CN111875548A - 一种5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物，具有如下通式Ⅰ所示的结构。本发明还涉及该类衍生物的制备方法及其作为HIV抑制剂在制备抗艾滋病药物中的应用。

Description

一种5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与 应用
技术领域
本发明涉及一种衍生物及其制备方法与应用，特别涉及一种5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用，属于医药技术领域。
背景技术
艾滋病亦称获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，是由艾滋病的病原体即人类免疫缺陷病毒(Human immumodeficiency virus，HIV)引起的以T细胞免疫功能缺陷为主的一种传染性疾病。自20世纪80年代被发现以来，艾滋病已经成为严重危害人类健康的重大传染性疾病之一。目前临床上最常用的防治艾滋病的方法为高效抗逆转录病毒疗法(Highly Active Antiretroviral Therapy，HAART)，此疗法的实施虽然大大提高了HIV病毒的抑制效率，但是由于HIV病毒极易产生变异以及长期服药的毒性问题很大程度上限制了该疗法的应用。因此研究并开发新型的抗耐药性艾滋病治疗药物依然具有十分重要的意义。非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside ReverseTranscriptase Inhibitors，NNRTIs)作为HAART的重要组成部分，具有活性高、选择性强、毒性低等优点，一直以来是抗艾滋病药物研究的热点。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸容易发生突变，导致耐药毒株的产生而使得该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效、抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向。
第二代NNRTIs由于分子的柔韧性使得它们与RT结合时能够通过扭转(摆动)和复位(微动)适应靶酶的突变，因而具有良好的抗耐药性。其中，上市药物依曲韦林和利匹韦林作为第二代NNRTIs的典型代表，受到了广泛的关注，但是由于这两个药物存在口服利用度差或者副作用等问题，因此需要对其进行进一步的结构改造以克服以上问题。对于该类化合物的结构改造产生了一系列的DAPY类似物，表现出了良好的抗野生型与变异型HIV-1活性。对发现广谱高效、体内活性良好且具有自主知识产权的抗HIV药物具有重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法，本发明还提供了上述化合物的部分活性筛选结果及其用途。
本发明的技术方案如下：
一、5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物
本发明的5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物，具有如下通式Ⅰ所示的结构：
Figure BDA0002587477410000021
其中，
R为取代或非取代的芳香环状取代基，所述的取代基选自苯环或取代苯环、呋喃环、噻吩环、吡啶环、嘧啶环、萘环。
根据本发明优选的，5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物，是下列之一：
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-苯基嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-1)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-2)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-3)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-4)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(噻吩-3-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-5)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-6)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-[5,5'-联嘧啶]-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-7)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-8)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(4-氟苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-9)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(4-氯苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-10)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-11)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(4-氨基苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-12)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-13)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(3,5-二甲基苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-14)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-15)；
4-((5-([[1,1'-联苯]-4-基]-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-16)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(萘-2-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-17)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(萘-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-18)。
二、5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物的制备方法
本发明5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物的制备方法，以2,4-二氯嘧啶为初始原料，经亲核取代反应、Buchwald-Hartwig偶联反应、自由基取代反应和铃木偶联反应得到目标产物IVB-5；
合成路线如下：
Figure BDA0002587477410000031
试剂和条件：(i)3,5-二甲基-4-羟基苯腈,碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺,室温；(ii)4-氨基苯腈,4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽，,醋酸钯,碳酸铯,1.4-二氧六环,N2保护,80℃；(iii)碘代丁二酰亚胺,三氟乙酸,乙腈,室温；(iv)相应的芳香硼酸或频哪醇硼酸酯,碳酸钾,四三苯基膦钯,二氧六环,N2保护,90℃.
