5-(2,3-dicloro-fenil)-6-trlfluoro-metll-piridina
A uma solução da base livre (150 mg) em metanol adicionou-se ácido clorídrico etéreo. Após agitação evaporou-se o solvente até à secura e triturou-se o sólido resultante com éter, filtrou-se e secou-se in vacuo para proporcionar 16u mg de produto, p.f. 233-236°J.
Exemplo 15
Sintese de 2,4-diamino-5-(2,3-dlcloro-fenil)-6—metll-plrlmldina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Exemplo 6 a partir de 2,3-dicloro-fenil-acetonitrilo, p.f. 245-247°0.
- 36 Sé.
Exemplo 16
Síntese de 2 ,4-dlamino-5-(2,3-dicloro-fenil )-6-metoxi-metil-Oi rimidina
1. Preparação de 2-(2, 5-dicloro-fenil)-4-metoxi-3-ax->-bubiro-nltrilo λ uma oolução agitada e ao refluxo de ..aott (a par tir de 1,33 g de Na) em EtOH (25 ml) adicionou-se uma mistura de metoxi-acetato de etilo (8,85 g) e de 2,3-dicloro-fenil-ace tonitrilo (Exemplo 14,3) (9,3 g) dissolvida em E.S (2o ml) durante 5 minutos. Decorridas 5 horas formou-se um precipitado (sal de sódio do produto). Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se evaporou-se o filtrado até à secura in vacuo e repartiu-se o resíduo entre éter e água (eliminou-se a fase etérea), ncidifi cou-se o resíduo aquoso utilizando H^SO^ 21 e extraiu-se com éter (2 X). lavou-se com água os extractos de ^t2 u combinados, secou-se sobre HgSO^, filtrou-se e evaporou-se in vacuo para proporcionar um sólido amarelo (a). Dissolveu-se o sal de sódio (anterior) em água e extraiu-se a solução com éter e elimi nou-se. Acidificou-se a solução aquosa com H2^J4 e exfrai’o-se com éter, lavou-se com água o extracto etéreo, secou-se so. hre HgSO^, filtrou-se e evaporou-se in vacuo para proporcionar um sólido branco (b).
Os produtos anteriores (a) e (b) foram combinados para proporcionar uma. quantidade de 10,4 g a qual se utilizou sem purificação adicional, /ancha simples por TIO (OH2Ol2/.IeOH 19:1); Af = 0,35.
2. Preparação de 2-(2,5-dicloro-fenil)-3,4-dimetoxi-but-2-eno-nitrilo
A uma solução agitada do nitrilo anterior (9,4 g) em éter adicionou-se diversas porções de uma solução de diazometano (0,4 - 0,45 .·.) em éter. Inicialmente ocorreu uma vigoro sa formação de espuma e após nova adiçao nao se produziu qual- 37 -
quer reacção imediata. Deixou-se a mistura em agitação à temp£ ratura ambiente durante 3 horas e evaporou-se in vacuo, utilizando AcOH, para proporcionar o éter enólico.
3. Preparação de 2,4-diamlno-5-(2,3-dicloro-fenil)-6-metoxi·
-metil-pirimidina
A uma solução de NaOEt (a partir de 0,92 g de Na) em FtOH (40 ml) adicionou-se cloridrato de guanidina (3,44 g)· Adicionou-se uma solução do éter enólico (anterior) em FtOH (30 ml) e levou-se a mistura ao refluxo durante cerca de 3 horas. Após o arrefecimento evaporou-se o solvente in vacuo e tratou-se o resíduo com NaOH 5N (cerca de 50 ml). Niltrou-se o sólido vermelho, dissolveu-se em AcOH (cerca de 2u ml), diluiu -se com água (40 ml), tratou-se com carvão e filtrou-se. Alcalinizou-se o filtrado (solução amarela) utilizando NaOH 2N e filtrou-se o precipitado branco, secou-se e recristalizou-se a partit de FtOH para proporcionar 4,39 g de produto, p.f. 237-240°0.
Fxemplo 17
Preparação de 2,4-diamino-5-(l-naftil)pirimidina
A uma solução de NaOFt (a partir de 1,45 g de Na) em etanol (60 ml) à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de Nr2, adicionou-se 1-naftil-acetoni trilo (Aldrich; 10,02 g). Após agitação durante 10 minutos adicionou-se formato de etilo (3,38 g) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura, evaporou-se o solvente e triturou-se o resíduo com Ft20 antes da filtração e secagem do sólido in vacuo (6,35 g).
Dissolveu-se o sólido anterior em DNP (45 ml), adi. cionou-se iodeto de metilo (5,4 g) s vedou-se o recipiente de reacçao antes de se agitar o seu conteúdo a temperatura de 4D 0 durante 4 horas. Depois removeu-se o solvente in vacuo e repartiu-se o resíduo entre FtOAc e água. Lavou-se a fase orgãni
ca cjci água, secou-se cobre dgSCg, , filtrou-se e evaporou-se o solvente in vacuo para proporcionar o produto bruto na forma de um óleo viscoso avermelhado (5,4 g).
A uma solução de AaGEt (a partir de 1,19 g de I'a) em etanol (30 ml) adicionou-se cloridrato de guanidina (4,94 g). Após agitação durante mais 5 minutos adicionou-se uma solu ção do intermediário anterior em etanol e agitou-se a mistura resultante ao refluxo durante 3,5 horas. Após o arrefecimento removeu-se o solvente in vacuo e repartiu-se o resíduo entre CHCl^ e água, lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre MgSO^, filtrou-se e evaporou-se o solvente para proporcionar um sólido amarelo ténue. A cromatografia sobre SifX eluindo com um gradiente variável desde GríCl^ até Gilol„/. .eh, seguindo, -se a recristalização a partir de etanol, proporcionou 2,32 g do produto desejado no estado sólido e de cor branco; p.f. 171 -173°G.
Exemplo 13
Preparação de 2,4-diamino-5-(2,3-dicloro-fenil)-6-fluoro-metil-pirimidina
1. 2,4-diamino-5-(2,3-dicloro-fenil)-6- (dietoxi-metil)-pirimidina
A uma solução agitada e ao refluxo de uaOEt (a par tir de 1,33 g de sódio) em etanol (25 ml) adicionou-se durante 5 minutos uma mistura de dietoxi-acetato de etilo (13,21 g; 75 mmol) e de (Exemplo 14,3) 2,3-dicloro-fenil-acetonitrilo (9,3 g; 50 mmol) em dimetoxi-etano seco (20 ml). Decorridas 4 horas arrefeceu-se e evaporou-se in vacuo. Hepartiu-se o resíduo entre água (100 ml) e éter (100 ml) e eliminou-se a fase etérea e acidificou-se o resíduo aquoso utilizando ii 2 li4 · ik. extra£ ção com CH2CI2 proporcionou o acil-acetonitrilo (13,47 g), 0 qual se utilizou sem purificação adicional.
A uma solução agitada do acil-acetonitrilo ante- 39 -
rior em éter (100 ml), arrefecida com gelo, adicionou-se diver sas porções de uma solução de diazometano (cerca de 3 g) em éter, Decorridas 2 horas evaporou-se a solução in vacuo para proporcionar o éter enólico desejado, na forma de um óleo, o qual se utilizou sem purificação adicional.
A uma solução de NaOEt (a partir de 1,4 g de sódjo) em etanol (50 ml) adicionou-se cloridrato de guanidina (4,3 g; 50 mmol). Adicionou-se uma solução do éter enolico anterior em etanol (20 ml) e levou-se a mistura ao refluxo durante 4 horas e depois arrefeceu-se e concentrou-se in vacuo até cerca de 30 ml e diluiu-se com água para proporcional ura sólido cor de púr pura escuro, fltrou-se, dissolveu-se em OH2C12, lavou-se com água, evaporou-se sobre NgSO^ e evaporou in vacuo. iriturou-se o resíduo com etanol (50 ml) e filtrou-se para proporcionar o produto desejado (3,4 g) o qual se utilizou sem purificação adicional. (p.f. 214-217°0).
2. 2,4-dlamino-5-(2,3-dicloro-fenil)pirimidina-6-carboxaldeido
Levou-se ao refluxo uma mistura do acetal anterior (7 g) e de HCl 0,4 (150 ml) com agitação durante 1 hora, arrefeceu-se com gelo e neutralizou-se com NaOH 2?;. Eiltrou-se a mistura, lavou-se com água e secou-se ao ar para proporcionar o produto desejado (6,2 g) o qual se utilizou sem purificação adicional.
3. 2,4-dlamlno-5-(2,3-dicloro-fenil)-6-hidroxl-metll-plrlmldina
A uma solução agitada do aldeido anterior (2,8 g; 10 mmol) numa mistura de dimetoxi-etano (15 ml) e de etanol (15 ml) adicionou-se diversas porções de boro-hidreto de sódio (110 mg; 3 mmol). Decorridos 3θ minutos tratou-se a solução com água (50 ml) e adicionou-se algumas gotas de ácido acético para se destruir o excesso de boro-hidreto. Extraiu-se com di40 -
cloro-metano (2 χ 50 ml), lavou-se com água e depois secou-se o extracto sobre Ag33^. A evaporação do solvente in vacuo proporcionou um sólido cor de rosa, triturou-se este sólido com écer, filtrou-se e secou-se (1,6 g). a recristalisação a partir de metanol (53 ml) proporcionou 0,65 g do produto desejado na forma de finos cristais incolores, p.f. 173-176°3.
4. 2,4-diamino-5-(2,5-dicloro-fenil)-6-fluoro-metil-pirimidina
A uma suspensão agitada de 2,4-diamino-5-(2,5-dicloro-fenil )-6-hidroxi-metil-pirimidina (135 mg; 1 mmol) em di cloro-metano seco (25 ml), sob uma atmosfera de azoto o à temperatura de -7o°0 adicionou-se gota a gota trifluoreto de dietil-amino-enxofre (263 /il; 2 mmol). Deixou-se a mistura aquecer ate a temperatura de 3 3 e manteve-se a essa temperatura durante 4 horas, npos arrefecimento para a temperatura de -70 0 temperou-se a mistura com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, extraiu-se com dicloro-metano (2 x 5^ ml), lavou-se com uma solução salina saturada e decou-se (AgOO^). A concentração proporcionou uma goma incolor (0,2 g). A cromatografia sobre gel de silica, eluindo com Et,n/.ieDH/dxio01., 0,01:1:19 proporcionou o produto desejado o qual se triturou com 331, e O secou-se in vacuo obtendo-se 111 mg; p.f. 224-226
Exemplo 19
2,4-diamino-5-(2,3-dicloro-fenil)-6-fenoxi-me til-pirimidina
A uma solução agitada e ao refluxo de 3a33t (a par tir de 1,33 g de sódio) em etanol (73 ml) adicionou-se durante 13 minutos uma mistura de 2,3-dicloro-fenil-acetonitrilo (9,3 g) e de fenoxi-acetato de etilo (13,5 g) em dimetoxi-ecano seco (50 ml). Depois de se ter a.gitado ao refluxo durante 3 horas arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e procedeu-se à evapora ção dos solventes in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em água, la vou-se com éter (eliminou-se), acidificou-se com ácido clorídrico aquoso 23 e extraiu-se com dicloro-metano. lavou-se com
uma solução salina os extractos combinados, secou-se evaporou-se in vacuo para proporcionar um sólido cor (8 g), o qual de utilizou sem purificação adicional.
(. aco ) e - 4 de bronze
A uma suspen3c.o co acil-acetonitrilo bruto <8 g> em éter í.I^O ml) adicionou-se, em diversas porções, um excesso de uma solução de diazometano sm éter. Depois de se ier agitac.o durante 1 hora à temperatura ambiente concentrou-se a solução in vacuo para proporcionar o éter enólico o qual se utilizou sem purificação acicional.
a uma solução do etóxido de sódio <a partir de 0,o3 g de sódio) em etanol ^z5 ml) à temperatura ambiente adicionou-se cloridrato de guanidina (2,39 g). uecorridos 15 minu tos adicionou-se uma solução do éter enólico anterior em etanol (25 ml) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Após o arrefecimento evaporou-se o solvente in vacuo. Com o re síduo preparou-se uma suspensão em iíaôh 2 h <75 ml), filtrou-se, lavou-se com água, secou-se ao ar e recriscalizou-se a partir de etanol para proporcionar 3,32 g do produto desejado no estado sólido e incolor; p.f. 211-213uo.
bxemplo 2c
2,4-diamino-5-(2,3-dicluro-fenil)-6~metil-tio-metil-pirimidina uma solução agitada e ao refluxo de ilacDc (a par tir de 1,33 g de sódio) em etanol (25 ml) adicionou-se durante 5 minutos uma mistura de 2,3-dicloro-fenil-acetonitrilo (9,3 g) e de metil-tio-acetabo de etilo (lu,C7 g) em dimetoxi-etano seco (2C ml). Depois de se agitar ao refluxo durante 5 horas arrefeceu-se a mistura com gelo, acidificou-se com ácido acéti. co (5 ml), verteu-se em água fria e extraiu-se com dicloro-raetano. lavou-se com água os extractos combinados, secou-se (AgSO^) e concentrou-se para proporcionar um óleo amarelo que se utilizou sem purificação adicional.
