JP2003532713A - Hiv複製阻害性ピリミジンのプロドラッグ - Google Patents
Hiv複製阻害性ピリミジンのプロドラッグInfo
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Abstract
Description
ッグに関する。またそれは、医薬(medicine)としてのそれらの使用、
特に、ウイルス感染症の治療用薬物(medicament)の製造のためのそ
れらの使用、それらの製造およびそれらを含んでなる組成物に関する。
B1425)は、HIV阻害性を有する置換アミノピリミジン誘導体を開示して
いる。 欧州特許出願公開第0,270,111号は、殺菌・殺カビ活性を有するピリミ
ジン誘導体を記述している。 WO95/10506は、アセトニトリル,[[2−ブロモ−4−(1−メチル
エチル)フェニル](4,6−ジメチル−2−ピリミジニル)アミノ]−;アセ
トニトリル、[[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニル](4,6−
ジメチル−2−ピリミジニル)アミノ]−,1塩酸塩;1,2−エタンジアミン
,N−[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニル]−N−(4,6−ジ
メチル−2−ピリミジニル)−N’,N’−ジエチル;および1,2−エタンジ
アミン,N−[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニル]−N−(4,
6−ジメチル−2−ピリミジニル)−N’,N’−ジメチルを含むN−アルキル
−N−アリール−ピリミジンアミンに関する。該化合物は、CRF(副腎皮質刺
激ホルモン放出因子)受容体におけるアンタゴニストとして開示されており、そ
して精神障害および神経疾患に対して治療効果を有することが請求されている。
置換アミノピリミジン誘導体に関する。本化合物はHIV複製阻害性化合物のプ
ロドラッグである。このことは、それらがそれを必要とする被験者に投与された
後に対応するピリミジン型HIV複製インヒビター自体に転化されることを意味
する。
よび立体化学的異性型に関していて、式中、 R1は、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、ニトロ、
C1-12アルキルオキシ、ヒドロキシC1-12アルキルオキシ、C1-6アルキルオキ
シC1-12アルキルオキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシC1-12アルキルオキ
シ、アリール1カルボニルオキシC1-12アルキルオキシもしくはHet1カルボニ
ルオキシC1-12アルキルオキシにより置換されたC1-6アルキル;−S(=O)
−R8;−S(=O)2−R8;C7-12アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシ
カルボニルC1-6アルキルカルボニル;ヒドロキシカルボニルC1-6アルキルカル
ボニル;アリール1C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカルボニル;
Het1C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカルボニル;R9R10N−
C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカルボニルであり、 (A1)(A2)N−は、式(A1)(A2)N−Hの対応する中間体の共有結合型
であり、この場合、式(A1)(A2)N−Hの該中間体は、式
および立体化学的異性型であって、式中、 −a1=a2−a3=a4−は、式 −CH=CH−CH=CH− (a−1); −N=CH−CH=CH− (a−2); −N=CH−N=CH− (a−3); −N=CH−CH=N− (a−4); −N=N−CH=CH− (a−5); の二価の基を表し、 nは、0,1,2,3もしくは4であり;そして−a1=a2−a3=a4−が(a
−1)である場合は、またnは5であってもよく; 各R2は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−C(
=O)R6によって置換されているC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、場合
によっては1個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているC2- 6 アルケニル、場合によっては1個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって
置換されているC2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシ
カルボニル、カルボキシル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ
−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキ
シ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(
=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6 、−C(=NH)R6もしくは式
,O,SもしくはNR6である] の基であり、 Lは、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロア
ルキルであって、該基の各々は、 *C3-7シクロアルキル、 *ハロ、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカ
ルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびC1- 6 アルキルカルボニルから各々独立して選ばれる置換基1,2,3もしくは4個
により各々場合によっては置換されている、インドリルもしくはイソインドリル
、 *芳香環の各々がR2について定義された置換基から各々独立して選ばれる置換
基1,2,3,4もしくは5個により場合によっては置換されていてもよい、フ
ェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル、 から独立して選ばれる置換基1もしくは2個により置換されていてもよく; または Lは、−X1−R3もしくは−X2−Alk−R11 [式中、AlkはC1-4アルカンジイルであり; R3およびR11は各々独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
ルもしくはピリダジニルであって、該芳香環の各々はR2について定義された置
換基から各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5個により場合に
よっては置換されていてもよく;そして X1およびX2は各々独立して、−NR7−,−NH−NH−,−N=N−,−O
−,−C(=O)−,−CHOH−,−S−,−S(=O)−もしくは−S(=
O)2−である] であり; Qは、水素、C1-6アルキル、ハロ、ポリハロC1-6アルキルもしくは−NR4R5 を表し;そして R4およびR5は、水素、ヒドロキシ、C1-12アルキル、C1-12アルキルオキシ、
C1-12アルキルカルボニル、C1-12アルキルオキシカルボニル、C1-12アルキル
チオカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミ
ノ、モノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミノカルボニルから各々独立して選
ばれるが、前記C1-12アルキル基の各々は、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ
、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、カルボキシル、C1-6アルキルオキシカルボ
ニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、
ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)p
R12、−NH−S(=O)pR12、−C(=O)R12、−NHC(=O)H、−
C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R12、−C(=NH)R12、アリール
およびHetから各々独立して選ばれる置換基1もしくは2個により、場合によ
っては、そして各々個々に置換されていてもよく;または R4およびR5は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ア
ジドもしくはモノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミノC1-4アルカンジイル
を形成してもよく; R6は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチ
ルであり; R7は、水素;アリール;ホルミル;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキル
;C1-6アルキルオキシカルボニル; ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6
アルキルカルボニルオキシにより置換されているC1-6アルキル; C1-6アルキルオキシカルボニルにより置換されているC1-6アルキルオキシC1- 6 アルキルカルボニルであり; R8はC1-6アルキル、アリール1もしくはHet1であり; R9およびR10は各々独立して、水素、C1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、
モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルから選ばれるか;また
は R9およびR10は一緒になって、O,NR13,CH2もしくは直接結合であるZと
ともに式−CH2−CH2−Z−CH2−CH2−の二価の基を形成し; R12は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチ
ルであり; R13は、水素、C1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、モノ−もしくはジ(C1- 4 アルキル)アミノC1-4アルキルであり; R14は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチ
ルであり; Yは、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲ
ン原子1個以上により場合によっては置換されているC2-6アルケニル、ハロゲ
ン原子1個以上により場合によっては置換されているC2-6アルキニル、シアノ
もしくは−C(=O)R14により置換されているC1-6アルキル、C1-6アルキル
オキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロ
メチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR14、−NH−S(=O)p R14、−C(=O)R14、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−N
HC(=O)R14、−C(=NH)R14もしくはアリールを表し; pは1もしくは2であり; アリール1はフェニルか、またはハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、
C1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アル
キル)アミノ、ポリハロC1-6アルキルおよびポリハロC1-6アルキルオキシから
各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5個により置換されている
フェニルであり; アリールはフェニルか、またはハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6 アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1-6アルキルおよびポリハロC1-6 アルキルオキシから各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5
個により置換されているフェニルであり;、 Het1は、飽和、部分飽和もしくは不飽和の(芳香族)複素環式基であって、
該飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラ
ジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから
選ばれ;該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリニル
、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、ジヒドロ
フラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ;そして該芳香族複素環式基は、ピロリ
ル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル
、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれるが、該芳香族複素
環式基の各々は、場合によってはC1-4アルキルにより置換されていてもよく;
Hetは、飽和、部分飽和もしくは不飽和の(芳香族)複素環式基であって、該
飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選
ばれるが、該飽和複素環式基の各々は、オキソ基により場合によっては置換され
ていてもよく;該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロ
リニル、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、ジ
ヒドロフラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ;そして該芳香族複素環式基は、
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピ
リダジニルから選ばれるが、該芳香族複素環式基の各々は、場合によってはヒド
ロキシにより置換されていてもよい;但し アセトニトリル,[[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニル](4,
6−ジメチル−2−ピリミジニル)アミノ]−; アセトニトリル、[[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニル](4,
6−ジメチル−2−ピリミジニル)アミノ]−,1塩酸塩; 1,2−エタンジアミン,N−[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニ
ル]−N−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニル)−N’,N’−ジエチル; 1,2−エタンジアミン,N−[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニ
ル]−N−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニル)−N’,N’−ジメチル は含まれないという条件が必要である。
よび立体化学的異性型である、HIV(ヒト免疫不全ウイルス)感染症の予防ま
たは治療用薬物の製造のための化合物の使用に関していて、式中、 R1は、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、ニトロ、
C1-12アルキルオキシ、ヒドロキシC1-12アルキルオキシ、C1-6アルキルオキ
シC1-12アルキルオキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシC1-12アルキルオキ
シ、アリール1カルボニルオキシC1-12アルキルオキシもしくはHet1カルボニ
ルオキシC1-12アルキルオキシにより置換されたC1-6アルキル;−S(=O)
−R8;−S(=O)2−R8;C7-12アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシ
カルボニルC1-6アルキルカルボニル;ヒドロキシカルボニルC1-6アルキルカル
ボニル;アリール1C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカルボニル;
Het1C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカルボニル;R9R10N−
C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカルボニルであり、 (A1)(A2)N−は、式(A1)(A2)N−Hの対応する中間体の共有結合型
であり、この場合、式(A1)(A2)N−Hの該中間体は、式
および立体化学的異性型であって、式中、 −a1=a2−a3=a4−は、式 −CH=CH−CH=CH− (a−1); −N=CH−CH=CH− (a−2); −N=CH−N=CH− (a−3); −N=CH−CH=N− (a−4); −N=N−CH=CH− (a−5); の二価の基を表し、 nは、0,1,2,3もしくは4であり;そして−a1=a2−a3=a4−が(a
−1)である場合は、またnは5であってもよく; 各R2は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−C(
=O)R6によって置換されているC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、場合
によっては1個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているC2- 6 アルケニル、場合によっては1個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって
置換されているC2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシ
カルボニル、カルボキシル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ
−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキ
シ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(
=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6 、−C(=NH)R6もしくは式
,O,SもしくはNR6である] の基であり、 Lは、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロア
ルキルであって、該基の各々は、 *C3-7シクロアルキル、 *ハロ、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカ
ルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびC1- 6 アルキルカルボニルから各々独立して選ばれる置換基1,2,3もしくは4個