其中，R如上述通式Ⅰ中所述；
所述相应的取代硼酸或硼酸频那醇酯为：苯硼酸，2-呋喃硼酸，3-呋喃硼酸，4-吡啶硼酸酯，2-噻吩硼酸，3-噻吩硼酸，3,5-嘧啶硼酸频那醇酯，3-吡啶硼酸酯，4-氟苯硼酸，4-氯苯硼酸，4-甲基苯硼酸，4-氨基苯硼酸，4-甲氧基苯硼酸，3,5-二甲基苯硼酸，4-三氟甲基苯硼酸，4-苯基苯硼酸，2,-萘硼酸和1-萘硼酸。
本发明5位芳环取代的二芳基嘧啶类的制备方法，具体步骤如下：
称取2,4-二氯嘧啶和4-羟基-3,5-二甲基苯腈溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入K2CO3后室温搅拌过夜。反应结束后，将上述反应液滴加到水中，析出大量白色固体，过滤后真空干燥即得中间体IVB-2。
称取醋酸钯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽溶于1,4-二氧六环中，室温条件下搅拌15min。然后加入上述中间体IVB-2和碳酸铯再搅拌10min。最后加入对氨基苯腈，氮气保护下升温至80℃反应6h,冷却过滤后浓缩，乙酸乙酯溶解后，水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后硅胶柱色谱分离得到白色固体IVB-3。
称取上述中间体IVB-3于圆底烧瓶中，加入乙腈，搅拌条件下加入三氟乙酸和N-碘代丁二酰亚胺，继续室温搅拌。反应结束后有白色固体析出。过滤干燥得IVB-4粗品。
中间体IVB-4与相应苯硼酸，碳酸钾,四三苯基膦钯共称于50mL圆底烧瓶中，加入5mL1,4-二氧六环，1mL水，氮气置换三次，氮气保护条件下，90℃加热8h。反应结束后，反应液经硅藻土过滤后，向滤液中加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析得终产物IVB-5。
所得目标化合物结构见表1。
表1目标化合物的结构式
Figure BDA0002587477410000041
Figure BDA0002587477410000051
Figure BDA0002587477410000061
三、5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物的应用
活性测试结果表明，5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物化合物均为优秀的抗野生型HIV-1抑制剂，对野生型HIV的抑制活性在纳摩尔与亚微摩尔之间，其中IVB-5-4与IVB-5-8活性最佳，EC50值为2.5nM，优于阳性对照NVP、DLV和ETV，IVB-5-4与IVB-5-8同时对多种HIV-1单突变株(包括L100I、K103N、Y181C、Y188L和E138K)保持了纳摩尔的抑制活性，显著优于上市药物NVP并基本与EFV、ETR处于同一水平，说明该类化合物具有进一步研究的价值。
因此，本发明所提供的5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物可作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
一种抗HIV-1的药物组合物，含有上述的5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐与药用辅料，制成不同剂型的药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，所有目标化合物的编号与表1相同，所述百分比数均为质量百分比。
实施例1：4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-2)的制备
称取2,4-二氯嘧啶(IVB-1,0.2g,1.34mmol)和4-羟基-3,5-二甲基苯腈(0.16g,1.07mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入K2CO3(0.22g,1.61mmol)后室温搅拌过夜。反应结束后，将上述反应液滴加到150mL水中，析出大量白色固体，过滤后真空干燥即得中间体IVB-2，收率86％，熔点：195-197℃。
实施例2：4-((2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-3)的制备
称取醋酸钯(0.11g,0.5mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.29g,0.5mmol)溶于15mL 1,4-二氧六环中，室温条件下搅拌15min。然后加入上述中间体IVB-2(3.12g,10mmol)和碳酸铯(4.89g,15mmol)再搅拌10min。最后加入对氨基苯腈(1.18g,10mmol)，氮气保护下升温至80℃反应6h,冷却过滤后浓缩，乙酸乙酯(80mL)溶解后，水(20mL×3)，饱和食盐水(20mL)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后硅胶柱色谱分离得到白色固体IVB-3，产率50％，熔点：275-277℃。
实施例3：4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-碘嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-4)的制备
称取上述中间体IVB-3(0.94g,3.3mmol)于圆底烧瓶中，加入乙腈20mL，搅拌条件下加入三氟乙酸(1mL,13.2mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(0.97g,4.3mmol)，继续室温搅拌。反应结束后有白色固体析出。过滤干燥得IVB-4粗品。收率97％，熔点：283-285℃。
实施例4：IVB-5制备通法
中间体IVB-4(1eq)与相应苯硼酸或苯硼酸频哪醇酯(2eq)，碳酸钾(5eq),四三苯基膦钯(0.1eq)共称于50mL圆底烧瓶中，加入5mL1,4-二氧六环，1mL水，氮气置换三次，氮气保护条件下，加热回流8h。反应结束后，反应液经硅藻土过滤后，向滤液中加水20mL稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析得终产物IVB-5。
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-苯基嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-1)：
浅黄色固体，收率69％，熔点:255-257℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.66(s,1H),7.83-7.72(m,3H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.48(s,2H),7.42(t,J＝7.4Hz,1H),2.13(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.84,160.05,158.24,154.18,144.80,133.18,133.11,132.99,129.17,129.05,128.19,119.79,119.03,118.54,109.02,16.40.ESI-MS:m/z 416.25[M-1]-.C26H19N5O(417.16).