Aqueceu-se o acil-acetonitrilo bruto, sob uma atmosfera de cora ortoforniato de trietilo (40 ml), a uma temperatura compreendida entre 140 e 150°C durante 4 horas, desti lando-se o material de baixo ponto de ebulição. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura in vacuo para proporcionar um óleo escuro (15,2 g). Dissolveu-se o óleo em etanol (20 ml) e adicionou-se a uma mistura de cloridrato de guanidina (4,3 g) e de etóxido de sódio (a partir de 1,33 g de sódio) em etanol (50 ml). Após agitação ao refluxo durante 4 horas arrefeceu-se a mistura e concentrou-se in vacuo. Agitou-se o resíduo com NaOH 5-i para proporcionar um óleo escuro, extraiu-se esse óleo com dicloro-metano, lavou-se com água e secou-se (JgSO^). concentração in vacuo originou uma goma escura. 0 produto des_e jado cristalizou a partir de etanol (20 ml) proporcionando 0,57 g de um sólido cor de bronze claro; p.f. 2O5-2j7°O.
Exemplo 21A
Prenaração de 2,4-diamino-5-(2,3-dicloro-fenil)pirimidina
a. 2-(2,3-dicloro-fenil)-3-oxo-proploni trilo
A uraa solução de 1-íaOEt (a partir de 3,63 g de Ea) em etanol (500 ml) adicionou-se 2,3-dicloro-fenil-acetonitrilo (Exemplo 14,3) em etanol (150 ml). Depois adicionou-se formaro de etilo (16,67 g) e agitou-se a mistura à temperatura de tíJ°G durante 45 minutos, antes de se adicionar mais uma quantidade de formato de etilo (2,73 g). Depois de se ter agitado à tempe. ratura de 30°0 durante mais 1,5 horas filtrou-se o precipitado s secou_se in vacuo. Dissolveu-se o sólido em água, filtrou-se acidificou-se com ácido clorídrico concentrado e filtrou-se o precipitado e secou-se in vacuo para proporcionar 14,35 g de produto com um rendimento de 45%.
b. Agitou-se ao refluxo uma solução do produto anterior, de etileno-glicol (9,19 g) e de ácido p-tolueno-sulfónico (3,9 g) em tolueno (l&E ml), tendo-se feito a recolha da água com um sifão de ”Dean e Stark. Após o arrefecimento lavou-se a solu- 43 -
ção com água, com NaOH 1ZÍ e com água arues de se secar sobre AgSO^. A evaporação do solvente proporcionou um óleo (20,17 g) o qual se dissolveu em Etoil (70 ml). Depois de ter ficado em repouso durante 1 hora precipitou-se um creme que se filtrou e se secou in vacuo (10,44 g).
c. A uma solução de NaOde (5,1 g) em etanol (75 ml) adicionou-se cloridrato de guanidina (8,2 g). Depois de se ter agita do durante 30 minutos filtrou-se o NaCl, adicionou-se o acetal anterior e agitou-se a mistura ao refluxo durante 1 hora. Depois concentrou-se o solvente e filtrou-se o produto. A recris talização a partir de etanol proporcionou 7,67 g de produto no estado sólido e de cor branca com um rendimento de 7'o,;; p.f. 21275-214°C.
Dissolveu-se a diamino-pirimidina (6,12 g) em etanol (250 ml), adicionou-se ácido clorídrico concentrado (2,07 ml) e arrefeceu-se a suspensão durante 2 horas. Depois filtrou -se p precipitado e secou-se para proporcionar 5,52 g de sal cloridrato.
exemplo 215
a. ácido 2,5-dicloro-ienil-acéilco
Verteu-se ácido clorídrico concentrado <100 ml) em gelo moido (150 ml), adicionou-se a solução a 2,3-dicloro-fenil-acetonitrilo <3o,6 g) e levou-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Após o arrefecimento diluiu-se a mistura com água (5OO ml), extraiu-se com AtOAc (600 ml) e lavou-se a fase orgânica com uma solução salina antes de se secar sobre AgSO^. λ evaporação do solvente proporcionou 31,3 g de um sólido bran co.
b. 2,3-dicloro-fenil-acetato de etilo
A uma suspensão do ácido em etanol (200 ml) adicic> nou-se -^2^4 concan'trado (1 ml) e agitou-se a mistura ao reflu
xo durante 3 horas. Após o arrefecimento evaporou-se o solvente e tratou-se o resíduo com ΕΉ^ΟΗ concentrado (3 ml) em água (50 ml). Extraiu-se a fase orgânica com CH^Olg, secou-se sobre . ig30^ e evaporou-se o solvente para proporcionar 19,83 g de um líquido limpido.
c. 2-(2,3-dicloro-fenil)-5-N-morfolino-acrilato de etilo
A uma mistura do ester, de morfolina (40,7 g) e de ortoformato de etilo (69,24 g) adicionou-se anidrido acético (0,5 ml) e agitou-se a solução amarelo ténue resultante durante 3 horas ao refluxo. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura in vacuo. Iniciou-se a formação de um precipitado bran co tendo-se feito a sua filtração antes de se concentrar melhor o filtrado, para proporcionar um óleo limpido acastanhado. Depois de ter ficado em repouso durante a noite in vacuo obteve-se 34,34 g de um sólido amarelo.
d. 5-(2,5-dlcloro-fenil)isocitosina_
Ao ester anterior adicionou-se cloridrato de guani dina (26,6 g) amassado em 2-metoxi-etóxido de sódio (a parrir de 6,6 g de 1,'a) em 2-metoxi-etanol (150 ml) e agitou-se a mistura ao refluxo durante a noite, após o arrefecimento concentrou-se a mistura in vacuo, diUu-se com água (loO ml) e depois lavou-se com Et^O (200 ml). Acidificou-se a fase aquosa com AcOH, filtrou-se o precipitado e lavou-se com EtOíí e depois cora Eto0 antes de se secar in vacuo para proporcionar 13,48 g de produto.
2. 2
e. O -/~4-cloro-5-(2,3-dicloro-fenil)-2-pirimidinil /-J, , E-dlmetll-formamidina
A uma mistura da isocitosina anterior (14,4 g) em (200 ml) adicionou-se gota a gota, durante 30 minutos, reagente recente de filsmeier-.íaack (a partir de 2,75 equivalentes de 3001^ e de 2,53 equivalentes de 00 ) e levou-se a mistura ao refluxo durante 6 horas. Após o arrefecimento adi45 -
cionou-se lentamente VaOH lh (250 ml), lavou-se a ias-: aquosa com o.í ,~1-, e os excractos orgânicos comoiaados lorum lavabo... com ;ma solução ~alina untos da secagem 3-or e g--·,!· -· svapora ção do solvesse e a cromacograíia co'o_e gol de vjio;, eluindo
Q com ntJÀc, proporcionaram 13,5 g de produto, p.f. 113-115
£. 2-amino-4-cloro-5-(2,3-dlcloro-fenil )pirimidina
A formamidina em EtOH (5'0 ml) adicionou-se ,··βιίΰ.;, etanólico (3 equivalentes) em Etúd (50 ml) e vedou-se a mistura num recipiente de reacçâo de Parr antes de se agitar à temperatura ambiente durante 5 horas. Depois concentrou-se a mistura de reacçâo in vacuo, misturou-se o resíduo com JaoD 1D (75 ml), filtrou-se, lavou-se com água e secou-se in vacuo para proporcionar 11,2 g de produto, p.f. 223-23o°0.
g. 2,4-diamino-5-(2,3-dicloro-fenil)pirimidina
A 2-amino-4-cloro-5-(2,3-dicloro-fenil)pirimidina (5,73 g) adicionou-se amónia etanólica (30 equivalentes em 50 ml de StOIi) e vedou-se a mistura num recipiente de reacçâo de Parr e aqueceu-se à temperatura de 125°0 durante 33 horas. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura in vacuo e misturou -se 0 resíduo com DaOd 13 (75 ml), filtrou-se, lavou-se com água e secou-se in vacuo para proporcionar 5,14 g de produto, p.f. 203-211J0.
dxemplo 22
Sintese de 2,4-diamino-5-(2-cloro-fenil)-6-metil-pirlmidina
Preparou-se este composto de acordo cora JA03, (1951), 73, 3753-70, p.f. 225°0.
nxemplo 23
Síntese de 2,4-diamino-5-(2-cloro-fenil)pirimidina
Preparou-se este composto de acordo com JA03,
(1951), 73, 3763-70, p.f. 125-123°0.
Exemplo 24
Síntese de 2,4-diamino-5-(2-cloro-fenil)-ó-etil-pirimidina
Preparado conforme descrito no Exemplo 22 com a ex cepção de se ter substituído o acetato de etilo por propionamo de etilo, p.f. 197-193°0.
Exemplo 25
Síntese de 2,4-diamino-5-(2,4-dicloro-fenil)-6-trifluoro-metil·
-pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Exemplo 14, a partir de 2,4-dicloro-fenil-acetonitrilo (Aldrich); p.f. 22O,5-221°O.
Exemplo 26
Sintese de 6-benzoil-oxi-metil-2,4-diamino-5-(2,4-dicloro-fenil)-plrimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Exemplo 16, a partir de 2,4-dicloro-fenil-acetonitrilo e de benzil-oxi-acetato de etilo, para proporcio. nar 3,77 g de produto, p.f. 171-172°C.
Exemplo 27
2-(4-metil-piperazin-l-il)-4-amlno-5- (2,4-dicloro-fenll )plrimldina
A) Preparou-se uma solução de 55,7 g k^,4 equivalentes) de sulfato de S-metil-isotio-ureia em 230 ml de água e aqueceu-se suavemente em banho de vapor, com agitação. Depois verteu-se lentamente 4o g <u,4 mol) de h-metil-piperazina na solução enquanto se varria o balão com azoto. Os gazes liberta dos foram recolhidos em diversas porções de uma solução de 132
g de cloreto mercúxicoem 466 ml de etanol, o que provocou que o metil-mercaptano libertado se precipitasse na forma de clore to metil-mercúrico. Depois de se completar a adição de .-metil-piperazina manteve-se a reacção até não haver mais precipitação de cloreto metil-mercúrioo Depois concentrou-se a mistura de reacção in vacuo e arrefeceu-se o que provocou a cristaliza ção do sulfato de h-metil-N’-amidino-piperazina tendo-se recolhido 50,79 g.
3) Preparou-se uma mistura de 76,3 g (0,356 mol) de a-formil-2,4-dicloro-fenil-acetonitrilo, de 63,7 g de álcool isoamílico, de 0,36 g de ácido jo-tolueno-sullonico, de o95 ml de tolueno e de 10 gotas de ácido sulfúrico concentrado e aque ceu-se ao refluxo durante 20 horas na presença se um sifão do tipo Dean e dtark para se fazer a remoção da água que se for mou durante a reacção. Depois adicionou-se uma porção igual de álcool isoamílico e algumas gotas de ácido sulfúrico e aqueceu -se a. reacção durante mais 20 horas, ate se ter recolhido a quantidade teórica de água, /.rrefeceu-se a solução.
0) Dissolveu-se uma porção de 3,2 g de sódio em. 50C ml de etanol absoluto e adicionou-se-lhe 50 g de sulfato de D-metil-h'-amidino-piperazina. Deixou-se a mistura em agitação durante 10 minutos. Depois adicionou-se esta mistura a solução L. Levou-se a mistura ao refluxo com agitação durante 6 horas, deixou-se en repouso durante s. noite e removeu-se o solvente in vacuo. A seguir extraiu-se o resíduo com ácido clorídrico diládo o qual dissolveu a maior parte do resíduo. Extraiu-se a solução três vezes com éter, seguindo-se a neutralização da fracção aquosa, tendo-se precipitado uma goma que solidificou em repouso durante a noite, com o peso de 36 g. .ez-se a crie a lização repetidamente a partir de etanol a 56,. com o auxílio de carvão descorante. .oi necessário um arrefecimento muito ** 0 lento no sentido de permitir a formaçao de cristais; p.f. 137
- 43 Anal. Oalcd
Encontrado:
p&rs ’
0, 53.27; η, 5·ύ7; E, 20.71; o, b 3 · 5 8; E, 5.14, i», s u. 4 c ·
Exemplo 23
Sintese de 2,4-diamino-5-(2,5-d.icloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pirlmldina
Preparou-se o composto em epígrafe por um processo análogo ao do composto do Exemplo 14, a partir de álcool 2,5-di cloro-benzílico (Lancaster Synthesis, 43,26 g) para proporcionar uma cuantidade de 5,35 g; p.f. 215-217°s.
Exemplo 29
Preparação de 2,4-diamino-5-(2,3,5-tricloro-fenil)-pirimidina
Adicionou-se cloridrato de guanidina (3,20 g) a nma solução de etóxido de sódio (a partir de 348 mg de sódio ) em etanol (52 ml). Agitou-se a suspensão branca resultante à temperatura ambiente durante 10 minutos, adicionou-se 0 éfer enólico do Exemplo 3,2 (4,4+ g) e agitou-se a mistura resultar te ao refluxo durante 3,5 horas. Após o arrefecimento filtrou-se a suspensão e evaporou-se o filtrado até à secura in vacuo. À cromatografia sobre gel de silica, eluindo com um gradiente variável desde 0H01^ até 3% de .'.eOH/OHOl^ proporcionou o produ to desejado o qual se triturou com éter e depois secou-se in vacuo♦ Produção = 2,01 g, p.f. 246-249°C.