により各々場合によっては置換されている、インドリルもしくはイソインドリル
、 *芳香環の各々がR2について定義された置換基から各々独立して選ばれる置換
基1,2,3,4もしくは5個により場合によっては置換されていてもよい、フ
ェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル、 から独立して選ばれる置換基1もしくは2個により置換されていてもよく; または Lは、−X1−R3もしくは−X2−Alk−R11 [式中、AlkはC1-4アルカンジイルであり; R3およびR11は各々独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
ルもしくはピリダジニルであって、該芳香環の各々はR2について定義された置
換基から各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5個により場合に
よっては置換されていてもよく;そして X1およびX2は各々独立して、−NR7−,−NH−NH−,−N=N−,−O
−,−C(=O)−,−CHOH−,−S−,−S(=O)−もしくは−S(=
O)2−である] であり; Qは、水素、C1-6アルキル、ハロ、ポリハロC1-6アルキルもしくは−NR4R5 を表し;そして R4およびR5は、水素、ヒドロキシ、C1-12アルキル、C1-12アルキルオキシ、
C1-12アルキルカルボニル、C1-12アルキルオキシカルボニル、C1-12アルキル
チオカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミ
ノ、モノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミノカルボニルから各々独立して選
ばれるが、前記C1-12アルキル基の各々は、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ
、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、カルボキシル、C1-6アルキルオキシカルボ
ニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、
ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)p
R12、−NH−S(=O)pR12、−C(=O)R12、−NHC(=O)H、−
C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R12、−C(=NH)R12、アリール
およびHetから各々独立して選ばれる置換基1もしくは2個により、場合によ
っては、そして各々個々に置換されていてもよく;または R4およびR5は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ア
ジドもしくはモノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミノC1-4アルカンジイル
を形成してもよく; R6は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチ
ルであり; R7は、水素;アリール;ホルミル;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキル
;C1-6アルキルオキシカルボニル; ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6
アルキルカルボニルオキシにより置換されているC1-6アルキル; C1-6アルキルオキシカルボニルにより置換されているC1-6アルキルオキシC1- 6 アルキルカルボニルであり; R8はC1-6アルキル、アリール1もしくはHet1であり; R9およびR10は各々独立して、水素、C1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、
モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルから選ばれるか;また
は R9およびR10は一緒になって、O,NR13,CH2もしくは直接結合であるZと
ともに式−CH2−CH2−Z−CH2−CH2−の二価の基を形成し; R12は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチ
ルであり; R13は、水素、C1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、モノ−もしくはジ(C1- 4 アルキル)アミノC1-4アルキルであり; R14は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチ
ルであり; Yは、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲ
ン原子1個以上により場合によっては置換されているC2-6アルケニル、ハロゲ
ン原子1個以上により場合によっては置換されているC2-6アルキニル、シアノ
もしくは−C(=O)R14により置換されているC1-6アルキル、C1-6アルキル
オキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロ
メチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR14、−NH−S(=O)p R14、−C(=O)R14、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−N
HC(=O)R14、−C(=NH)R14もしくはアリールを表し; pは1もしくは2であり; アリール1はフェニルか、またはハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、
C1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アル
キル)アミノ、ポリハロC1-6アルキルおよびポリハロC1-6アルキルオキシから
各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5個により置換されている
フェニルであり; アリールはフェニルか、またはハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6 アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1-6アルキルおよびポリハロC1-6 アルキルオキシから各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5
個により置換されているフェニルであり;、 Het1は、飽和、部分飽和もしくは不飽和の(芳香族)複素環式基であって、
該飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラ
ジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから
選ばれ;該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリニル
、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、ジヒドロ
フラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ;そして該芳香族複素環式基は、ピロリ
ル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル
、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれるが、該芳香族複素
環式基の各々は、場合によってはC1-4アルキルにより置換されていてもよく;
Hetは、飽和、部分飽和もしくは不飽和の(芳香族)複素環式基であって、該
飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選
ばれるが、該飽和複素環式基の各々は、オキソ基により場合によっては置換され
ていてもよく;該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロ
リニル、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、ジ
ヒドロフラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ;そして該芳香族複素環式基は、
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピ
リダジニルから選ばれるが、該芳香族複素環式基の各々は、場合によってはヒド
ロキシにより置換されていてもよい。
してのC1-4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびそ
れに類するもののような炭素原子1〜4個をもつ直鎖および分枝鎖の飽和炭化水
素基を包含し;基もしくは基の一部としてのC1-6アルキルは、C1-4アルキルに
ついて定義された基ならびにペンチル、ヘキシル、2−メチルブチルおよびそれ
に類するもののような炭素原子1〜6個をもつ直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素
基を定義し;基もしくは基の一部としてのC1-10アルキルは、C1-6アルキルに
ついて定義された基ならびにヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびそれに
類するもののような炭素原子1〜10個をもつ直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素
基を定義し;基もしくは基の一部としてのC1-12アルキルは、C1-10アルキルに
ついて定義された基ならびにウンデシル、ドデシルおよびそれに類するもののよ
うな炭素原子1〜12個をもつ直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を定義し;基
もしくは基の一部としてのC7-12アルキルは、例えば、ヘプチル、オクチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、2−メチル−ヘプチル、4−エチル−ノ
ニルおよびそれに類するもののような炭素原子7〜12個をもつ直鎖および分枝
鎖の飽和炭化水素基を包含し;C1-4アルカンジイルは、メチレン、1,2−エ
タンジイルもしくは1,2−エチリデン、1,3−プロパンジイルもしくは1,
3−プロピリデン、1,4−ブタンジイルもしくは1,4−ブチリデンおよびそ
れに類するもののような炭素原子1〜4個をもつ直鎖または分枝鎖の飽和二価炭
化水素基を定義し;C3-7シクロアルキルは、一般に、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり;C2-6
アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルおよ
びそれに類するもののような二重結合を含有する炭素原子2〜6個をもつ直鎖お
よび分枝鎖の炭化水素基を定義し;C2-10アルケニルは、C2-6アルケニルにつ
いて定義された基ならびにヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルおよび
それに類するもののような二重結合を含有する炭素原子2〜10個をもつ直鎖お
よび分枝鎖の炭化水素基を定義し;C2-6アルキニルは、エチニル、プロピニル
、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびそれに類するもののような三重結合
を含有する炭素原子2〜6個をもつ直鎖および分枝鎖の炭化水素基を定義し;C2-10 アルキニルは、C2-6アルキニルについて定義された基ならびにヘプチニル
、オクチニル、ノニニル、デシニルおよびそれに類するもののような三重結合を
含有する炭素原子2〜10個をもつ直鎖および分枝鎖の炭化水素基を定義する。
合はカルボニル部分、硫黄原子に結合された場合はスルホキシド部分、そして2
つの該用語が硫黄原子に結合された場合はスルホニル部分を形成する。
よびこれ以降において使用されるように、基もしくは基の一部としてのポリハロ
メチルは、モノ−もしくはポリハロ置換されたメチル、特に、1個以上のフッ素
原子をもつメチル、例えばジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルと定義
される;基もしくは基の一部としてのポリハロC1-6アルキルは、モノ−もしく
はポリハロ置換されたC1-6アルキル、例えば、ハロメチル、1,1−ジフルオ
ロ−エチルおよびそれに類するものにおいて定義される基と定義される。1個以
上のハロゲン原子がポリハロメチルもしくはポリハロC1-6アルキルの定義内の
アルキル基に結合されている場合には、それらは同じでも異なっていてもよい。
複素環のすべて可能な異性型を含むことを意味し、例えば、またピロリルは2H
−ピロリルを含む。
子をとおして式(I)の分子の残りの部分に結合されてもよい。かくして、例え
ば、複素環がピリジルである場合には、それは2−ピリジル、3−ピリジルもし
くは4−ピリジルであってもよい。
回以上生じる場合には、各定義は独立している。
よいことを示している。
合の塩である。しかしながら、製薬学的に許容し得ない酸および塩基の塩もまた
、例えば、製薬学的に許容しうる化合物の製造または精製における用途を見いだ
し得る。すべての塩は、製薬学的に許容できても、できなくても、本発明の範囲
内に含まれる。
ことができる治療学的に活性な無毒の酸付加塩型を意味する。後者は、無機酸、
例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸およびそれに類する
酸;硫酸;硝酸;リン酸およびそれに類するもの;または、有機酸、例えば、酢
酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、2−ヒドロキシプロパン酸、2−オキソプロ
パン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、
酒石酸、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸
、シクロヘキサンスルファミン酸、2−ヒドロキシ安息香酸、4−アミノ−2−
ヒドロキシ安息香酸およびそれに類する酸のような適当な酸により塩基型を処理
することによって都合よく得ることができる。反対に、その塩型は、アルカリで
処理することによって遊離塩基型に変換することもできる。
り処理することによって、それらの治療学的に活性な無毒の金属もしくはアミン
付加塩型に変換することもできる。適当な塩基塩型は、例えば、アンモニウム塩
、アルカリおよび土類アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム
、マグネシウム、カルシウム塩およびそれに類するもの、有機塩基、例えば第1
級、第2級および第3級の脂肪族および芳香族アミンとの塩、例えばメチルアミ
ン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、4種のブチルアミン
異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピル
アミン、ジ−n−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン
、キノリンおよびイソキノリン、ベンザシン、N−メチル−D−グルカミン、2
−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール、ヒドラバミ
ン塩、ならびに、例えばアルギニン、リジンおよびそれに類するもののようなア
ミノ酸との塩を包む。反対に、その塩型は、酸で処理することによって遊離酸型
に変換することができる。
をも包む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートおよびそれに
類するものである。
)の化合物の塩基性窒素と、適当な4級化剤(quaternizing ag
ent)、例えば、場合によっては置換されるアルキルハロゲン化物、アリール
ハロゲン化物もしくはアリールアルキルハロゲン化物、例えばヨウ化メチルもし
くはヨウ化ベンジルとの間の反応によって形成することができる第4級アンモニ
ウム塩を定義する。また、トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスル
ホン酸アルキルおよびp−トルエンスルホン酸アルキルのように、良好な脱離基
との他の反応が使用されてもよい。第4級アミンは正電荷の窒素を有する。製薬
学的に許容しうる対イオンは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸およ
び酢酸を含む。選択された対イオンはイオン交換樹脂を用いて導入することがで
きる。
および立体化学的異性型は、1個以上のキラル中心を含有し、そして立体化学的
異性型として存在することは理解されるであろう。
びにそのN−オキシド、付加塩、第4級アミンもしくは生理的に機能性の誘導体
が保持してもよいすべての可能な立体異性型を定義する。他に記述または指示さ
れなければ、化合物の化学的名称は、すべての可能な立体化学的異性型の混合物
を指し、該混合物は、塩基性分子構造をもつすべてのジアステレオマーおよび鏡
像異性体、ならびに実質的に遊離の、すなわち他の異性型の10%未満、好まし
くは5%未満、特に2%未満およびもっとも好ましくは1%未満を伴う、個々の
式(I)の異性型およびそのN−オキシド、塩、溶媒和物もしくは第4級アミン
の各々を含む。特に、立体中心は、R−もしくはS−立体配置を有してもよく;
二価の環式(部分)飽和基における置換基は、cis−もしくはtrans−配
置のいずれでもよい。二重結合を含む化合物は、該二重結合においてEもしくは
Z−立体化学を有する。式(I)の化合物の立体化学的異性型は、明らかに本発
明の範囲内に包含されることを意図する。
シドに酸化されている式(I)の化合物を含むことを意味する。
い。そのような型は、前式では明白には示されていないが本発明の範囲内に含ま
れることを意図している。
キシド型、その塩、その第4級アミンおよびその立体化学的異性型を含むことを
意味する。特に興味あるのは、立体化学的に純粋である式(I)のそれらの化合
物である。
−Hの対応する中間体の共有結合型である式(I)のそれらの化合物であって、
該化合物は、式(A’1)(A’2)N−Hの該対応する中間体が、式
型である式(A’1)(A’2)N−R1(I’)によって表され、式中、 −b1=b2−C(R2a)=b3−b4=は、式 −CH=CH−C(R2a)=CH−CH= (b−1); −N=CH−C(R2a)=CH−CH= (b−2); −CH=N−C(R2a)=CH−CH= (b−3); −N=CH−C(R2a)=N−CH= (b−4); −N=CH−C(R2a)=CH−N= (b−5); −CH=N−C(R2a)=N−CH= (b−6); −N=N−C(R2a)=CH−CH= (b−7); の二価の基を表し、 qは、0,1,2であるか;または可能であればqは、3もしくは4であり; R2aは、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(メチル)アミノカルボ
ニル、シアノ、アミノカルボニルもしくはモノ−もしくはジ(メチル)アミノカ
ルボニルによって置換されているC1-6アルキル、シアノによって置換されてい
るC2-6アルケニル、またはシアノによって置換されているC2-6アルキニルであ