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-2)：
浅黄色固体，收率71％，熔点:190-192℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.92(s,1H),8.30-8.24(m,1H),7.84(t,J＝1.8Hz,1H),7.83(s,2H),7.47(s,4H),7.22(d,J＝1.9Hz,1H),2.13(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.09,158.01,157.44,154.27,144.83,144.32,141.35,133.19,133.13,132.99,119.83,119.07,118.40,117.56,109.04,108.89,105.08,102.96,16.25.ESI-MS:m/z 406.30[M-1]-.C24H17N5O2(407.14).
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-3)：
白色固体，收率51％，熔点:230-232℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.89(d,J＝1.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.83(s,2H),7.48(s,4H),6.97(d,J＝3.3Hz,1H),6.68(dt,J＝3.5,1.6Hz,1H),2.13(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.8,157.4,155.9,154.1,146.1,144.6,143.3,133.2,133.1,133.0,119.8,119.0,118.6,112.7,109.9,109.2,104.5,103.3,16.2.ESI-MS:m/z 406.25[M-1]-.C24H17N5O2(407.14).
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-4)：
白色固体，收率82％，熔点>300℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.84(d,J＝1.3Hz,1H),8.69(d,J＝5.2Hz,2H),7.82(d,J＝3.9Hz,4H),7.48(s,4H),2.14(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.0,160.5,159.0,154.0,150.5,144.5,140.7,133.2,133.1,133.0,123.2,119.0,118.8,110.0,109.2,103.6,16.4.ESI-MS:m/z 417.60[M-1]-.C25H18N6O(408.15).
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(噻吩-3-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-5)：
白色固体，收率65％，熔点:203-205℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.93(d,J＝1.6Hz,1H),8.08-8.03(m,1H),7.82(s,2H),7.76-7.69(m,2H),7.46(s,4H),2.14(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.3,159.2,157.5,154.3,144.8,133.2,133.0,132.8,127.3,127.1,123.7,119.8,118.4,109.0,108.4,103.0,16.3.ESI-MS:m/z 422.23[M-1]-.C24H17N5OS(423.12).
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-6):
浅黄色固体，收率65％，熔点:225-227℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.98(s,1H),7.83(s,2H),7.76(d,J＝3.6Hz,1H),7.65(d,J＝5.1Hz,1H),7.48(s,4H),7.22(dd,J＝5.1,3.7Hz,1H),2.14(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.16,157.57,153.97,144.63,133.23,133.12,133.01,128.11,126.90,125.48,119.77,119.00,118.59,109.23,107.38,103.25,16.28.ESI-MS:m/z 422.28[M-1]-.C24H17N5OS(423.12).
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-[5,5'-联嘧啶]-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-7)：
白色固体，收率32％，熔点:254-256℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.23(s,1H),9.22(s,2H),8.85(s,1H),7.81(s,2H),7.50(s,4H),2.14(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.06,160.38,159.14,157.68,156.47,153.78,144.47,133.20,133.17,133.04,127.62,119.70,118.98,118.86,109.26,106.71,103.61,16.40.ESI-MS:m/z 418.24[M-1]-.C24H17N7O(419.15).