Exemplo 50
Sintese de 4-amino-5-(3-bromo-fenil)-6-metil-2-(4-metil-piperazin-l-il)-pirimidina
A uma solução de ,aO...b (a partir de o,92 g de sódio) em etanol (75 ml) adicionou-se 3-bromo-fenil-acetonitrilo (Aldrich, 7,85 g) θ acetato de etilo (3,52 g). Aqueceu-se a
mistura ao refluxo durante 6 horas. Após o arrefecimento concentrou-se a mistura e dissolveu-se o resíduo em agua. Lavou-se a fase aquosa com éter, acidificou-se com H01 21 e extraiu-se com éter. Procedeu-se à combinação dos extractos, secou-se (..gSO^) e evaporou-se para proporcionar 3,3 g de produto, p.f. 97-103°0.
Preparou-se uma mistura da cetona resultante (3,7 g), de etileno-glicol (5 ml) e de ácido £-tolueno-sulfónico (100 mg) e aqueceu-se ao refluxo em tolueno (100 ml) num equipamento Dean e Stark durante 3,5 horas. Arrefeceu-se a mistu ra, concentrou-se e adicionou-se água ao resíduo, ^xtraiu-se o produto com éter e fez-^se a combinação dos extractos, secou-se (FgSO^) e evaporou-se para proporcionar 4,03 g de produto, p. f. 68-71°C.
A uma solução de FaOFt (a partir de 0,28 g de sódio) em etanol (30 ml) adicionou-se iodidrato de F-metil-piperazino-formamidina (2,7 g). Depois de se ter agitado durante 10 minutos adicionou-se o cetal (1,41 g) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Após o arrefecimento filtrou-se a sus. pensão e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de Si02, eluindo com lo/c de Fe0H/oF01_
O para proporcionar 0,43 g do produto desejado, p.f. 120-122 0.
Fxemplo 31
Sintese de 2,4-diamlno-5-(l-naftil)-6-trifluoro-Kietil-plrimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Fxemplo 14, a partir de 1-naftil-acetonitrilo (Aldrich, 10 g), para proporcionar 0,69 g do composto em epígrafe, p.f. 224-22o°0.
Fxemplo 32
Preparação de 2-amino-5-(2,4-dlcloro-fenll)-4,6-dicloro-piri50 -
midina
1. 2,4-dicloro-fenil-acetato de etilo
Com 2,4-dieloro-fenil-acetonitrilo (27,9 g; 150 ramol) preparou-se uma suspensão em líaOH 23 (400 ml) e levou-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção e extraiu-se com éter (2 x 200 ml) e acidificou-se para pH 3 e depois filtrou-se o sólido e secou-se (22 g, 70,-□ ).
Dissolveu-se o produto (2U g) em EtGH (3oG ml) e a dicionou-se cuidadosamente (5 ml). Levou-se a mistura ao refluxo durante 7 horas. Evaporou-se a mistura de reacção arre fecida sob pressão reduzida e repartiu-se o resíduo enrre 0Η2012 e água (30 ml de cada). Extraiu-se a camada orgânica com uma solução saturada de NaHGO^ (200 ml), lavou-se com água (100 ml), secou-se e evaporou-se in vacuo para proporcionar
2,4-dicloro-fenil-acetato de etilo na forma de um óleo (22,2 g; 39,5%)·
2. 2,4-dicloro-fenil-malonato de dietilo
Adicionou-se diversas porções de sódio (1,36 g; 0,031 3) a etanol absoluto (150 ml) com agitação, após a dissolução de todo o sódio adicionou-se gota a gota uma solução de 2,4-dicloro-fenil-acetato de etilo (20 g) em carbonato de dietilo (50 ml). Aqueceu-se a mistura de reacção até à destila ção do EtOH. Fez-se o controlo da velocidade de adição de modo a que fosse igual à velocidade de destilação. Depois de se ter completado a adição aqueceu-se a mistura de reacção e destilou -se durante mais 4 horas. Hepartiu-se a mistura de reacção arrefecida entre água (3'Gò ml) e EtOÀc (333 ml) e depois secou-se a camada orgânica e evaporou-se in vacuo para proporcionar um óleo amarelo (21 g, 35.7· _ 3. 2-amino-5-(2,4-dicloro-fenil)-4,6-di-hidroxi-pirimidina
Adicionou-se diversas porções de sódio (4,52 g;
****Ββ*
0,196 ..) 2. etanol (150 ml). Após a dissolução de todo 0 sódio adicionou-se cloridrato de guanidina (12,44- g; 0,13 -7 seguindo-se a adição de 2,4-dicloro-fenil-malonato de dietilo (20 g; c,0655 L-). Levou-se a mistura ao refluxo durante 6 horas, procedeu-se à remoção de EtOH soo pressão reduzida e repartiu-se o resíduo entre EaOH 2h (400 ml) e EtOAc (400 ml). Acidificou-se a camada aquosa utilizando ácido clorídrico concentrado, com arrefecimento, e filtrou-se 0 sólido precipitado e secou-se (11 g, 62%).
4. 2-amino-5-(2,4-dicloro-fenil)-4,6-dicloro-pirimidina
Durante 6 horas levou-se ao refluxo uma mistura de 2-amino-5-(2,4-dicloro-fenil)-4,6-di-hidroxi-pirimidina (10 g) de cloreto de fosforilo (100 ml) e de dimetil-anilina (1,5 ml) Arrefeceu-se a mistura de reacção e cuidadosamente adicionou-se a gelo moido e filtrou-se o sólido insolúvel e lavou-se com hOl 2E e depois com água. Oora 0 sólido preparou-se nova suspensão em água, neutralizou-se (0,83 NH^OE) com arrefecimen 00 e deixou-se a mistura em repouso durante a noite à temperatura ambiente. Eiltrou-se 0 sólido insolúvel, secou-se e purificou-se por cromatografia em coluna intermitente para, proporcionar o composto em epígrafe (2,5 g; 22,7, p.f. 211-213^0. .ã croanálise:
oalcd: 0, 33.33; 1.6; E, 13.59;
nncontrado: 0, 33.59; H, 1,53; E, 13.40;
Exemplo 33 ointese de 2,4-diamino-b-cloro-5-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidiBurante
-1 -1 θ r a -cura ae 13- - uma -E ,icl-r j-pi- imi noras mi . uu?
da com amónia E- ml) e c mistura de reacção arrefecid aqueceu-se numa, auto clave à xempe. o 2-amin i-õ— <2 , f-dicl^ro-fenil >g> ( : empl 32) e ce -tEI saxurapó de cobre (0,05 g). -iltrou-se a a, evaporou-se e purificou-se o re síduo por cromatografia em coluna intermitente para proporcio- 52 -
nar o composto em epígrafe (0,12; 257), p.f. 219°0. Eicroanáli. se:
oalcd: 0, 40.82; I, 2.55; E, 19.05;
Encontrado; 0, 41.27; H, 2.46; 17, 18.74.
Exemplo 54
Sintese de 2-amino-4-cloro-5-(2,4-dicloro-fenil)-6-metil-tio-pirimidina
Durante 18 horas aqueceu-se numa autoclave à tempe ratura de 180°C uma mistura de 2-amino-5-(2,4-dicloro-fenil)-4,6-dicloro-pirimidina <0,5 g) (Exemplo 32;, de oEi <15 ml), de sal de sódio de metano-tiol (0,113 g), de pó de cobre <0,o5 g) e de tris/-2-(2-metoxi-etoxi)etil_7amina (0,1 g). Eiltrou-si ε. mistura de reacção arrefecida, evaporou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente para proporcionar o composto em epígrafe (o,262 g; 52;j>, p.f. 2ol-2o2 o (amolece a 196°O). ; icroanálise:
oalcd: 0, 41.19; E, 2.50; E, 13.1o;
Encontrado: 0, 41.10; E, 2.52; E, 12.77.
Exemplo 55
Eintese de 2,4-diamino-5-(2,4-dicloro-fenil)-6-mefcil-tio-pirimidlna
Durante 18 horas aqueceu-se numa autoclave a 'cempe. ratura de 130°0 uma mistura de 2-amino-4-cloro-5-(2,4-dicloro-fenil)-6-metil-tio-pirimidina (0,5 g) (Exemplo 32), de EtoE saturado com amónia <20 ml), de pó de cobre (0,05 g) e de tris /2-(2-metoxi-etoxi)etil_7amina (,01 g). Filtrou-se a mistura de reacção arrefecida, evaporou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna, intermitente para proporcionar o composto em epígrafe (o,11 g, 23,5b), p.f. 191-192%. .icroaná lise :
Oalcd: para 0,2 hidrato: 0, 43·33; H, 3.41; E, 13.38; Encontrado: 0, 43.37; H, 3.23; E, 13.33.
Exemplo 56
4-amino-5-(3,5-dicloro-fenil)- 6-metil-2- < 4-metil-piperazin-1-il )-pirimidina
a. 3,5-dicloro-fenil-acetonitrilo
Durante 4 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de álcool 3,5-dicloro-benzílico (Aldrich, 25 g), de cloreto de tionilo (100 ml) e de DEI (0,5 ml), ηρόε o arrefecimento concentrou-se a mistura in vacuo, removeu-se o resíduo com éter, lavou-se com uma solução aquosa daturada de i.anuu^ e com uma solução salina, secou-se (..gSo^) e concentrou-se in vacuo para proporcionar· 23 g de cloreto de 3,5-dicloro-oenzilo no estado sólido e amarelo claro, o qual se utilizou sem purificação adi cional, p.f. 32-3o°o.
A uma solução vigorosamente agitada de cloreto de
3,5-dicloro-benzilo (23 g) em dicloro-metano (15'ó ml) adicionou-se uma mistura de AJh (27,5 g) e de hidrogeno-sulfato de retrabutil-amónio (2,33 g) em água (110 ml), nepois de se ter agitado à temperatura ambiente durante 22 noras diluiu-se a mistura com dicloro-metano, lavou-se a fase orgânica com água e concentrou-se in vacuo po.ra proporcionar um óleo. A filtração através de silica utilizando tolueno e seguindo-se depois a concentração a trituração com hexano proporcionaram 15,3 g do produto desejado no estado sólido e incolor, p.f. 31-32°^.
b. 4-amlno-5-(3,5-dicloro-fenll)-6-metil-2-(4-metil-piperazin-l-il )plrimidina
A uma solução agitada e ao refluxo de NavDt (a par tir de 3,69 g de sódio) em etanol (25 ml) adicionou-se, durante 5 minutos, uma mistura de 3,5-dicloro-fenil-acetonitrilo <9,3 g) e de acetato de emilo (3,3 g) em dimewxi-etano seco <10 ml). Depois de se ter agitado ao refluxo durante 4 horas arrefeceu-se a mistura com gelo, acidificou-se com ácido acéti co, verteu-se em água fria e extraiu-se com dicloro-metano. Da vou-se com água os extractos combinados e concentrou-se para
proporcionar um óleo. A trituração com hexano proporcionou 2-(3,5-dicloro-fenil )-3-cxo-’outironi trilo no estado solido e in color (4,15 g).
A uma solução de acil-acetonitrilo (4,1 £) em éter (100 ml) adicionou-se diversas porções de uma solução em exces so de diazometano era éter. Depois de se ter agitado durante 2 horas à temperatura ambiente concentrou-se a solução in vacuo para proporcionar o éter enólico.
A uma solução agitada de NaOEt (a partir de o,72 g de sódio) em etanol (25 ml) adicionou-se iodidrato de A-meril-piperazino-formamidina (7,29 g). Decorridos lo minucos adicio. nou-se uma solução do éter enólico anterior em etanol (25 ml; e depois agitou-se e levou-se ao refluxo durante 4,5 horas. pós o arrefecimento evaporou-se o solvente in vacuo e agitou-se o resíduo com ríauli 2A (50 ml). Piltrou-se o sólido, lavou-se com água, secou-se ao ar e fez-se a cromatografia (silica;
. .eUn/JAJl 1:9) para proporcionar 1,6 g do produto desejado no estado sólido e incolor, p.f. 164-166%.
Axemplo 37
Preparação de 2,4-diamino-5-(2,5-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Exemplo 6 a partir de álcool 2,5-dicloro-ben zílico (lancaster Synthesis). p.f. 226-223%: T1C (SiO^: CECl^/ /.'eOH, 9:1) nf = 0,24.
.exemplo 33
Preparação de 2,4-diamino-5-(5,4-dicloro-fenil;-6-crifluoro-metil-pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Exemplo 4 a partir de 3,4-dicloro-fenil-ace55 -
tonitrilo (Aldrich); p.f. 2p2-254 ,5°O: uLu (oic^; metanol/cloro, fórmio; 1:9) Rf = 0,33.
Exemplo 39
Preparação de 2,4-diamino-5-(2,5-dicloro-fenil-4-nitro-fenil)-pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Exemplo 5 a partir de 2,4-diamino-5-(2,3-dicloro-fenil )pirimidina (Exemplo 21). A reacção proporcionou uma mistura de derivados 4-nitro e 5-nitro a partir dos quais se fez a separação do composõo em epígrafe por cromatografia em coluna (SiO2> EtOAc), p.f. 237-239%. Por este processo tam bém se fez a separação de 2,4-diamino-5-(2,3-dicloro-5-nitro-fenil)pirimidina, p.f. 264-266°C.
Exemplo 40
Preparação de 2,4-diamino-5-(2,4-dlcloro-fenil)-6-(dietoxi-metil)-pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto 2,4-diamino-5-(2,3-dicloro-fenil)-6-(dietoxi-me tilJpiriraidina (Exemplo 13,1) a partir de 2,4-dicloro-fenil-acetonitrilo, p.f. 225%.
Exemplo 41
Preparação de 2,4-diamlno-5-(3,5-dicloro-fenil)-6-metll-pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do nxemplo 6 a partir de 3,5-dicloro-fenil-acetonitrilo (Aldrich). p.f. 242-244 o.