り; 各R2は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−C(
=O)R6によって置換されているC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、場合
によっては1個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているC2- 6 アルケニル、場合によっては1個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって
置換されているC2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシ
カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1- 6 アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチル
チオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NH
C(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)
R6または式
,O,SもしくはNR6である] の基であり、 pは1もしくは2であり; R6は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチ
ルであり;そして L,YおよびQは、式(II)の中間体について先に定義されたとおりである。
ル1カルボニルオキシC1-12アルキルオキシにより置換されたC1-6アルキル;C1-6 アルキル、アリール1もしくはHet1であるR8をもつ−S(=O)2−R8;
C7-12アルキルカルボニル;R9およびR10が各々独立してC1-4アルキル、モノ
−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルから選ばれるか、またはR9 およびR10が一緒になって、式−CH2−CH2−O−CH2−CH2−の二価の
基を形成しているR9R10N−C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカ
ルボニルである、 式(I)もしくは(I’)のそれらの化合物を含む。
ロキシC1-12アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-12アルキルオキシもし
くはアリール1カルボニルオキシC1-12アルキルオキシにより置換されたC1-6ア
ルキルである、 式(I)もしくは(I’)のそれらの化合物を含む。
(II)のピリミジン化合物の共有結合型において適合する、式(I)のそれら
の化合物を含む: i)−a1=a2−a3=a4−が式(a−1)の基である; ii)nが1である; iii)R2が、好ましくは−NH−基に関してパラ位におけるシアノである; iv)Yが、水素、シアノ、−C(=O)NH2もしくはハロゲン、好ましくは
ハロゲンである; v)Qが、水素またはR4およびR5が好ましくは水素である−NR4R5である; vi)Lが、−X−R3であって;好ましくはXがNR7、OもしくはSであり、
もっとも好ましくはXがNHであり、そして好ましくはR3が置換フェニル、も
っとも好ましくはC1-6アルキル、ハロおよびシアノから各々独立して選ばれる
置換基1,2もしくは3個により置換されているフェニルである。
(II’)のピリミジン化合物の共有結合型において適合する、式(I’)のそ
れらの化合物を含む: i)−b1=b2−C(R2a)=b3−b4=が式(b−1)の基である; ii)qが0である; iii)R2aがシアノもしくは−C(=O)NH2である、好ましくはR2aがシ
アノである; iv)Yが、水素、シアノ、−C(=O)NH2もしくはハロゲン、好ましくは
ハロゲンである; v)Qが、水素またはR4およびR5が好ましくは水素である−NR4R5である;
vi)Lが、−X−R3であって;好ましくはXがNR7、OもしくはSであり、
もっとも好ましくはXがNHであり、そして好ましくはR3が置換フェニル、も
っとも好ましくはC1-6アルキル、ハロおよびシアノから各々独立して選ばれる
置換基1,2もしくは3個により置換されているフェニルである。
れたフェニルであり、各置換基は、独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、シア
ノもしくはC1-4アルキルから選ばれる]である、 式(I)もしくは(I’)のそれらの化合物である。
が水素もしくはアミノである、 式(I)もしくは(I’)のそれらの化合物である。
b1=b2−C(R2a)=b3−b4=が式−CH=CH−C(R2a)=CH−CH
=(b−1)の二価の基を表し、R2aがシアノであり、そしてqが0である、 式(I’)のそれらの化合物である。
,4,6−三置換されたフェニルである]であり、Yが水素もしくはハロであり
、そしてQが水素もしくはNH2である、 式(I)のそれらの化合物である。
b1=b2−C(R2a)=b3−b4=が式−CH=CH−C(R2a)=CH−CH
=(b−1)の二価の基を表し、R2aがシアノであり、そしてqが0であり、L
が−X−R3[式中、R3は、2,4,6−三置換されたフェニルである]であり
、Yが水素もしくはハロであり、そしてQが水素もしくはNH2である、 式(I’)のそれらの化合物である。
II’)の対応するピリミジンが、 4−[[4−アミノ−5−クロロ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)
アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル; 4−[[5−クロロ−4−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−2
−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル; 4−[[5−ブロモ−4−(4−シアノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−
ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル; 4−[[4−アミノ−5−クロロ−6−[(4−シアノ−2,6−ジメチルフェ
ニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル; 4−[[5−ブロモ−6−[(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニル)アミノ
]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル; 4−[[4−アミノ−5−クロロ−6−(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニ
ルオキシ)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル; 4−[[4−アミノ−5−ブロモ−6−(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニ
ルオキシ)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル; 4−[[4−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニ
ル]アミノ]ベンゾニトリル;および 4−[[2−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル]アミノ]
−3,5−ジメチルベンゾニトリル; それらのN−オキシド、付加塩、第4級アミンおよび立体化学的異性型: である、それらの化合物である。
間体を式(III)[式中、W1は適当な脱離基、例えば、ハロゲン、例えばク
ロロ、ブロモなどを表す]の中間体と、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、
ブチルリチウム、水酸化ナトリウムもしくはN−(1−メチルエチル)−2−プ
ロパンアミン、および適当な反応−不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランの
存在下で反応させることによって製造することができる。
必要ならば、当該技術において一般に既知の方法、例えば抽出、結晶化、蒸留、
粉砕(trituration)およびクロマトグラフィーによりさらに精製さ
れてもよい。
キルカルボニル、アリール1C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカル
ボニル、Het1C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカルボニルもし
くはR9R10N−C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカルボニルであ
り、該R1はR1a−O−C(=O)−C1-6アルキル−C(=O)によって、そし
て該化合物は式(I−a)によって表される]は、式(A1)(A2)N−HのH
IV複製阻害性中間体を式(IV)[式中、W2は適当な脱離基、例えば、ハロ
ゲン、例えばクロロ、ブロモなどを表す]の中間体および式(V)の中間体と、
適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、および適当な反応−不活性な溶媒、例え
ばN,N−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させることによって製造するこ
とができる。
を各々他の化合物に転化することによって、さらに製造されてもよい。
キルであり、該化合物は式(I−b)によって表される]は、式(I)の化合物
[式中、R1は、C1-6アルキルカルボニルオキシC1-12アルキルオキシ、アリー
ル1カルボニルオキシC1-12アルキルオキシ、Het1カルボニルオキシC1-12ア
ルキルオキシにより置換されているC1-6アルキルであり、該R1はR1b−C(=
O)−O−C1-12アルキルオキシC1-6アルキルによって表され、そして該化合
物は式(I−c)によって表される]を、適当な加水分解剤、例えば適当なアル
カリ金属水酸化物もしくは土類アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、
および適当な反応−不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよび水の存在下
で加水分解することによって製造することができる。
上既知の操作にしたがって、対応するN−オキシド型に転化されてもよい。該N
−酸化反応は、一般に、式(I)の出発材料を適当な有機もしくは無機過酸化物
と反応させることによって実施されてもよい。適当な無機過酸化物は、例えば、
過酸化水素、アルカリ金属もしくは土類アルカリ金属過酸化物、例えば過酸化ナ
トリウム、過酸化カリウムを含み;適当な有機過酸化物は、過酸、例えば、ベン
ゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば
3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオ
キソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばt−ブチルヒドロ−ペルオキシ
ドを含んでもよい。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノ
ール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば2−ブタノン、ハロゲン化
炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
炭素原子を含有してもよい。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性型
は、技術的に既知の操作の応用によって得ることができる。例えば、ジアステレ
オ異性体は、選択結晶化もしくはクロマトグラフィー技術のような物理的方法、
例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび類似の方法によって分離するこ
とができる。鏡像異性体は、該ラセミ混合物から、最初に、該ラセミ混合物を適
当な分割薬剤、例えばキラル酸を用いて、ジアステレオマー塩もしくは化合物に
転化し;次いで、ジアステレオマー塩もしくは化合物の該混合物を、例えば、選
択結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよ
び類似の方法によって物理的に分離し;そして最後に、該分離されたジアステレ
オマー塩もしくは化合物を、対応する鏡像異性体に転化することによって、得る
ことができる。また、純粋な立体化学的異性型は、介在する反応が立体化学的に
起きるならば、適当な中間体および出発材料の純粋な立体化学的異性型から得る
ことができる。
マトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを必要とす
る。
は技術上既知の操作にしたがって製造されるか、またはWO99/50250お
よびWO00/27825記載の操作にしたがって製造されてもよい。
中、W3は適当な脱離基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフレート、トシ
レート、チオメチル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルなどで
ある]の中間体を、式(VII)のアミノ誘導体と、場合によっては、溶媒不含
の条件下か、または反応−不活性な溶媒、例えばエタノール、1−メチル−2−
ピロリジノン、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキシド、テトラリン、スルホラン、アセトニトリル
などの存在下、反応−不活性な雰囲気、例えば酸素不含のアルゴンもしくは窒素
下、そして場合によっては酸、例えばジエチルエーテルもしくは類似の溶媒中1
N塩酸の存在下で反応させることによって製造することができる。この反応は、
温度範囲50℃〜250℃で実施できる。
基であり、該中間体は式(II−a)によって表される]は、式(VIII)[
式中、W4は適当な脱離基、例えば、ハロゲンもしくはトリフレートである]の
中間体を、式(IX)中間体と、溶媒不含の条件下か、または適当な溶媒、例え
ばエタノール、1−メチル−2−ピロリジノン、N,N−ジメチルホルムアミド
、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、テトラリ
ン、スルホラン、アセトニトリルなどの存在下、反応−不活性な雰囲気、例えば
酸素不含のアルゴンもしくは窒素下、そして場合によっては酸、例えばジエチル
エーテル中1N塩酸の存在下で反応させることによって製造することができる。
この反応は、温度範囲50℃〜250℃で実施できる。
の基であり、該中間体は式(II−b)によって表される]は、式(VIII)
[式中、W4は適当な脱離基、例えば、ハロゲンもしくはトリフレートである]
の中間体を、式(X)中間体と、適当な溶媒、例えば1,4−ジオキサン、ジメ
チルスルホキシド、テトラリン、スルホランなどの存在下、反応−不活性な雰囲
気、例えば酸素不含のアルゴンもしくは窒素下、そして塩基、例えば水素化ナト
リウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウムなどの存在下で反応させることによ
って製造することができる。この反応は、温度範囲50℃〜250℃で実施でき
る。
にしたがって式(II)の中間体を各々他の化合物に転化することによって、さ
らに製造されてもよい。
オキシド型の製造のための前記のような技術上既知の操作にしたがって対応する
N−オキシド型に転化されてもよい。
は、反応−不活性な溶媒、例えば1,4−ジオキサンなど中で、場合によっては
適当な塩基、例えばN,N−ジエチルエタンアミンもしくはN,N−ジイソプロ
ピルエチルアミンなどの存在下、試薬としてNH2R4を用いて、Qが−NR4H
である対応する中間体に転化されてもよい。R4がヒドロキシ部分を含む場合は
、ヒドロキシ部分が、例えばトリアルキルシリル基である適当な保護基Pを担持
するNH2R4の保護型を用いて上記反応を実施し、続いて技術上既知の方法によ
って保護基を除去することが得策であるかもしれない。
表される該中間体は、各W3が既に定義されたとおりである式(XI)のピリミ
ジン誘導体をHXR3(XII)と、反応−不活性な溶媒、例えば1,4−ジオ
キサン、2−プロパノールなど中、そして塩基、例えばN,N−ジエチルエタン
アミンもしくはN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で反応させる
ことによって製造することができる。種々のレギオ−特異的異性体が形成されて
もよく、そして適当な分離技術、例えばクロマトグラフィーを用いて互いに分離
することができる。
えば、ハロゲンである]の中間体を、式(XIII)の中間体と、適当な溶媒、
例えば1−メチル−2−ピロリジノン、1,4−ジオキサンなど中、酸、例えば
ジエチルエーテル中1N塩酸の存在下で反応させることによって製造することが
できる。この反応は、温度範囲50℃〜250℃で実施できる。
導入剤[この場合、W4は脱離基を表し、そしてRは脱離基導入剤の残りの部分
を表し、適当な脱離基導入剤の例は、オキシ塩化リン、トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物もしくはそれらの機能性誘導体を表す]と、反応−不活性な雰囲気
、例えば酸素不含のアルゴンもしくは窒素下で反応させることによって製造する
ことができる。この反応は、温度範囲20℃〜150℃で実施できる。
(XIII)の中間体と反応させることによって製造することができる。この反
応は、溶媒不含の条件下または適当な溶媒、例えばジグリム(diglyme)
、テトラリンなど中、反応−不活性な雰囲気、例えば酸素不含のアルゴンもしく
は窒素下、そして場合によっては塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどの存在下で実施されてもよい。この反応は、温度範囲100℃〜250℃
で実施できる。
例えばC1-6アルキルオキシであり、そしてYおよびQは式(II)の中間体に
ついて定義されたとおりである]の中間体を、式(XVII)の中間体と、適当
な溶媒、例えばエタノールなど中、そして塩基、例えばナトリウムエトキシドな
どの存在下、反応−不活性な雰囲気、例えば酸素不含のアルゴンもしくは窒素下
で反応させることによって製造することができる。この反応は、温度範囲20℃
〜125℃で実施できる。
I)の中間体を製造する便利な方法は、W4が既に定義されたとおりである式(
XVIII)の中間体に、反応−不活性な溶媒、例えばクロロホルム、四塩化炭
素など中でN−ブロモスクシンイミドもしくはN−くろろスクシンイミドを用い
て臭素もしくは塩素原子を導入することを伴う。この反応は、温度範囲20℃〜
125℃で実施できる。
の中間体への転化と同様に、式(VI),(VIII)および(XI)の中間体
もまた転化することができる。
知の分割操作にしたがって互いに分離できる鏡像異性体のラセミ混合物の形態に
おいて、立体異性型として合成されてもよい。式(I)のラセミ化合物は、適当
なキラル酸との反応によって対応するジアステレオマー塩型に転化されてもよい
。該ジアステレオマー塩型は、続いて、例えば、選択もしくは分別結晶化によっ
て分離され、そして鏡像異性体が、アルカリによってそれから遊離される。式(
I)の化合物の鏡像異性型を分離する代替方式は、キラル固定相を用いる液体ク
ロマトグラフィーを必要とする。また、該純粋な立体化学的異性型は、反応が立