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-8)：
白色固体，收率76％，熔点:270-272℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.96(s,1H),8.75(d,J＝1.8Hz,1H),8.62(d,J＝4.7Hz,1H),8.18(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.81(s,2H),7.55(td,J＝6.7,5.7,2.9Hz,1H),7.49(s,4H),2.14(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.0,160.2,158.7,154.0,149.4,149.1,144.6,136.5,133.2,133.1,133.0,129.2,124.2,119.8,119.0,118.7,109.9,109.1,103.3,16.4.ESI-MS:m/z 417.29[M-1]-.C25H18N6O(418.15).
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(4-氟苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-9)：
白色固体，收率49％，熔点:240-242℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.65(d,J＝1.7Hz,1H),7.78-7.81(m,J＝9.8Hz,4H),7.47(s,4H),7.35(td,J＝8.8,1.8Hz,2H),2.13(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.74,162.43,160.98,160.02,158.26,154.12,144.76,133.18,133.10,132.99,131.18,131.10,129.48,129.45,119.78,119.02,118.55,116.17,115.96,112.07,109.06,103.16,16.39.ESI-MS:m/z 434.30[M-1]-.C25H18FN5O(435.15).
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(4-氯苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-10)：
白色固体，收率69％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.68(s,1H),7.87–7.75(m,4H),7.61–7.54(m,2H),7.47(s,4H),2.13(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.73,160.08,158.39,154.08,144.70,133.20,133.09,133.01,132.94,131.98,130.80,129.18,119.77,119.02,118.59,111.75,109.08,103.23,16.40.
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-11)：
白色固体，收率65％，熔点:245-247℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(s,2H),7.64(dd,J＝8.1,1.8Hz,2H),7.47(s,4H),7.32(d,J＝7.8Hz,2H),2.37(s,3H),2.12(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.82,159.82,158.06,154.22,144.84,137.58,133.17(2×C),133.09(2×C),132.99(2×C),130.12,129.76(2×C),128.90(2×C),119.82,119.05,118.47(2×C),112.97,108.99,103.04,21.27,16.39(2×C).ESI-MS:m/z 430.30[M-1]-.C27H21N5O(431.17).
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(4-氨基苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-12)：
黄色固体，收率44％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.53(s,1H),7.80(s,2H),7.46–7.40(m,6H),6.72–6.63(m,2H),5.30(s,2H),2.11(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.56,158.89,157.19,154.45,149.02,145.02,133.13,132.96,129.68,119.88,119.74,119.09,118.22,115.99,115.69,114.35,113.81,108.85,102.67,16.41.
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-13)：
白色固体，收率49％，熔点:210-212℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.62(d,J＝1.8Hz,1H),7.81(s,2H),7.72-7.64(m,2H),7.47(s,4H),7.12-7.04(m,2H),3.82(s,3H),2.12(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.61,159.37,157.86,154.25,144.88,133.17,133.10(2×C),132.99(2×C),130.26(2×C),125.17,119.83,118.42(2×C),114.66(2×C),112.82,108.97,102.96,55.65,16.39(2×C).ESI-MS:m/z 446.19[M-1]-.C27H21N5O2(447.17).
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(3,5-二甲基苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-14)：
白色固体，收率78％，熔点:221-223℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.61(s,1H),7.81(s,2H),7.46(s,4H),7.34(s,2H),7.05(s,1H),2.35(s,6H),2.13(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.83,160.01,158.09,144.82,138.12(2×C),133.19,133.11,132.98(2×C),132.37,129.66,126.79(2×C),119.81,119.06,118.45(2×C),113.17,108.99,103.04,21.51(2×C),16.45(2×C).ESI-MS:m/z 444.34[M-1]-.C28H23N5O(445.19).
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-15)：
浅黄色固体，收率84％，熔点:200-202℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.75(s,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,2H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.81(s,2H),7.48(s,4H),2.14(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.85,160.46,158.69,154.00,144.60,137.43,133.21(2×C),133.10(2×C),133.02(2×C),129.74(2×C),126.02,125.98,119.01,118.71(2×C),111.49,109.15,103.40,16.40(2×C).ESI-MS:m/z 484.23[M-1]-.C27H18F3N5O(485.15).