-.xemplo 42
Preparação de A-óxido de 2,4-diamino-5-(2,3-dicloro-fenil)-6- 56 -
-trifluoro-metil-plrlmldina
Preparou-se este composto a partir do composto do Exemplo 14 por reacção com ,!0PBA em CHúl^ à temperatura ambien te. p.f. 275-278%.
Exemplo 43
Preparação de 2,4-diamino-5-(2,3-dicloro-fenil)-6-tribromo-metil-pirimidina
Preparou-se este composto a partir do composto do Exemplo 15 por reacção com uma mistura em excesso de bromo e de acetato de sódio em ácido acético ao refluxo. Separou-se o composto em epígrafe a parmir de uma mistura com o composto do Exemplo 75, por cromatografia em coluna, p.f. 210% (decomposi ção ).
Exemplo 44
Preparação de 2,4-dia.mino-5-(2,4-dicloro-fenilj-6-metoxi-memil-pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do Exemplo 2 a partir de 2,4-dicloro-fenil-aceconitrilo, p. f. 133-135%. Jancha simples em 2LC.
Exemplo 45
Preparação de 2,4-diamino-5-(2,6-dicloro-fenil)-6-metil-pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do Exemplo 6 a partir de 2,6-dicloro-fenil-acetonitrilo (Al drich), p.f. 25u%.
Exemplo 46
Preparação de 2,4-diamino-5-(2,4-dlcloro-fenll)pirimidina-657 -
-carboxaldeido
Preparou-se este composto a partir do composto do Exemplo 40 por um processo análogo ao do composto do Exemplo 13.2, p.f. >35O°O.
Exemplo 47
Preparação de 2,4-diamino-5-(2,3-dicloro-4-nitro-fenil>-6-metil-pirimidina
Preparou-se este composto a partir do composto do uxemplo 15 por um processo análogo ao do composto do templo 39, p.f. 265°0. A partir desta reacção também se obteve 2,4-diamino-5-(2,3-dicloro-5-nitro-fenil)-6-metil-pir imidina.
Exemplo 48
Preparação de 2,4-diamlno-5-(2,4-dicloro-fenil/-o-hidroxi-imino-metil-pirimidina
Preparou-se este composto a partir do composto do Exemplo 46 por reacção com cloridrato de hidroxil-amina em eta nol, p.f. 26G-265°b.
-exemplo 49
Preparação de 2,4-dia.mino-5-(2,4-dicloro-fenil)-6-hidroxi-metil-pirimidina
Preparou-se este composto a partir do composto do axemplo 46 por um processo análogo ao do composto do Exemplo 13.3, p.f. 169-171°b.
Exemplo 50
Preparação de 2,4-dis.mino-5-(2,3,4-tricloro-fenll )-6-metil-pirimidina
Preparou-se este composto a partir do composto do
Exemplo 47 por redução para proporcionar a amina (Pto2» 7»
AcOK), formação do sal de diazónio (EaEC^, e ^ea-CÇ^o de z o te com EuCl (tal como para o Exemplo 57). Sublima a 275 0. Yerificou-se a homogeneidade por iLC (metanol/olorofórmio, 1:9) Ef = 0,36.
Exemplo 51
2,4-diamino-5-(2,6-dicloro-fenil)-6-metoxi-metil-pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Exemplo 2 a partir de 2,6-dicloro-fenil-acetonitrilo (Aldrich), p.f. 204-2J7°C.
Exemplo 52
Preparação de 2,4-diamino-5-(2,3,5-tricloro-fenil)-6-tricloro-metil-pirimidina
Preparou-se este composto a partir do composto do Exemplo 6 por reacção com YJ3 em AcOII à temperatura de 100° E (nI3E como catalisador), p.f. 226-227°0.
Exemplo 53
2,4-diamino-5~(2,4-dicloro-fenil)-o-fluoro-metil-uirimidina
1. 2,4-diamino-6-bromo-metil-5-(2,4-dicloro-fenilJpirimidina
Dissolveu-se 2,4-diamino-b-benzoil-oxi-metil-5-(2,4-dicloro-fenil)pirimidina (Exemplo 26) (6,5 g) numa solução a 47/0 de ácido òromídrico em ácido acético (75 ml> e agitou-se a mistura e aqueceu-se à temperatura de lo^°^ durante a horas. Depois de ter ficado em repouso à temperatura ambiente durante a noite filtrou-se o sal di-bromidraco, lavou-se com éter e secou-so in vacuo para proporcionar 6 g de produto.
A uma solução agitada do sal di-bromidrato (0,43
g) em dime cil-sulfóxido (4 mlj adicionou-se go ca a Oo ca uma so. lução de bicaroonato de sódio (o,j4 g) em água (lo ml;, recorridos 3c minutos filtrou-se o precipitado, lavou-se cora água e depois com éter e secou-se in vacuo para proporcionar· c,26 g de produto, p.f. >270° c (decomposição).
2. 2,4-diamino-5-(2,4-dicloro-fenilj-5-fluoro-metil-pirimidina n uma solução de 2,4-diamino-ó-bromo-metil-5-(2,4-dicloro-fenil)-pirimidina (1,04 s) em tetrametileno-sulfona (4,5 ml) adicionou-se fluoreto de césio (1 g). -.gitou-se a mis. cura e aqueceu-se à temperatura de luo°c durance 4 noras, arre, feceu-se, diluiu-se com água e extraiu-ss com clorofórmio. Lavou-se com água os extractos combinados, secou-se (,-igóO ) e r 4 concentrou-se in vacuo. -ez-se a cromatografia do resíduo ^sílica; 19:1:0,1 dicloro-metano/metano1/trietil-amina) para proporcionar 0,19 g do composto em epígrafe o qual recristalizou a partir de etanol, p.f. 21O-211°0.
Exemplo 54
Preparação de 2,4-diamino-5-/r~2-cloro-5-(E,E-dimetil-sulfamoiljfenil 7-ò-metil-pirimidina
1. 2,4-diamino-5-(2-cloro-5-ni tro-fenil)-6-metil-pirimidina
L uma solução de 2,4-diamino-5-(2-cloro-fenil)-6-metil-pirimidina (11,34 g) (Exemplo 22) em Ep00;1 concentrado
4- ’T (ICE ml) adicionou-se nitrato de potássio (5,1 g). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 90 minutos verteu-se a solução em gelo e alcalinizou-se cora NaOH IcE. Extraiu-se o produto com acetato de etilo, combinou-se, secou-se <..gSO.) e ‘ Q evaporou-se para proporcionar 13,9 g de produto, p.f. 236-240 u ·
2. 2,4-diamino-5-(5-amino-2-cloro-fenil)-6-raetil-pirimidina
Eez-se a redução de uma solução de 2,4-diamino-560 -
-(2-cloro-5-nitro-fenil)-6-metil-pirimidina (13,9 g) em ácido acético (500 ml), sob uma atmosfera de hidrogénio na presença de PtG. (α·,23 g). iltrou-se a mistura através de hyflo11 e concentrou-se o filtrado, feutralizou-se o resíduo con uma solução saturada de _ e extraiu-se o produto con acetato de etilo, amassou-se, secou-se (. gaP , ) e evaporou-se. a eronatografia sobre gel de Si^, eluindo com um gradiente variável desde oHol até 40/ de · eGh/GKQl, proporcionou ó g do produto desejado, p.f. 117-121 0.
3. 2,4-diamino-5-(2-cloro-5~h>h'-dimetil-sulfamoil-fenil>-t-metil-pirimidina
DissoIveu-se 2,4-diamino-5- (5-smino-P-cloro-ienilJ, -6-metil-pirimidina (0,25 g) em água (0,3 ml) e adicionou-se foi concentrado (o,5 ml), λ solução arrefecida <cenperatura in ferior a lo°0) adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (C,07 g) em água (u,5 ml). Depois de se ter agitado à temperatura ambiente durante 2 horas arrefeceu-se a solução para 5°o.
. dicionou-se cloreto cúprico (o,d5 g) e 5,14 em acido acstico (o,97 ml) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura de 5°> durante a noite, niltrou-se a nistura e lavou-se com água para proporcionar o·,23 g de cloreto de sulfonilo.
Dissolveu-se 0 cloreto de sulfonilo (<-,16 g; em Pf.·· (2 ml) e adicionou-se dimetil-amina acuo ca (2 ml). _,epois de se ter agitado durante a noite diluiu-se a solução com agua, extraiu—se com acetato de etilo, amassou-se, secou-se (.:goo^> e evaporou-se. n cromatografia sobre gel de mi<n, eluindo com 2., de eof/ofol^, proporcionou v,047 g do produto desejado, p.f. 233-235°2.
exemplo 55
Preparação de 2,4-diamino-<5,5-dicloro-fenil)-õ-netoxi-nelil-pirimidina
Preparoo-se este composto por um processo análogo
ao do composto do Exemplo 2 tonitrilo, p.f. 223-230°0.
a partir de 3,5-dicloro-fenil-aceJxemolo 56
Preparação de 2,4-diamino-5-(2,3-dicloro-fenil )-6-hidro?:i-piri· midina
1. 2-ciano-2-(2,5-dicloro-fenil)acetato de etilo
Frogressivamente adicionou-se sódio <1,2 g) a etanol (50 ml), com agitação. Depois de o sódio se ter dissolvido adicionou-se gota a gota uma solução de 2,4-dicloro-feuil-acetonitrilo (9,4 g) em carbonato de dietilo (25 ^1). ..queceu-se a mistura de reacção acé à destilação do EtOrf. -ez-se o contro lo da velocidade de adição de tal modo que esta foi igual à ve locidade de destilação. Depois de se ter completado a adição a queceu-se a mistura de reacção e destilou-se durante mais 4 no ras. Arrefeceu-se a mistura de reacção e repartiu-se entre água e Etb-txC (33 ml de cada). Secou-se a camada orgânica e evaporou-se in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente para proporcionar o produto em epígrafe (5 g, 39 j).
2. 2,4-di&mino-5-(2,3-dicloro-fenil)-6-hidroxi-pirimidina ndicionou-se diversas porções de sodio ;1,2 g;
-.-, + 52 mol) a etanol absoluto (53 ml) com agitação. Depois de se ter dissolvido o sódio adicionou-se cloridrato de guanidina <3,69 g; 3,039 mol) e depois adicionou-se 2-ciano-2-<2,3-diclo ro-fenil>acetato de etilo (5 g; 0,3195 mol). nevou-se a mistura ao refluxo duran te 3 noras, removeu-se o .fu L soo pressão reduzida e repartiu-se o resíduo entre Etunc e água. Extraiu-se ε. camada de Etcnxc utilizando EaCD 23 e neutralizou-se o ex tracto com eeI 2.., com arrefecimento, filtrou-se o sólido precipitado e secou-se para proporcionar 3,22 g do composto em. epígrafe; p.f. 275°3 (decomposição). icroanálise:
oalcd: para 0,25 hidrato: ο, 43·56; Η, 3·ο9; E, 2o.33;
Encontrado: 0, 43·76; Η, 3·Ο9; N, 20.03.
Exemplo 57
Sintese de 2,4-diamino-5-(2,4,5-trlcloro-fenil)-6-metll-plrimidina
a. Preparação de 2-(2,4-dicloro-fenil)-3-oxo-butironitrilo
Adicionou-se gota a gota uma solução de 2,4-dicloro -fenil-acetonitrilo (30,00 g; 161 mmol) (Aldrich) em acetato de etilo seco (36 ml) a uma solução etanólica de etóxido de só dio, preparada in situ a partir de sódio metálico (4,90 g; 213 mmol) e de etanol seco (60 ml), levou-se a mistura de reacção ao refluxo durante 2 horas, deixou-se em repouso durante a noi. te à temperatura ambiente e evaporou-se o etanol. Dissolveu-se em água o sólido amarelo obtido e extraiu-se a solução resultan te duas vezes com éter. Arrefeceu-se a camada aquosa e acidificou-se com ácido clorídrico aquoso. Extraiu-se o produto bruto com éter para proporcionar 23,31 g de um sólido branco.
b. Preparação de 2,4-dlamino-5-(2,4-d_icloro-fenil)-6-metil-pirimldlna
Durante 4 horas levou-se ao refluxo uma solução de 2-(2,4-dicloro-fenil)-3-oxo-butironitrilo bruto (23,24 g) em tolueno seco (400 ml) com etileno-glicol (280 ml) e com ácido n-tolueno-sulfónico (8,00 g; 42 mmoi), utilizando um sifão de Dean e Stark. Após o arrefecimento lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaHGO^, secou-se sobre EgSO^ e eva porou-se o solvente para proporcionar um sólido (24,0 g).