体化学的に起きるならば、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性型か
ら得られてもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合は、該化合
物は、立体特異的製造法によって合成されるであろう。これらの方法は、鏡像異
性的に純粋な出発材料を使用するのが有利であろう。
が必要であるかもしれない。
ロキシのための適当な保護基は、トリアルキルシリル基(例えばtert−ブチ
ルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルもしくはトリメチルシリ
ル)、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルを含む。アミノのための適当な保護
基は、tert−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルを
含む。カルボン酸のための適当な保護基は、C1-6アルキルもしくはベンジルエ
ステルを含む。
ic Chemistry’,edited by J W F McOmie
,Plenum Press(1973)および’Protective Gr
oups in Organic Synthesis’2nd editio
n,T W Greene & P G M Wutz,Wiley Inte
rscience(1991)において完全に記述されている。
自体薬理学的に許容しうる薬物の誘導体である。それを必要とする被験者への投
与後、プロドラッグは生理的に活性な種類への転化を受ける。この転化は、プロ
ドラッグの官能基の酵素的もしくは化学的切断を伴い、それによって対応する活
性な化合物の遊離をもたらす。一般にプロドラッグを記述しているGoodma
n and Gilman(The Pharmacological Bas
is of Therapeutics,8th ed.,McGraw−Hi
ll,Int.Ed.1992,”Biotransformation of
Drugs”,p.13−15)による引用文献が本明細書によって組み入れ
られている。
対応するHIV複製阻害性(逆転写酵素インヒビター)ピリミジン誘導体を遊離
する。プロドラッグの利点は、それらが、それ自体活性な化合物が投与された場
合に得られるよりも増強された生物学的利用能を提供できることである;遅延型
生物学的利用能;標的組織への増強された分配、または与えられた生物系(例え
ば、血液、リンパ系、中枢神経系)への増強された生物学的浸透;改変された代
謝および排出速度;増強された溶解度。溶解度の増強は、注射または液剤による
投与を可能にし、後者は、患者が子供、老人もしくは飲み込むことが困難な人で
ある場合に特に好適である。溶解度の増強は生物学的利用能を増進でき、そして
また、患者の丸剤への負担を軽減できる、1単位用量形態当たりの薬物負荷の改
善に寄与するであろうまた、薬物の一日当たりの投与量を増加することを可能に
する。
下でのそれらの変換により、本化合物は、特に、ヒトにおける獲得性免疫不全症
候群(AIDS)の病因因子であるヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対して、
抗レトロウイルス性を示す。HIVウイルスはヒトT−4細胞に優先的に感染し
、そしてそれらを破壊するか、またはそれらの正常な機能、特に免疫系の調整を
変化させる。結果として、感染患者は、減少し続けるT−4細胞数を有し、これ
が一層異常に挙動する。それ故、免疫学的防御系は、感染症および新生物に抵抗
できなくなり。そしてHIV感染患者は、肺炎のような日和見感染症によるか、
またはがんによって通常死亡する。HIV感染に伴う他の病状は、血小板減少症
、カポジ肉腫、および痴呆および進行性どもり、運動失調および見当識障害のよ
うな症候をもたらす進行性髄鞘脱落を特徴とする中枢神経系の感染症を含む。さ
らにHIV感染症は、末梢神経病、進行性一般リンパ腺症(PGL)およびAI
DS関連コンプレックス(ARC)を伴う。
性を示し、より特別には、本化合物は、技術上既知の非ヌクレオシド逆転写酵素
インヒビターに対して耐性を獲得したHIV株、特にHIV−1株に対して活性
を示す。技術上既知の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターは、本発明のプロ
ドラッグの活性な種類以外のそれらの非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターで
ある。また、それらはヒトのα−1酸性糖タンパク質にはほとんどまたは全く結
合親和力をもたない。
化合物へのそれらの転化により、式(I)もしくは(I’)の化合物、それらの
N−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第4級アミンおよびそれらの立体
化学的異性型は、ウイルス感染症の治療または予防において有用である。一般に
、本発明の化合物は、存在が酵素逆転写酵素によって仲介されるか、またはそれ
に依存するウイルスに感染した温血動物の治療において有用である。本発明の化
合物によって予防または治療できる症状、具体的にはHIVおよび他の病原性レ
トロウイルスに伴う症状は、AIDS、AIDS関連コンプレックス(ARC)
、進行性一般リンパ腺症(PGL)、ならびにレトロウイルスに起因する慢性C
NS疾患、例えばHIV仲介痴呆および大脳葉硬化症を含む。
ブグループは、具体的には上記症状に対する薬物として使用できる。それらは、
上記症状の治療または予防のための医薬の製造において使用できる。該薬物とし
ての使用または治療方法は、HIVおよび他の病原性レトロウイルス、特にHI
V−1に伴う症状に対抗するのに有効な量のHIV感染被験者への全身投与を含
む。
HIV感染症に罹患しているヒトを含む温血動物を治療する方法、またはヒトを
含む温血動物が罹患するのを予防する方法が提供される。該方法は、式(I)も
しくは(I’)の化合物、N−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第4級
アミンもしくはそれらの可能な立体異性型の有効量の、ヒトを含む温血動物への
投与、好ましくは経口投与を含む。
薬学的に許容しうるキャリヤーもしくは希釈剤を含有する、ウイルス感染症を治
療するための組成物を提供する。
々の剤形に製剤化されてもよい。適当な組成物として、全身的に投与する薬物の
ために通常使用されるすべての組成物が引用されてもよい。本発明の製薬組成物
を製造するために、有効成分としての、場合によっては付加塩型における特定の
化合物の有効量が、製薬学的に許容しうるキャリアーとの直接混合物において組
み合わされるが、このキャリアーは、投与に望ましい製剤の形態に応じて、広範
な種々の剤形をとることができる。これらの製薬組成物は、特に、経口的、肛門
内、経皮的または非経口的注射による投与に適している単位用量剤形において所
望される。例えば、経口投与剤形の組成物を製造するには、例えば、懸濁剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口液状製剤の場合には、水
、グリコール、油、アルコール等:あるいは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤
の場合には、固形キャリアー、例えば澱粉、糖、カオリン、賦形剤、滑沢剤、結
合剤、崩壊剤等のような、すべての通常の製薬媒質が使用できる。投与が容易で
あることから、錠剤およびカプセル剤が、もっとも有利な経口投与単位剤形を代
表していて、この場合には、固形製薬キャリアーが使用されることは明らかであ
る。非経口組成物では、他の成分が、例えば溶解性を助けるために含まれてもよ
いけれども、キャリアーは、通常は、少なくとも大部分、滅菌水を含むであろう
。例えば、注射用液剤は、キャリアーが、食塩水溶液、グルコース溶液もしくは
食塩水とグルコース溶液の混合液を含む状態で製造されてもよい。また、注射用
懸濁剤は、適当な液状キャリアー、懸濁化剤等が使用されてもよい場合には製造
することができる。また、使用直前に液状製剤に変換することを意図する固形製
剤も含まれる。経皮投与に適する組成物では、キャリアーは、場合によっては、
添加物が皮膚に対して有意な悪影響を及ぼさない、微量で何らかの性質をもつ適
当な添加物と組み合わされて、場合によっては、浸透促進剤および/または適当
な湿潤剤を含有する。該添加物は、皮膚への投与を容易にし、そして/または所
望の組成物を製造するのに役立つであろう。これらの組成物は、種々の方法、例
えば経皮パッチとして、スポット・オンとして、軟膏剤として投与されてもよい
。
ついて当該技術分野において使用される方法および製剤化の手段によって投与さ
れてもよい。したがって、一般に、本発明の化合物は、液剤、懸濁剤もしくは乾
燥散剤の剤形において肺に投与することができる。経口または経鼻的吸入または
吹入を介して液剤、懸濁剤もしくは乾燥散剤を送達するために開発されたいかな
るシステムも本化合物の投与に適している。
において製剤化することは、特に得策である。本明細書において使用される単位
用量剤形は、1回の用量として適当な物理的に分割された単位を指し、各単位は
、必要な製薬キャリアーと一緒になって所望の治療効果を生むように計算された
有効成分の予め決定された量を含有している。そのような単位用量剤形の例は、
錠剤(刻み目をつけたり、コーティングされた錠剤を含む)、カプセル剤、丸剤
、粉末包装剤、ウェーファー剤、坐剤、注射用液剤もしくは懸濁剤など、および
それらの分れた複数集合物である。
るので、それらの投与されるべき用量は、変換において活性な化合物それ自体の
有効な治療的または予防的量を遊離すべきであることは理解されるであろう。こ
れ以前または以降に使用されるように、式(I)もしくは(I’)の化合物の治
療的に有効な量は、変換において対応する活性な化合物それ自体の治療的に有効
な量を遊離させるそのような式(I)もしくは(I’)の化合物の量と定義でき
る。一般に、対応するHIV複製阻害性ピリミジン誘導体それ自体の有効な1日
量は、0.01mg/kg〜50mg/kg体重、より好ましくは0.1mg/
kg〜10mg/kg体重であると予想される。必要な用量を1日をとおして適
当な間隔で2,3,4もしくはそれ以上のサブ用量として投与するのが適当であ
ろう。該サブ用量は、例えば、1単位用量剤形当たり有効成分1〜1000mg
、特に5〜200mgを含有する単位用量剤形として製剤化されてもよい。
もしくは(I’)の特定の化合物、治療されている特定の症状、治療されている
症状の重篤度、特定の患者の年齢、体重および一般的な身体の状態ならびに個人
が採られている他の薬物治療に依存する。さらにまた、該有効な1日量は、治療
される被験者の応答に応じて、そして/または本発明の化合物を処方する医者の
評価に応じて増減されてもよいことは明らかである。したがって、前述の有効な
1日量の範囲は単なるガイドラインであり、そして本発明の範囲または使用をい
かなる程度にも限定することを意図しない。
剤、例えば抗ウイルス剤、抗生物質、免疫調節剤もしくはワクチンと組み合わせ
ても使用することができる。また、それらは、単独でも、またはウイルス感染症
の予防のための他の予防剤と組み合わせても使用することができる。本化合物は
、長期間にわたりウイルス感染に対して個人を保護するためのワクチンおよび方
法において使用されてもよい。プロドラッグは、そのようなワクチンにおいてワ
クチンにおける逆転写酵素インヒビターの慣用の利用と合致する様式で、単独で
も、または本発明の他の化合物と一緒でも、または他の抗ウイルス剤と一緒でも
使用することができる。かくして、本化合物は、ワクチンにおいて慣用的に用い
られる製薬学的に許容しうるアジュバントと組み合わせられ、そしてHIV感染
に対して長期間にわたり個人を保護するための予防的に有効な量において投与さ
れてもよい。
は医薬として使用することができる。かくして、本発明は、抗HIV治療におい
て同時に、別々に、または連続して使用するための組み合わせ調製物として、(
a)式(I)もしくは(I’)の化合物および(b)その他の抗レトロウイルス
化合物を含有する製品に関する。種々の薬物が、製薬学的に許容しうるキャリヤ
ーとともに1個の調製物において組み合わせられてもよい。該他の抗レトロウイ
ルス化合物は、既知の抗レトロウイルス化合物であってもよい、例えば、スラミ
ン、ペンタミジン、チモペンチン、カスタノスペルミン、デキストラン(硫酸デ
キストラン)、フォスカルネット−ナトリウム(ホスホノギ酸トリナトリウム)
;ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、例えばジドブジン(3’−アジド−3
’−デオキシチミジン、AZT)、ジダノシン(2’,3’−ジデオキシイノシ
ン;ddI)、ザルシタビン(ジデオキシシチジン、ddC)もしくはラミブジ
ン(2’,3’−ジデオキシ−3’−チアシチジン、3TC)、スタブジン(2
’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン、d4T)、アバカビルなど;
非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、例えばネビラピン(11−シクロプロ
ピル−5,11−ジヒドロ−4−メチル−6H−ジピリド[3,2−b:2’,
3’−e][1,4]ジアゼピン−6−オン)、エファビレンツ、デラビルジン
、TMC−120,TMC−125など;TIBO(テトラヒドロ−イミダゾ[
4,5,1−jk][1,4]−ベンゾジアゼピン−2(1H)−オンおよびチ
オン)−タイプの化合物、例えば(S)−8−クロロ−4,5,6,7−テトラ
ヒドロ−5−メチル−6−(3−メチル−2−ブテニル)イミダゾ[4,5,1
−jk][1,4]−ベンゾジアゼピン−2(1H)−チオン;α−APA(α
−アニリノフェニル アセトアミド)タイプの化合物、例えばα−[(2−ニト
ロフェニル)アミノ]−2,6−ジクロロベンゼン−アセトアミドなど;トラン
ス活性化タンパク質のインヒビター、例えばTAT−インヒビター例えばRO−
5−3335、もしくはREVインヒビターなど;プロテアーゼインヒビター、
例えばインジナビル、リトナビル、サキナビル、ロピナビル(ABT−378)
、ネルフィナビル、アンプレナビル、TMC−126、BMS−232632、
VX−175など;融合インヒビター、例えばT−20、T−1249、AMD
−3100など;ウイルスインテグラーゼのインヒビター;ヌクレオチド逆転写
酵素インヒビター、例えばテノフォビルなど;リボヌクレオチドレダクターゼイ
ンヒビター、例えばヒドロキシ尿素など。
る他の抗ウイルス剤とともに投与することによって、これらの化合物の治療効果
は強化することができる。前記組み合わせ療法は、組み合わせ物の各成分がHI
V複製の異なる部位に作用するので、HIV複製を阻害する際に相乗効果を発揮
する。そのような組み合わせ物の使用は、薬剤が単剤療法として投与される場合
に較べて、所望の治療または予防効果のために必要とされる特定の慣用抗レトロ
ウイルス剤の用量を減少できる。これらの組み合わせ物は、薬剤の抗ウイルス活
性を妨害することなく、慣用の単剤抗レトロウイルス療法の副作用を減少するか
除去するであろう。これらの組み合わせ物は、すべての関連する毒性を最小にし
ながら、単剤療法に対して潜在的な耐性を減少する。また、これらの組み合わせ
物は、関連する毒性を増大することなく、慣用の薬剤の効力を増強するであろう
。
C、例えば痴呆のようなHIV感染症に関連する疾患の症候を予防または治療す
るために、免疫調節剤、例えばレバミソール、ブロピリミン、抗ヒトα−インタ
ーフェロン抗体、αインターフェロン、インターロイキン2、メチオニンエンケ
ファリン、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソンなど;
抗生物質、例えばペンタミジンイソチオレートなど;またはコリン作動剤、例え
ばタクリン、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミンなどと組み合わせて投
与されてもよい。また、式(I)もしくは(I’)の化合物は、その他の式(I
)もしくは(I’)の化合物と組み合わされてもよい。
当てているけれども、本化合物はまた、ウイルスのライフサイクルにおける必須
の出来事のために類似の逆転写酵素に依存する他のウイルスに対する阻止薬剤と
して使用されてもよい。
グラフィーである。
リメチルベンゼンアミン(0.00461mol)溶液を、1,4−ジオキサン
(5ml)中5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(0.00439mol
)溶液に添加した。N,N−ビス(1−メチルエチル)エタンアミン(0.00
548mol)を添加した。反応混合液を撹拌し、そして20時間還流した。溶
媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水
および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。残
渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液:1:5,1:2および
1:1CH2Cl2:ヘキサン)によって精製した。2つの純粋なフラクショング
ループを回収し、そしてそれらの溶媒を蒸発させて、5−ブロモ−4−クロロ−
N−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−ピリミジンアミン(中間体1)
0.35g(24%)および5−ブロモ−2−クロロ−N−(2,4,6−トリ
メチルフェニル)−4−ピリミジンアミン(中間体2)0.93g(65%)を
得た。 実施例A2 a)4−ヒドロキシ−5−クロロ−2−メチルチオピリミジン(0.0156
mol)および4−アミノベンゾニトリル(0.078mol)を融成物として
合わせ、そして180−200℃で6時間撹拌した。反応混合物を冷却し、そし
て沸騰CH2Cl2およびCH3CNにより連続して粉砕して、95%純度の化合
物を得て、これを乾燥して、 4−[(5−クロロ−4−ヒドロキシ−2−ピリミジニル)アミノ]ベンゾニト
リル(中間体3;mp.>300℃)1.27g(33%)を得た。
た。フラスコにコンデンサーを装着し、そして80℃で35分間加熱した。材料
を氷上で冷却し、得られる沈殿を回収し、そして水(50ml)で洗浄した。サ
ンプルを乾燥した。そのフラクションをさらにカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、4−[(
4,5−ジクロロ−2−ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル(中間体4)を
得た。 c)テトラヒドロフラン(75ml)中中間体(4)(0.0132m
ol)およびCH2Cl2(10ml)の混合液を15分間撹拌した。溶媒を減圧
下で除去して、4−[(4,5−ジクロロ−2−ピリミジニル)アミノ]ベンゾ
ニトリル一塩酸塩(中間体5)3.98gを得た。
4−ジオキサン(30ml)、2,4,6−トリメチルアニリン(0.0134
mol)およびN,N−ビス(1−メチルエチル)エタンアミン(0.0136
mol)をアルゴン下でフラスコに添加し、そして55℃で16時間撹拌した。
溶媒を蒸発させ、そして残渣をCH2Cl2に溶解し、次いでシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2/ヘキサン1/4および1/2)に
よって精製した。所望のフラクションを回収し、そしてそれらの溶媒を蒸発させ
て、4,5,6−トリクロロ−N−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−
ピリミジンアミン(中間体6)0.15gおよび2,5,6−トリクロロ−N−
(2,4,6−トリメチルフェニル)−4−ピリミジンアミン(中間体7)3.