4-((5-([[1,1'-联苯]-4-基]-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-16)：
白色固体，收率76％，熔点:250-252℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.73(s,1H),7.84(d,J＝15.6Hz,6H),7.74(d,J＝7.7Hz,2H),7.50(d,J＝7.9Hz,6H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),2.16(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.9,160.0,158.2,154.2,144.8,140.0,139.9,133.2,133.1,133.0,132.2,129.5,129.5,128.1,127.4,127.1,119.8,119.1,118.5,112.5,109.0,103.1,16.4.ESI-MS:m/z 492.30[M-1]-.C32H23N5O(493.19).
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(萘-2-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-17)：
白色固体，收率88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.80(s,1H),8.28(d,J＝1.7Hz,1H),8.07–7.96(m,3H),7.92(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.82(s,2H),7.57(tt,J＝5.7,4.6Hz,2H),7.52–7.45(m,4H),2.16(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.00,160.34,158.29,154.22,144.78,133.50,133.20,133.16,133.02,132.67,130.70,128.60,128.51,128.00,127.79,127.13,126.94,126.89,119.81,119.05,118.55,112.91,109.04,103.16,16.46.
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(萘-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-18)：
黄色固体，收率89％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.54(s,1H),8.08–8.00(m,2H),7.87–7.82(m,1H),7.73–7.55(m,8H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),2.06(d,J＝43.5Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.64,160.75,159.02,153.90,144.92,133.69,133.06,132.34,131.32,129.09,128.82,128.60,126.92,126.70,126.18,125.98,119.83,118.99,118.66,112.21,108.94,103.15,16.47,16.11.
实施例5：抗HIV活性实验(MT-4细胞模型)
参见①Pauwels R,et al.J.Virol.Methods.1988,20,309.②Pannecouque C,etal.Nat Protocols 2008,3,427.
术语解释：MT-4细胞：人急性淋巴母细胞白血病细胞；MTT分析法：MTT即为3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐,商品名:噻唑蓝；Nevirapine：抗艾滋病上市药物奈韦拉平。Efavirenz：抗艾滋病上市药物依法韦仑；Delavirdine：抗艾滋病上市药物地拉韦啶；Etravirine：抗艾滋病上市药物依曲伟林；DMSO：二甲基亚砜。
测试原理
由于HIV感染的MT-4细胞在一定时间内(5-7天)会发生病变，因此向HIV感染的MT-4细胞悬浊液中加入适当浓度的待检测化合物溶液，经过一段时间(5-7天)的培养后，用MTT分析法测定MT-4细胞活力，得到保护50％细胞免于细胞病变的药物浓度(EC50)即可得出目标化合物的抗HIV的活性。同时得到目标化合物使50％未感染HIV的细胞发生病变的浓度(CC50)，计算出选择系数(selectivity index，SI＝CC50/EC50)。
MTT分析法原理：MTT即溴化-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四唑氮,可与活的细胞内琥珀酸脱氢酶相结合，而不与死亡细胞发生反应。目前MTT法是一种快捷反映细胞活力的酶分析方法。
测试材料和方法
(1)HIV-1(IIIB)、HIV-2(ROD)毒株、HIV-1双突变(K103N/Y181C)耐药株RES056：由比利时Leuven大学Rega研究院微生物与免疫学研究所提供。
(2)MT-4细胞：由比利时Leuven大学Rega研究院微生物与免疫学研究所提供。
(3)MTT：购自美国Sigma公司。
(4)样品处理：样品临用前溶于DMSO配成适当浓度，并用双蒸水作5倍稀释，各5个稀释度。
(5)阳性对照药：Zidovudine、Nevirapine(NVP)、Etravirine(ETV)、Efavirenz(EFV)。
(6)测试方法：样品稀释后加入到HIV感染MT-4细胞悬浊液中，经过一段时间后用MTT比色法测定细胞活力，于酶标仪中，在590nm下记录吸光度(A)值，计算出EC50、CC50以及SI。