Adicionou-se cloridrato de guanidina finamente tri. turado (19,1 g, 200 mmol), a uma solução etanólica de etóxido de sódio, preparada in situ a partir de sódio metálico (5,0 g; 218 mmol) em etanol seco (500 ml), λ solução de guanidina adicionou-se uma solução do cetal (25,0 g; 92 mmol) em etanol se- 63 -
co (lu ml). Levou-se a mistura ao refluxo durante 2 horas e deixou-se em repouso durante a noite à temperatura ambiente. F vaporou-se o etanol e fez-se a recristalização do produto bruto a partir de acetona para proporcionar 17,23 g de produto, p.f. 222-222,5°C.
c. Preparação de 2,4-diamino-5-(2,4-dicloro-5-nitro-fenil)-6-metil-pirlmldlna
Adlcionou-se nitrato de potássio finamente dividido (6,5 g; 64 mmol) a uma solução de 2,4-diamino-5-(2,4-dicloro-fenil)-6-metil-piriraidina (17,23 g; 64 mmol) em ácido sulfú rico concentrado (150 ml). Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 90 minutos. Depois adicionou-se a mistura de reacção a uma mistura de bicarbonato de sódio e de gelo. Fx traiu-se o produto com acetato de etilo. Após a remoção do ace tato de etilo obteve-se um sólido amarelo (30,86 g). Pez-se passar uma porção deste produto bruto (7,0 g) através de uma coluna de cromatografia intermitente sobre silica e fez-se a eluição com acetato de etilo para proporcionar o produto puro (4,31 g).
d. Preparação de 2,4-dlamino-5-(5-amino-2,4-dicloro-fenil>-6-metil-plrimidina
Dissolveu-se 2,4-diamino-5-(2,4-dicloro-5-nitro-fe nil)-6-metil-pirimidina (4,80 g; 15 mmol) em ácido acético gla ciai (18 ml). Agitou-se esta solução e 10 mg de catalisador de Adam, sob uma atmosfera de hidrogénio, à temperatura ambiente e durante 4 horas, iiltrou-se o catalisador e evaporou-se o ácido acético. Dissolveu-se em acetato de etilo o líquido incolor obtido e lavou-se três vezes com água. Após a evaporação do acetato de etilo obteve-se um sólido branco (2,64 g; 9 mmo1).
e. Preparação de 2,4-diamino-5-(2,4,5-tricloro-fenil)-6-metil-plrlmldina
Dissolveu-se 2,4-diamino-5-(5-amino-2,4-dicloro-fe nil)-6-metil-piriraidina (1,95 g; 7 mmol) numa mistura de ácido clorídrico concentrado (3,6 ml) e de água (6 ml). Heduziu-se a temperatura para 10°C. Adicionou-se gota a gota uma solução aquosa e arrefecida (3,6 ml) de nitrito de sódio (3,53 g; 7 mmol), mantendo-se a temperatura a 10°3. Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e depois arrefeceu-se antes de se adicionar gota a gota a uma solução arrefecida de cloreto cuproso (1,7 g; 17 mmol) em ácido clorídrico concentra do (50 ml). Precipitou-se um sólido cinzento que se filtrou e se secou. Dissolveu-se este produto bruto (2,3o g) em acetato de etilo e lavou-se duas vezes com uma solução de hidróxido de amónio e uma vez com uma solução salina. Após a evaporação do acetato de etilo obteve-se um sólido branco sujo (2,04 g). ;pós recristalização a partir de 13% de metanol em clorofórmio obteve-se o produto puro (3,55 g; 2 mmol), p.f. 262% (decompo. sição).
Exemplo 53 ointese de 4-amino-2-(etil-amino)-5-(2,3,5-tricloro-fenll)-pirimidina
A uma solução de EaOEt (a partir de o,l g de sódio) em etanol (13 ml) adicionou-se sulfato de etil-guanidina (1 g) (Aldrich). Depois de se ter agitado durante lo minutos adicionou-se o éter enólico (Exemplo 3·2) (3,436 g) e agitou-se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Deixou-se a mistura de reacção em repouso à temperatura ambiente durante a noite e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de Siòg, eluindo com oííul,, para proporcionar 3,11 g do produto desejado, p.f. 149-152 o.
Exemplo 59
2,4-diamino-5-(2,4-dicloro-fenll)-6-ciano-metil-pirimidina
Preparou-se este composto a partir de 2,4-diamino- 65 -
-5-(2,4-dicloro-fenil)-6-bromo-metil-pirimidina (Exemplo 53) por reacção com cianeto de sódio em DDF à temperatura ambiente, p.f. 249-251°!.
Exemplo 60
2,4-diamino-5-(2,4-dicloro-fenil)-6-diraetil-amino-metil-pirimidina
Preparou-se este composto a partir de 2,4-diamino-5-(2,4-dicloro-fenil)-6-bromo-metil-pirimidina (Exemplo 53) por reacção com dimetil-amina em etanol à temperatura ambiente, p.f. 170-172°!.
Exemplo 61
2.4- diamino-5-(2,4-dicloro-fenil)-6-ciano-pirimidlna
Preparou-se este composto a partir do composto do Exemplo 43 por reacção com anidrido trifluoro-acético em piridina, p.f. 249°0.
Exemulo 62 >4-diamino-5-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-metll-pirimldina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Exemplo 15 a partir de 2-cloro-4-fluoro-fenil-acetonitrilo, tendo este sido preparado a partir de 2-cloro-4-fluoro-tolueno (Aldrich), p.f. 233°'!.
Exemplo 63
2.4- diamino-5-(3,4-dicloro-fenil)-6-metoxi-metil-pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Exemplo 2 a partir de 3,4-dicloro-fenil-acetonitrilo (nldrich), p.f. 204-206°C.
Exemplo 64
2.4- diamino-5-(2,5-dicloro-fenil)-6-etil-pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composco do Exemplo 15 a partir de propionato de etilo, p.f. 228-230°C.
Exemplo 65
2.4- diamlno-5-(2,4-difluoro-fenll)-6-metil-pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Exemplo 6 a partir de 2,4-difluoro-fenil-ace tonitrilo (Aldrich), p.f. 291-296°U.
Exemplo 66
2.4- dlamlno-5-(2-naftil)-6-metil-pirlmldlna
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Exemplo 6 a partir de 2-naftil-acetonitrilo (Aldrich), p.f. 221-222°C.
Exemplo 67
2.4- diamino-5-(l-naftil)-6-metil-pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Exemplo 6 a partir de 1-naftil-acetonitrilo (Aldrich), p.f. 224-225°C.
Exemplo 63
2-hidroxi-4-amino-5-(2,3-dicloro-fenil)pirimidina
Preparou-se este composto a partir do composto do Exemplo 21 por reacção com nitrito de sódio em HgSO^ 121 ao refluxo para proporcionar uma mistura do composto em epígrafe e do composto do Exemplo 21_i.d.. Separou-se o composto em epígra fe por croraatografia em coluna, p.f. 33θ-334°C.
Exemolo 69
2-amino-4-gtoxi-5-(2,4-dicloro-fenil)-6-metil-tio-pirimidlna
Preparou-se este composto a partir do composto do Exemplo 32.4 por reacção com o sal de sódio de metano-tiol em etanol, p.f. 123-124°0.
Exemplo 70
2,4-diamino-5-(2,5,5-tricloro-fenil)-6-hidroxi-metil-plrlmidina
Preparou-se este composto a partir do composto do Exemplo 2 por reacção com iodeto de trimetil-sililo em sulfola no à temperatura de 3U°C, p.f. 101-105°0.
Exemplo 71
2.4- diamino-5-(2,5,5-trlcloro-fenil)-6-fluoro-metil-pirimidlna
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Exemplo 18 a partir de 2,4-diamino-5-(2,3,5-tricloro-fenil)-6-hidroxi-metil-pirimidina, p.f. 215-217°0.
Exemplo 72
2.4- diamino-5-(2,4-dlcloro-fenil)-6-carbamoll-plrlmldina
Preparou-se este composto a partir do composto do Exemplo 61 por reacção com ácido sulfúrico concentrado à temp_e ratura ambiente, p.f. 293-299°C.
Exemplo 73 ácido 2,4-dlamino-5-(2,4-dicloro-fenil)plrimidina-6-çarboxílico
Preparou-se este composto a partir do composto do Exemplo 46 por reecção com permanganato de potássio, p.f. 227°C.
Exemplo 74
2,4-diamino-5-(2,4-dicloro-fenil)pirimidina-6-carboxilato de etilo
Preparou-se este composto a partir do composto do Exemplo 73 ao refluxo em etanol na presença de ácido sulfúrico concentrado, p.f. 177,5°C.
Exemplo 75
2,4-diamino-5-(2,3-dicloro-fenil )-6-dibromo-metll-pirlmidina
Preparou-se este composto a partir do composto do Exemplo 15 por reacção com 2 equivalentes de 1Γ33 em GCl^ e uti lizando AI3N como iniciador. Separou-se o composto em epígrafe a partir de uma mistura com o composto do Exemplo 43, por cromatografia em coluna, p.f. 270°0 (decomposição).
Exemplo 76
2-dlmetil-amino-4-amino-5-(2,4-dlcloro-fenil)-plrimidina
Preparou-se este composto por um proceseo análogo ao do composto do Exemplo 10 a partir de 2,4-dicloro-fenil-ace tonitrilo (Aldrich), p.f. 151°0.
Exemplo 77
2-dimetll-amino-4-amino-5-(3,4-dicloro-fenil )-6-metil-pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Exemplo 13 a partir de 3,4-dicloro-fenil-ace tonitrilo.
Exemplo 73
2-N-piperidil-4-amino-5-(2,4-dicloro-fenil)pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo
- 69 ao do composto do ^xemplo 7ó a partir de sulfato de 1-piperidi na-carooxamidina (Jader), p.f. 169°3.
exemplo 79
2-metil-amino-4-amino-5-(2 ,5,5-tricloro-fenil )pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Exemplo 53 a partir de cloridrato de l-metil -guanidina (uldrica), p.f. 155-157°E.
-bcemnlo 30
2.4- dia:nino-5-(2-cloro-5-drorao-fenil )-6-metil-pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Exemplo 54 por reacção do sal de diazónio com brometo cuproso, p.f. 212-216°ΰ.
Exemplo 31 ,4-diamino-5-(2-cloro-5-iodo-fenil )-6-metil-pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Exemplo 54 por reacção do sal de diazónio com iodeto de potássio, p.f. 232-234°0.
Exemplo 32
2.4- diami:io-5- (2-cloro-5-ciano-fenll)-6-metll-pirlmidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Exemplo 54 por reacção do sal de diazónio com cianeto cuproso, p.f. 239-241°0.
..xemplo 35
2,4-diamino-5-(2-cloro75-fluoro-fenil)-6-metil-pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Exemplo 54 utilizando o sal de tetrafluoro·* íWii.yL’,»''—1 ^iW‘a*»*w;>TVâ*E
-oor-to de diazónio, p.f. 195-197%.
.Exemplo 84
2.4- diamino-5-(2-cloro-5-metil-til-fenil)-6-metil-pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo aj do composto do Exemplo 54 por reacção do sal de diazónio com metsno-tiol na presença de pó de cobre, p.f. 194-193%.
Exemplo 85
2-amino-4,6-di(metil-tio)-5-(4,4-dicloro-feniljpirimidina
Preparou-se este composto a partir do composto do Exemplo 32.4 por reacção com o sal de sódio de metano-tiol em metanol na presença de trisT”2-(2-metoxi-etoxi )etil_7amina e de pó de cobre, p.f. 164-165%.
.•ocemplo 36
2.4- diamino-5-(2-cloro-5-metano-sulfonil-amino-fenil)-6-metil-pirimidina.
Preparou-se este composto a partir de 2,4-diamino-5-<2-cloro-5-anino-ienil)-o-metil-pirimidina a partir do nxem pio 54 por reacção com cloreto de metano-sulfonilo em piridina, p.f. 234-240%.
Exemplo 37 lodeto de 2,4-diamino-5-(2,5-dicloro-fenilj-l-metil-pirimidinio
Preparou-se este composto a partir do composto do Exemplo 21 e de iodeto de metiio, p.f. 230-234 0.
Exemplo 33
2-amino-4-metil-amino-5-(2,3-dicloro-fenil)pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo
ao do composco do Exemplo 213.g por reacçao com metil-amina em etanol, p.f. 233-237%.
O
Exemplo 39 cloridrato de 2-amino-4-dimetil-amlno-5-(2,3-dicloro-fenil)pirimidlna
Preparou-se este composto por um processo análogo ao do composto do Exemplo 213.g por reacção com dimetil-amina em etanol e posterior conversão em sal cloridrato, p.f. 295-300%.
Exemplo 93
2-amino-4-cloro-5-(2,4-dicloro-fenil)pirimidina
Preparou-se este composto por um processo análogo é.j do composco do Ecemplo 213.f. a partir de 5~L·- ,4-dicloro-fe nil }i: .‘jcitosina, p.f. 215-216%.
- Λ-ν-η - cm
S-omino-4-metil-s nino-õ- . 2 , i-âicloro-fenil )pirlridina_ — X* e Uc.L O U.-·. e v; <j Θ íJ Q ΙΓι v* 3 L· cl .pCíX* v Íi-' U. O C 0 ? C j ti. O xemplo 9^ por reacçao com meoil-amina em ocanol, p.f. 139-19- ° ·.
.Exemplo 9cloridraro de . -a.mino-4-dimetil-amino-5- (2,4-diclor^-fenil;pirimidinc
Prepcrcu-ce ·„·ε ce c^mpo vo a partir co composco do v amplo por reacção com dimeril-amins. em ei-anol e posterior conver <. no cal cloridrato, p.f. ..S7-3bl%.
V e !~n p 10 oó cloridrato de 2-amino-4-piperidino-5-(2,4-dicloro-ieniljpirimi- 7-
dina
Preparou-se este composto a partir do composto do roemplo 9υ por reacção com piperidina em etanol e posterior conversão no sal cloridrato, p.f. 3Q3 (decomposição).
Entre os compostos de iórmula Eeral (I) são prefe ríveis as pirimidinas dos anteriores Exemplos 1, 2, 3, 4, 14 16, em conjunto com os seus sais (em particular, com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis); estas bases possuem as se guintes estruturas bidimensionais respectivas.