15gを得た。
474mol)混合液を、圧力容器中で75−80℃で40時間加熱した。温度
を110−115℃に増加した。溶媒を蒸発させて残渣1.85gを生じた。サ
ンプルをNH3(1,4−ジオキサン中0.5M;20ml)とともに125℃
で18時間加熱した。溶媒を蒸発させて、2つの異性体、すなわち2,5−ジク
ロロ−N4−(2,4,6−トリメチルフェニル)−4,6−ピリミジンジアミ
ン(中間体8)および5,6−ジクロロ−N4−(2,4,6−トリメチルフェ
ニル)−2,4−ピリミジンジアミン(中間体9)の混合物1.7gを得た。
ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル(0.12mol)を撹拌し、そしてア
ルゴン下で20分間還流した。反応混合液を氷/水750ml上に徐々に注入し
、そして固形物を濾過によって分離した。固形物を水500ml中に懸濁し、そ
して懸濁液のpHを20%NaOH溶液を添加して中性に調節した。固形物を再
び濾過によって分離し、2−プロパノン200ml中に懸濁し、そしてCH2C
l21000mlを添加した。混合液をすべての固形物が溶解するまで加熱した
。室温まで冷却後、水層を分離し、そして有機層を乾燥した。乾燥剤を濾過によ
って除去中に、濾液中に白色固体が生成した。フリーザー中で濾液をさらに冷却
し、続いて濾過して、4−[(4−クロロ−2−ピリミジニル)アミノ]ベンゾ
ニトリル(中間体10)21.38g(77.2%)を得た。
ジオン(0.006mol)およびトリクロロメタン(10ml)を密封管中に
合体し、そして100℃で一夜加熱した。反応混合液を室温まで放冷した。シリ
カゲル(2g)を添加し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2/ヘキサン9/1)によ
って精製した。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、4−[
(5−ブロモ−4−クロロ−2−ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル(中間
体11)1.31g(84.5%)を得た。
0.08564mol)、4−アミノ−ベンゾニトリル(0.1071mol)
、1−メチル−2−ピロリジノン(17ml)およびジエチルエーテル中HCl
(1M;85.6ml)を添加した。混合液をエーテルが除去されるまで窒素気
流下で130℃の油浴中に置いた。さらなる1−メチル−2−ピロリジノン10
mlを添加した。混合液をアルゴン下145℃で16時間加熱した。1,4−ジ
オキサンを添加した。混合液を還流し、冷却し、次いで濾過した。濾液を蒸発さ
せた。残渣をCH2Cl2に溶解し、1NNaOHで洗浄し、次いで濾過した。固
形物を2−プロパノンに溶解し、シリカゲル上で蒸発させ、そして溶出液として
ヘキサン中1−3%2−プロパノンを用いてクロマトグラフィー処理した。純粋
なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、4−[(4−アミノ−5,
6−ジクロロ−2−ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル(中間体12)1.
63g(6.8%)を得た。
にエーテルを添加した。この均質な溶液にHCl/ジエチルエーテル(1M;0
.00109mol)を添加した。溶媒を蒸発させ、そして1,4−ジオキサン
(35ml)および4−アミノベンゾニトリル(0.00322mol)を添加
した。反応混合液を撹拌し、そして4日間還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を
CH2Cl2に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そ
して溶媒を蒸発させて琥珀色オイル0.79gを得た。オイルを逆相HPLCに
よって精製した。所望のフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、残渣
1および2を得た。残渣1をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液
:0および2%CH3OH:CH2Cl2)によって精製した。純粋なフラクショ
ンを回収し、そして溶媒を蒸発させて、4−[[5−クロロ−2−[(2,4,
6−トリメチルフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリ
ル(中間体13)0.0079g(2.0%)を得た。 残渣2をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液:0および2%CH3 OH:CH2Cl2)によって精製した。純粋なフラクションを回収し、そして
溶媒を蒸発させて、4−[[5−ブロモ−2−[(2,4,6−トリメチルフェ
ニル)アミノ]−4−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(中間体14)0
.0044g(1.0%)を得た。 b)中間体2(0.00285mol)を含有するフラスコにエーテルを添加し
た。この均質な溶液にジエチルエーテル中HCl(1M;0.00855mol
)を添加した。溶媒を蒸発させ、そして1,4−ジオキサン(20ml)を添加
した。最後に、4−アミノベンゾニトリル(0.00291mol)および1,
4−ジオキサン(15ml)を添加し、そして反応混合液を撹拌し、そして7日
間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解し、1MNaOHで洗浄
し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2(10ml)に溶解し、そして
沈殿を濾取し、そして乾燥して、4−[[5−ブロモ−4−[(2,4,6−ト
リメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(中
間体15)0.15g(13%)を得た。4−[[4−[(2,4,6−トリメ
チルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(中間体
16)は類似の操作により製造された。
3:1混合物および4−アミノベンゾニトリル(0.01422mol)を、圧
力容器中で180℃で5時間加熱した。サンプルをCH2Cl2と希NaHCO3
間に分配し、K2CO3で乾燥し、そして蒸発させた。CH3CN中で撹拌し、得
られる沈殿を濾過によって除去した。濾液を逆相HPLCによってさらに精製し
た。純粋なフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、4−[[4−アミ
ノ−5−クロロ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−2−ピ
リミジニル]アミノ]ベンゾニトリル トリフルオロ酢酸塩(1:1)(中間体
17)0.17gを得た。
サン(5ml)中中間体(4)(0.003mol)の懸濁液に添加し、密封で
きるチューブ中アルゴン下で撹拌した。混合液を暖めてジエチルエーテルを蒸発
させ、そして2,4,6−トリメチルベンゼンアミン(0.009mol)を添
加した。チューブを密封し、そして反応混合液を12時間150℃に加熱した。
反応混合液を室温まで放冷した。続いて、シリカゲル(2.2g)およびCH3
OH(50ml)を添加した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー(溶出液勾配:CH2Cl2:CH3OH:NH4OH99.5:
0.45:0.05→99:0.9:0.1)によって精製した。純粋なフラク
ションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥して、4−[[5−クロ
ロ−4−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]
アミノ]ベンゾニトリル(中間体18)0.80g(73.4%)を得た。4−
[[2−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル]アミノ]−3
,5−ジメチルベンゾニトリル(中間体19)は類似の操作によって製造された
。
間体(5)(0.0025mol)および2,6−ジブロモ−4−メチルベンゼ
ンアミン(0.0075mol)の混合液を加熱し、そして160℃で16時間
撹拌した。反応混合液をシリカゲル(2.0g)上にロータリーエバポレーター
によって濃縮した。材料をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液1:1ヘキサ
ン:CH2Cl2;純CH2Cl2;0.5%、1%(CH2Cl2中(CH3OH中
10%NH4OH))によって精製し、90%純度であった。再結晶化により4
−[[5−クロロ−4−[(2,6−ジブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]
−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(中間体20;95%純度)0.
15g(12.2%)を得た。
できるチューブにおいて1,4−ジオキサン(5ml)中2,4,6−トリメチ
ルフェノール(0.0075mol)の懸濁液に添加した。混合液を15分間撹
拌し、そして中間体(4)(0.0025mol)を添加した。チューブを密封
し、そして反応混合液を15時間150℃に加熱した。反応液を室温まで放冷し
た。シリカゲル(2.0g)を添加した後、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液勾配:CH2Cl2:ヘキサ
ン9:1→100:0;次いでCH2Cl2:CH3OH:NH4OH100:0:
0→97:2.7:0.3)によって精製した。純粋なフラクションを回収し、
そして溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥して、4−[[5−クロロ−4−(2,4
,6−トリメチルフェノキシ)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(
中間体21)0.73g(80.2%)を得た。
ピロリジノン(3ml)を、アルゴン下の密封できるチューブにおいて1,4−
ジオキサン(3ml)中4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンゾニトリル(0
.003mol)の懸濁液に添加した。H2を放出させた後、中間体(11)(
0.001mol)を添加した。チューブを密封し、そして反応混合液を16時
間160℃に加熱した。混合液を室温まで放冷し、ビーカーに移し、そしてメタ
ノール(20ml)で希釈した。水(200ml)を滴下した。水性混合液をC
H2Cl2/CH3OH90/10(3x300ml)で抽出した。有機層を分離
し、乾燥し、濾過し、そしてシリカゲル(1g)に吸着させた。溶媒を蒸発させ
、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:
CH2Cl2/CH3OH/NH4OH100/0/0→98/1.8/0.2)に
よって精製した。所望のフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣
を熱CH3CNで粉砕し、濾別し、次いで乾燥して、4−[[5−ブロモ−4−
(4−シアノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−ピリミジニル]アミノ]ベ
ンゾニトリル(中間体22)0.20g(47.6%)を得た。
−2,6−ジメチルアニリン(0.00571mol)、ジエチルエーテル中1
MHCl(0.00140mol)および1,4−ジオキサン(8ml)を添加
した。反応混合液をすべての溶媒が除去されるまで窒素気流下で油浴中で加熱し
た。1−メチル−2−ピロリジノン(3ml)を添加し、そして反応混合液を2
20−240℃で3時間加熱した。加熱を210−220℃で6時間継続した。
残渣を1,4−ジオキサンに溶解し、蒸発させ、CH2Cl2と1NNaOH間に
分配し、濾別し、有機層を炭酸カリウムで乾燥し、そして蒸発させた。所望の化
合物を単離し、そして調製用逆相クロマトグラフィーによって精製した。純粋な
フラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させて、4−[[4−アミノ−5−ク
ロロ−6−[(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミ
ジニル]アミノ]ベンゾニトリル トリフルオロ酢酸塩(1:1)(中間体23
)0.0165g(凍結乾燥後1.1%)を得た。
、2,6−ジメチル−4−(2−プロピル)ベンゼンアミン(0.0011mo
l)、N,N,N’,N’−テトラメチル−1,8−ナフタレンジアミン(0.
0022mol)およびエーテル(2.3ml)中1MHCl(0.0023m
ol)の混合液を撹拌し、そして95℃で16時間加熱した。溶媒をロータリー
エバポレーターによって除去し、そして残渣を逆相調製用HPLCにより精製し
た。所望の材料を含有する合わせたフラクションを凍結乾燥して、
ミノ−2,6−ジメチル−3,4−ベンゾニトリル(0.00219mol)お
よび4−[[(5−ブロモ−4,6−ジクロロ)−2−ピリミジニル]アミノ]
ベンゾニトリル(0.00218mol)に添加した。反応バイアルを撹拌しな
がら1.5日間155−160℃に加熱した。サンプルを室温まで冷却した。サ
ンプルを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2 Cl2)で処理した。精製を調製用HPLCをとおして完了して、4−[[5−
ブロモ−4−クロロ−6−[(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニル)アミノ
]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル0.05g(5.0%)を得た
;mp.259−260℃(中間体25)。
よびN,N−ジ(メチルエチル)エタンアミン(0.0024mol)を、1,
4−ジオキサン(10ml)中4−[[(5−ブロモ−4,6−ジクロロ)−2
−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(0.00218mol)溶液に添加
した。チューブを密封し、そして懸濁液を撹拌しながら90時間油浴中で120
−130℃に加熱した。混合液を室温まで冷却した。さらに、N,N−ジ(メチ
ルエチル)エタンアミン(15ml)を添加し、そしてサンプルを120−13
0℃に64時間再加熱した。反応液を150℃で6日間加熱した。サンプルを室
温まで冷却した。サンプルを酢酸エチルで希釈し、そして冷1MNaOHで抽出
した。水相を酢酸エチルで逆洗浄した。合わせた有機相を乾燥し、そして濃縮し
た。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2 )。サンプルをさらに調製用HPLCにより精製して、4−[[5−ブロモ−4
−クロロ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジ
ニル]アミノ]ベンゾニトリル0.53g(54.9%)を得た;mp.220
−221℃(中間体26)。
mol)および
した。固形残渣を粉砕し、そして残渣を40℃で16時間真空乾燥して、
ロリジノン(20ml)を添加した。反応混合液を140℃で16時間加熱した
。反応混合液を室温まで冷却し、そしてアセトニトリルおよび水を添加した。得
られる沈殿を濾過し、そして固形物をアセトニトリルにより再結晶させて、4−
[[5−ブロモ−4−(4−シアノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−6−メチ
ル−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル1.27g(52%)を得た;
mp.260−262℃(中間体28)。
ンゾニトリル(0.00473mol)を合体し、そして撹拌しながら16時間
150℃に加熱した。サンプルをCH3OHに溶解し、シリカゲル(1g)上に
蒸発させ、そして1:1ヘキサン:CH2Cl2、4:1CH2Cl2:ヘキサン、
および純CH2Cl2(2L)で溶出した。所望のフラクションを蒸発させ、そし
て残渣を45℃で16時間真空乾燥した。かくして得られた残渣を4mlバイア
ルのCH2Cl2中に移し、そして溶媒を蒸発させて、4−[[5−ブロモ−6−
[(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]ア
ミノ]ベンゾニトリル0.120g(28.6%)を得た;mp.277−28
0℃(中間体29)。
−クロロ−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(0.00250mol
)およびNH3/1,4−ジオキサン0.5M(0.015mol)を圧力容器
中で150℃4日間加熱した。サンプルを周囲条件下で2日間放置した。沈殿が
生成するまでこの混合液に水を徐々に添加した。固形物をCH3CNから再結晶
させて0.58g(フラクション1)を得た。濾液を蒸発させた(フラクション
2)。両フラクションを合わせ、そしてカラムクロマトグラフィー(溶出液:C
H2Cl2)で処理した。所望のフラクションの得られる残渣を、CH3CNから
再結晶させて、4−[[4−アミノ−5−ブロモ−6−(4−シアノ−2,6−
ジメチルフェニルオキシ)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル0.4
4g(40.5%)を得た。サンプルは80℃で16時間0.2mmHgで乾燥
させた(中間体30)。4−[[4−アミノ−5−クロロ−6−(4−シアノ−
2,6−ジメチルフェニルオキシ)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリ
ル(中間体31)は類似の操作により製造された。
−クロロ−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(0.000660mo
l)、テトラヒドロフラン(1ml)および1−ピロリジンエタンアミン(0.