(7)MTT染色法：加入样品培养一段时间后，再向每孔加入MTT溶液(5mg/mL)20μL，继续培养若干小时，弃染色液，并向每孔加入150μLDMSO，充分混合，于酶标仪中，在590nm下记录吸光度。
具体操作如下：将化合物用DMSO或水溶解后用磷酸盐缓冲液稀释，将3×105MT-4细胞与100μL不同浓度的化合物溶液在37℃共同预孵育1h。然后向该混合物中加入100μL适当浓度的病毒稀释液，将细胞于37℃孵育1h。洗涤三次后，将细胞再次分别悬浮于含有或不含化合物的培养基质中。接着将细胞在5％CO2环境中，于37℃下再孵育7天，并于感染后的第三天用含有或不含化合物的培养基质补充原培养液。每种培养条件都重复操作两次。对病毒的细胞病变作用每天都用反向光学显微镜监控。一般来讲，本实验中所用的病毒稀释液常常会在病毒感染后第五天发生细胞病变。药物抑制浓度以药物对病毒致细胞病变作用产生50％抑制作用而同时对细胞无直接毒性的浓度(EC50)表示。值得强调的是，当化合物水溶性较差，需要用DMSO才能溶解时，DMSO体积比浓度相对于水来讲，一般会低于10％(DMSO在MT-4细胞培养介质中最终浓度小于2％)。因为DMSO能影响测试化合物抗病毒活性，对含有相同浓度DMSO溶液的抗病毒活性对比空白实验也应该平行操作进行。另外，DMSO最终浓度(1/1000)远远低于影响HIV-1在MT-4细胞中复制所需浓度。
目标化合物的体外抗HIV-1(IIIB)及HIV-1临床常见双、单突变耐药株活性筛选数据由比利时Leuven大学Rega研究院微生物与免疫学研究所提供，所有的活性数据都经过至少两次独立、平行的实验测得，结果见表2。
表2化合物抗HIV-1(IIIB及临床常见双、单突变耐药株)及HIV-2(ROD)的活性和细胞毒性
Figure BDA0002587477410000121
Figure BDA0002587477410000131
如上表所示，系列IVB化合物均为优秀的抗野生型HIV-1抑制剂，对野生型HIV的抑制活性在纳摩尔与亚微摩尔之间，其中IVB-5-4与IVB-5-8活性最佳，EC50值为2.5nM，优于阳性对照NVP、DLV和ETV，IVB-5-4与IVB-5-8同时对多种HIV-1突变株(L100I、K103N、Y181C、Y188L、E138K)保持了纳摩尔的抑制活性，显著优于上市药物NVP并基本与EFV、ETR处于同一水平。
从以上细胞水平抗HIV实验结果可得到以下构效关系：
除IVB-5-14和IVB-5-18外，该系列所有化合物均表现出纳摩尔级别的抗野生型HIV-1病毒株活性，活性顺序为IVB-5-4(4-pyridyl，EC50＝2.5±1.0nM)≈IVB-5-8(3-pyridyl，EC50＝2.5±0.5nM)>IVB-5-2(3-furyl，EC50＝3.3±1.0nM)≈IVB-5-12(-4-NH2-Ph，EC50＝3.5±0.6nM)≈IVB-5-3(2-furyl，EC50＝3.6±1.1nM)>IVB-5-5(3-thienyl，EC50＝4.1±1.1nM)≈IVB-5-7(EC50＝4.6±0.9nM)≈IVB-5-6(2-thienyl，EC50＝4.9±1.5nM)>IVB-5-9(-4-F-Ph，EC50＝6.2±0.8nM)>IVB-5-13(-4-OCH3-Ph，EC50＝8.0±4.3nM)>IVB-5-15(-4-CF3-Ph，EC50＝11.5±5.4nM)≈IVB-5-11(-4-CH3-Ph，EC50＝11.7±3.2nM)>IVB-5-10(-4-Cl-Ph，EC50＝14.4±4.6nM)>IVB-5-17(2-naphthyl，EC50＝16.8±3.8nM)>IVB-5-16(-4-IVB-5-Ph，EC50＝20.5±6.9nM)>IVB-5-1(-Ph，EC50＝24.4±17.8nM)>IVB-5-14(-3,5-diCH3-Ph，EC50＝102.4±37.3nM)>IVB-5-18(1-naphthyl，EC50＝934.0±242.5nM)。由此可知，HIV-1RT此处有一定的化学空间，但对基团的体积和电性等有一定的要求。杂环或取代苯环活性一般高于无取代苯环，尤其以含氮取代基如吡啶、对氨基苯、嘧啶取代基及噻吩、呋喃取代基活性较佳；过大取代基的引入会使化合物活性降低。

Claims (6)

1.5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于，具有如下通式Ⅰ所示的结构：
Figure FDA0002587477400000011
其中，
R为取代或非取代的芳香环状取代基，所述的取代基选自苯环或取代苯环、呋喃环、噻吩环、吡啶环、嘧啶环、萘环。
2.如权利要求1所述的5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于，是下列之一：
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-苯基嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-1)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-2)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(呋喃-2-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-3)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-4)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(噻吩-3-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-5)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(噻吩-2-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-6)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-[5,5'-联嘧啶]-