Exemplo 3
Exemplo 4
Exemplo 14
Exemplo 16
í i J ò
GDG13 7«56(d,lH), 7.18(d,lH), 4.65-4.50 (br.s,2H), 3.3S(t,4H), 2.5(t,4H), 2.36(s,3H)
DOSO-dg 3.06(s ,3H,-0.'.e ), 3.8(d, 13, J12.53s,
-CH203e), 3.9(d,13,J12.53z,——o 2 0 - k θ ), 5 . 9 3 < o r .s ),
6.1(br.s,2H,-:ô[2 ), 7.32(d, 13,
J2.5Hz,6 '-H '), 7.73 <d,13,J2.53z, 4'-H)
D3S0-dg 7.8(d,Uí), 7.65(s,13), 7«36(d,13),
6.33-6.23(brs,23), 3·63(t,43), 2.32(t,4H), 2.2(s,33)
DiSG-dg 6.40(s,2H), 6.55(s,23), 7.35(s,
1H ) , 7 · 80 ( s , 13 )
D.3.6(s,lH), 7.49 (s, 13), 6.4-6.3 o (br.s,23), 6.25-ó.l5('or.s ,23)
D :so-dg 1.70(3,33), 5.75(s,23), 5.9o(s,
2H), 7.3O(s,lH), 7.75(s,13) o3Cl5 7.55(d,13), 7.13(d,13), 4.75-4.58 (br.s,2H), 3.9-3.7(m,83)
0Dul^ 7.55(d,13), 7.13(d,13), 4.56-4.5o (br.^2H), 3.2(s,63)
9
DJSO-dg 7.79(d,lH), 7.67(s,ld), 7.3ó(d,lH),
6.47-6.27(br.s,2u), 3·72-3.57(m,
3H)
D.ISO-dg 7-78(d,lH), 7.64(s,1H), 7.35(d,lH),
3.08(s,6H)
ODC15 7.51(d,lH), 7.17(d,ld), 4.40-4.22 (br.s,2H), 3.82(t,4d), 2.48(1,43), 2.34(s,33), 2.u(s,3a)
D'.:30-dg 3.23(s,lH), 6.13-6.04(br.d,4-í),
2.1(s,3H)
7.51(d,lil), 7.13(d,13), 4.36-4.22 (br.s,2H), 3.16(s,6H), 2.0(s,33)
DE3Q dg 6.10(.s,2d), ó.45(s,2H), 7.15(d,lH),
7.30(1,111), 7-55^,1.1,
Dl.SO-dg 1.7O(s,3H), 5.60(s,2H), 5.80(s,2H),
7.15(d,lH), 7.30(1,13), 7.55(d,ln)
D/OO-dg 3.04(s,3H,-O3e ), 3.76(d,ld,<T12dz,
-CHgOle ), 3·85 (d, 1H, J12Hz,—OCHgOl te), 5.84(br.s,22 j-ilíg ), 6. v5 (br .s , 2d,
-liHg )» 7.22(dd,lE,J7.5,1.5Hz ,6 *-Ii ), 7.33(ddrlH,J7.5Hz,5 ’-H), 7.6(dd, 1H,J7.5,1.53z,4’-e>
ϊλ .30—d < o
7,3-8.0(m,8H ), 6.0-6.1(br.s,2d), 5.2-5.4(br.s,2h) ub-d,· Q
4.75( 2xdd, 2H, J47,15Hz, ),
5.9 5(br.s,2H,-dd2), 6.15(br.s,2d,
-NH2), 7.25(dd,lH,J7.5, 1.0Hz,6<-H),
- 76 19
7.39(dd,lH,J7.5Kz), 7.64(dd,lH, J7.5, l.Ohz)
DMSC-dg 4.43(d,lK, Jlllíz), 4.53(d,lH,JllKz ),
5.95(br.s,2H), 6.12(br,s,2H), 6.7(m,2H), 6.85(dd,lH,J7Hz ), 7.1-7.4(m,4Hj, 7.55(dd,lH,J7,lHz).
DESO-dg 4.4(d,lh, J12Hz ,-Οίν,ϋΡϊι ), 4.52(d, lH,J12Hz, -0H2G?h), 5.92(br.s,2h, -1ÍH2), 6.12(br.s,2JÍ, -híp, 6.69 (dd,IH,J7.5,1.0Hz,6’-H), 6.85(dd,
UÍ,J7.5Hz,5’-H), 7.10-7.35(m,5H, -OPh), 7.55(dd,Ui, J7.5,l.uHz,4 ’-h/
DESO-dg 7.52 (s, UI), 7.15-7.75(di,3H),
6.02(br.s,4H,2x-EH2)
DESO-dg 6.07(s,2H), 6.25(s,23 ), 7*25(d,l;I),
7.45(d,Uí), 7.63(s,1H)
D.ISO-dg 3.83(d,Uí,JlUíz ), 4.0(d, Ui, JlUíz ),
4.3(s,2H), 5.9(br.s,2íí), 6.l(br.s, 2ÍI), 7.05-7.2(m,2d), 7.2-7.35(m, 4H), 7.4(dd,lH,J3,2.5Hz), 7.62(d, lH,J2.5Hz )
DESO-d,- 6.25(s,2ii), 6.50(s,2H), 7.3O(s, o
IH), 7.40(d,lH), 7.5ú(d,lH)
D.4S0-dg 5.85(s,2H), 6.1(s,2H), 7.25(s,UÍ),
7.45(s,lH), 7.7(s,Ui)
0D01 7.53-7.12(ra,4Hj, 4.48-4.30(br.s,
2H), 3.8l(t,4H), 2.46(t,4h), 2.35 (s,3H), 2.03(s,3H)
32 cdgi3 7.33(d,llí), 7.2(dd,lH), 7.03(d,lH) 8.2(br.s,2H)
33 D.íSO-dg 7.7(d,lH), 7.48(dd,lH), 7.29(d,lH) 6.45(br.s,2H), 6.2(br.s,2H)
34 0DC1, 5 7.5(d,lH), 7-35(dd,lH), 7.18(d,lú) 5.25(br.s,2H), 2.44(s,3H)
35 CDC1- 5 7.52(d,lH), 7.32(dd,lH), 7.21(d, 1H), 5.08(br.s,2H), 4.66(br.s,2H), 2.42(s,3H)
36 υ: iso-d < o 1.9 (s, 3H, 6-OH^), 2.2 (s, 3H, N-I-Ie ), 2.25-2.40(m,4n,-A IÍ-), 3.55-3-75 (m,4H,-A A-), 5-85(2H,br.s,-iíH2), 7.2(d,2H,J1.5Hz,2 *,6’-H), 7-52(dd, lH,J1.5Hz,4’-H)
56 D .Sv-dg 7.58(dd,lH), 7.45(dd,lrí), 7-35(d, 1H), 7-24(br.s,Uí), 3-35(br.s,2H), 3.96(br.s,2H ')
57 D :30-d.o 1.8(s,3H), 5.3(s,2il), 5.95(s,2H), 7.53(s,lH), 7-92(8,111)
53 L.I30-dg 7-78(d,lH), 7-59(3,113), 7-36(d,lu) 6.60-5.47(br.t,18), 6.25-6.03(br.s 2H), 3.25(q,2H), l.l(t,38)
Aos dados anteriores, os sinais foram abreviados do modo seguinte: s = simpleto; d = dupleto; dd = dupleto de dupletos; t = tripleto; q = quadrupleto; m = multipleto; br.s = simpleto largo; br.t = tripleto largo.
.ictividade Farmacológica.
Inibição da libertação de Glutamato e inibição da .^ctividade de DHFR no Fígado da Ratazana
Procedeu-se ao ensaio dos compostos de.Formula Geral (I) para de determinar o seu efeito sobre a libertação de glutaraato estimulada pela veratrina, a partir de fatias de cérebro de ratazana, de acordo com o protocolo descrito em Epilepsia 27(5): 490-487, 1986. 0 protocolo para testar a inibição da actividade de DHFR ó uma modificação do que se encontra descrito em Piochernical Pharmacology Vol. 20 pp 561-574, 1971Π
Os resultados estão resumidos no Quadro 1, sendo 0 valor IO^q a concentração de composto que provoca uma inibição a 50% de (a) libertação de glutamato estimulada pela veratrina e (b) da actividade da enzima DHFR.
oUADRO 1
Uomposto do Exemplo ns I05ú (AlO libertação de glutamato (limites P95) lu5u DHFR do fígado da Ra· tazana (limites P95)
1 1.18 (0.50-2.60 ) > 100
2 0.56 (0.23-1.37) 33 (27.00-40.00)
3 2.15 (0.90-5.10) >100
4 0.33 (0.196-0.566) >30 <100
5 3.50 (1.10-10.40) ca.100
6 0.7^ (0.40-1.50) 0.51 (0.36-0.73)
7 < 10. 00 > 10. j
8 <10. 00 >10. v
9 <10. co ,>100. Oo
10 <10.00 >100.00
11 4.80 (2.30-10.20) >100.00
12 <10.00 >100.00
13 <10 >1υ0.Ou
14 3.1 (2.1-4.6) >100.00
15 2.7 (1.0-7.2) 8.7 (5.2-14.7)
16 3.2 (1.7-6.1) >100
17 2.4 (1.00-5.80) 4.9 (3.90-6.20)
13 < 10.00 ca.luu
19 2.6 (0.30-8.50) >100·uu
20 4.2 (1.20-15.30) 17.50 (9.30-31.40)
21 11.5 (4.30-27.60) 16.01 (12.05-21.232)
22 2.80 (o.30—9.30) 23.300 (9.OO-61.OO)
23 8.70 (2.60-29.10) 20.940 (9.00-61.00)
24 2.10 (0.90-4.30) 15.10 (11.00-20.70)
25 4.10 (1.10-15.50) >10 0.00
26 ca.3.uò clo·uo
27 ca.10. oO >100.00
23 4.6 (1.60—13.30) 46.10 (14.30-143.90 )
29 1.57 (0.94-2.62) 0.53 (0.348-0.812)
Exemplo Toxicológico
Administrou-se intravenosamente o composto do Exem pio 1 a grupos de 6 ratazanas macho e 6 ratazanas femea da estirpe istar, uma vez por dia, com níveis de dosagem até 15 mg/kg/dia. A dose para a qual não se observou, qualquer efeito foi de 2,5 mg/kg/dia.
Testov-se o composto do Exemple 2 tanto em ΓδΛαΖ a—
nas como em caes. No caso das ratazanas a dose para a qual nao se observou qualquer efeito foi de 2,5 mg/kg/dia e no caso dos cães a dose para a. qual não se observou qualquer efeito foi de 14 mg/kg/dia.
Exemplo de formulação Farmacêutica
Fastilha:
I-. J-xEDlEZi ΓΕ
Composto do Exemplo 1 Lactose
Amido de milho
Folivinil-pirrclidona _,& tearo to de magnésio ) = conteúdo por pastilha,
150 mg; 2O<> mg)
5- mg;
mg) 4 mg) isturou-se o farmaco com a lactose e com o amido e procedeu-se à granulação com uma solução de polivinil-pirrolidona em água, xez-se a secagem dos grânulos resultantes, mis. turou-se com o estearato de magnésio e comprimiu-se para proporcionar as pastilhas.
? : P JL-X.ã<.
Dissolveu-se o sal do composto de íórmula -eral (I) em água esterilizada para injecçoes.
-ormulaçao de injecçoes intravenosas (n)
Ingrediente activo C,2v g rampão de fosfato estéril, isento de pirogénio (ph 9.~; até 1- ml composto do Exemplo I como um. sal é dissolvido na maior parte do tampão de fosfato a 35-4oC e depois perfez-se o volume e filtrou-se através de um filtro de microporos
esteril para recipientes de vidro esterilizados de lc ml (tipo 1) que se vedaram com tampas esterilizadas e cintas.
Nos Exemplos seguintes, o composto activo pode ser qualquer composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
C: formulações de cápsulas formulação de cápsula A
Pode preparar-se a formulação A por adição com mis tura dos ingredientes e enchimento das cápsulas de gelatina du ra de duas partes com a mistura resultante.
(a) Ingrediente activo mg/causula 25o
(b) Lactose 3.P. 143
(c) Amido glicolato de sódio 25
(d) Lstearato de magnésio 2
42u
formulação de cápsulas 3
mg/cápsula
(a) Ingrediente actico 250
(b) ..acrogel 4000 3P 35o
ÒU'J
Podem preparar-se cápsulas por fusão de .
4000 fP, dispersão do ingrediente activo no produto fundido e enchimento de cápsulas de gelatina dura de duas partes.
formulação de cápsulas 3 (cápsula de libertação controlada mg/cápsula (a) Ingrediente activo 25 o (b) Celulose microcristalina 125 (c) Lactose DP (d) Etil celulose
125 13
513
Podem preparar-se formulações de cápsulas de liber tação controlada por extrusão dos ingredientes de a; a c) misturados utilizando um extrusor, esferonizando então e secando o extrudado. Revestem-se os grânulos secos com etil celulose d) como uma membrana de libertação controlada e enchem-se cápsulas de gelatina dura de duas partes.
.ormulação de xarope
Ingrediente activo 0.2500 c 0
Solução de sorbitol 1.5333 C 0
-rlicerol 1 · 3v33 0
Benzoato de sócio 3.3U53
aroma U.U125 ml
Água purificada q.b. até 5.3 ml
Dissolve-se 0 benzoato de sódio numa porção de água purificada e adiciona-se a solução de sorbitol. ádiciona-se 0 ingrediente activo e dissolve-se. mistura-se a solução resultante com 0 glicerol e depois perfaz-se até ao volume desejado com água purificada.