00198mol)を圧力容器に添加した。混合液を75℃で16時間加熱した
。CH2Cl2を添加し、そして混合液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濾
液を蒸発させた。1:9メタノール:塩化メチレンにより溶出するフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーを使用する精製で、固形物を生成し、これをCH3CN
に再溶解した。HCl/ジエチルエーテル1.0M(0.48ml)を添加し、
そして混合液を氷上で冷却した。濾過によって4−[[5−ブロモ−4−(4−
シアノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−6−[(1−ピロリジニル)エチルア
ミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル塩酸塩(1:1)0.19
g(50.6%)を得た;mp.208−210℃(中間体32)。
ノキシ)−6−クロロ−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(0.00
064mol)、テトラヒドロフラン(3ml)、O−メチルヒドロキシルアミ
ン(0.06g)、テトラヒドロフランおよび1NNaOH(0.00067m
ol)を添加した。反応混合液を室温で3日間、次いで75℃で1日間、90℃
で1日間および110℃で2日間撹拌した。O−メチルヒドロキシルアミン(0
.06g)にテトラヒドロフラン(4ml)および50%NaOH(0.007
19mol)を添加した。その液を反応フラスコ中にデカントし、そして反応混
合液を110℃で3日間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2中に溶
解し、飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し
、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(
溶出液:CH2Cl2/CH3OH98/2)によって精製した。純粋なフラクシ
ョンを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をCH3CNから晶出させ、濾取
し、そして乾燥して、4−[[5−ブロモ−4−(4−シアノ−2,6−ジメチ
ルフェノキシ)−6−(メトキシアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾ
ニトリル0.15g(51%)を得た;mp.185−186℃。サンプルを乾
燥した(0.2mmHg,80℃)(中間体33)。
−ジメチルフェノキシ)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(0.0
0147mol)および2−プロパノン(10ml)を室温で16時間撹拌した
。次いで、混合液を55℃に加熱し、そしてさらなる無水エタン酸(3ml)を
添加した。混合液を18時間後に加熱を止め、そして室温で6日間撹拌した。サ
ンプルをロータリーエバポレーターによって濃縮固化させた。カラムクロマトグ
ラフィー(溶出液:塩化メチレン中0,0.5,1,1.5,2%(CH3OH
中10%NH4OH))によって精製して、
体34)。
チルフェノキシ)−5−ニトロ−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(
0.0005mol)を触媒としてPd/C10%(0.100g)を用いて水
素化した。H2(3当量;0.0015mol)の吸収後、触媒を濾別し、濾液
をロータリーエバポレーターによって濃縮し、そして40℃で16時間真空乾燥
して、4−[[5−アミノ−4−(4−シアノ−2,6−ジメチルフェノキシ)
−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル0.15g(84%)を得た;m
p.>300℃(中間体35)。
2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(0.001mol)、Pd/C
10%(0.025g)、エタノール(20ml)およびヒドラジン(0.03
0mol)を合わせてスラリーを生成し、そして室温で16時間撹拌した。溶媒
をロータリーエバポレーターによって除去した。残渣をテトラヒドロフラン(2
0ml)およびメタノール(1ml)中に採取した。第2のヒドラジン分量(0
.5g)を添加し、そして反応液を室温で16時間撹拌した。第3のヒドラジン
分量(0.5ml)を添加し、そして反応液を室温でさらに16時間撹拌した。
サンプルをロータリーエバポレーターによってシリカゲル上に濃縮し、そしてフ
ラッシュクロマトグラフィー(溶出液:CH2Cl2中0.5,1,2%(CH3
OH中10%NH4OH))によって精製した。所望のフラクションを調製用H
PLCによって精製して、4−[[5−アミノ−4−[(2,4,6−トリメチ
ルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル0.24g
(70%)を得た;mp.224−225℃(中間体36)。
012mol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.020g)、CuI(0.01
0g)およびCF3COOH/H2O(3ml)を密封管中で合わせ、110℃で
10時間加熱した。第2の触媒Pd(PPh3)2Cl2(0.020g)および
CuI(0.010g)の分量、およびCF3COOH/H2O(3ml)を添加
し、そして反応混合液を110℃で10時間撹拌した。材料をロータリーエバポ
レーターによって濃縮した。残渣を調製用逆相HPLCによって精製した。所望
のフラクションを濃縮し、そして逆相調製用HPLCによって精製し、そしてN2 気流下で乾燥し、次いで40℃で16時間真空乾燥した。収量:4−[[5−
エチニル−4−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジ
ニル]アミノ]ベンゾニトリル0.011g;mp.165−175℃(中間体
37)。
(0.000906mol)、Pd(PPh3)4(0.002718mol)、
および1,4−ジオキサン(3ml)をN2下で密封管中で合わせ、そして11
0℃で16時間加熱した。反応混合液を冷却し、そしてロータリーエバポレータ
ーによって濃縮した。サンプルを調製用逆相HPLCによって精製し、次いでア
ルゴン気流下で乾燥した。真空乾燥によって4−[[5−フェニル−4−[(2
,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾ
ニトリル0.0845gを得た;mp.209−214℃(中間体38)。
ml)、1,4−ジオキサン(2ml)およびPd(PPh3)4(0.112g
)をアルゴン下で密封管中で合わせた。混合液を100℃で16時間撹拌および
加熱した。さらなるテトラエテニルスタンナンおよびPd(PPh3)4を添加し
た。反応液をアルゴン下に置き、撹拌し、そして加熱した。反応液をロータリー
エバポレーターによって濃縮し、そして調製用HPLCによって精製した。材料
をN2気流下で乾燥し、そして60℃で4時間真空乾燥して4−[[5−エテニ
ル−4−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]
アミノ]ベンゾニトリル0.422gを得た;mp.237−242℃(中間体
39)。
ol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)をアルゴン下で密封管中
に合わせ、次いで160℃で16時間撹拌および加熱した。残渣をカラムクロマ
トグラフィー(溶出液:CH2Cl2/ヘキサン1/1、次いで純CH2Cl2)に
よって精製した。所望のフラクションを回収し、そして溶媒を蒸発させた。残渣
を室温でCH2Cl2下で粉砕した。固形物を乾燥(真空、40℃、24時間)し
て、
。反応液を室温で10分間撹拌し、そして中間体(22)を添加した。1時間撹
拌後、(クロロメトキシ)エタンを添加した。反応混合液を室温でさらに16時
間撹拌し、そして溶媒を蒸発させて白色固形物2.76gを得た。固形物をアセ
トニトリル/塩化メチレン中に溶解し、そして1:1および2:1CH2Cl2:
ヘキサンで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィー処理を行った。アセトニト
リルによる1回の再結晶化により白色固体としての化合物10.47g(19%
)を得た;mp.181−182。
l)中N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミン(0.010mol)溶
液に添加し、0℃で撹拌した。30分間冷撹拌した後、
撹拌し、この時点でブロモアセトニトリル(0.015mol)を添加し、そし
て温度を室温に上がるまで放置し、そして反応混合液を3日間撹拌して、反応を
50%終了まで進行させた。0.5mlのH2Oで反応を停止させ、サンプルを
ロータリーエバポレーターによってシリカゲル上に濃縮し、そしてフラッシュク
ロマトグラフィー(Biotage Flash 40M,溶出液:CH2Cl2 中0,0.5,1%(CH2Cl2中10%NH4OH))によって精製した。1
mmolNaHCO3を含有するチューブ中に溶出する調製用HPLC精製によ
り最終精製を実施した。凍結乾燥材料を水/CH2Cl2(1:1全50ml)中
に採取し、そして分離した。水層をCH2Cl225mlで2回以上抽出した。有
機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして65℃で18時間真空乾
燥される白色固体までロータリーエバポレーターで処理した。収量;化合物2
0.10g(9%);mp.205−210℃。
)の均質な溶液に、LiOH.H2O(0.00178mol)を添加した。反
応混合液を室温で4日間撹拌し、溶媒を蒸発させ、固形物を塩化メチレンに溶解
し、溶液を濾過し、そして濾液を、0および1%メタノール:塩化メチレンで溶
出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで処理して、白色固体0.87gを得
た。アセトニトリルを用いる2回の再結晶化により化合物3の0.39g(48
.7%)を得た;mp.199−200℃。
つ用いて処理した。泡立つ混合液を90分間撹拌して輝黄色懸濁液を得た。N,
N−ジメチルホルムアミド(10ml)中Cl−C(=O)−(CH2)2−C(
=O)−Cl(0.020mol)の混合液を、ドライアイス/2−プロパノー
ル浴において−60℃で調製した。カニューレをとおして、得られた上記懸濁液
を、20分間かけてCl−C(=O)−(CH2)2−C(=O)−Clの冷却液
に滴下して注入した。混合液を室温まで暖め、そして3日間撹拌した。反応混合
液を氷浴で冷却し、そして4−モルホリンエタノール(0.063mol)を1
5分間かけて滴下した。反応混合液を室温まで戻し、18時間後エーテル中に注
入し、そして飽和NaHCO3で処理した。層を分離し、そして水性フラクショ
ンをエーテルで3回抽出し、合わせたエーテル抽出液を水で5回逆洗浄し、そし
てMgSO4で乾燥した。濃縮によりワックス状残渣1.07gを得て、これを
逆相調製用HPLCにかけた。適当なフラクションの凍結乾燥により、化合物4
の0.14g(9.4%)を得た;mp.84−85℃。
ar)肝臓画分(12000xg)において研究された。化合物を最終タンパク
質濃度30μMにおいてインキュベートした;インキュベーションは、ミクロソ
ームタンパク質1mg/mlに等しい最終タンパク質濃度において120分まで
実施した。反応を等容量(2ml)のN,N−ジメチルスルホキシドの添加によ
って停止した。サンプルは分析まで≦−18℃に保存した。インキュベート物の
抗HIV活性(IC50)は、実施例C2のような下記アッセイによって決定し、
そしてインキュベーション後の抗HIV活性がインキュベーション前の該活性(
また、下記アッセイにより決定される)と比較された。表2は細胞下肝臓画分に
おけるインキュベーション前後のIC50値を列挙している。
めに使用された。HIV−1で形質転換されたT4−細胞系、MT−4[これは
、HIV感染に対して高度に感受性であり、そして許容性であることが既に示さ
れている(Koyanagi et al.,Int.J.Cancer,36 ,445−451,1985)]が標的細胞系として使用された。HIV誘導の
細胞変性効果の阻止が終点として使用された。両HIV−および擬似感染細胞の
生存率が、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニ
ルテトラゾリウムブロミド(MTT)のインサイチュー還元を介して分光測定法
で調査された。50%細胞障害濃度(CC50,μM)は、擬似感染対照サンプル
の吸光度を50%低下させる化合物の濃度として定義された。HIV感染細胞に
おいて化合物によって達成されたパーセント防御は、次の式: (ODT)HIV−(OD C)HIV (ODC)MOCK−(ODC)HIV %で表される、 によって計算されたが、この場合、(ODT)HIVは、HIV感染細胞において試
験化合物の一定濃度により測定された光学濃度であり;(ODC)HIVは、対照の
未処理のHIV感染細胞について測定された光学濃度であり;(ODC)MOCKは
、対照の未処理の擬似感染細胞について測定された光学濃度であり;すべての光
学濃度値は540nmにおいて決定された。上式にしたがって50%防御を達成
する用量は、50%阻止濃度(IC50,μM)として定義された。
および立体化学的異性型であって、式中、 −a1=a2−a3=a4−は、式 −CH=CH−CH=CH− (a−1); −N=CH−CH=CH− (a−2); −N=CH−N=CH− (a−3); −N=CH−CH=N− (a−4); −N=N−CH=CH− (a−5); の二価の基を表し、 nは、0,1,2,3もしくは4であり;そして−a1=a2−a3=a4−が(a
−1)である場合は、またnは5であってもよく; 各R2は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−C(
=O)R6によって置換されているC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、場合
によっては1個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているC2- 6 アルケニル、場合によっては1個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって
置換されているC2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシ
カルボニル、カルボキシル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ
−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキ
シ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(
=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6 、−C(=NH)R6もしくは式
,O,SもしくはNR6である] の基であり、 Lは、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロア
ルキルであって、該基の各々は、 *C3-7シクロアルキル、 *ハロ、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカ
ルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびC1- 6 アルキルカルボニルから各々独立して選ばれる置換基1,2,3もしくは4個
により各々場合によっては置換されている、インドリルもしくはイソインドリル
、 *芳香環の各々がR2について定義された置換基から各々独立して選ばれる置換
基1,2,3,4もしくは5個により場合によっては置換されていてもよい、フ
ェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル、 から独立して選ばれる置換基1もしくは2個により置換されていて; または Lは、−X1−R3もしくは−X2−Alk−R11 [式中、AlkはC1-4アルカンジイルであり; R3およびR11は各々独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
ルもしくはピリダジニルであって、該芳香環の各々はR2について定義された置
換基から各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5個により場合に
よっては置換されていてもよく;そして X1およびX2は各々独立して、−NR7−,−NH−NH−,−N=N−,−O
−,−C(=O)−,−CHOH−,−S−,−S(=O)−もしくは−S(=
O)2−である] であり; Qは、水素、C1-6アルキル、ハロ、ポリハロC1-6アルキルもしくは−NR4R5 を表し;そして R4およびR5は、水素、ヒドロキシ、C1-12アルキル、C1-12アルキルオキシ、
C1-12アルキルカルボニル、C1-12アルキルオキシカルボニル、C1-12アルキル
チオカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミ
ノ、モノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミノカルボニルから各々独立して選
ばれる、ここで、前記C1-12アルキル基の各々は、ヒドロキシ、C1-6アルキル
オキシ、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、カルボキシル、C1-6アルキルオキシ
カルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)ア
ミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=
O)pR12、−NH−S(=O)pR12、−C(=O)R12、−NHC(=O)H
、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R12、−C(=NH)R12、アリ
ールおよびHetから各々独立して選ばれる置換基1もしくは2個により、場合
によっては、そして各々個々に置換されていてもよく;または R4およびR5は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ア
ジドもしくはモノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミノC1-4アルカンジイル
を形成してもよく; R6は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチ
ルであり; R7は、水素;アリール;ホルミル;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキル
;C1-6アルキルオキシカルボニル; ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6
アルキルカルボニルオキシにより置換されているC1-6アルキル; C1-6アルキルオキシカルボニルにより置換されているC1-6アルキルオキシC1- 6 アルキルカルボニルであり; R8はC1-6アルキル、アリール1もしくはHet1であり; R9およびR10は各々独立して、水素、C1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、
モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルから選ばれるか;また
は R9およびR10は一緒になって、O,NR13,CH2もしくは直接結合であるZと
ともに式−CH2−CH2−Z−CH2−CH2−の二価の基を形成し; R12は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチ
ルであり; R13は、水素、C1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、モノ−もしくはジ(C1- 4 アルキル)アミノC1-4アルキルであり; R14は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチ
ルであり; Yは、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲ
ン原子1個以上により場合によっては置換されているC2-6アルケニル、ハロゲ
ン原子1個以上により場合によっては置換されているC2-6アルキニル、シアノ
もしくは−C(=O)R14により置換されているC1-6アルキル、C1-6アルキル
オキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロ
メチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR14、−NH−S(=O)p R14、−C(=O)R14、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−N
HC(=O)R14、−C(=NH)R14もしくはアリールを表し; pは1もしくは2であり; アリール1はフェニルか、またはハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、
C1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アル
キル)アミノ、ポリハロC1-6アルキルおよびポリハロC1-6アルキルオキシから
各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5個により置換されている
フェニルであり; アリールはフェニルか、またはハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6 アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1-6アルキルおよびポリハロC1-6 アルキルオキシから各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5
個により置換されているフェニルであり;、 Het1は、飽和、部分飽和もしくは不飽和の(芳香族)複素環式基であって、
該飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラ
ジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから
選ばれ;該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリニル
、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、ジヒドロ
フラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ;そして該芳香族複素環式基は、ピロリ
ル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル
、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれるが、該芳香族複素
環式基の各々は、場合によってはC1-4アルキルにより置換されていてもよく;
Hetは、飽和、部分飽和もしくは不飽和の(芳香族)複素環式基であって、該
飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選
ばれるが、該飽和複素環式基の各々は、オキソ基により場合によっては置換され
ていてもよく;該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロ
リニル、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、ジ
ヒドロフラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ;そして該芳香族複素環式基は、
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピ
リダジニルから選ばれるが、該芳香族複素環式基の各々は、場合によってはヒド
ロキシにより置換されていてもよい;但し アセトニトリル,[[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニル](4,
6−ジメチル−2−ピリミジニル)アミノ]−; アセトニトリル、[[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニル](4,
6−ジメチル−2−ピリミジニル)アミノ]−,1塩酸塩; 1,2−エタンジアミン,N−[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニ
ル]−N−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニル)−N’,N’−ジエチル; 1,2−エタンジアミン,N−[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニ
ル]−N−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニル)−N’,N’−ジメチル は含まれないという条件が必要である、化合物。
,O,SもしくはNR6である] の基であり、 Lは、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロア
ルキルであって、該基の各々は、 *C3-7シクロアルキル、 *ハロ、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカ
ルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびC1- 6 アルキルカルボニルから各々独立して選ばれる置換基1,2,3もしくは4個
により各々場合によっては置換されている、インドリルもしくはイソインドリル
、 *芳香環の各々がR2について定義された置換基から各々独立して選ばれる置換
基1,2,3,4もしくは5個により場合によっては置換されていてもよい、フ
ェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル、 から独立して選ばれる置換基1もしくは2個により置換されていて; または Lは、−X1−R3もしくは−X2−Alk−R11 [式中、AlkはC1-4アルカンジイルであり; R3およびR11は各々独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
ルもしくはピリダジニルであって、該芳香環の各々はR2について定義された置
換基から各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5個により場合に
よっては置換されていてもよく;そして X1およびX2は各々独立して、−NR7−,−NH−NH−,−N=N−,−O
−,−C(=O)−,−CHOH−,−S−,−S(=O)−もしくは−S(=
O)2−である] であり; Qは、水素、C1-6アルキル、ハロ、ポリハロC1-6アルキルもしくは−NR4R5 を表し;そして R4およびR5は、水素、ヒドロキシ、C1-12アルキル、C1-12アルキルオキシ、
C1-12アルキルカルボニル、C1-12アルキルオキシカルボニル、C1-12アルキル
チオカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミ
ノ、モノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミノカルボニルから各々独立して選
ばれるが、前記C1-12アルキル基の各々は、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ
、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、カルボキシル、C1-6アルキルオキシカルボ
ニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、
ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)p
R12、−NH−S(=O)pR12、−C(=O)R12、−NHC(=O)H、−
C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R12、−C(=NH)R12、アリール
およびHetから各々独立して選ばれる置換基1もしくは2個により、場合によ
っては、そして各々個々に置換されていてもよく;または R4およびR5は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ア
ジドもしくはモノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミノC1-4アルカンジイル
を形成してもよく; R6は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチ
ルであり; R7は、水素;アリール;ホルミル;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキル
;C1-6アルキルオキシカルボニル; ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6
アルキルカルボニルオキシにより置換されているC1-6アルキル; C1-6アルキルオキシカルボニルにより置換されているC1-6アルキルオキシC1- 6 アルキルカルボニルであり; R8はC1-6アルキル、アリール1もしくはHet1であり; R9およびR10は各々独立して、水素、C1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、
モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルから選ばれるか;また
は R9およびR10は一緒になって、O,NR13,CH2もしくは直接結合であるZと
ともに式−CH2−CH2−Z−CH2−CH2−の二価の基を形成し; R12は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチ
ルであり; R13は、水素、C1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、モノ−もしくはジ(C1- 4 アルキル)アミノC1-4アルキルであり; R14は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチ
ルであり; Yは、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲ
ン原子1個以上により場合によっては置換されているC2-6アルケニル、ハロゲ
ン原子1個以上により場合によっては置換されているC2-6アルキニル、シアノ
もしくは−C(=O)R14により置換されているC1-6アルキル、C1-6アルキル
オキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロ
メチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR14、−NH−S(=O)p R14、−C(=O)R14、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−N
HC(=O)R14、−C(=NH)R14もしくはアリールを表し; pは1もしくは2であり; アリール1はフェニルか、またはハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、
C1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アル
キル)アミノ、ポリハロC1-6アルキルおよびポリハロC1-6アルキルオキシから
各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5個により置換されている
フェニルであり; アリールはフェニルか、またはハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6 アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1-6アルキルおよびポリハロC1-6 アルキルオキシから各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5
個により置換されているフェニルであり;、 Het1は、飽和、部分飽和もしくは不飽和の(芳香族)複素環式基であって、
該飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラ
ジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから
選ばれ;該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリニル
、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、ジヒドロ
フラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ;そして該芳香族複素環式基は、ピロリ
ル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル
、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれるが、該芳香族複素
環式基の各々は、場合によってはC1-4アルキルにより置換されていてもよく;
Hetは、飽和、部分飽和もしくは不飽和の(芳香族)複素環式基であって、該
飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選
ばれるが、該飽和複素環式基の各々は、オキソ基により場合によっては置換され
ていてもよく;該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロ
リニル、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、ジ
ヒドロフラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ;そして該芳香族複素環式基は、
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピ
リダジニルから選ばれるが、該芳香族複素環式基の各々は、場合によってはヒド
ロキシにより置換されていてもよい;但し アセトニトリル,[[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニル](4,
6−ジメチル−2−ピリミジニル)アミノ]−; アセトニトリル、[[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニル](4,
6−ジメチル−2−ピリミジニル)アミノ]−,1塩酸塩; 1,2−エタンジアミン,N−[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニ
ル]−N−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニル)−N’,N’−ジエチル; 1,2−エタンジアミン,N−[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニ
ル]−N−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニル)−N’,N’−ジメチル は含まれないという条件が必要である。
Claims (15)
- 【請求項1】 式 (A1)(A2)N−R1 (I) の化合物、そのN−オキシド型、製薬学的に許容しうる付加塩、第4級アミンお
よび立体化学的異性型であって、式中、 R1は、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、ニトロ、
C1-12アルキルオキシ、ヒドロキシC1-12アルキルオキシ、C1-6アルキルオキ
シC1-12アルキルオキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシC1-12アルキルオキ
シ、アリール1カルボニルオキシC1-12アルキルオキシもしくはHet1カルボニ
ルオキシC1-12アルキルオキシにより置換されたC1-6アルキル;−S(=O)
−R8;−S(=O)2−R8;C7-12アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシ
カルボニルC1-6アルキルカルボニル;ヒドロキシカルボニルC1-6アルキルカル
ボニル;アリール1C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカルボニル;
Het1C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカルボニル;R9R10N−
C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカルボニルであり、 (A1)(A2)N−は、式(A1)(A2)N−Hの対応する中間体の共有結合型
であり、この場合、式(A1)(A2)N−Hの該中間体は、式 【化1】 のピリミジン、そのN−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第4級アミン
および立体化学的異性型であって、式中、 −a1=a2−a3=a4−は、式 −CH=CH−CH=CH− (a−1); −N=CH−CH=CH− (a−2); −N=CH−N=CH− (a−3); −N=CH−CH=N− (a−4); −N=N−CH=CH− (a−5); の二価の基を表し、 nは、0,1,2,3もしくは4であり;そして−a1=a2−a3=a4−が(a
−1)である場合は、またnは5であってもよく; 各R2は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−C(
=O)R6によって置換されているC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、場合
によっては1個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているC2- 6 アルケニル、場合によっては1個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって
置換されているC2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシ
カルボニル、カルボキシル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ
−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキ
シ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(
=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6 、−C(=NH)R6もしくは式 【化2】 [式中、各A1は、独立してN,CHもしくはCR6であり;そしてA2は、NH
,O,SもしくはNR6である] の基であり、 Lは、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロア
ルキルであって、該基の各々は、 *C3-7シクロアルキル、 *ハロ、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカ
ルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびC1- 6 アルキルカルボニルから各々独立して選ばれる置換基1,2,3もしくは4個
により各々場合によっては置換されている、インドリルもしくはイソインドリル
、 *芳香環の各々がR2について定義された置換基から各々独立して選ばれる置換
基1,2,3,4もしくは5個により場合によっては置換されていてもよい、フ
ェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル、 から独立して選ばれる置換基1もしくは2個により置換されていてもよく; または Lは、−X1−R3もしくは−X2−Alk−R11 [式中、AlkはC1-4アルカンジイルであり; R3およびR11は各々独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
ルもしくはピリダジニルであって、該芳香環の各々はR2について定義された置
換基から各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5個により場合に
よっては置換されていてもよく;そして X1およびX2は各々独立して、−NR7−,−NH−NH−,−N=N−,−O
−,−C(=O)−,−CHOH−,−S−,−S(=O)−もしくは−S(=
O)2−である] であり; Qは、水素、C1-6アルキル、ハロ、ポリハロC1-6アルキルもしくは−NR4R5 を表し;そして R4およびR5は、水素、ヒドロキシ、C1-12アルキル、C1-12アルキルオキシ、
C1-12アルキルカルボニル、C1-12アルキルオキシカルボニル、C1-12アルキル
チオカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミ
ノ、モノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミノカルボニルから各々独立して選
ばれるが、前記C1-12アルキル基の各々は、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ
、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、カルボキシル、C1-6アルキルオキシカルボ
ニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、
ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)p
R12、−NH−S(=O)pR12、−C(=O)R12、−NHC(=O)H、−
C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R12、−C(=NH)R12、アリール
およびHetから各々独立して選ばれる置換基1もしくは2個により、場合によ
っては、そして各々個々に置換されていてもよく;または R4およびR5は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ア
ジドもしくはモノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミノC1-4アルカンジイル
を形成してもよく; R6は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチ
ルであり; R7は、水素;アリール;ホルミル;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキル
;C1-6アルキルオキシカルボニル; ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6
アルキルカルボニルオキシにより置換されているC1-6アルキル; C1-6アルキルオキシカルボニルにより置換されているC1-6アルキルオキシC1- 6 アルキルカルボニルであり; R8はC1-6アルキル、アリール1もしくはHet1であり; R9およびR10は各々独立して、水素、C1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、
モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルから選ばれるか;また
は R9およびR10は一緒になって、O,NR13,CH2もしくは直接結合であるZと
ともに式−CH2−CH2−Z−CH2−CH2−の二価の基を形成し; R12は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチ
ルであり; R13は、水素、C1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、モノ−もしくはジ(C1- 4 アルキル)アミノC1-4アルキルであり; R14は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチ
ルであり; Yは、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲ
ン原子1個以上により場合によっては置換されているC2-6アルケニル、ハロゲ
ン原子1個以上により場合によっては置換されているC2-6アルキニル、シアノ
もしくは−C(=O)R14により置換されているC1-6アルキル、C1-6アルキル
オキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロ
メチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR14、−NH−S(=O)p R14、−C(=O)R14、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−N
HC(=O)R14、−C(=NH)R14もしくはアリールを表し; pは1もしくは2であり; アリール1はフェニルか、またはハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、
C1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アル
キル)アミノ、ポリハロC1-6アルキルおよびポリハロC1-6アルキルオキシから
各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5個により置換されている
フェニルであり; アリールはフェニルか、またはハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6 アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1-6アルキルおよびポリハロC1-6 アルキルオキシから各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5
個により置換されているフェニルであり;、 Het1は、飽和、部分飽和もしくは不飽和の(芳香族)複素環式基であって、
該飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラ
ジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから
選ばれ;該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリニル
、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、ジヒドロ
フラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ;そして該芳香族複素環式基は、ピロリ
ル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル
、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれるが、該芳香族複素
環式基の各々は、場合によってはC1-4アルキルにより置換されていてもよく;
Hetは、飽和、部分飽和もしくは不飽和の(芳香族)複素環式基であって、該
飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選
ばれるが、該飽和複素環式基の各々は、オキソ基により場合によっては置換され
ていてもよく;該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロ
リニル、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、ジ
ヒドロフラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ;そして該芳香族複素環式基は、
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピ
リダジニルから選ばれるが、該芳香族複素環式基の各々は、場合によってはヒド
ロキシにより置換されていてもよい;但し アセトニトリル,[[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニル](4,
6−ジメチル−2−ピリミジニル)アミノ]−; アセトニトリル、[[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニル](4,
6−ジメチル−2−ピリミジニル)アミノ]−,1塩酸塩; 1,2−エタンジアミン,N−[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニ
ル]−N−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニル)−N’,N’−ジエチル; 1,2−エタンジアミン,N−[2−ブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニ
ル]−N−(4,6−ジメチル−2−ピリミジニル)−N’,N’−ジメチル は含まれないという条件が必要である、化合物。 - 【請求項2】 (A1)(A2)N−部分が、式(A’1)(A’2)N−Hの
対応する中間体の共有結合型である請求項1において請求される化合物であって
、該化合物は、式(A’1)(A’2)N−Hの該対応する中間体が、式 【化3】 のピリミジン、そのN−オキシド、付加塩、第4級アミンおよび立体化学的異性
型である式(A’1)(A’2)N−R1(I’)によって表され、式中、 −b1=b2−C(R2a)=b3−b4=は、式 −CH=CH−C(R2a)=CH−CH= (b−1); −N=CH−C(R2a)=CH−CH= (b−2); −CH=N−C(R2a)=CH−CH= (b−3); −N=CH−C(R2a)=N−CH= (b−4); −N=CH−C(R2a)=CH−N= (b−5); −CH=N−C(R2a)=N−CH= (b−6); −N=N−C(R2a)=CH−CH= (b−7); の二価の基を表し、 qは、0,1,2であるか;または可能であればqは、3もしくは4であり; R2aは、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(メチル)アミノカルボ
ニル、シアノ、アミノカルボニルもしくはモノ−もしくはジ(メチル)アミノカ
ルボニルによって置換されているC1-6アルキル、シアノによって置換されてい
るC2-6アルケニル、またはシアノによって置換されているC2-6アルキニルであ
り; 各R2は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−C(
=O)R6によって置換されているC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、場合
によっては1個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているC2- 6 アルケニル、場合によっては1個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって
置換されているC2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシ
カルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1- 6 アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチル
チオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NH
C(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)
R6または式 【化4】 [式中、各A1は、独立してN,CHもしくはCR6であり;そしてA2は、NH
,O,SもしくはNR6である] の基であり、 pは1もしくは2であり; R6は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチ
ルであり;そして L,YおよびQは、式(II)の中間体について請求項1において定義されたと
おりである、化合物。 - 【請求項3】 R1が、シアノ、C1-12アルキルオキシ、ヒドロキシC1-12
アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシC1-12アルキルオキシもしくはアリール1 カルボニルオキシC1-12アルキルオキシにより置換されたC1-6アルキル;C1-6 アルキル、アリール1もしくはHet1であるR8をもつ−S(=O)2−R8;C7 -12 アルキルカルボニル;R9およびR10が各々独立してC1-4アルキル、モノ−
もしくはジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルから選ばれるか、またはR9
およびR10が一緒になって、式−CH2−CH2−O−CH2−CH2−の二価の基
を形成しているR9R10N−C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカル
ボニルである、請求項1もしくは2において請求される化合物。 - 【請求項4】 Lが、R3が2,4,6−三置換フェニルである−X−R3で
ある、請求項1〜3のいずれかにおいて請求される化合物。 - 【請求項5】 Yが、水素、シアノ、−C(=O)NH2もしくはハロ原子
である、請求項1〜4のいずれかにおいて請求される化合物。 - 【請求項6】 Qが、水素もしくはNR4R5である、請求項1〜5のいずれ
かにおいて請求される化合物。 - 【請求項7】 −a1=a2−a3=a4−が式−CH=CH−CH=CH−(
a−1)の二価の基を表し、R2が4−シアノであり、そしてnが1である、 請求項1において請求される化合物。 - 【請求項8】 式(II)もしくは(II’)の中間体が、 R1536844−[[4−アミノ−5−クロロ−6−[(2,4,6−トリメ
チルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル; R1562044−[[5−クロロ−4−[(2,4,6−トリメチルフェニル
)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル; R1577534−[[5−ブロモ−4−(4−シアノ−2,6−ジメチルフェ
ノキシ)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル; R1590254−[[4−アミノ−5−クロロ−6−[(4−シアノ−2,6
−ジメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル; R1597294−[[5−ブロモ−6−[(4−シアノ−2,6−ジメチルフ
ェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル; R1648094−[[4−アミノ−5−クロロ−6−(4−シアノ−2,6−
ジメチルフェニルオキシ)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル; R1653354−[[4−アミノ−5−ブロモ−6−(4−シアノ−2,6−
ジメチルフェニルオキシ)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル; R1476814−[[4−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−
2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;および R1529294−[[2−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4−ピリミジ
ニル]アミノ]−3,5−ジメチルベンゾニトリル; それらのN−オキシド、付加塩、第4級アミンおよび立体化学的異性型である、
請求項1〜7のいずれかにおいて請求される化合物。 - 【請求項9】 医薬としての使用のための、請求項1〜8のいずれかにおい
て請求される化合物。 - 【請求項10】 式 (A1)(A2)N−R1 (I) の化合物、そのN−オキシド型、製薬学的に許容しうる付加塩、第4級アミンお
よび立体化学的異性型の、HIV(ヒト免疫不全ウイルス)感染症の予防または
治療用薬物の製造のための使用であって、式中、 R1は、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、ニトロ、
C1-12アルキルオキシ、ヒドロキシC1-12アルキルオキシ、C1-6アルキルオキ
シC1-12アルキルオキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシC1-12アルキルオキ
シ、アリール1カルボニルオキシC1-12アルキルオキシもしくはHet1カルボニ
ルオキシC1-12アルキルオキシにより置換されたC1-6アルキル;−S(=O)
−R8;−S(=O)2−R8;C7-12アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシ
カルボニルC1-6アルキルカルボニル;ヒドロキシカルボニルC1-6アルキルカル
ボニル;アリール1C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカルボニル;
Het1C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカルボニル;R9R10N−
C1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルカルボニルであり、 (A1)(A2)N−は、式(A1)(A2)N−Hの対応する中間体の共有結合型
であり、この場合、式(A1)(A2)N−Hの該中間体は、式 【化5】 のピリミジン、そのN−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第4級アミン
および立体化学的異性型であって、式中、 −a1=a2−a3=a4−は、式 −CH=CH−CH=CH− (a−1); −N=CH−CH=CH− (a−2); −N=CH−N=CH− (a−3); −N=CH−CH=N− (a−4); −N=N−CH=CH− (a−5); の二価の基を表し、 nは、0,1,2,3もしくは4であり;そして−a1=a2−a3=a4−が(a
−1)である場合は、またnは5であってもよく; 各R2は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によってはシアノもしくは−C(
=O)R6によって置換されているC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、場合
によっては1個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって置換されているC2- 6 アルケニル、場合によっては1個以上のハロゲン原子もしくはシアノによって
置換されているC2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシ
カルボニル、カルボキシル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ
−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキ
シ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(
=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6 、−C(=NH)R6もしくは式 【化6】 [式中、各A1は、独立してN,CHもしくはCR6であり;そしてA2は、NH
,O,SもしくはNR6である] の基であり、 Lは、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロア
ルキルであって、該基の各々は、 *C3-7シクロアルキル、 *ハロ、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカ
ルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびC1- 6 アルキルカルボニルから各々独立して選ばれる置換基1,2,3もしくは4個
により各々場合によっては置換されている、インドリルもしくはイソインドリル
、 *芳香環の各々がR2について定義された置換基から各々独立して選ばれる置換
基1,2,3,4もしくは5個により場合によっては置換されていてもよい、フ
ェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニル、 から独立して選ばれる置換基1もしくは2個により置換されていてもよく; または Lは、−X1−R3もしくは−X2−Alk−R11 [式中、AlkはC1-4アルカンジイルであり; R3およびR11は各々独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
ルもしくはピリダジニルであって、該芳香環の各々はR2について定義された置
換基から各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5個により場合に
よっては置換されていてもよく;そして X1およびX2は各々独立して、−NR7−,−NH−NH−,−N=N−,−O
−,−C(=O)−,−CHOH−,−S−,−S(=O)−もしくは−S(=
O)2−である] であり; Qは、水素、C1-6アルキル、ハロ、ポリハロC1-6アルキルもしくは−NR4R5 を表し;そして R4およびR5は、水素、ヒドロキシ、C1-12アルキル、C1-12アルキルオキシ、
C1-12アルキルカルボニル、C1-12アルキルオキシカルボニル、C1-12アルキル
チオカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミ
ノ、モノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミノカルボニルから各々独立して選
ばれるが、前記C1-12アルキル基の各々は、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ
、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、カルボキシル、C1-6アルキルオキシカルボ
ニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、
ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)p
R12、−NH−S(=O)pR12、−C(=O)R12、−NHC(=O)H、−
C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R12、−C(=NH)R12、アリール
およびHetから各々独立して選ばれる置換基1もしくは2個により、場合によ
っては、そして各々個々に置換されていてもよく;または R4およびR5は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ア
ジドもしくはモノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミノC1-4アルカンジイル
を形成してもよく; R6は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチ
ルであり; R7は、水素;アリール;ホルミル;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキル
;C1-6アルキルオキシカルボニル; ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6
アルキルカルボニルオキシにより置換されているC1-6アルキル; C1-6アルキルオキシカルボニルにより置換されているC1-6アルキルオキシC1- 6 アルキルカルボニルであり; R8はC1-6アルキル、アリール1もしくはHet1であり; R9およびR10は各々独立して、水素、C1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、
モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキルから選ばれるか;また
は R9およびR10は一緒になって、O,NR13,CH2もしくは直接結合であるZと
ともに式−CH2−CH2−Z−CH2−CH2−の二価の基を形成し; R12は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチ
ルであり; R13は、水素、C1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、モノ−もしくはジ(C1- 4 アルキル)アミノC1-4アルキルであり; R14は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノもしくはポリハロメチ
ルであり; Yは、水素、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲ
ン原子1個以上により場合によっては置換されているC2-6アルケニル、ハロゲ
ン原子1個以上により場合によっては置換されているC2-6アルキニル、シアノ
もしくは−C(=O)R14により置換されているC1-6アルキル、C1-6アルキル
オキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロ
メチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR14、−NH−S(=O)p R14、−C(=O)R14、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−N
HC(=O)R14、−C(=NH)R14もしくはアリールを表し; pは1もしくは2であり; アリール1はフェニルか、またはハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、
C1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アル
キル)アミノ、ポリハロC1-6アルキルおよびポリハロC1-6アルキルオキシから
各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5個により置換されている
フェニルであり; アリールはフェニルか、またはハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6 アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1-6アルキルおよびポリハロC1-6 アルキルオキシから各々独立して選ばれる置換基1,2,3,4もしくは5
個により置換されているフェニルであり;、 Het1は、飽和、部分飽和もしくは不飽和の(芳香族)複素環式基であって、
該飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラ
ジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから
選ばれ;該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリニル
、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、ジヒドロ
フラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ;そして該芳香族複素環式基は、ピロリ
ル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル
、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選ばれるが、該芳香族複素
環式基の各々は、場合によってはC1-4アルキルにより置換されていてもよく;
Hetは、飽和、部分飽和もしくは不飽和の(芳香族)複素環式基であって、該
飽和複素環式基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選
ばれるが、該飽和複素環式基の各々は、オキソ基により場合によっては置換され
ていてもよく;該部分飽和複素環式基は、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロ
リニル、4,5−ジヒドロ−オキサゾリル、4,5−ジヒドロ−チアゾリル、ジ
ヒドロフラニル、ジヒドロチエニルから選ばれ;そして該芳香族複素環式基は、
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピ
リダジニルから選ばれるが、該芳香族複素環式基の各々は、場合によってはヒド
ロキシにより置換されていてもよい、使用。 - 【請求項11】 製薬学的に許容しうるキャリヤーおよび有効成分として治
療的に有効な量の請求項1〜8のいずれか1項において請求される化合物を含ん
でなる、製薬学的組成物。 - 【請求項12】 治療的に有効な量の請求項1〜8のいずれか1項において
請求される化合物が、製薬学的に許容しうるキャリヤーと直接混合されることを
特徴とする、請求項11において請求される製薬学的組成物の製造方法。 - 【請求項13】 a)式(A1)(A2)N−Hの中間体を式(III)の中
間体と、適当な塩基および適当な反応−不活性な溶媒の存在下で反応させ (A1)(A2)N−H + R1−W1 −−→ (A1)(A2)N−R1 (III) (I) [式中、W1は適当な脱離基であり、そしてR1および(A1)(A2)N−は請求
項1において定義されたとおりである]; b)式(A1)(A2)N−Hの中間体を式(IV)の中間体および式(V)の中
間体と、適当な塩基および適当な反応−不活性な溶媒の存在下で反応させ 【化7】 [式中、W2は適当な脱離基であり、(A1)(A2)N−は請求項1において定
義されたとおりであり、そしてR1aは、C1-6アルキル、アリール1C1-6アルキ
ル、Het1C1-6アルキルもしくはR9R10N−C1-6アルキルである]; そして、所望であれば、式(I)の化合物を技術上既知の変換反応にしたがって
各々他の化合物に転化し;そしてさらに、所望であれば、式(I)の化合物を、
酸との処理によって治療的に活性な無毒の酸付加塩に転化するか、または反対に
、酸付加塩型をアルカリとの処理によって遊離塩基に転化し;そして所望であれ
ば、その立体化学的異性型もしくはN−オキシド型を生成することを特徴とする
、 請求項1において請求される化合物の製造方法。 - 【請求項14】 HIV感染症の治療において同時に、別々に、または連続
して使用するための組み合わせ調製物としての、(a)請求項1〜8のいずれか
1項において請求される化合物および(b)その他の抗レトロウイルス化合物を
含んでなる生産物。 - 【請求項15】 製薬学的に許容しうるキャリヤー、および有効成分として
(a)請求項1〜8のいずれか1項において請求される化合物および(b)その
他の抗レトロウイルス化合物を含んでなる、製薬学的組成物。
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