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-7)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-8)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(4-氟苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-9)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(4-氯苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-10)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-11)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(4-氨基苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-12)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-13)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(3,5-二甲基苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-14)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(4-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-15)；
4-((5-([[1,1'-联苯]-4-基]-2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-16)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(萘-2-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-17)；
4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-5-(萘-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苄腈(IVB-5-18)。
3.如权利要求1所述的5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
以2,4-二氯嘧啶为初始原料，经亲核取代反应、Buchwald-Hartwig偶联反应、自由基取代反应和铃木偶联反应得到目标产物IVB-5；
合成路线如下：
Figure FDA0002587477400000021
试剂和条件：(i)3,5-二甲基-4-羟基苯腈,碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺,室温；(ii)4-氨基苯腈,4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽，醋酸钯，碳酸铯，1.4-二氧六环，N2保护，80℃；(iii)碘代丁二酰亚胺,三氟乙酸,乙腈,室温；(iv)相应的芳香硼酸或频哪醇硼酸酯,碳酸钾,四三苯基膦钯,二氧六环,N2保护,90℃；
其中，R如权利要求1或2通式Ⅰ中所述；
所述相应的取代硼酸或硼酸频那醇酯为：苯硼酸，2-呋喃硼酸，3-呋喃硼酸，4-吡啶硼酸酯，2-噻吩硼酸，3-噻吩硼酸，3,5-嘧啶硼酸频那醇酯，3-吡啶硼酸酯，4-氟苯硼酸，4-氯苯硼酸，4-甲基苯硼酸，4-氨基苯硼酸，4-甲氧基苯硼酸，3,5-二甲基苯硼酸，4-三氟甲基苯硼酸，4-苯基苯硼酸，2,-萘硼酸和1-萘硼酸。
4.如权利要求3所述的5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
称取2,4-二氯嘧啶和4-羟基-3,5-二甲基苯腈溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入K2CO3后室温搅拌过夜；反应结束后，将上述反应液滴加到水中，析出大量白色固体，过滤后真空干燥即得中间体IVB-2；
称取醋酸钯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽溶于1,4-二氧六环中，室温条件下搅拌15min；然后加入上述中间体IVB-2和碳酸铯再搅拌10min；最后加入对氨基苯腈，氮气保护下升温至80℃反应6h,冷却过滤后浓缩，乙酸乙酯溶解后，水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后硅胶柱色谱分离得到白色固体IVB-3；
称取上述中间体IVB-3于圆底烧瓶中，加入乙腈，搅拌条件下加入三氟乙酸和N-碘代丁二酰亚胺，继续室温搅拌；反应结束后有白色固体析出；过滤干燥得IVB-4粗品；
中间体IVB-4与相应苯硼酸，碳酸钾,四三苯基膦钯共称于50mL圆底烧瓶中，加入5mL1,4-二氧六环，1mL水，氮气置换三次，氮气保护条件下，90℃加热8h；反应结束后，反应液经硅藻土过滤后，向滤液中加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，硅胶柱层析得终产物IVB-5。
5.如权利要求1或2所述的5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物在制备HIV-1抑制剂中的应用。
6.一种抗HIV药物组合物，其特征在于，包括权利要求1或2所述的5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物或其可药用盐和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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