-'ormulação de supositórios mg/supositório
Ingrediente activo (63pm) 253
Gordura dura, DP (V.itepsol H15 Dynamit Dobei) 1773
232u x Utiliza-se o ingrediente activo como um pó em cue pelo menos 90% das partículas tem um diâmetro de 63 /Am ou inferior.
Funde-se um quinto do titepsol K15 numa autoclave de camisa de vapor a 45°o no máximo. Peneira-se o ingrediente a.ctivo através de um crivo de 200 /um e adiciona-se à base fundida misturando, utilizando um Silverson ajustado com uma cabe ça de corte, até se completar uma. dispersão suave. Eantendo a mistura a 45°0, adiciona-se o restante Witepsol H15 à suspensão que se agita para assegurar uma mistura, homogénea. Passa-se então toda a mistura através de um crivo de aço inoxidável de 250 μτη e, com agitação contínua, permite-se o arrefecimento até 40°C. Enchem-se moldes de plástico adequados com aliquotas de 2,02 g da mistura, à temperatura de 3S-4v°o e deixam-se os supositórios arrefecer até à temperatura ambiente.
ί ι ϊ η; ρ i c a g u a s
- lã Processo para a preparação de um composto de formu la I ou de um seu sal de ácido
em que na formula I
R^ e ί<2 s^° iguais ou diferentes e são seleccionados entre hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquil-tio e um , -..1-11 1 11 - . . , grupo x.í-, ··. em que n e sao iguais ou diferentes e sao s_e leccionados entre hidrogénio, alquilo, arilo e arilalquilo ou em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel ciclico eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo e contendo eventualmente um heieroátomo adicional, R, é hidrogénio, alquilo eventualmente substituído por um ou mais radicais halogeneo, ou e amino, alquilamino, ciano, nitro halogéneo, carbamoilo, hidroxi, carboxi, alcoxi, alcuiltio, al cuil-tio-alquilo, 5(0 )^alcuilo, di(alquiloxiyalcuilo, -u(n): f Ou ou -COR ou -C02n em que R é hidrogénio ou alquilo, ou um grupo OR X em cue X é hidroxi, alcoxi, ariioxi, aril-alcuiloxi , _ . ά .-1-11 ..,1 T.ll ~ Λ nalogeneo, ciano, n em que R e η εεο como definido an teriormente, S(0) aleuilo em que n é 1 ou 2, ou SOR?N(R^^^)p em que R é seleccionado entre hidrogénio e alquilo, cada grupo a Rg é igual ou diferente e seleccionado de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo, per-halogeno-alquilo, ciano, carbamoilo, carboxi, oOR, nitro, amino, alquil-sulfonilami
no, alcoxi, S(0 ).-alquilo em que n é 1 ou 2, ou ou A. e π,- ou 4 5 ί- e em conjunto sao o grupo -ou=^.i-Oxi=x,.i- ou > o — oH^—no drogénio; e eventualmente um dos átomos de azoto no anel pirimidina pode ser H-alquilado ou eventualmente pode ser um £-óxi do , os grupos alquilo anteriores ou radicais de grupos contendo al quilo cue possuem entre 1 e 6 átomos de carbono, e os grupos arilo ou radicais arilo de grupos contendo arilo que possuem 6 ε. ló átomos de carbono, com a condição de pelo menos um de gx-u po A^ a A^ ser diferente de hidrogénio, e ainda com a. condição de quando e Ag forem ambos amino ou quando ior hidroxi e i.g for amino, e A^ for alquilo ou hidrogénio e for hidrogénio, então e Aj- são ambos hidrogénio, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II o grupo -JH?-Url2’ n0 cas0 •v7 e % sao ambos hi-

Claims (6)

  1. em que um grupo sao como definido anmeriormente, A e 'emovível e I é ciano ou carboxi, carbonilo ou alcoxi. -carbonilo com um comoosto de fórmula III (III) z* — o o — é como anteriormente definido, e por se isolar o com posto de fórmula I como um seu sal de adiçao de ácido ou base livre, e eventualnente se converter a base num seu sal de adição de ácido ou noutro sal de adição de ácido, ou noutro composto de fórmula 1 ou um seu sai de adição ae ácido.
    - 2ã Processo de preparação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer rea gir um composto de fórmula V en cue
    Ar ‘7 '7 ‘7
    II •iu ‘11 em que Y e R^ sao como definido anteriormente e e “11 sao alquilo, ou em conjunto formam um grupo em que n e de 2 a 4 e a é H ou alquilo, com um composto de fórmula III in (in, em que ó como definido anteriormente, e por se isolar o com posto de fórmula I como 0 seu sal de adição de ácido ou base livre, e eventualmente se converter a base num seu sal de adi87 - aiM^niw·· * ção de acido ou noutro sal de adiçao de acido, ou noutro composto de fórmula I ou num seu sal de adição de ácido.
    - 3â Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por um grupo R^ e Rg e Εθ serem como definido na reivindicação 1 e Εγ ser halogéneo, alquilo, per-halo-alquilo, ciano, nitro, amino, alquiltio, S(0) -alquilo em que n é 1 ou m ui *
  2. 2, SOghCE ^2 em 9ue 2- θ hidrogénio ou alquilo.
    _ 4ã _
    Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por E^ ser morfolino, piperazinilo, E-alcuil-piperazinilo, N,E-di-alquilamino, E-alquilamino ou alçuiltio e de E. a E serem como definido na reivindicação 1.
    _ 5ê _
    Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por E^ e serem como definido na reivindicação 1, e E^ ser alcoxi, alquiltio, ou alquilo substituído por um ou mais radicais halogéneo, ou ser um grupo CIEE em que ? ser alcuil-tio, ariloxi, aril-alcuiloxi, alquiloxi ou hidroxi; os grupos de E^ a Eg serem iguais ou diferentes e serem seleccionados entre hidrogénio, halogéneo, per-halo-alquilo, ciano, ni tro, amino ou alcuil-tio; E„ ser halogéneo, alcuilo, per-halo, ' ... áz. 111 x
    -alcuilo, ciano, nitro, amino, ou um grupo j-.R. ). em oue
    - llí * . v, · ' · u π Λ
    i. e alquilo; e r·.. ser hidrogénio ou halogeneo.
    _ 6ã Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por e os grupos a
    E. serem definidos o como na reivindicação 1 e E^ ser alcoxi, ariloxi, aril-alquilo xi ou alcuil-tio
    - 7a Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se obter 4-amino-2-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2,
  3. 3,5-triclorofenil)-6-triiluorometil-pirimidina ou o seu sal de adição de ácido.
    - 83 Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se obter 2,4-diamino-5- (2,3,3-triclorofenil_2 -6-metoxi-metil-pirimidina ou sal de adição de ácido.
    - 9a Processo de acordo com a reivincicação 1 ou , carne oc-rizado por . e obter 4-arnino-Í-(4-mexii-piperazin-l-il >-5-<2,5,5-tricloro-íenil )pirimiúina ou um seu sal ue adição de ácido.
    - lua· Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se obter 2,4-diamino-5-(2,3,5-tricloro-íenil -o-trifluoro-metil-pirimidina ou um sal de adição de ácido.
    - 113 _
    Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se obter um dos seguintes compostos:
    2.4- diamino-5-(4-nitro-2,3,5-tricloroíenilypirimidina,
    2.4- diamino-5-(2,3,5-tricloroí’enil)-6-metil-pirimidina, ~-amino-2_-morfolino-5-(2,3,5-triclorofenil)-£-trifluoro-metil -pirimidina,
  4. 4-amino-2-3,D-dimtítilamino-
  5. 5-(2,3,5-tricloro-fenil)-6-trifluoro-metil-pirimidira,
    4-amino-2-morfolino-U-5-(2,3,ó-triclorofenõ1/pirimidina, /-amino-i-^jD-dinetil-amino-S-(2,3,5-triclorofenil/pirimidina,
    4-amino-b-metil-2-(4-metil-piperazin-l-il/-5-(2,3,5-tricloro-fenil)pirimidina,
    2.4- diamina-5-(2,3-dicloro-fenil/-ò-triíluoiometil-pirimidina,
    2.4- diamino-5-(2,3-diclorofenil/-6-metil-pirimidina,
    2,f-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-metoxi-metil-pirimidina,
    2.4- diemino-5-(2,4-diclorofenil)-6-trifluoro-metil-pirimidina,
  6. 6-benziloxi-metil-2,4-diamino-5-(2,4-diclorofenil/pirimidina, 2-„,-metil-piperazinil-4-amino-5- (2,4-diclorofenil/pirimidina,
    2.4- diamino-5-(2,5-diclorofenil)-£-trifluorometil /pirimidina,
    2.4- diamino-5-(2,3,5-triclorofenil/pirimidina,
    4-amino-5-(3,5-diclorofenil)-6-meti1-2-(4-metil-piperazin-1-il /-pirimidina,
    4-amino-2-7-etilaminc-5-(2,3,5-triclorofenil/pirimidina, 4-amino-2-3-metilamino-5-(2,3,5-triclorofenil/pirimidina, ou um seu sal de adiçoo de ácido.
    - 12* Processo de acordo com qualquer das reivindicações as 1 a II, caracterizado por se efectuar o processo a temperaturas elevadas num solvente nao aquoso.
    - 13'- Processo de acorde com qualquer das reivindicações
    1 a 12, caracterizado por a reacção ter lugar sob refluxo.
    - 14S Processo de acordo com a reivindicação 12, caracte rizado por o solvente ser alcanol.
    _ 15 a _
    Processo de acordo com as reivindicações 12 ou 14, caracterizado por o solvente ser etanol.
    - 16ã Processo pare a preparaçao de uma composição farm cêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente act vo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores, em combinação com um excipiente for maceuticam.ente aceitável.
PT92502A 1988-12-07 1989-12-06 Processo para a preparacao de compostos de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem PT92502B (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888828620A GB8828620D0 (en) 1988-12-07 1988-12-07 Pharmaceutically active cns compounds
GB898908561A GB8908561D0 (en) 1989-04-14 1989-04-14 Pharmaceutically active cns compounds
GB8918893A GB8918893D0 (en) 1989-08-18 1989-08-18 Pharmacologically active cns compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT92502A PT92502A (pt) 1990-06-29
PT92502B true PT92502B (pt) 1995-08-09

Family

ID=27264228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT92502A PT92502B (pt) 1988-12-07 1989-12-06 Processo para a preparacao de compostos de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (36)

Country Link
US (7) US5597827A (pt)
EP (8) EP0715851B1 (pt)
JP (1) JP2795498B2 (pt)
KR (1) KR0145308B1 (pt)
CN (5) CN1052306A (pt)
AP (1) AP164A (pt)
AT (4) ATE235906T1 (pt)
AU (5) AU669929B2 (pt)
CA (2) CA2004747C (pt)
CY (1) CY2139B1 (pt)
DD (1) DD292250A5 (pt)
DE (4) DE68929460T2 (pt)
DK (2) DK175796B1 (pt)
ES (4) ES2250967T3 (pt)
FI (4) FI895821A0 (pt)
GE (1) GEP19970891B (pt)
GR (1) GR3022031T3 (pt)
HK (1) HK1004092A1 (pt)
HU (3) HUT55764A (pt)
IE (1) IE80711B1 (pt)
IL (7) IL92558A (pt)
LT (1) LT3415B (pt)
LV (1) LV10442B (pt)
MC (1) MC2076A1 (pt)
MX (1) MX9203422A (pt)
MY (1) MY115951A (pt)
NO (4) NO178926C (pt)
NZ (4) NZ231650A (pt)
OA (1) OA09148A (pt)
PH (1) PH31658A (pt)
PL (1) PL162957B1 (pt)
PT (1) PT92502B (pt)
RU (2) RU2079493C1 (pt)
SG (1) SG43314A1 (pt)
SK (2) SK689889A3 (pt)
UA (2) UA41245C2 (pt)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
NL9220009A (nl) * 1991-01-30 1993-11-01 Wellcome Found In water-dispergeerbare tabletten.
GB9215908D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Water dispersible tablets
GB9226377D0 (en) * 1992-12-18 1993-02-10 Babbedge Rachel C Pharmaceutical compositions
JPH08504798A (ja) * 1992-12-18 1996-05-21 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 酵素阻害薬としての，ピリミジン，ピリジン，プテリジノンおよびインダゾール誘導体
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
AU7513794A (en) * 1993-09-10 1995-03-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Improved process for preparing 2-amino-4,6-dichloropyrimidine
GB9424766D0 (en) * 1994-12-07 1995-02-08 Wellcome Found Pharmaceutical composition
GB9518027D0 (en) * 1995-09-05 1995-11-08 Wellcome Found Pharmacologically active compound
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6110902A (en) * 1997-06-23 2000-08-29 Moehler; Hanns Method for the inhibition of neuronal activity leading to a focal epileptic seizure by local delivery of adenosine
US6440965B1 (en) 1997-10-15 2002-08-27 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system
IT1300056B1 (it) * 1998-04-17 2000-04-05 Boehringer Ingelheim Italia Eterocicli con anello a 6 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmaci
US6420354B1 (en) 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
US6583148B1 (en) 1999-04-08 2003-06-24 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Neurotrophic substituted pyrimidines
US6479498B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
AR029489A1 (es) * 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
ATE469132T1 (de) 2000-07-24 2010-06-15 Krenitsky Pharmaceuticals Inc Substituierte 5-alkinyl-pyrimidine mit neurotropher wirkung
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
WO2003043993A1 (de) * 2001-11-19 2003-05-30 Basf Aktiengesellschaft 5-phenylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
GB0300783D0 (en) * 2003-01-14 2003-02-12 Btg Int Ltd Treatment of neurodegenerative conditions
US8007826B2 (en) 2003-12-11 2011-08-30 Acorda Therapeutics, Inc. Sustained release aminopyridine composition
US8354437B2 (en) 2004-04-09 2013-01-15 Acorda Therapeutics, Inc. Method of using sustained release aminopyridine compositions
NZ550933A (en) 2004-05-19 2009-05-31 Basf Ag 2-substituted pyrimidines and their use as pesticides
WO2006020049A2 (en) * 2004-07-15 2006-02-23 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
EP2117538A1 (en) * 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
GB0800741D0 (en) 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
TW200946533A (en) * 2008-03-31 2009-11-16 Zenyaku Kogyo Kk Pyrimidine derivatives having effects on cell protection and the use thereof
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
CN101343253B (zh) * 2008-06-24 2011-03-16 陕西师范大学 2-氨基-4,5-二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和药物用途
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
US20150065509A1 (en) * 2012-03-16 2015-03-05 Kalyanaraman Ramnarayan Highly 6-substituted -2,4-diaminopyrimidines as inhibitors of anthrax
DE102013100799A1 (de) * 2012-12-21 2014-06-26 Endress + Hauser Flowtec Ag Umformerschaltung mit einer Stromschnittstelle sowie Meßgerät mit einer solchen Umformerschaltung
TWI644899B (zh) * 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
ES2716762T3 (es) 2013-02-04 2019-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de FLAP
GB2560903A (en) * 2017-03-27 2018-10-03 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New synthetic path to pharmaceutically acceptable vismodegib
GB202006080D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Cytokine storm syndrome
GB202006076D0 (en) 2020-04-24 2020-06-10 Univ Greenwich Interleukin inhibitors

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2624731A (en) * 1953-01-06 S-phenylpyrimidkn e x derivativesx
US2602794A (en) * 1952-07-08 Process for preparation of x-amino-s
US2594309A (en) * 1952-04-29 Antimalarial agents and method of
BE518622A (pt) *
CA741825A (en) * 1966-08-30 Stenbuck Paul Propionitrile condensation intermediates
US2576939A (en) * 1951-12-04 -diamino-s-phenyl-e-alkyl-
FR851237A (fr) * 1938-03-07 1940-01-05 Mayer & Schmidt Schleifmaschin Perceuse de précision à déplacement radial du porte-outil
GB691020A (en) * 1950-02-15 1953-05-06 Wellcome Found Improvements in or relating to pyrimidine derivatives of therapeutic value and to the manufacture thereof
GB715813A (en) * 1950-06-14 1954-09-22 Wellcome Found Improvements in derivatives of pyrimidine
US2688019A (en) * 1951-08-25 1954-08-31 Burroughs Wellcome Co 6-aryl-2,4-diamino pyrimidines and process of preparing same
DE951991C (de) * 1952-01-30 1956-11-08 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen chlorierten Derivaten des Pyrimidins
DE956306C (de) * 1952-01-30 1957-01-17 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Pyrimidins
GB760944A (en) * 1952-11-04 1956-11-07 Wellcome Found Improvements in and relating to pyrimidine derivatives and their manufacture
DE1009188B (de) * 1953-05-21 1957-05-29 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
DE1303727B (de) * 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
DE1670854B2 (de) * 1967-04-20 1977-04-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4,6- trichlorpyrimidinen
US3956327A (en) * 1969-03-06 1976-05-11 Burroughs Wellcome Co. Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US4005203A (en) * 1973-03-23 1977-01-25 Burroughs Wellcome Co. Treatment of meningeal leukemia with diamino dichlorophenyl pyrimidine
US4005204A (en) * 1973-03-23 1977-01-25 Burroughs Wellcome Co. Treatment of neoplasms in the brain with diamino dichloroalkyl pyrimidine
US4006235A (en) * 1973-03-23 1977-02-01 Burroughs Wellcome Co. Treating CNS lymphoma
CH591457A5 (pt) * 1973-11-08 1977-09-15 Hoffmann La Roche
US3940393A (en) * 1974-06-21 1976-02-24 American Home Products Corporation Synthesis of 2,6-diaminopyrimidines
FR2306697A1 (fr) * 1975-04-10 1976-11-05 Sogeras Nouvelles pyrimidines utilisables comme medicaments antidiabetiques et hypocholesterolemiants
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
ZA803250B (en) 1979-06-01 1982-01-27 Wellcome Found Substituded aromatic compounds
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
DE3174994D1 (de) * 1980-11-27 1986-08-28 Wellcome Found Antibacterial benzylpyrimidines
FR2503162A1 (fr) * 1981-04-07 1982-10-08 Pharmindustrie Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments
FR2535718A1 (fr) * 1982-11-09 1984-05-11 Sanofi Sa (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US4496549A (en) * 1983-01-17 1985-01-29 American Cyanamid Company Treatment of malaria with antibiotics
FR2539741A1 (fr) * 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3411571A1 (de) * 1984-03-29 1985-10-10 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyrimidine
FR2567518B1 (fr) * 1984-07-11 1987-11-13 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
DE3752141T2 (de) * 1986-02-24 1998-03-26 Mitsui Petrochemical Ind Mittel zur behandlung von neuropathie
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
DE3620841A1 (de) * 1986-06-21 1987-12-23 Basf Ag 4-aminopyrimidinderivate
FR2602507B1 (fr) * 1986-08-08 1989-06-09 Sanofi Pharma Procede de preparation de diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidines
PT89780A (pt) * 1988-02-23 1989-10-04 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados da tetrahidroisoquinolina
JPH01308229A (ja) * 1988-02-23 1989-12-12 Glaxo Group Ltd 複素環誘導体
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
FR2642758B1 (fr) * 1989-02-09 1991-05-17 Esteve Labor Dr Derives de pyrimidine,2-(4-((alpha)-heteroaryl-(alpha) aryl-((alpha)-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl), avec activite serotoninergique
US5136080A (en) * 1989-12-04 1992-08-04 Burroughs Wellcome Co. Nitrile compounds
GB9012316D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
JPH06501926A (ja) * 1990-08-06 1994-03-03 藤沢薬品工業株式会社 複素環式化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1325916B1 (en) 2008-01-23
EP0727213A3 (en) 1997-09-10
KR900009610A (ko) 1990-07-05
AU5195696A (en) 1996-07-04
IL111627A0 (en) 1995-01-24
EP0727214A3 (en) 1997-10-01
SK279988B6 (sk) 1999-06-11
HU211974A9 (en) 1996-01-29
LTIP269A (en) 1994-10-25
RU2121998C1 (ru) 1998-11-20
CN1052306A (zh) 1991-06-19
AU5195596A (en) 1996-07-04
CN1117046A (zh) 1996-02-21
FI895821A0 (fi) 1989-12-05
CN1115756A (zh) 1996-01-31
FI955939A0 (fi) 1995-12-11
FI955941A (fi) 1995-12-11
DE68929554D1 (de) 2008-03-13
EP0372934A2 (en) 1990-06-13
CA2004747A1 (en) 1990-06-07
AU4596489A (en) 1990-06-14
AU5195296A (en) 1996-07-18
MX9203422A (es) 1992-07-01
SK689889A3 (en) 1999-06-11
ATE307585T1 (de) 2005-11-15
IL114019A0 (en) 1995-10-31
LT3415B (en) 1995-09-25
JP2795498B2 (ja) 1998-09-10
US5635507A (en) 1997-06-03
NZ260820A (en) 1996-04-26
MY115951A (en) 2003-10-31
AP164A (en) 1992-01-12
EP0727212A2 (en) 1996-08-21
OA09148A (en) 1991-10-31
EP0372934B1 (en) 1996-10-23
CN1119099A (zh) 1996-03-27
US5684005A (en) 1997-11-04
AP8900155A0 (en) 1990-01-31
IL114335A0 (en) 1995-10-31
MC2076A1 (fr) 1990-10-12
CA2271566A1 (en) 1990-06-07
IL113818A0 (en) 1995-08-31
LV10442B (en) 1995-08-20
LV10442A (lv) 1995-02-20
GEP19970891B (en) 1997-11-27
DE68929460T2 (de) 2003-12-24
NO304649B1 (no) 1999-01-25
PT92502A (pt) 1990-06-29
EP0727212A3 (en) 1997-10-01
EP1681058A3 (en) 2008-04-16
DK199900903A (da) 1999-06-24
FI955940A (fi) 1995-12-11
SG43314A1 (en) 1997-10-17
ES2300513T3 (es) 2008-06-16
EP0715851A3 (en) 1997-10-01
HUT55764A (en) 1991-06-28
DK613289D0 (da) 1989-12-06
RU2079493C1 (ru) 1997-05-20
EP0713703A2 (en) 1996-05-29
US5597827A (en) 1997-01-28
FI955939A (fi) 1995-12-11
EP0727213B9 (en) 2007-11-07
NO178926C (no) 1996-07-03
AU639216B2 (en) 1993-07-22
AU5195396A (en) 1996-07-04
CY2139B1 (en) 2002-06-21
PH31658A (en) 1999-01-12
CN1066720C (zh) 2001-06-06
HK1004092A1 (en) 1998-11-13
NZ244881A (en) 1996-03-26
US5591746A (en) 1997-01-07
EP0713703A3 (en) 1997-10-01
ATE384703T1 (de) 2008-02-15
DE68929460D1 (de) 2003-05-08
ATE235906T1 (de) 2003-04-15
IL92558A (en) 1996-01-31
ES2095842T3 (es) 1997-03-01
NO894887L (no) 1990-06-08
DK175781B1 (da) 2005-02-21
CN1066719C (zh) 2001-06-06
EP0727214A2 (en) 1996-08-21
IE80711B1 (en) 1998-12-16
US5587380A (en) 1996-12-24
NZ231650A (en) 1996-03-26
IL114335A (en) 2000-12-06
DE68929540D1 (de) 2005-12-01
US5597828A (en) 1997-01-28
EP0715851B1 (en) 2003-04-02
NO178926B (no) 1996-03-25
CA2004747C (en) 2000-05-30
EP1325916A1 (en) 2003-07-09
AU690443B2 (en) 1998-04-23
AU4915493A (en) 1994-01-13
UA42885C2 (uk) 2001-11-15
NO954489D0 (no) 1995-11-08
NO894887D0 (no) 1989-12-06
IL114040A0 (en) 1995-10-31
DE68927368D1 (de) 1996-11-28
EP1681058A2 (en) 2006-07-19
EP0715851A2 (en) 1996-06-12
ES2194884T3 (es) 2003-12-01
EP0727213A2 (en) 1996-08-21
ATE144422T1 (de) 1996-11-15
EP0727213B1 (en) 2005-10-26
EP0372934A3 (en) 1992-07-15
SK279977B6 (sk) 1999-06-11
SK32198A3 (en) 1999-06-11
PL162957B1 (pl) 1994-01-31
US5712276A (en) 1998-01-27
NZ244880A (en) 1996-03-26
DE68927368T2 (de) 1997-03-13
KR0145308B1 (ko) 1998-07-15
FI955941A0 (fi) 1995-12-11
ES2250967T3 (es) 2006-04-16
DD292250A5 (de) 1991-07-25
NO954490D0 (no) 1995-11-08
DE68929540T2 (de) 2006-06-14
JPH02202876A (ja) 1990-08-10
UA41245C2 (uk) 2001-09-17
DK175796B1 (da) 2005-02-21
NO954490L (no) 1990-06-08
HU211677A9 (en) 1995-12-28
AU669929B2 (en) 1996-06-27
IL111627A (en) 1997-06-10
GR3022031T3 (en) 1997-03-31
HU896444D0 (en) 1990-02-28
CN1113487A (zh) 1995-12-20
IE893894L (en) 1990-06-07
DK613289A (da) 1990-06-08
CA2271566C (en) 2003-02-04
DE68929554T2 (de) 2009-01-29
NO941211L (no) 1990-06-08
FI955940A0 (fi) 1995-12-11
IL92558A0 (en) 1990-08-31
NO941211D0 (no) 1994-04-05
NO954489L (no) 1990-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT92502B (pt) Processo para a preparacao de compostos de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5136080A (en) Nitrile compounds
ES2461967T3 (es) Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
ES2200575T3 (es) Derivados de 1,2,4-tiadiazina fusionados, su preparacion y uso.
PT97827B (pt) Processo para a preparacao de 5-aril-pirimidinas substituidas
JP2003532713A (ja) Ｈｉｖ複製阻害性ピリミジンのプロドラッグ
CS342591A3 (en) Pharmaceuticals comprising 1-(beta-d-arabinofuranosyl)-5-propinyluracil
AU646669B2 (en) 2,4-diamino-6-(2-chlorophenyl)pyrimidines and use in medicine
JP2009504676A (ja) オランザピンアナログ及びその使用法
US5393883A (en) Antiviral combinations and compounds therefor
WO2023125707A1 (zh) 一种p38 MAPK/MK2通路调节剂及其组合物、制备方法和用途
SI9010607A (en) Pharmacologically active cns compounds
JPS61249988A (ja) 新規ピリミドピリミジン誘導体、その製法並びに該化合物を含有する医薬組成物
IE20060006A1 (en) Pharmacologically active CNS compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19950404

MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 20091006

MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED

Effective date: 20100404